KR20200112908A - 헤테로시클릭 화합물, 제조 방법 및 의약품에서의 이의 용도 - Google Patents

헤테로시클릭 화합물, 제조 방법 및 의약품에서의 이의 용도 Download PDF

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유추안 우
시 첸
샤오치앙 후앙
용한 후
린하이 큐
진리안 주
시아오 리우
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쑤저우 시노벤트 파마슈티칼즈 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 의약의 제조 방법 및 의약에서의 용도를 제공하며, 구체적으로는 고요산혈증 및 통풍의 예방 및/또는 치료를 위한 헤테로시클릭 화합물, 의약의 제조 방법 및 의약에서의 용도를 제공한다. 특히, 식 (I) 및/또는 식 (II)에 나타난 화합물 또는 그의 호변 이성질체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그 제조 방법 및 고체혈증 및 통풍 치료방법 및 그 용도를 제공한다.
Figure pct00129
(I)

Description

헤테로시클릭 화합물, 제조 방법 및 의약품에서의 이의 용도
본 발명은 고요산혈증 및 통풍을 예방 및/또는 치료하는 약제, 특히 인간 요산수송체(hURAT1) 억제제, 해당 약제의 제조 방법, 해당 약제를 포함하는 의약조성물 및 그 용도에 관한 것이다.
통풍은 장기간의 요로혈증으로 인해 관절 및 연조직에 요산염이 침착한 결과 발생하는 이종 대사성 질환을 말한다. 혈액 요산의 정상 농도는 남성의 경우 150~380μmol/L, 폐경 전 여성의 경우 100~300μmol/L이다. 폐경 후 여성의 혈액 요산 농도는 남성에 가까워진다. 37°C에서 혈청 요산의 포화 농도는 약 416μmol/L이고, 농도가 해당 값을 초과하면 고요산혈증이 일어난다. 고요산혈증은 통풍의 생화학적 기초가 된다.
일반적으로 통풍 발생률은 전체 인구의 1~2%이다. 현재 전 세계에 약 수백만 명의 통풍환자가 있다. 중국의 경우, 근년 들어 생활 수준이 개선되고 식생활이 변화하면서 통풍 발생률이 해마다 증가하고 있으며, 2008년에는 통풍환자가 전체 인구의 1.1%에 달했다(The Journal of Foot and Ankle Surgery, 48(1):70-73).
현시점에서 고요산혈증 및 통풍의 치료약제는 일반적으로, 급성 통풍성 관절염 중 관절 부종 및 통증과 같은 증상을 조절하는 비스테로이드 성 항염증제(NSAID) 등의 항염증진통제; 크산틴 산화효소 억제제(페북소스타트) 등의 요산분비억제제; 프로베네시드 및 벤즈브로마론 등의 요산배설제; 급성 통풍성 관절염 중 혈액 요산을 빠르게 분해하는 우리카아제 등의 요산분해제를 포함한다. 이들 중에서 요산배설제는 고요산혈증 및 통풍 치료에 매우 중요한 역할을 담당한다. 상기 약물의 작용 메커니즘은 근위 곡세관에서 요산의 활발한 재흡수를 억제하는 한편, 신장의 근위 곡세관 상피세포의 솔가장자리막에서 요산수송체 1(hURAT1)을 억제하여 소변에서 요산의 배설을 촉진함으로써 혈액 요산 농도를 감소시키고 통풍 발병을 조절하는 것이다. 상기 약물은 주로 프로베네시드, 벤즈브로마론 등을 포함한다. 그러나 요산배설제는 심각한 부작용을 동반한다. 예를 들어 벤즈브로마론은 간 독성이 있고 전격성 간염을 발증시킬 위험이 있다. 벤즈브로마론이 체내에서 산화되어 o벤조퀴논 구조로 2개의 대사 산물을 생성하는데, 이는 벤즈브로마론에 의해 유도된 간독성의 직접적인 원인으로 보고되어 있다(Chem. Res. Toxicol., 2007, 20(12):1833-1842). 특히 벤즈브로마론은 CYP2C9에 의해 인체에서 산화되어 6-히드록시벤즈브로마론을 생성하고, 이후 다음의 2가지 대사경로로 이어진다. 먼저 한 대사경로에서, 6-히드록시벤즈브로마론은 CYP2C9에 의해 산화되어 5,6-디히드록시벤즈브로마론을 생성하고, 이는 다시 산화되어 o-벤조퀴논계 대사물질을 생성한다. 또 다른 대사경로에서는 6-히드록시벤즈브로마론은 CYP2C9에 의해 산화되어 6,7-디히드록시벤즈브로마론(또는 4,6-디히드록시벤즈브로마론)을 생성하고, 이는 그 외의 P450s 효소로 다시 산화되어 또 다른 o-벤조퀴논계 대사물질을 생성한다.
Figure pct00001
o-벤조퀴논 유사 대사물질 2종은 화학적으로 활성이며, 단백질 또는 폴리펩티드의 시스테인 잔기에서 술프히드릴과의 공역부가가 발생할 가능성이 있고, 그로 인해 단백질 또는 폴리펩티드의 공간구조가 변화하여 단백질 또는 폴리펩티드의 변성/비활성화를 유발하게 된다.
또한 벤즈브로마론은 체내에서 입소치환 대사를 일으켜 대사물질인 2,6-디브로모히드로퀴논(DBH)과 2,6-디브로모벤조퀴논(DBBQ)을 간에서 생성한다는 보고가 있다(Novel Bioactuation Pathway of Benzbromone meditated by Cytochrome P450, 키타가와 유마 외, Drug Metab Dispos 43:1303-1306, 2015년 9월). 이들 대사물질 2종은 간에 강한 독성을 가지며, 벤즈브로마론 유발성 간독성의 원인이기도 하다.
상술한 독성의 메커니즘에 따라, 벤즈브로마론의 독성 대사물질이 야기하는 부작용을 방지하면서 벤즈브로마론의 요산활동을 유지하기 위해 벤즈브로마론의 구조를 수식하여 벤즈브로마론 대사물질 생성을 방해 또는 감소시켰다. 또한 고요산혈증 및 통풍의 예방과 치료를 위해 효과적이고 독성이 낮은 일련의 요산배출제를 개발하였다. WO2012/048058A2, CN106432229A, WO2009/145456A2, CN106045898A, CN102718735B를 참조할 것. 그러나 이제까지 만족할 만한 결과는 얻지 못하고 있다. 따라서 현재, 임상에서 효능이 우수하고 독성이 경미한 요산배출제가 긴급하게 필요한 실정이다.
본 발명은 고도로 선택적인 요산활성을 가지며 간 독성을 현저하게 저하시키는 인간 요산수송체(hURAT1) 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상술한 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 한 양태는, 식 (I) 및/또는 식 (II)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00002
(I) 또는
Figure pct00003
(II),
여기서, 고리 A는 6원 방향족 또는 헤테로 방향족 고리이며 고리 B는 5원 헤테로 방향족 고리이고,
W1는 N 및 O로부터 선택되며;
W2는 CR6 또는 NR7으로부터 선택되고;
W3 및 W4는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
W5, W6, W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
단 다음은 예외로 한다.
W1이 O로부터 선택되었을 때, W2, W3, W4, W5, W6 및 W7은 CR6이고;
W1 및 W4가 N으로부터 선택되었을 때, W2는 CR6, W3은 C, W5, W6 및 W7은 CR8이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 고요산혈증 및 통풍을 예방 또는 치료하는 의약조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약조성물을 고요산혈증 또는 통풍을 앓는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 고요산혈증 및 통풍을 치료하는 방법을 제공한다.
정의:
본 명세서에서 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 사슬형 또는 분지형 포화 히드로카르빌을 가리킨다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다. 더 바람직하게는, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다. 가장 바람직하게는, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 2-프로필 (이소프로필), 1-부틸 (n-부틸), 2-메틸-1-프로필 (이소부틸), 2-부틸 (sec-부틸), 2-메틸-2-프로필 (tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸, 1-옥틸, 1-노닐, 1-데실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브로민, 아이오딘을 가리킨다.
본 명세서에서 "알콕시"는 "-O-알킬"을 의미하며, 알킬은 상기에서 정의된 바를 따른다.
본 명세서에서 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미하며, 할로겐 및 알킬은 상기에서 정의된 바를 따른다.
본 명세서에서 "호변 이성질체"는 양성자 위치 및/또는 전자 분포에 있어서 서로 상이한 화합물의 이성질체를 가리킨다. 양성자 호변 이성질체 및 원자가 호변 이성질체가 기재되어 있으며, 소정의 화합물에 대해 2개 이상의 호변 이성질체가 존재 가능한 것으로 이해할 수 있다. 호변 이성질체의 예로는, 고리-NH-부분 및 고리=N-부분에 연결된 헤테로아릴 함유 고리 원자의 호변 이성질형을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않으며, 고리-NH-부분 및 고리=N-부분은 예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 벤조이미다졸, 트리아졸, 테트라졸에 존재한다(Smith, March's Advanced Organic Chemistry (5th edition), page 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001; Katritzky A. and Elguero J., et. al., The Tautromer of Heterocycles, Academic Press (1976) 를 참조할 것).
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용되는 한편 목표로 하는 모화합물의 약리학적 활성을 가지는 (또는 활성을 가지는 형태로 전환 가능한) 화합물의 염을 가리킨다. 상기 염은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산으로 형성된 산부가염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, (1R)-(-)-10- 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등의 유기산으로 형성된 산부가염; 모화합물에서 산성 양성자가 금속이온, 예를 들어 알칼리 금속이온(나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 이온(칼슘 또는 마그네슘) 또는 알루미늄 이온일 때 형성된 염; 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸-N-데카노일글루카민 등의 같은 유기 염기로 형성된 착체를 포함한다. 아울러 암모늄 및 치환 또는 4급화 암모늄염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 대표적 사례는 S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977) 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson (ed.), 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005) page 732, table 38-5에서 찾아볼 수 있으며, 양쪽 모두 본 명세서에 원용되어 있다.
본 명세서에서 "예방"은 질환의 임상증상이 진행하지 않도록 질환 또는 질병의 발병을 예방하는 계획을 가리킨다. 따라서 "예방"은 개체에서 질환의 징후를 검출하기 전에 개체를 상대로 치료(예: 치료물질의 투여)를 제공하는 것에 관한다(예: 개체에서 검출 가능한 질환의 징후가 없을 때 개체에 치료물질을 투여하는 것). 개체는 질환의 발병 위험이 있는 개체, 예를 들어 질환의 발병 또는 발증과 관련이 있는 것으로 알려진 하나 이상의 위험인자를 가지는 개체여도 좋다.
