KR20170096181A - 신규 화합물, 이의 합성 방법 및 의약 및 화장품에서의 이의 용도 - Google Patents

신규 화합물, 이의 합성 방법 및 의약 및 화장품에서의 이의 용도 Download PDF

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KR20170096181A
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띠보 포르딸
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갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
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Abstract

본 발명은 신규 화합물, 이의 합성 방법 및 의약 및 화장품에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 RAR 수용체를 조절하는 리간드인 신규 화합물에 관한 것이다.

Description

신규 화합물, 이의 합성 방법 및 의약 및 화장품에서의 이의 용도 {NOVEL COMPOUNDS, SYNTHESIS METHOD THEREOF AND USE OF SAME IN MEDICINE AND IN COSMETICS}
신규하고 유용한 산업 제품으로서, 본 발명은 RAR 을 조절하는 리간드인 신규 화합물에 관한 것이다. 이는 또한 이를 함유하는 조성물, 제조 방법, 및 의학적 용도 또는 수의학적 용도를 위한 또는 심지어는 화장 조성물에서의 이의 용도 및 이의 비치료적 용도에 관한 것이다.
레티노이드 (비타민 A 및 이의 유도체) 활성을 갖는 화합물은 세포 증식 및 분화 방법에서 활성을 갖는 것으로 문헌에 널리 기재되어 있다. 이들 특성은 이러한 부류의 화합물에 많은 질환, 특히 피부병학 및 암의 치료 또는 예방에서 강한 잠재성을 제공한다. 레티노이드의 많은 생물학적 효과는 레티노산 핵 수용체 (RAR) 조절에 의해 매개된다.
RAR 은 전사를 활성화하고, 레티노이드 X 수용체 (RXR 로 불림) 를 갖는 이종이량체 형태로 RAR 반응 인자 (RARE) 로 불리는 DNA 서열 요소에 결합된다.
인간 RAR 의 3개의 하위유형이 확인 및 기재되어 있다: RARα, RARβ 및 RARγ.
선행기술은 RAR 을 위한 다수의 화학 리간드 화합물을 함유한다. 선행기술 문헌은 트리방향족 화합물을 기재한 US 특허 6,150,413, 스틸벤 화합물을 기재한 US 특허 6,214,878, 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 분자 계열을 기재한 US 특허 6,218,128 을 포함한다.
출원인은 신규의 레티노산 수용체 조절제 화합물을 발명하였다.
따라서, 본 발명은 신규의 하기 일반식 (I) 의 화합물:
Figure pct00001
(I)
뿐만 아니라 합성 방법 및 의학적 또는 수의학적 용도를 위한 약학 조성물 또는 화장품에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 레티노산 핵 수용체 (RAR) 의 상이한 하위유형의 조절제로서 작용한다.
따라서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 산과의 일반식 (I) 의 화합물의 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기와의 일반식 (I) 의 화합물의 부가 염 및 일반식 (I) 의 화합물의 거울상이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00002
(I)
[식 중:
A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00003
R1 은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼, 아다만틸 라디칼, 알콕실 라디칼 또는 NR4R5 라디칼을 나타내고;
R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 불소화된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 시클로알킬-알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 모노 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고,
R3 은 수소 또는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아실 라디칼을 나타내고;
R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 이들이 연결된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 또한 치환될 수 있고;
W 는 O, S, NH 또는 CH2 를 나타내고;
동일 또는 상이한 X, Y, Z 는 O, S, N, NR6 또는 CH 를 나타내고;
중심 헤테로사이클
Figure pct00004
은 하기 제시되는 구조 중 하나에 상응하며, 점선 결합은 원자 X, Y 및 Z 의 성질 및 이의 공유원자가에 따라 단일 또는 이중 결합일 수 있고:
Figure pct00005
;
R6 은 수소 또는 알킬 라디칼을 나타냄].
약학적으로 허용가능한 산과의 일반식 (I) 의 부가 염은 바람직하게는 유기산 또는 무기산을 갖는 염을 포함한다.
적절한 무기산은, 예를 들면 히드로할산 (예를 들면, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산이다.
적절한 유기산은, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 석신산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 피크르산, 시트르산, 옥살산, 타르타르산, 말론산, 말레산, 캄포르설폰산 및 푸마르산이다.
약학적으로 허용가능한 염기와의 일반식 (I) 의 부가 염은 바람직하게는 유기 염기 또는 무기 염기를 갖는 염을 포함한다.
적절한 무기 염기는 히드록시드 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트 및 바이카보네이트를 포함한다. 이들 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산리튬 또는 중탄산칼슘을 포함한다.
적절한 유기 염기는 아민 및 아미노산을 포함한다. 이들 아민은, 예를 들면 지방족 또는 방향족 1차, 2차 또는 3차 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 디에탄올 페닐아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린을 포함한다.
아미노산은, 예를 들면 라이신, 아르기닌 및 오르니틴을 포함한다.