본 명세서에서 "치료"는 바람직하지 않은 병리학적 변화 또는 질병을 예방하거나 늦추는(완화하는) 것을 목표로 하는 치료행위 및 예방/방지/보호 수단을 의미한다. 본 발명의 목적에 있어서, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 검출 가능성을 불문하고 증상의 완화, 질환의 중증도 감소, 질환 진행의 지연, 질환 상태의 개선 또는 완화, 반응(부분 또는 완전)을 포함하되 이에 한정되지는 않는다.
"개체"는 인간, 애완동물(예: 개, 고양이), 가축(예: 소, 말, 양, 염소, 돼지), 실험동물(예: 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 개, 원숭이) 등을 가리킨다.
별도의 명시가 없는 한 본 명세서에 기재된 소정의 식에 의한 화합물은 개시된 화합물과 그 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체 및 중수소화형을 모두 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 식 (Ia) 및/또는 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00004
(Ia) 또는
Figure pct00005
(IIa)
여기서,
W2는 CR6으로부터 선택되며;
W5, W6 및 W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명은 식 (Ib) 및/또는 식 (IIb)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00006
(Ib) 또는
Figure pct00007
(IIb)
여기서,
W5 및 W7은 각각 CR8 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명은 식 (Ic) 및/또는 식 (IIc)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00008
(Ic) 또는
Figure pct00009
(IIc)
여기서,
W6 및 W7은 각각 CR6 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명은 식 (Id) 및/또는 식 (IId)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00010
(Id) 또는
Figure pct00011
(IId)
여기서,
W7는 CR8 또는 N으로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명은 식 (Ie)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00012
(Ie)
여기서,
W5, W6, W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명은 식 (If)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00013
(If)
여기서,
W2는 CR6으로부터 선택되며;
W5, W6, W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 특정 실시양태에서, 본 발명은 식 (Ig)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00014
(Ig)
여기서,
W2는 CR6으로부터 선택되며;
W5, W6 및 W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
가장 바람직한 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 다음으로부터 선택된다.
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸플루오로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논;
(4,6-디브로모-5-히드록시피리딘-2-일)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논;
3-브로모-5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
3-브로모-5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시이소프탈로니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메타논;
3-브로모-5-(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
(3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논;
3-브로모-5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(2H)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-인다졸-3-일)메타논;
(4,6-디브로모-5-히드록시피리딘-2-일)(2-에틸-5-플루오로-벤조푸란-3-일)메타논;
(4-브로모-5-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(4-브로모-5-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(7-에틸이미다조[1,2-a][1,3,5]트리아진-6-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
(7-히드록시-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
(3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논;
(3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논;
(2,6-디플루오로-3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(2,6-디플루오로-3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메타논;
3-브로모-5-(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[4,5-c]피리미딘-3-일)메타논;
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸플루오로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논;
2,6-디브로모-4-([2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]카르보닐)페놀;
(7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
(4-브로모-5-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
(3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
또는 그 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
반응식 I:
Figure pct00015
단계 1: 헤테로 방향족 아민 화합물 1 및 1,3-디케톤 화합물 2를 고리화하여 아니솔 중간체 화합물 3을 제공한다. 여기서 촉매는 바람직하게는, (디아세톡시요오도)벤젠, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 등을 삼플루오르화 붕소 에테르레이트와 함께 포함한다.
단계 2: 단계 1에서 수득한 아니솔 중간체 화합물 3을 탈메틸화하여 촉매의 존재 하에 페놀 화합물 4를 수득한다. 촉매는 삼브롬화 붕소 , 에탄티오산나트륨 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 히드록실의 메틸보호기를 제거하기 위해 해당 기술 분야에서 일반적으로 사용하며, 일반적으로 쓰이는 촉매와 방법론은 Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley and Sons에 상세히 기재되어 있다.
단계 3: 단계 2에서 수득한 페놀 화합물 4를 할로겐화하여 페놀 화합물 5(X는 할로겐)를 수득한다. 할로겐화 시약은 할로겐 원소(브로민 및 아이오딘), 클로로숙신이미드, 브로모숙신이미드, 요오도숙신임드, 삼염화 인, 오산화 인, 삼브롬화 인, 오브롬화 인 등을 포함한다.
아울러 반응식 I은 필요에 따라 다음의 단계를 포함할 수 있다.
단계 4: 단계 3에서 수득한 페놀 화합물 5를 추가로 고리화하며, 여기서 페놀환 상의 하나 이상의 할로겐은 시아노로 치환된다.
반응식 II:
Figure pct00016
단계 1: 화합물 6을 알칼리성 조건 하에서 할로겐화 아실 화합물 7과 반응시켜 아니솔 중간체 화합물 8을 수득한다. 여기서 쓰이는 알칼리는 무기 알칼리 또는 유기 알칼리여도 좋으며, 무기 알칼리는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 또는 중탄산염(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 알콕시드(예: 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드(예: 나트륨 아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, LDA), n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬으로부터 선택할 수 있고, 유기 알칼리는 해당 기술 분야에서 일반적으로 쓰이는 유기아민, 예를 들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, DBU, DBN, DABCO 등에서 선택할 수 있다.
단계 2: 단계 1에서 수득한 아니솔 중간체 화합물 8을 탈메틸화하여 촉매의 존재 하에 페놀 화합물 9를 수득한다. 촉매는 삼브롬화 붕소 , 에탄티오산나트륨 등을 포함하되 이에 한정되지 않는 히드록실의 메틸보호기를 제거하기 위해 해당 기술 분야에서 일반적으로 사용하며, 일반적으로 쓰이는 촉매와 방법론은 Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley and Sons에 상세히 기재되어 있다.
단계 3: 단계 2에서 수득한 페놀 화합물 9를 할로겐화하여 페놀 화합물 10(X는 할로겐)를 수득한다. 할로겐화 시약은 할로겐 원소(브로민 및 아이오딘), 클로로숙신이미드, 브로모숙신이미드, 요오도숙신임드, 삼염화 인, 오산화 인, 삼브롬화 인, 오브롬화 인 등을 포함한다.
아울러 반응식 II는 필요에 따라 다음의 단계를 포함할 수 있다.
단계 4: 단계 3에서 수득한 페놀 화합물 5를 추가로 고리화하며, 여기서 페놀환 상의 하나 이상의 할로겐은 시아노로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 개시된 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 고요산혈증 및 통풍을 예방 또는 치료하는 의약조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 의약조성물은, 본 명세서에서 개시된 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 90 wt.% 내지 약 80 wt.%, 80 wt.% 내지 약 70 wt.%, 70 wt.% 내지 약 60 wt.%, 60 wt.% 내지 약 50 wt.%, 50 wt.% 내지 약 40 wt.%, 40 wt.% 내지 약 30 wt.%, 30 wt.% 내지 약 20 wt.%, 20 wt.% 내지 약 10 wt.%, 10 wt.% 내지 약 1.0 wt.%, 1.0 wt.% 내지 약 0.1 wt.%, 또는 0.1 wt.% 내지 약 0.01 wt.% 포함한다. 약학적으로 허용된 담체는 고체 또는 액체여도 좋다. 고체 담체는 부형제, 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 결합제, 정제 붕해제, 안정제, 보존제 또는 캡슐화 물질로 사용되는 하나 이상의 물질이어도 좋다. 액체 담체는 용매 또는 액체분산매질이어도 좋다. 적합한 고체 담체는, 예를 들어 셀룰로오스, 포도당, 락토오스, 만니톨, 스테아린산 마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 사카린 나트륨, 수크로오스, 덱스트린, 활석, 전분, 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 아카시아, 알긴산나트륨, 파라벤, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 액체 담체는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리세리드, 한천, 발열물질 미포함 물, 등장식염수, 링거액 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 의약조성물을 제조하는 방법은 해당 기술 분야에서 주지의 방법이며, 예를 들어 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995에 기재되어 있다. 본 발명의 의약조성물을 제조하는 주지의 방법에는 통상적인 혼합, 과립화, 정제, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정이 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 해당 화합물을 포함하는 의약조성물의 치료유효량은 일상적인 실험으로 용이하게 결정할 수 있다. 가장 효과적으로 편리한 투여경로는 일상적인 실험으로 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 의약조성물을 임의의 적합한 투여경로에 의해 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 투여할 수 있으며, 상기 투여경로는 경구투여, 비경구투여(피하, 근육 내, 정맥 내, 요도 및 피내투여를 포함), 직장투여, 경비투여, 경질투여 또는 이식형 용기를 통한 투여를 포함한다. 본 발명의 의약조성물은 경구투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경구투여용 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(즉시 방출, 정시방출형 및 서방형 제제를 포함), 과립 및 분말 등의 고체제형과, 용액, 시럽, 엘릭시르, 유탁액 및 현탁액 등의 액체제형을 포함한다. 멸균용액 또는 안구약물 이송장치는 안구투여를 위한 것이다. 멸균용액, 유탁액, 현탁액은 비경구투여를 위한 것이다.
본 발명의 의약조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상 및 투여경로를 비롯한 다양한 요인에 좌우된다. 정확한 투여량은 주치의의 재량에 달려 있다. 본 발명에서 의약조성물 중 활성성분의 실제 용량 수준 및 기간을 변화시켜 특정 환자, 조성물 및 투여경로에 대해 환자에게 독성을 유발하지 않고 원하는 치료반응을 유도할 수 있는 활성성분의 양을 얻어도 좋다. 일반적으로 본 발명의 의약 또는 의약조성물은 박테리아 감염 관련 증상을 완화 또는 제거하기에 충분한 용량으로 투여된다.
본 발명의 의약 또는 의약조성물의 바람직한 용량은 환자가 견딜 수 있으며, 심각하거나 허용 불가한 부작용을 일으키지 않는 최대 용량이다. 용량 범위의 예로는 0.01 내지 250mg/일, 0.01 내지 100mg/일, 1 내지 100mg/일, 10 내지 100mg/일, 1 내지 10mg/일, 0.01 내지 10mg/일을 들 수 있다. 의약의 바람직한 용량은 환자가 견딜 수 있으며, 심각하거나 허용 불가한 부작용을 일으키지 않는 최대 용량이다. 예를 들어, 의약은 약 0.01 내지 약 100mg/kg(체중)/일, 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일, 또는 약 1.0 내지 약 10mg/kg(체중)/일의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 치료유효용량은 약 0.1ng/mL 내지 약 50~100mg/mL의 혈청 의약 농도를 유발한다. 일반적으로 이들 의약조성물은 약 0.001 내지 약 2000mg/kg(체중)/일의 용량으로 투여해야 한다. 예를 들어, 인간 환자의 전신투여용 용량 범위는 1~10mg/kg, 20~80mg/kg, 5~50mg/kg, 75~150mg/kg, 100~500mg/kg, 250~750mg/kg, 500~1000mg/kg, 1~10mg/kg, 5~50mg/kg, 25~75mg/kg, 50~100mg/kg, 100~250mg/kg, 50~100mg/kg, 250~500mg/kg, 500~750mg/kg, 750~1000mg/kg, 1000~1500mg/kg, 10 1500~2000mg/kg, 5mg/kg, 20mg/kg, 50mg/kg, 100mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg, 1500mg/kg 또는 2000mg/kg이다. 의약적 단위 투여제형은 단위 투여제형 당 약 1 내지 5000mg(예: 약 100 내지 약 2500mg)의 화합물 또는 필수성분의 조합을 제공할 수 있도록 제조한다. 바람직한 단위 투여제형은 일일 용량 또는 단위, 일일 부용량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 제형이다.
본 발명을 하기의 특정 실시예를 통해 보다 상세하게 예시하되, 해당 특정 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 상기 교시를 참조하여 본 발명의 개변 및 조정할 수 있다.
실시예
실시예 1: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸플루오로[3,2- c ]피리딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00017
단계 1: 펜트-2-이노일 클로라이드의 합성
Figure pct00018
펜트-2-인산(2.45g, 25mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해한 용액에 염화 옥살릴(3.465g, 27.5mmol)을 첨가하고 N,N-디메틸포름아미드를 점적하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 펜트-2-이노일 클로라이드(디클로로메탄 내 0.5M, 50mL, 25mmol)를 수득하여 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: 1-(4-히드록시페닐)펜트-2-인-1-온의 합성
Figure pct00019
페놀(2.35g, 25mmol) 및 염화 알루미늄 육수화물(16.5g, 125mmol)을 디클로로메탄(100mL)에 혼합한 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 펜트-2-이노일 클로라이드(디클로로메탄 내 0.5M, 50mL, 25mmol)를 해당 혼합물에 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 해당 혼합물을 얼음에 붓고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 값을 8로 조절하였다. 디클로로메탄(50mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 1-(4-히드록시페닐)펜트-2-인-1-온(1g, 23%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 175.
단계 3: (2-에틸푸로[3,2-c]피리딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00020
1-(4-히드록시페닐)펜트-2-인-1-온(1g, 5.75mmol)을 톨루엔(30mL)에 용해한 용액에 4-클로로피리딘-1-옥시드(742mg, 5.75mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130°C에서 16시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 1/4)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸푸로[3,2-c]피리딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(0.2g, 13%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 268.0.
단계 4: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸플루오로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00021
(2-에틸푸로[3,2-c]피리딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(0.19g, 0.71mmol)을 아세트산(2mL)에 용해한 용액에 브로민수(166mg, 1.07mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 Prep-TLC(메탄올/디클로로메탄 = 1/20)로 정제하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸플루오로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논(0.11g, 37%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 424; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.79 (dd, J = 5.6 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 2: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00022
단계 1: 1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온의 합성
Figure pct00023
수소화나트륨(11.2g, 오일 내 60%, 280mmol)을 디에틸에테르(250mL)에 용해한 용액에 에탄올(1mL)을 첨가하고, 이어서 4-메톡시아세토페논(20g, 133mmol)을 디에틸에테르(50mL)에 용해한 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 프로피온산에틸(23.4g, 266mmol)을 상기 혼합물에 신속하게 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후 혼합물을 물(400mL)로 희석하였다. 침전고체를 회수하고 물과 디에틸에테르로 세척하여 미가공생성물(나트륨염)을 수득하였다. 미가공생성물을 물에 용해시키고 염산으로 산성화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 농축하여 노란색 고체 형태의 1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(25g, 92%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 207.
단계 2: (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00024
1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(0.35g, 1.69mmol), 4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(0.332g, 2.03mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(0.820g, 2.53mmol)을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(0.14g, 1.00mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 3/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(150mg, 42%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 350.
단계 3: (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00025
(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(200mg, 0.571mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(디클로로메탄 내 17%, 5mL)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(110mg, 55%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 336.
단계 4: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00026
(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(110mg, 0.328mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(118.8mg, 0.67mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(66mg, 44%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 492; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57-9.55 (m, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 2.60 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
실시예 3: (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00027
단계 1: (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00028
1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(1.00g, 4.85mmol), 5-브로모피리미딘-2-아민(1.01g, 5.82mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(2.34g, 7.28mmol)을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(0.14g, 1.00mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 3/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(750mg, 75%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 360.
단계 2: (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00029
(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(500mg, 1.38mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(디클로로메탄 내 17%, 5mL, 8.5mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 갈색 고체 형태의 (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(380mg, 76%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 346.
단계 3: (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00030
(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(100mg, 0.289mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(51mg, 0.289mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논(22mg, 22%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 492; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 4: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00031
단계 1: (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00032
1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(20g, 97mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(30.8g, 96mmol), 삼플루오르화 붕소 에테르라이트(1.2g, 16mmol), 5-플루오로피리미딘-2-아민(9.04g, 80mmol)을 테트라히드로푸란(300mL)에 용해한 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(300mL)으로 희석한 후, 아세트산에틸(100mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(9g, 38%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 300.1.
단계 2: (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00033
(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(9g, 30.1mmol)을 디클로로메탄(60mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(10mL)를 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0°C에서 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)에 천천히 붓고 아세트산에틸(150mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(5.5g, 64%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 286.0.
단계 3: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00034
(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(5.5g, 19.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(8.2g, 46.3mmol)를 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 고체를 침전시켰다. 해당 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고 아세토니트릴로 재결정화한 후 메탄올/디클로로메탄(1/10)의 혼합용액으로 세척하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(4.5g, 53%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 441.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 5: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00035
단계 1: (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00036
1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(4.50g, 21.84mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(7.40g, 45.39mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(13.30g, 41.30mmol)을 테트라히드로푸란(80mL)에 용해한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(0.7g, 5.00mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(40mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 3/1)로 정제하여 (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(2.20g, 29%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 350.
단계 2: (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00037
(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(4.90g, 14.04mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(27.0g, 10mL, 107.70mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)에 붓고 노란색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과한 다음 필터 케이크를 벤진(30mL × 3)으로 세척하고 건조하여 갈색 고체 형태의 (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(3.50g, 75%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 336.
단계 3: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00038
(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(6.40g, 19.10mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(120mg, 0.67mmol)를 0°C에서 천천히 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 고체를 침전시켰다. 해당 혼합물을 여과한 후, 필터 케이크를 물, 아세토니트릴, 벤진으로 세척하고 건조하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(2.80g, 30%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 492; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 2.53 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
실시예 6: (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00039
단계 1: (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00040
1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(1.00g, 4.85mmol), 5-클로로피리딘-2-아민(0.75g, 5.82mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(2.30g, 7.28mmol)을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(0.14g, 1.00mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 3/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(500mg, 33%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 316.
단계 2: (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00041
(6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(250mg, 0.79mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(디클로로메탄 내 17%, 5mL, 8.5mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하여 짙은 붉은색 고체 형태의 (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(230mg, 96%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 302.
단계 3: (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00042
(6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(50mg, 0.17mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(75mg, 0.42mmol)를 0°C에서 천천히 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논(6.9mg, 9%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 458; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.83　(s, 1H), 7.87 (s, 2H), 2.52 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
실시예 7: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2- c ]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00043
단계 1: (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00044
1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(20g, 97mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(30.8g, 96mmol), 삼플루오르화 붕소 에테르라이트(1.2g, 16mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(13g, 80mmol)을 테트라히드로푸란(300mL)에 용해한 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(300mL)으로 희석한 후, 아세트산에틸(100mL×3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 2/1)로 정제하여 (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(10g, 35%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 350.0.
단계 2: (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00045
(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(10g, 28.6mmol)을 무수 디클로로메탄(60mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(10mL)를 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)에 0°C에서 붓고 아세트산에틸(150mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하여 (2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(5.0g, 52%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 336.0.
단계 3: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00046
(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(5.0g, 14.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(6.3g, 35.8mmol)를 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 고체를 침전시켰다. 해당 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고 아세토니트릴로 재결정화한 후 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 1/20)으로 추가 정제하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논(4.2g, 57%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 492.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 8: (4,6-디브로모-5-히드록시피리딘-2-일)(2-에틸-5-플루오로-2 H -인다졸-3-일)메타논의 합성
Figure pct00047
단계 1: 2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸의 합성
Figure pct00048
5-플루오로-2H-인다졸(1.9g, 13.9mmol)을 아세트산에틸(25mL)에 용해한 용액에 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(4g, 20.9mmol)를 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 아세트산에틸(20mL × 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 7/3)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸(2.29g, 99%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 165.
단계 2: (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(5-메톡시피리딘-2-일)메타논의 합성
Figure pct00049
2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸(164mg, 1mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5mL)에 용해한 용액에 n-부틸리튬(0.8mL, 테트라히드로푸란 내 2.5M, 2mmol)을 아르곤 조건 하에 -78°C에서 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 -20°C에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 -78°C로 냉각한 후, 5-메톡시피콜리노일 클로라이드(342mg, 2mmol)를 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(벤진/아세트산에틸 = 1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(5-메톡시피리딘-2-일)메타논(15mg, 5%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 300.
단계 3: (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(5-히드록시피리딘-2-일)메타논의 합성
Figure pct00050
(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(5-메톡시피리딘-2-일)메타논(15mg, 0.05mmol)을 무수 디클로로메탄(1mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(2mL, 디클로로메탄 내 17%)를 질소 조건 하에 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0°C에서 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)에 천천히 첨가하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(5-히드록시피리딘-2-일)메타논(14mg, 98%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 286.0.
단계 4: (4,6-디브로모-5-히드록시피리딘-2-일)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논의 합성
Figure pct00051
(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(5-히드록시피리딘-2-일)메타논(14mg, 0.05mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(27mg, 0.15mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (4,6-디브로모-5-히드록시피리딘-2-일)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논(4.1mg, 19%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 442; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.74-7.77 (m,　1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 4.73 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 9: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-플루오로-2 H -인다졸-3-일)메타논의 합성
Figure pct00052
단계 1: (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00053
2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸(1.64g, 10mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30mL)에 용해한 용액에 리튬 디이소프로필아미드(10mL, 테트라히드로푸란 내 2M, 20mmol)을 아르곤 조건 하에 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분간 교반하고 -78°C로 냉각하였다. 4-메톡시벤즈알데히드(2.055g, 15mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(50mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(벤진/아세트산에틸 = 1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(300mg, 10%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 299.
단계 2: (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00054
(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(300mg, 1mmol)을 무수 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(8mL, 디클로로메탄 내 17%)를 질소 조건 하에 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0°C에서 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)에 천천히 첨가하고 아세트산에틸(30mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일 형태의 (2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(284mg, 99%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 285.