본 발명에 따르면, 알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 불소화된 알킬 라디칼은 1종 이상의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 알킬 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따르면, 알케닐 라디칼은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 1종 이상의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 알키닐 라디칼은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 1종 이상의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소를 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 할로겐 원자, 아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼, 아미드 라디칼, 알콕실 라디칼, 헤테로시클로알킬 라디칼, 히드록실 라디칼, 실릴 라디칼 또는 알킬카바모일 라디칼로부터 선택되는 1종 이상의 라디칼로 치환된 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 알케닐 라디칼은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 1종 이상의 이중 결합을 포함하고 할로겐 원자, 아미노 라디칼, 알콕시 라디칼 및 히드록실 라디칼 중에서 선택되는 1종 이상의 라디칼로 치환된 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 알키닐 라디칼은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 1종 이상의 삼중 결합을 포함하고 할로겐 원자, 알콕시 라디칼, 아미노 라디칼 및 히드록실 라디칼 중에서 선택되는 1종 이상의 라디칼로 치환된 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 히드록실 라디칼 또는 아미노 라디칼 중에서 선택되는 1종 이상의 라디칼로 치환된 포화 시클릭 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 시클로알킬-알킬은 시클로알킬로 치환된 알킬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 아릴 라디칼은 방향족 탄화수소 고리 또는 2개의 융합된 방향족 탄화수소 고리를 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 아릴 라디칼은 알킬, 알콕실, 아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 아민기 및 니트로 중에서 선택되는 1종 이상의 원자 기로 치환된 1 또는 2개의 융합된 방향족 탄화수소 고리를 의미한다.
본 발명에 따르면, 아르알킬 라디칼은 아릴로 치환된 알킬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 아르알킬 라디칼은 치환된 아릴로 치환된 알킬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 헤테로시클릭 라디칼은 O, S 및 N 중에서 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 사슬 (포화 또는 불포화) 를 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 헤테로시클릭 라디칼은 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로 중에서 선택되는 1종 이상의 원자 기로 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따르면, 헤테로아릴 라디칼은 방향족 헤테로시클릭 라디칼, 즉 O, S 및 N 중에서 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 사슬을 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로 중에서 선택되는 1종 이상의 원자 기로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따르면, 헤테로아르알킬 라디칼은 헤테로아릴 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따르면, 치환된 헤테로아르알킬 라디칼은 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸 및 니트로 중에서 선택되는 1종 이상의 원자 기로 치환된 헤테로아르알킬 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따르면, 알콕실 라디칼은 알킬 라디칼로 치환된 산소 원자를 의미한다.
본 발명에 따르면, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
일반식 (I) 의 화합물은 본 발명의 범위 내에서 특히 하기 화합물을 포함한다:
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{5-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-5-(3-아다만탄-1-일-4-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일}-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[3-tert-부틸-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{3-[3-tert-부틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{3-[3-tert-부틸-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-[1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산
4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[4-이소부톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[4-메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[4-시클로프로필메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[4-에틸카바모일메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-트리메틸실라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-4H-피라졸-3-일}-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로필아미노-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-프로폭시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-{5-[3-tert-부틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-{5-[3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[3-tert-부틸-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{5-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