단계 3: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논의 합성
Figure pct00055
(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(100mg, 0.35mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(157mg, 0.88mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논(20mg, 13%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 441; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90-7.93 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 4.67 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 10: 3-브로모-5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00056
단계 1: 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논의 합성
Figure pct00057
1-(4-메톡시페닐)에타논(15g, 100mmol), 페닐아이오딘(III) 비스(트리플루오로아세테이트)(47.3g, 110mmol), 아이오딘(25.2g, 100mmol)을 아세토니트릴(300mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물(400mL)로 희석하고 아황산나트륨 수용액(100mL × 2)으로 세척한 후, 아세트산에틸(100mL × 4)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논(18g, 65%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 277.
단계 2: 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온의 합성
Figure pct00058
수소화나트륨(5g, 오일 내 60%, 125mmol)을 디에틸에테르(200mL)에 용해한 용액에, 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논(13.8g, 50mmol)을 디에틸에테르(50mL)에 용해한 용액을 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 이어서 프로피온산에틸(10.2g, 100mmol)을 신속하게 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후 혼합물을 물(400mL)로 희석하였다. 농축염산으로 pH 값을 5로 조절하였다. 아세트산에틸(50mL × 4)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 3/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(13g, 78%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 333.
단계 3: (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00059
1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(332mg, 1mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(483mg, 1.5mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(163mg, 1mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해한 용액을 7°C에서 1시간 동안 교반하였다. 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(28g, 0.2mmol)를 천천히 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(20mL)으로 희석한 후, 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 3/2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논(150mg, 32%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 476.
단계 4: (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00060
(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논(5g, 10.53mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(10mL, 99%)를 첨가하고, 해당 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)에 0°C에서 천천히 첨가하고 디클로로메탄(150mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(50mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 유기상을 벤진(50mL) 및 아세트산에틸(10mL)로 세척한 다음, 필터 케이크를 건조하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-히드록시페닐)메타논(4g, 82%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.
단계 5: 5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00061
(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-히드록시페닐)메타논(0.8g, 1.73mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해한 용액에 시안화구리(I)(312mg, 3.47mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 질소 조건 하에서 100°C로 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(60mL)으로 희석한 후, 디클로로메탄(50mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(20mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 2/3)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(80mg, 12%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 361.
단계 6: 3-브로모-5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00062
5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(80mg, 0.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(79mg, 0.44mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 1/10)로 정제하여 3-브로모-5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(38.1mg, 39%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 439; 1H　NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.67 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 11: 3-브로모-5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2- a ]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00063
단계 1: 5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00064
(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-히드록시페닐)메타논(0.8g, 1.73mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해한 용액에 시안화구리(I)(312mg, 3.47mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 질소 조건 하에서 100°C로 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(60mL)으로 희석한 후, 디클로로메탄(50mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(20mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 2/3)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(150mg, 24%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 361.
단계 2: 3-브로모-5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00065
5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(150mg, 0.417mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(148mg, 0.833mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 1/10)로 정제하여 3-브로모-5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(30mg, 16%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 439; 1H　NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 12: 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴 및 5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시이소프탈로니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00066
단계 1: 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴 및 5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시이소프탈로니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00067
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(66mg, 0.15mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(2mL)에 용해한 용액에 시안화구리(I)(27mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 이어서 해당 혼합물을 마이크로파 하에 140°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(20mL)으로 희석하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(메탄올/디클로로메탄 = 1/9)로 정제하여 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴 및 5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시이소프탈로니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 화합물을 수득하고, 이를 Pre-HPLC로 추가로 정제하여 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(12mg, 21%), LCMS (ESI) [M+H]+ = 389; 1H　NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22-9.24 (m, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 및
5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시이소프탈로니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(1.6mg, 2%). LCMS (ESI) [M-TFA+H]+ = 336; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.57-9.59 (m, 1H), 8.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H)를 수득하였다.
실시예 13: 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴 및 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘-2-일)메타논의 합성
Figure pct00068
단계 1: 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴 및 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논의 합성
Figure pct00069
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘3-일)메타논(220mg, 0.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해한 용액에 시안화구리(I)(40mg, 0.45mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 질소 조건 하에서 100°C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(60mL)으로 희석한 후, 디클로로메탄(50mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(10mg, 5%) (LCMS (ESI) [M+H]+ = 389; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.61 (dd, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H))과,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논(25mg, 11%) (LCMS (ESI) [M+H]+ = 441; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (bs, 1H), 9.38 (dd, J = 4.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H))을 수득하였다.
실시예 14: 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00070
단계 1: 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논의 합성
Figure pct00071
1-(4-메톡시페닐)에타논(15g, 100mmol), 페닐아이오딘(III) 비스(트리플루오로아세테이트)(47.3g, 110mmol), 아이오딘(25.2g, 100mmol)을 아세토니트릴(300mL)에 용해한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 물(400mL)로 희석하고 아황산나트륨 수용액(100mL × 2)으로 세척한 후, 아세트산에틸(100mL Х 4)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논(18g, 65%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 277.
단계 2: 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온의 합성
Figure pct00072
수소화나트륨(5g, 오일 내 60%, 125mmol)을 디에틸에테르(200mL)에 용해한 용액에, 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논(13.8g, 50mmol)을 디에틸에테르(50mL)에 용해한 용액을 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 이어서 프로피온산에틸(10.2g, 100mmol)을 신속하게 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후 혼합물을 물(400mL)로 희석하였다. 농축염산으로 pH 값을 5로 조절하였다. 아세트산에틸(50mL Х 4)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 3/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(13g, 78%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 333.
단계 3: (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00073
1-(3-요오드-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(6.2g, 18.6mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(9g, 27.9mmol), 5-플루오로피리미딘-2-아민(2.11g, 18.6mmol)을 테트라히드로푸란(100mL)에 용해한 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(0.53g, 3.73mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 1/3)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논(2.5g, 31%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 426.
단계 4: (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-요오도페닐)메타논의 합성
Figure pct00074
(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논(2g, 4.7mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(6mL, 99%)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 천천히 붓고 포화 중탄산나트륨 수용액(30mL)으로 0°C에서 pH 값을 9로 조절하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 필터 케이크를 물(50mL), 아세트산에틸(10mL), 벤진(50mL)으로 세척하고 건조하여 노란색 고체 형태의 (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-요오도페닐)메타논(1.4g, 72%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 412.
단계 5: 5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00075
(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-요오도페닐)메타논(1.4g, 3.4mmol), 시안화아연(598mg, 5.1mmol), 아연분말(44mg, 0.68mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(155mg, 0.17mmol), 1,1'-페로센 비스(디페닐포스핀)(94mg, 0.17mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 용액을 질소 조건 하에서 75°C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액(50mL)으로 ??칭하고, 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석한 후 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄(50mL)과 메탄올(10mL)로 세척하고 건조하여 노란색 고체 형태의 5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(910mg, 86%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 311.
단계 6: 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00076
5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(910mg, 2.93mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(627mg, 3.5mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 반응을 물(25mL)로 ??칭하였다. 해당 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물(30mL) 및 메탄올(10mL)로 세척하였다. 여과물을 아세트산에틸(30mL × 4)로 추출하고 유기상을 농축하였다. 잔류물과 필터 케이크를 메탄올(100mL)로 희석하고 실온에서 30분간 교반하였다. 해당 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 디클로로메탄(50mL), 메탄올(10mL), 아세트산에틸(100mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하고 Prep-TLC(메탄올/디클로로메탄 = 0~15%)로 2회 정제하여 3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(900mg, 79%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 389; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.35 (dd, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d,　J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 15: 3-브로모-5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00077
단계 1: 5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00078
(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4-히드록시-3-요오도페닐)메타논(5g, 12.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 용액에 시안화구리(I)(2.19g, 24.2mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 질소 조건 하에 100°C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(50mL)에 부어 넣었다. 이어서 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올(10mL)로 세척하였다. 여과물을 회수하여 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(500mg, 13%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 311.
단계 2: 3-브로모-5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00079
5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(500mg, 1.61mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(574mg, 3.22mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 반응을 물(20mL)로 ??칭하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 Prep-HPLC로 정제하여 3-브로모-5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(175mg, 28%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 389; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 16: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00080
단계 1: 4-아지도니코틴알데히드의 합성
Figure pct00081
4-클로로피리딘-3-카르복시알데히드(1g, 7.06mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 용액에 아지화나트륨(459mg, 7.06mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 아세트산에틸(100mL)로 희석한 후 물(20mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하여 노란색 고체 형태의 4-아지도니코틴알데히드(1g, 95%)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 121.
단계 2: N-((4-아지도피리딘-3-일)메틸렌)에탄아민의 합성
Figure pct00082
4-아지도니코틴알데히드(1g, 6.76mmol), 사염화티타늄(4mL, 디클로로메탄 내 1M, 4mmol), 에탄아민 히드로클로라이드(551mg, 6,76mmmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해한 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸(100mL)로 희석한 후 물(20mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하여 노란색 고체 형태의 N-((4-아지도피리딘-3-일)메틸렌)에탄아민(1.2g, 99%)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M-28+H]+ = 148.
단계 3: 2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00083
N-((4-아지도피리딘-3-일)메틸렌)에탄아민(1.2g, 6.76mmol)을 톨루엔(60mL)에 용해한 용액을 105°C에서 4시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤젠/아세트산에틸 = 1/3)로 정제하여 노란색 오일 형태의 2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.55g, 55%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 148.0.
단계 4: (2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00084
2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(0.3g, 2.04mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30mL)에 용해한 용액에 리튬 디이소프로필아미드(1.23mL, 2M, 2.45mmol)을 아르곤 조건 하에 0°C에서 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하고 -78°C까지 냉각하였다. 이어서 4-메톡시벤즈알데히드(278mg, 2.04mmol)를 해당 혼합물에 점적하여 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(50mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 1/3)로 정제하여 무색 오일 형태의 (2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(340mg, 59%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 284.
단계 5: (2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00085
(2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(0.34g, 1.2mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해한 용액에 Dess-Martin 산화제(1g, 2.4mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 3/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 (2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(180mg, 31%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 282.
단계 6: (2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00086
(2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(90mg, 0.32mmol)을 무수 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(2mL, 디클로로메탄 내 17%)를 질소 조건 하에 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 이틀 동안 실온에서 교반하였다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)에 0°C에서 천천히 첨가한 후, 아세트산에틸(30mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(150mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 흰색 고체 형태의 (2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(78mg, 91%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 268.
단계 7: (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00087
(2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(72mg, 0.29mmol)을 아세트산(2mL)에 용해한 용액에 브로민수(186mg, 1.17mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메타논(80mg, 64%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 424; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 17: 3-브로모-5-(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00088
단계 1: 3-브로모-5-(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00089
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(100mg, 0.2mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(5.0mL)에 용해한 용액에 시안화구리(I)(36mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 110°C에서 12시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 rep-HPLC로 정제하여 3-브로모-5-(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(6mg, 6%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 439; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75-9.74 (m, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
실시예 18: (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00090
단계 1: 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온의 합성
Figure pct00091
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)에타논(4.00g, 18.34mmol)을 디에틸에테르(200mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 2.00g, 180.34mmol)을 0°C에서 첨가하고 해당 혼합물을 0°C에서 30분간 교반하였다. 프로피온산메틸(2.422g, 27.5mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 40°C에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 이어서 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 3/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온(3.9g, 97%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 275.
단계 2: (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논의 합성
Figure pct00092
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온(2.0g, 5.3mmol), 5-플루오로피리미딘-2-아민(0.723g, 6.4mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(2.55g, 7.95mmol)을 테트라히드로푸란(40mL)에 용해한 용액을 2시간 동안 7°C에서 교반하였다. 이어서 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(0.149g, 1.00mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 이어서 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 3/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(640mg, 32%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 368.
단계 3: (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논의 합성
Figure pct00093
(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐메타논(610mg, 1.66mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(디클로로메탄 내 17%, 20mL)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하여 갈색 고체 형태의 (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(150mg, 24%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 354.
단계 4: (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00094
(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(80mg, 0.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4.5mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신아미드(120mg, 0.67mmol)를 0°C에서 천천히 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 혼합물을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(60mg, 63%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 432; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52-9.50 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.18-8.18 (m, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 2.49 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).
실시예 19: (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00095
단계 1: (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논의 합성
Figure pct00096
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온(1.5g, 4.02mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(0.78g, 4.8mmol), (디아세톡시요오도)벤젠(1.93g, 6.0mmol)을 테트라히드로푸란(40mL)에 용해한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 삼플루오르화 붕소 에테르레이트(0.111g, 1.00mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 이어서 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(20mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸 = 3/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(400mg, 26%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 418.
단계 2: (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논의 합성
Figure pct00097
(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(400mg, 0.95mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액에 삼브롬화 붕소(디클로로메탄 내 17%, 20mL)를 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(20mL × 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하여 갈색 고체 형태의 (2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(100mg, 25%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 404.
단계 3: (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00098
(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(90mg, 0.22mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4.5mL)에 용해한 용액에 N-브로모숙신이미드(120mg, 0.67mmol)를 0°C에서 천천히 첨가하였다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(8.1mg, 9%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 482; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.55 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
실시예 20: 2,6-디브로모-4-([2-에틸이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일]카르보닐) 페놀의 합성
Figure pct00099
단계 1: 2-에틸-3-[(4-메톡시페닐)카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘의 합성
250mL 둥근바닥 플라스크에 피리미딘-2-아민(950mg, 9.99mmol, 1.00당량), 1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(2.47g, 11.98mmol, 1.20당량)을 THF(60mL)에 용해한 용액을 0°C에서 첨가하고, 이어서 (디아세톡시요오도)벤젠(3.86g, 11.98mmol, 1.20당량) 및 BF3.Et2O (280mg, 2.00mmol, 0.20당량)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 30mL로 ??칭하였다. NaHCO3(수용액)으로 해당 혼합물의 pH 값을 7로 조절하였다. 그 결과 얻은 용액을 아세트산에틸(100mL × 3)로 추출하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 미가공생성물을 플래시 Prep-HPLC((CombiFlash-1): 컬럼, 실리카겔; 이동상, 30분 이내에 PE/EA = 100/1에서 PE/EA = 10/1로 증가)로 정제하였다. 그 결과 갈색 고체 형태의 2-에틸-3-[(4-메톡시페닐)카르보닐]이미다조[1,2-a]피리미딘(50%) 1.4g을 수득하였다. ESI-MS (EI+, m/z): 282, 0.954 min
단계 2: 4-([2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]카르보닐)페놀의 합성
60mL 밀봉튜브에 화합물 2(1300mg, 4.26mmol, 1.00당량)를 DCM(20mL)에 용해한 용액을 첨가하고, 이어서 BBr3(18ml, 18mmol, 4.00당량)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 50°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물 30mL로 ??칭하고, NaHCO3로 혼합물의 pH 값을 7로 조절하였다. 그 결과 얻은 용액을 아세트산에틸(100mL × 3)로 추출하고, 유기상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 그 결과 흰색 고체 형태의 4-([2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]카르보닐)페놀(81%) 1g을 수득하였다. ESI-MS (EI+, m/z): 268, 0.816 min.
단계 3: 2,6-디브로모-4-([2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]카르보닐)페놀의 합성
20mL 밀봉튜브에 4-([2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]카르보닐)페놀(130mg, 0.49mmol, 1.00당량)를 DCM(10mL)에 용해한 용액을 첨가하고, 이어서 Br2(180mg, 1.13mmol, 2.20당량)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 실온에서 120분간 교반하고 진공 하에서 농축하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC(컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5um, 19 × 150mm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CAN; 유속: 20mL/min; 구배: 7분 이내에 36%B에서 37%B; 254.220nm; Rt: 5.82분)로 정제하였다. 그 결과 2,6-디브로모-4-([2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]카르보닐)페놀(11%) 22.8mg을 수득하였다. ESI-MS (EI+, m/z): 426, 2.497 min. δ H (300 MHz, DMSO-d6) 1.20 (3 H, t), 2.51 (3 H, d), 7.31 (1 H, dd), 7.90 (2 H, s), 8.77 (1 H, dd), 9.41 (1 H, dd).
실시예 21: (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2- f ]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논의 합성
Figure pct00100
단계 1: (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논의 합성
삼플루오르화 붕소 에테르라이트(0.280g, 1.94mmol)를, (디아세톡시요오도)벤젠(3.74g, 11.65mmol), 1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(2g, 9.71mmol), 6-클로로피리디민-4-아민(1.5g, 11.65mmol)을 THF(4mL)에 용해한 용액에 질소 조건 하에 0°C에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 EtOAc(25mL)에 재용해시킨 후, 포화식염수(25mL × 3)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미가공생성물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-TLC(EtOAc:벤젠 = 1:2)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(0.350g, 11.4%)을 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 316; 염기, HPLC Rt = 1.124 min. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18-7.06 (m, 1H), 6.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 12H).
단계 2: (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논의 합성
삼브롬화 붕소를 톨루엔(1.5mL, 1mol/L)에 용해한 용액을, (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(150mg, 0.43mmol)을 THF(5mL)에 용해한 용액에 질소 조건 하에 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50°C에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 EtOAc(25mL)에 재용해시킨 후, 포화식염수(25mL × 3)로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미가공생성물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-TLC(EtOAc:벤젠 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(120mg, 83.3%)을 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 302; 염기, HPLC Rt = 1.286 min. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.44 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18-1.12 (m, 3H).
단계 3: (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논의 합성
NBS(120mg, 0.66mmol)를, (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(4-히드록시페닐)메타논(100mg, 0.33mmol)을 MeCN(10mL)에 용해한 용액에 질소 조건 하에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미가공생성물을 Prep-HPLC(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼, 30 × 150mm, 5um; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: CAN; 유속: 60mL/min; 구배: 7분 이내에 47%B에서 57%B; 254; 220nm; Rt: 7.12분)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 유분을 증발건조시켜 (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논(25.2mg, 16.4%)을 수득하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 460; 산, HPLC Rt = 1.548 min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), δ 9.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 22: 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00101
단계 1: 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논의 합성
Figure pct00102
실시예 10의 단계 1에 기재된 방법에 따라 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논을 합성하였다.
단계 2: 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온의 합성
Figure pct00103
100mL 밀봉튜브에 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)에타논(15g, 100mmol, 1당량)을 DMF(100mL)에 용해한 용액을 첨가하였다. 해당 혼합물을 빙욕(ice bath)에서 교반하였다. NaH(7.87g, 199.9mmol, 2당량)를 0°C에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반하고 프로피온산에틸(10.2g, 100mmol, 1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 ??칭하고 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 실리카겔 컬럼(벤젠/아세트산에틸 = 5:1, Rf = 0.55)으로 정제하여 1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(3.44g, 19%)을 수득하였다.
단계 3: (2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논의 합성
Figure pct00104
1-(3-요오도-4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(3.8g, 16.4mmol, 1당량)과 피리미딘-2-아민(1.4g, 14.8mmol, 0.9당량)을 THF(30mL)에 용해한 용액에 (디아세톡시요오도)벤젠(4.67g, 16.4mmol, 1당량)에 이어서 BF3.Et2O(465mg, 3.28mmol, 0.2당량)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수용액)으로 염기성화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척한 후 건조하고 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 실리카겔 컬럼(벤젠/아세트산에틸 = 2:1, Rf = 0.45)으로 정제하여 (2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논(1.66g, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (dt, J = 9.9, 7.5 Hz, 3H), 2.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.83-4.01 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 6.9, 4.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.76 (tt, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 9.44 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H). ESI-MS (EI+, m/z): 408, 0.927 min.
단계 4: 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴의 합성
Figure pct00105
(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3-요오도-4-메톡시페닐)메타논(1.66g, 4mmol, 1당량)과 CuCN(0.725g, 8mmol, 2당량)을 DMF(10mL)에 용해한 용액을 130°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 물에 첨가해 녹색 고체를 형성하였다. 고체를 물로 세척하고 아세토니트릴로 결정화하여 노란색 고체 형태의 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴(280mg, 22.4%)을 수득하였다. ESI-MS (EI+, m/z): 408, 0.927 min.
단계 5: 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00106
5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴(180mg, 0.59mmol, 1당량)과 NaSEt(1.76mmol, 3당량)를 DMF(5mL)에 용해한 용액을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 완료를 확인하였다. 해당 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O(5mL)로 처리하였다. 해당 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물로 세척하였다. 고체를 건조하고 아세토니트릴로 결정화하여 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(150mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.53-2.70 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.93-8.12 (m, 1H), 8.77 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 9.41 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H). ESI-MS (EI+, m/z): 293, 0.794 min.
단계 6: 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴의 합성
Figure pct00107
5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(150mg, 0.51mmol, 1당량)을 AcOH(2mL)에 용해한 용액에, Br2(120g, 0.75mmol, 1.5당량)을 AcOH(0.2mL)에 용해한 용액을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 완료를 확인하였다. 해당 혼합물을 농축하고 아세토니트릴로 결정화하였다. 고체를 Prep-HPLC(컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19 × 250mm, 5um; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: CAN; 유속: 25mL/min; 구배: 7분 이내에 25%B에서 84%B; 254/220nm; Rt: 6.5분)로 정제하여 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(16.3mg, 8.57%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.17-7.47 (m, 1H), 8.02 (s,　1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H). ESI-MS (EI+, m/z): 371/373, 0.887 min.
실시예 23: (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00108
단계 1: 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)에타논의 합성
Figure pct00109
1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에타논(10g, 48.5mmol, 1당량)을 DMF(100mL)에 용해한 용액에 NaOMe(3.14g, 58.2mmol, 1.2당량)을 0°C에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응을 NH4Cl(수용액)로 ??칭하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)에타논(15g, 미가공생성물)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 2.59 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온의 합성
Figure pct00110
100mL 밀봉튜브에 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)에타논(4g, 18.3mmol, 1당량)을 DMF(50mL)에 용해한 용액을 첨가하였다. 해당 혼합물을 빙욕(ice bath)에서 교반하였다. NaH(1.46g, 36.6mmol, 2당량)를 0°C에서 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 0°C에서 2시간 동안 교반하고 프로피온산에틸(1.86g, 18.3mmol, 1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 NH4Cl(20mL)로 ??칭하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 실리카겔 컬럼(벤젠/아세트산에틸 = 5:1, Rf = 0.5)으로 정제하여 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온(3.4g)을 수득하였다.
단계 3: (2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메타논의 합성
Figure pct00111
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-1,3-디온(3.4g, 12.4mmol, 1당량)과 피리미딘-2-아민(1.0g, 11.2mmol, 0.9당량)을 THF(30mL)에 용해한 용액에 (디아세톡시요오도)벤젠(3.53g, 12.4mmol, 1당량)에 이어서 BF3.Et2O(352mg, 2.48mmol, 0.2당량)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(수용액)으로 염기성화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척한 후 건조하고 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 실리카겔 컬럼(벤젠/아세트산에틸 = 2:1, Rf = 0.45)으로 정제하여 (4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(420mg, 9.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.32 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.69-8.85 (m, 1H), 9.40-9.51 (m, 1H). ESI-MS (EI+, m/z): 350, 0.796 min.
단계 4: (4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00112
(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(400mg, 1.15mmol, 1당량)과 NaSEt(3.43mmol, 3당량)를 DMF(7mL)에 용해한 용액을 100°C에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(10mL)로 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물로 세척하였다. 고체를 C18 플래시 컬럼으로 정제하여 (4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(110mg, 28.7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.31 (m, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 9.02-9.10 (m, 1H). ESI-MS (EI+, m/z): 336, 0.927 min.
단계 5: (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논의 합성
Figure pct00113
(4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(110mg, 0.33mmol, 1당량)을 AcOH(2mL)에 용해한 용액에, Br2(78.8mg, 0.49mmol, 1.5당량)을 AcOH(0.2mL)에 용해한 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 완료를 확인하였다. 혼합물을 농축하고 Prep-HPLC(컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 100Å, 5μm, 19mm × 250mm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/min; 구배: 7분 이내에 50%B에서 50%B; 254/220nm; Rt: 6.3분)로 정제하여 (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(3.2mg)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 6.9, 4.2　Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H). ESI-MS (EI+, m/z): 416, 1.151 min.
실시예 24: HEK293-트랜스펙트 세포의 hURAT1에 대한 화합물 억제 시험
1. 세포배양 및 접종
1) hURAT1을 안정적으로 발현하는 HEK-293T 세포를 배양배지(DMEM 배지 + 10% 소 태아 혈청 + G418(500μg/mL) + 1% P/S)에서 배양하였다.
2) 세포가 배양배지의 80%를 뒤덮은 시점에서 배양배지를 제거하였다. 세포를 PBS로 1회 세척한 후 판크레아틴-EDTA로 소화(digest)하였다. 분리 후 세포를 배지에 첨가하고 피펫팅으로 박리한 다음, 원심분리로 채취하였다. 채취한 세포를 배지에 첨가하고 잘 혼합하여 세포현탁액을 수득하였다.
3) 세포밀도를 3×105개/mL로 조절하고, 하얀 벽과 투명한 바닥의 96웰 세포배양플레이트에 100μL/웰의 양으로 계대한 후, 12~24시간 동안 인큐베이션을 실시하였다.
2. 화합물 제조
1) 20mM 스톡 용액을 DMSO로 제조하였다. 스톡 용액을 DMSO로 희석하여 시작 농도를 2mM으로 조절하였다.
2) 해당 용액을 100× 플레이트로 기능하는 96웰 플레이트에서 DMSO로 2nM에서 1/10 농도까지 연속적으로 4배 희석하고, 각각의 품질대조군을 제조하였다.
3) 대응하는 웰의 용액을 10× 플레이트로 기능하는 또 다른 96웰 플레이트에서 Cl-free HBSS 완충액으로 10배 희석하였다.
4) 0.1μCi/mL 14C-요산을 함유하는 완충액을 45μL/웰, 10× 희석화합물을 5μL/웰의 양으로, 이후 사용할 1× 플레이트로 기능하는 제 3의 96웰 플레이트에 첨가하였다. DMSO의 농도는 1%였다.
3. hURAT1를 안정적으로 발현하는 세포에서의 14C-요산 흡수
1) 96웰 플레이트에서 배양된 세포가 부착된 후 흡수검정을 실시하였다.
2) 세포를 200μL/웰의 예열 완충제로 1회 세척하였다.
3) 웰이 마르는 즉시 대응 화합물(50μL/웰) 및 0.1μCi/mL 14C-요산을 첨가하였다.
4) 화합물을 담은 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 5분 동안 인큐베이션을 실시하였다.
5) 빙냉 완충액 150μL을 각각의 웰에 첨가하여 흡수를 정지시켰다. 각각의 웰을 완충액으로 3회 세척하였다. 세포가 분리하지 않도록 조심스럽게 세척하였다.
6) 용해 완충액 50μL를 각각의 웰에 첨가한 후, 오실레이터로 5분간 900rpm으로 진동을 가했다.
7) 신틸레이션 완충액(Microint 40) 150μL를 각각의 웰에 첨가한 후, 오실레이터로 5분간 900rpm으로 진동을 가했다.
8) 마지막으로 마이크로웰 플레이트를 검출을 위해 MicroBeta Trilux(PerkinElmer사)로 옮겼다.
4. 데이터 처리
데이터를 분석하여 플레이트의 품질대조군 및 전체 시험화합물의 IC50값을 XL-fit 소프트웨어를 이용해 산출하였다. 결과를 표 1에 정리하였다.
실험 결과, 이들 화합물은 트랜스펙트 HEK293 세포에서 hURAT1에 의한 요산 전달에 대하여 뛰어난 억제 효과를 가지며, 대부분의 화합물이 벤즈브로마론보다 우수한 억제 효과를 나타냈다.
실시예 25: HEK293-트랜스펙트 세포의 OAT1/OAT3에 대한 화합물 억제 검정
1. 시약 및 소모품
시약/소모품 공급업체 카탈로그 번호
HEK293/OAT1 HDB
HEK293/OAT3 HDB
DMEM Invitrogen 10566-024
FBS Biowest S1810-500
100x 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Strep) Gibco 15140-122
하이그로마이신 B CABIOCHEM 400052
DMSO Sigma D8418
DPBS Sigma D8537
트립신 Invitrogen 25200-056
MatriGel® 기질 BD Bioscience 354230
1M HEPES Gibco 15630-080
1x HBSS Gibco 14065
6-카르복시플루오레세인 Sigma C0662
프로베네시드 Sigma P8761
벤즈브로마론 MCE HY-B1135
100mm 디쉬 Corning 430167
세포카운터 Invitrogen C10227
ECHO LDV 플레이트 LabCYTE LP-0200
384웰 플레이트 Costar 3656
384웰 플레이트(검은색/투명바닥) Costar 3712
액체계기 Bravo Agilent 　
Envision 다기능 플레이트리더 PerkinElmer 　
Multidrop Combi 시약 디스펜서 Thermo 　
피펫 Thermo Fisher 　
2. 배양배지 및 용액해동배지: 90% DMEM+10% FBS+1× Pen/Strep, 차후 사용을 위해 4°C에서 보존된다.
배양배지: 90% DMEM+10% FBS+1× Pen/Strep+100 μg/mL 하이그로마이신 B, 차후 사용을 위해 4°C에서 보존된다.
5× Matrigel: Matrigel 1병을 4°C에서 하룻밤 동안 해동한 후 차가운 DMEM을 사용해 500mL로 희석하였다. 그 결과 얻은 용액을 다시 포장하고 차후 사용하기 위해 4°C에서 보관하였다.
흡수 검정 완충액: HBSS 완충액 487.5mL을 1M HEPES 12.5mL와 혼합하여 최종 HEPES 농도를 25mM으로 조절하였다. 실험 전날 밤에 제조하였다.
30mM 프로베네시드: 분말 2mg을 100% DMSO 233.62μL에 용해시켰다. 그 결과 얻은 용액을 다시 포장하고 차후 사용하기 위해 20°C에서 보관하였다.
30mM 벤즈브로말론: 분말 2mg을 100% DMSO 157.20μL에 용해시켰다. 그 결과 얻은 용액을 다시 포장하고 차후 사용하기 위해 20°C에서 보관하였다.
1mM 6-카르복시플루오레세인(분자량: 376.32): 분말 0.3763mg을 흡수 검정 완충액 1mL에 용해시켰다. 그 결과 얻은 용액을 다시 포장하고 차후 사용하기 위해 4°C에서 광선을 피해 보관하였다.
3. 계기
▶ Envision 멀티모드 플레이트 리더(패러미터는 아래를 참조)
필수 필터:
여기 파장: 485nm
방출 파장: 590nm
여기 컷오프 필터: 505nm
4. 실험과정
5.1 세포배양
1) 해동
세포를 액체 질소 탱크에서 신속하게 꺼내 완전히 해동될 때까지 37℃의 수욕에서 진동을 가했다. 세포 현탁액을 예열한 배양배지에 신속하게 첨가하고 1000rpm에서 5분간 원심분리를 실시하였다. 상청액은 폐기하였다. 예열한 새 배양배지를 첨가하여 재차 현탁하였다. 세포 현탁액을 100mm 디쉬에 계대하고 37°C, 5% CO2로 인큐베이션을 실시하였다.
2) 계대배양
디쉬의 80~90%를 뒤덮은 시점에서 세포를 0.25% 트립신-EDTA로 소화하고 새 배양배지를 사용해 재차 현탁하였다. 통상적으로 세포를 2~3일마다 1:3 내지 1:5의 비율로 계대배양하였다.
5.2 실험
1일째: 플레이팅
1) 코팅
5× Matrigel을 5μL/웰의 양으로 384웰 세포 플레이트에 첨가하고 30분간 37°C로 인큐베이터에서 인큐베이션을 실시한 후, 소화하였다.
2) 플레이팅
소화 후 세포를 회수하여 계수한 다음, 배양배지를 이용해 1×106개/mL로 재차 현탁하고, Multidrop Combi를 사용해 코팅 플레이트에 60μL/웰의 양으로 첨가하여 세포 농도를 6×104개/웰로 조절하였다. 이어서 37°C, 5% CO2로 하룻밤 동안 인큐베이션을 실시하였다.
2일째: 반응 검정
3) 흡수 검정 완충액 제조
실험당일에 신선한 완충액을 필요한 만큼 제조하였다.
4) 화합물 제조(ECHO 사용)
PlateMap을 사용하여 3가지 농도의 스톡 용액으로 곡선 플로팅을 실시하기 위해 11가지 농도의 작업용액을 제조하였다. 3가지 농도는 30mM, 0.3mM, 0.003mM으로, 모두 DMSO로 조제하였다. ECHO의 상세사항을 하기의 표에 기재하였다.
스톡 용액(mM) 계대용적(nL) DMSO 첨가량(nL) 최종용적
(μL) 		작업농도
(μM) 		최종농도(μM)
30 600 0 30 600 300.1000
200.0 400 30 200 100.5000
67.5 532.5 30 67.50 33.0900
22.50 577.5 30 22.50 11.0300
7.50 592.5 30 7.5 3.6765
0.3 245.00 355 30 2.450 1.2375
82.50 517.5 30 0.825 0.4167
27.50 572.5 30 0.275 0.1348
10.00 590 30 0.1000 0.0490
0.003 302.50 297.5 30 0.0303 0.0153
102.50 497.5 30 0.01025 0.0051
5) 6-카르복시플루오레세인(6μM)과 화합물의 혼합용액 제조사용량에 따라 6-카르복시플루오레세인(1mM)을 흡수 검정 완충액으로 희석하여, 6-카르복시플루오레세인 희석용액(6μM)을 수득하였다. 6-카르복시플루오레세인 희석용액(6μM)을 Combi를 이용해 30μL/웰의 양으로 ECHO로 제조한 화합물 플레이트에 첨가하여 6-카르복시플루오레세인과 화합물의 혼합용액을 수득하였다. 혼합물은 차후의 사용을 위해 광선을 피해 보관하였다. 이때 DMSO의 농도는 2%였다.
6) 플레이트 세척
세포를 하룻밤 동안 인큐베이션하고 배양배지를 조심스럽게 제거하였다. 이어서 혼합 검정 완충액 80μL를 각각의 웰에 실온에서 첨가하여 세포를 3회 세척하였다. 세척 후, 혼합 검정 완충액 20μL를 각각의 웰에 첨가하였다.
7) 화합물 첨가
단계 5에서 제조한 6-CF(6μM)와 화합물의 혼합용액을 Bravo를 이용해 20μL/웰의 양으로 세포 플레이트에 투입하였다. 혼합용액을 400rpm에서 1분간 원심분리하고, 실온에서 10분간 광선을 피해 인큐베이션을 실시하였다. 이때 6-CF의 농도는 3μM, 화합물의 농도는 최종농도, DMSO의 농도는 1%였다.
8) 플레이트 세척
세포를 사전 냉각한 흡수 검정 완충액 80μL/웰로l 3회 세척하여 부착되지 않은 6-CF를 제거하였다.
9) 플레이트 리딩
플레이트를 Envision으로 리딩하였다. 데이터를 기록하고 처리하여 IC50을 산출하였다.
5.3 데이터 분석
각 세포 플레이트의 HPE 및 ZPE의 형광신호에 따라 세포 플레이트 각 웰에 있어서 화합물의 억제율(%)을 산출하였다. 고농도의 양성화합물(400μM 프로베네시드)을 함유한 HPE는 100% 억제대조군으로 사용하였다. 화합물은 함유하지 않고 용매 DMSO(1% DMSO)만 함유한 ZPE는 0% 억제대조군으로 사용하였다.
억제율의 산출식은 다음과 같다.
억제% =100 - (I 화합물 - IHPE)/(IZPE - IHPE) × 100
XLfit 소프트웨어를 이용해 곡선을 플로팅하여 화합물의 IC50값을 산출하였다. 양성화합물의 IC50값을 각 실험의 품질 관리 기준 중 하나로 이용하였다. 결과를 표 3에 정리하였다.
결과에 따르면 대부분의 화합물은 벤즈브로마론보다 OAT1/3에 대하여 우수한 선택성을 보였다.
화합물 IC 50, hURAT1 IC 50,OAT1 /IC 50,hURAT1 IC 50,OAT3 /IC 50,hURAT1
벤즈브로마론 C 10.3 2.4
실시예 1 A ND ND
실시예 3 A 13.8 8.9
실시예 4 A 55.0 36.5
실시예 5 A 34.4 21.1
실시예 6 A 33.6 24.8
실시예 7 B 14.2 3.0
실시예 8 B ND ND
실시예 9 B 7.6 2.0
실시예 14 B 3.5 3.6
실시예 16 A 17.4 3.1
실시예 18 A 24.5 16.2
실시예 20 A 8.0 8.7
실시예 21 A 3.8 5.5
실시예 22 C 2.0 1.4
실시예 23 B 5.2 10.3
A: IC50 < 50 nM; B: 50 < IC50 < 200 nM; C: 200 < IC50 < 500 nM
실시예 26: 1차 인간 간세포에서의 화합물 세포독성 검정
실험재료 및 기기:
Biorecamation IVT사에서 구입한 1차 인간 간세포 (로트 번호: AKB/S1391). 1차 인간 세포의 시험관내 배양배지의 성분 및 공급업체는 다음과 같다.
시약 공급업체 카탈로그 번호 용적
Williams E 배지 Sigma W1878 46mL
glutaMAX Gibco 35050 500μL
HEPES Gibco 15630-080 750μL
ITS Sigma I3146 500μL
덱사메타손 NICPBP - 0.5μL
페니실린/스트립토마이신 Solarbio P1400-100 500μL
실험과정1. 냉동한 1차 인간 간세포를 해동시킨 후, 10% FBS 함유 배양배지에 재현탁시켰다. 세포를 8 × 104개/웰의 양으로 96웰 플레이트에 계대하고, 5% CO2, 37°C에서 하룻밤 동안 인큐베이션을 실시하였다.
2. 10% FBS 함유 배양배지를 이용하여 상이한 농도 구배의 시험 화합물 및 기준 약물(벤즈브로마론)을 제조하였다. 시험 화합물 및 대조 약물을 100μL/웰의 양으로 웰에 첨가하여 시험 화합물 웰 또는 기준 웰을 형성하고, 10% FBS 함유 배양배지를 음성대조군으로써 100μL/웰의 양으로 웰에 첨가하였다. 세포를 5% CO2의 존재 하에서 37°C로 48시간 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
3. 1차 인간 간세포를 PBS(0.1M, pH = 7.4)로 2회 세척하고, 100μL/ 웰의 양으로 CellTiter-Glo 시약을 첨가하였다. 100μL/웰의 양으로 CellTiter-Glo 시약을 첨가한 무세포 웰을 블랭크 대조군으로 이용하였다. 96웰 플레이트를 쉐이커로 5분간 흔든 후에 실온에서 10분간 방치하였다.
4. 화학발광값은 Victor X4(Perkin Elmer사)를 이용하여 검출하였다. 시험 화합물 웰의 화학발광값을 F (시험화합물)로, 블랭크 대조군 웰의 화학발광값을 F (블랭크)로, 음성대조군 웰의 화학발광값을 F (음성대조군)로 표시하였다. 상이한 농도에서의 세포 생존율을 하기 식에 따라 산출하였다. 각 농도를 3회 측정하여 평균 및 표준 편차를 얻었다.
세포 생존율(%) = {F (시험화합물) - F (블랭크 대조군)}/{F (음성대조군) - F (블랭크 대조군)}× 100%
5. 1차 인간 간세포에 대한 시험 화합물의 반수최대억제농도(IC50)를 Prism Graph 소프트웨어로 산출하였다.
결과를 표 5에 정리하였다. 결과에 따르면, 각 화합물은 벤즈브로마론보다 1차 인간 간세포의 성장에 대한 억제 효과가 훨씬 낮다는 사실을 알 수 있으며, 이는 벤즈브로마론보다 본 발명 화합물의 간독성이 낮음을 시사한다.
화합물 IC 50, μM
벤즈브로마론 6.65
실시예 4 257.00
실시예 5 77.78
실시예 14 1000
실시예 21 347.00
실시예 27: CYP2C9 효소에 대한 화합물의 억제 효과 평가
총용적 200μL의 100mM 인산 완충액에서 검정을 실시하였다. 반응계에서 마이크로솜 농도는 0.25mg/mL, 시험 화합물의 농도는 10μM, 3.33μM, 1.11μM, 0.37μM, 0.12μM, 0.04μM, 0μM, CYP2C9 특이적 프로브 기질 및 농도는 디클로페낙(10μM)이었다. 혼합물을 5분간 37℃ 온도 조절 오실레이터에서 예비배양하고, NADPH- 생성계(1.3mM NADP+, 3.3mM D(+)-글루코피라노오스-6-포스페이트, 0.4 U/L 글루코오스-6-포스페이트 디히드로게나아제, 3.3mM MgCl2를 함유)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 10분 동안 인큐베이션을 실시한 후, 동일한 용적의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 와류시키고 13,000rpm에서 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상청액을 LC-MS-MS에 로딩하여 대사물질의 함량을 측정하였다. CYP2C9 대사경로에 의해 특이적으로 수득한 디클로페낙의 대사물질은 4-히드록시디클로페낙이다. 술파페나졸을 특정 CYP2C9 억제제로 채택하였다. 본 실험에서는 반수최대억제농도(IC50값)를 산출하기 위해 GraphPad Prism 5.0으로 분석을 실시하였다.
전술한 방법에 따르면, 본 발명의 실시예 4, 5, 14, 20, 21의 화합물은 벤즈브론마론보다 높은 IC50값을 나타내며, 다양한 CYP 효소에 대해 억제 효과가 아주 낮거나 거의 존재하지 않는다.
실시예 28: 인간 및 래트 간세포 배양 시스템에서의 화합물의 대사물질에 관한 연구
1. 스톡 용액 및 작업용액의 제조
스톡 용액: 적정량의 시험 샘플 분말을 DMSO 또는 다른 적절한 용매에 용해시키고, 혼합물을 잘 혼합하여 스톡 용액(10mM)을 수득하였다. 스톡 용액은 차후 사용하기 위해 4°C에서 보관하였다.
작업용액: 차후 사용을 위해, 스톡 용액 10mM을 아세토니트릴을 이용하여 작업용액 1mM으로 희석하고 잘 혼합하였다.
2. 해동배지 I의 제조
Williams 배지 E, 글루타메이트, HEPES, 소 태아 혈청 알부민, 인간 재조합 인슐린, 덱사메타손, 세포 분리 배지(PercollTM)를 700:10:15:50:1:0.1:300의 비율로 혼합하여 사용하였다.
3. 정지용액의 제조
정지용액으로서 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴 용액을 제조하고 냉장고에서 4℃로 보관하였다.
4. 간세포 현탁액의 단리 및 제조
동결보존한 간세포를 37℃에서 약 90초간 수욕에서 해동시키고, 예열 단리 완충액에 신속하게 부었다. 잔류 간세포를 단리 완충액으로 세척하였다. 세포를 합하고 잘 혼합한 후, 100×g에서 5분간 실온에서 원심분리를 실시하였다. 상청액을 폐기하고 세포를 예열한 William 배지 E를 이용하여 재차 현탁시켰다. 0.4% 트리판 블루 100μL에 간세포 현탁액 20μL를 첨가하였다. 세포를 계수하였다. 이상적인 세포 생존율은 70% 이상이었다. 간세포 밀도는 William 배지 E를 이용하여 1.25 × 106개/mL로 조절하였다.
5. 샘플의 인큐베이션 및 처리
1) 시험 화합물의 작업용액을 항온 인큐베이터에서 37℃로 10분간 예비 인큐베이션(예열)하였다. 작업 용액(1mM) 2μL를 1.25×106개/mL의 양으로 간세포 현탁액 160μL를 함유하는 세포 배양 플레이트에 피펫팅하고, 혼합물을 잘 혼합하였다. Williams' 배지 E 38μL를 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합하고 인큐베이터(총 용적 200μL)에서 인큐베이션을 실시하면서 타이머를 작동시켰다. 블랭크 대조군으로 작업용액 대신 Williams' 배지 E 40μL를 첨가하였다. 0분 샘플로, 아세토니트릴(0.1% 포름산 함유) 400μL를 첨가한 다음 작업용액 및 Williams 배지 E를 첨가하였다.
2) 인큐베이션 180분 후, 샘플의 세포 생존율을 측정하였다. 이어서 아세토니트릴(0.1% 포름산 함유) 400μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다.
3) 반응이 정지한 후, 플레이트를 쉐이커로 300rpm에서 10분간 흔든 다음, 적어도 10분간 10000× g 이상으로 원심분리를 실시하였다. 원심분리 후, 상청액을 모두 원심분리 튜브로 옮기고 질소로 건조시켰다.
4) 잔류물을 적합한 용매에 재용해하고, 실온에서 적어도 15분간 10000× g 이상으로 원심분리를 실시하였다. LC-MS 분석을 위해 상청액을 샘플 분석 플레이트로 옮겼다.
5) 7-에톡시쿠마린(30μM)에는 시험 샘플에 적용한 것과 동일한 방법을 적용하였다. 인큐베이션 후 시험 화합물의 샘플에 대하여, 표적 대사물질이 양성대조군 샘플에서 검출된 경우에만 대사물질 검정을 실시하였다. 그 외의 경우에는 상기의 실험을 반복해야 한다.
6. 데이터 취득 및 분석
1) 데이터 취득
LC-MSn (n = 1~2) 분석법은 UPLC-PDA(Waters)-Q-E Plus(Thermo) 또는 Waters UPLC-PDA-Q/TOF를 기반으로 설정하였으며, 상이한 질량 분석 스캔 모드(MSE 및 MS2) 및 자외선 전파장(190~500 nm)으로 샘플의 데이터를 취득하였다.
2) 데이터 분석
수집한 질량 분석 데이터는 MetaboLynx 또는 Compound Discover로 처리하였다. 시험 화합물의 화학 구조에 따라 적절한 패러미터를 설정하여 잠재적 대사물질을 스크리닝하였다.
소프트웨어로 처리한 데이터는 시험 화합물 관련 대사물질에 대하여 추가로 스크리닝을 실시하였다.
간 마이크로 솜의 각 종에 의해 생성된 대사물질을 종합적으로 분석하고, 각 대사물질에 대한 적분 자외선 피크 면적의 상대 백분율을 산출했다.
대사물질의 가능 구조는 시험 화합물(모화합물) 및 대사물질 단편의 비교 분석으로 추정하였다.
래트 및 인간 간세포 대사물질 검정에 따르면, 생체 내 대사에 의해 생성된 벤즈브로마론의 독성 대사물질은 실시예 4, 5, 14, 20, 21의 시험 화합물에서는 관측되지 않았다.
실시예 29: 약물동태
래트에 있어서 화합물 약물동태의 방법론:
1. 수컷 SD 래트를 도착 후 7일간 동물실에 순응시켰다.
2. 6마리의 SD 래트를 1군당 3마리씩 무작위적으로 2개 군으로 나누었다. 한쪽 시험군은 경구위관영양법(p.o.)으로 화합물을 투여하였고, 다른 시험군은 꼬리정맥주사(i.v.)로 투여하였다. p.o.군의 래트에게는 투여에 앞서 하룻밤 동안 먹이를 공급하지 않았다.
3. 투여 후, 다양한 시점에서 안와정맥총에서 약 200μL의 혈액을 채취하였다.
4. 채취한 혈액 샘플을 4℃에서 12000rpm으로 5분간 원심분리한 후, 상부의 혈장샘플을 채취해 냉장고에서 -20℃로 보관하였다.
5. 실험과정은 다음과 같이 요약할 수 있다.
투여경로 I.V. P.O.
용량 1mg/kg 10mg/kg
농도 0.5mg/ml 2mg/ml
투여량 2mL/kg 5mL/kg
비히클 5%DMSO, 5%솔루톨, 90%PBS 0.5% 메틸셀룰로오스
실험동물 1군당 SD래트 3마리
채혈시점 0.08시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간,
12시간, 24시간
6. 혈장 중 화합물의 농도를 측정하기 위해 LC-MS/MS(UPLC-MS/MS: 액체 크로마토그래피 Waters Acquity UPLC(미국) 및 질량분석계 5500Q Trap(Applied Biosystem/MDS SCIEX) 또는 HPLC-MS/MS: 액체 크로마토 그래피 Agilent 1200 시리즈 (미국) 및 질량분석계 API 4000(Applied Biosystem/MDS SCIEX))을 사용하였다.약물동태 패러미터는 약물동태 소프트웨어 WinNonlin(모델: PhoenixTM WinNonlin® 6.1; 제조사: Pharsight Corporation)으로 산출하였다. [Phoenix 1.1 사용설명서: p251-p300]
상기 방법에 따르면, 앞에서 분석한 실시예 4, 5, 14, 20, 21의 화합물은 우수한 생체이용률(>30 %)을 나타내었다.

Claims (15)

  1. 식 (I) 및/또는 식 (II)의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00114
    (I) 또는
    Figure pct00115
    (II),
    여기서, 고리 A는 6원 방향족 또는 헤테로 방향족 고리이며 고리 B는 5원 헤테로 방향족 고리이고,
    W1는 N 및 O로부터 선택되며;
    W2는 CR6 및 NR7으로부터 선택되고;
    W3 및 W4는 각각 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    W5, W6 및 W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    예외 사항:
    W1이 O로부터 선택되었을 때, W2, W3, W4, W5, W6 및 W7은 CR6이고;
    W1 및 W4가 N으로부터 선택되었을 때, W2는 CR6, W3은 C, W5, W6 및 W7은 CR8이다.
  2. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00116
    (Ia) 또는
    Figure pct00117
    (IIa)
    여기서,
    W2는 CR6으로부터 선택되며;
    W5, W6 및 W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00118
    (Ib) 또는
    Figure pct00119
    (IIb)
    여기서,
    W5 및 W7은 각각 CR8 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제2항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00120
    (Ic) 또는
    Figure pct00121
    (IIc)
    여기서,
    W6 및 W7은 각각 CR6 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제2항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00122
    (Id) 또는
    Figure pct00123
    (IId)
    여기서,
    W7은 CR8 또는 N으로부터 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00124
    (Ie)
    여기서,
    W5, W6 및 W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  7. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00125
    (If)
    여기서,
    W2는 CR6으로부터 선택되며;
    W5, W6, W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00126
    (Ig)
    여기서,
    W2는 CR6으로부터 선택되며;
    W5, W6 및 W7은 각각 CR8 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-20 알킬, C1-20 알콕시, C1-20 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸플루오로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논;
    (4,6-디브로모-5-히드록시피리딘-2-일)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-5-플루오로-2H-인다졸-3-일)메타논;
    3-브로모-5-(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
    3-브로모-5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
    3-브로모-5-(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
    5-(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시이소프탈로니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)메타논;
    3-브로모-5-(2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
    (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논;
    3-브로모-5-(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-(2H)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-인다졸-3-일)메타논;
    (4,6-디브로모-5-히드록시피리딘-2-일)(2-에틸-5-플루오로-벤조푸란-3-일)메타논;
    (4-브로모-5-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (4-브로모-5-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (7-에틸이미다조[1,2-a][1,3,5]트리아진-6-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
    (7-히드록시-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
    (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(3-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논;
    (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(3-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메타논;
    (2,6-디플루오로-3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (2,6-디플루오로-3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)메타논;
    3-브로모-5-(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[4,5-c]피리미딘-3-일)메타논;
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸플루오로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논;
    2,6-디브로모-4-([2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]카르보닐)페놀;
    (7-클로로-2-에틸이미다조[1,2-f]피리미딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메타논;
    3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴;
    (4-브로모-5-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    (3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논;
    또는 그 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00127

    헤테로 방향족 아민 화합물 1 및 1,3-디케톤 화합물 2를 고리화하여 아니솔 중간체 화합물 3을 수득한 단계 1;
    단계 1에서 수득한 아니솔 중간체 화합물 3을 촉매의 작용하에 탈메틸화하여 페놀 화합물 4를 수득한 단계 2;
    단계 2에서 수득한 페놀 화합물 4를 할로겐화하여 페놀 화합물 5를 수득한 단계 3;
    여기서 X는 할로겐을 나타내며,
    W5, W6, W7, R1, R2 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제8항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법:
    단계 3에서 수득한 페놀 화합물 5를 추가로 고리화하는 단계 4,
    여기서 페놀환 상의 하나 이상의 할로겐은 시아노로 치환된다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00128

    화합물 6 및 할로겐화 아실 화합물 7을 알칼리성 조건 하에서 반응시켜 아니솔 중간체 화합물 8을 수득한 단계 1;
    단계 1에서 수득한 아니솔 중간체 화합물 8을 촉매의 작용하에 탈메틸화하여 페놀 화합물 9를 수득한 단계 2;
    단계 2에서 수득한 페놀 화합물 9를 할로겐화하여 페놀 화합물 10을 수득한 단계 3;
    여기서 X는 할로겐을 나타내며,
    W5, W6, W7, R1, R2 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제10항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 식 (Ia) 및/또는 식 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법:
    단계 3에서 수득한 페놀 화합물 5를 추가로 고리화하는 단계 4,
    여기서 페놀환 상의 하나 이상의 할로겐은 시아노로 치환된다.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 호변 이성질체 또는 그 약학적으로 허용된 염, 및 약학적으로 허용된 담체를 포함하는, 의약조성물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제12항에 기재된 의약조성물의 고요산혈증 및 통풍을 예방 및/또는 치료하는 약물 제조에 있어서의 용도.
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