4-{3-[4-메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[4-이소부톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[4-시클로프로필메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[4-(2,2-디메톡시-에톡시)-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-4H-피라졸-3-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-시클로프로필메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-이속사졸-5-일}-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-에틸카바모일메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-벤조산
4-{3-[3-(1-메틸시클로헥실)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-3-(1-메틸시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로필아미노-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-{3-[3-tert-부틸-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-{3-[3-tert-부틸-4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-프로폭시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-벤조산
4-[5-(4-알릴옥시-3-tert-부틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산
4-{4-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-옥사졸-2-일}-벤조산
4-[5-(4-에톡시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조산
4-{5-[3-디에틸아미노-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-[1,3,4]-티아디아졸-2-일}-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-이소부톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산
메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트
4-[5-(4-부톡시-3-tert-부틸-페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-벤조산
4-{5-[4-(2-아미노-에톡시)-3-tert-부틸-페닐]-티오펜-2-일}-벤조산
4-{3-[3-tert-부틸-4-((E)-프로페닐)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(3-tert-부틸-4-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-에틸설파닐-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메틸설파닐-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조산
4-[3-(4-시클로프로필메톡시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-[3-(4-히드록시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-{3-[4-(2-히드록시-에톡시)-3-피롤리딘-1-일-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
3-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-2-에틸-2H-피라졸-3-일]-벤조산
4-{3-[4-디에틸아미노-3-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
4-[3-(4-디에틸아미노-3-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
4-[3-(4-tert-부틸-3-에틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4-(2-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-옥사졸-4-일}-벤조산
4-[2-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메틸설파닐-페닐)-옥사졸-5-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
4-[5-(4-히드록시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
메틸 4-[5-(4-히드록시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트
메틸 4-[3-(4-tert-부틸-3-에틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트.
일반식 (I) 의 화합물을 하기 제시되는 식 1 내지 8 의 반응식에 따라 제조한다. 사용되는 합성 반응식의 선택은 합성이 추구되는 화합물의 중심 헤테로사이클과 관련이 있다.
Figure pct00006
식 1
식 1 에 따르면, 1,2,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-티아디아졸 유도체를 수득할 수 있다. 따라서, 히드라지드 유도체 (3) 을, W = O 또는 S 인 경우 보호 단계 후 에스테르 (2) 와 히드라진과의 반응에 의해 수득할 수 있다. 보호기 P 의 선택은 하기와 같은 반응 순서에 따라 다르다. 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Third edition, authors: Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts, Editor: Wiley InterScience) 에 기재된 바와 같은 많은 종래에 사용된 보호기가 고려될 수 있다. 폴리에테르기 (예를 들면, 에틸 메틸 에테르) 가 고려될 수 있다. 따라서, 하기 화합물 (5) 를 히드라지드 유도체 (3) 과 아실 클로라이드 (4) (R3 이 메틸인 경우 시판됨) 와의 반응에 의해 수득한다. 티오닐 클로라이드 및 피리딘의 존재 하에, 상기 화합물을 고리화하여 옥사디아졸 유도체 (6) 을 유도한다. W = O, S 또는 N 인 화합물의 경우, 문헌 "Protective Groups in Organic Chemistry" 에 기재된 종래의 조건에 따라 P 기를 탈보호하는 단계 후에, 수득한 화합물 (7) 을 비누화하여 유도체 (8) 을 유도할 수 있거나, 또는 예를 들면 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬화 또는 W = N 인 경우 환원성 아미노화 반응에 의해 화합물 (9) 를 유도할 수 있다. 종래의 조건 (예를 들면, 수성 수산화나트륨) 에 따라 화합물 (9) 의 비누화 후에, 유도체 (10) 을 수득한다. 또한, 예를 들면 티오우레아 및 피리딘의 존재 하에 화합물 (9) 의 처리에 의해 상응하는 티아디아졸 유도체 (11) 을 수득할 수 있다. 화합물 (11) 의 비누화에 의해 유도체 (12) 를 수득할 수 있다.
Figure pct00007
식 2
식 2 에 따르면, 다른 옥사디아졸 유도체 (1,3,4-옥사디아졸) 를 제조할 수 있다. 예를 들면, 테트라부틸암모늄 브로마이드에 의해 이미 제조 또는 시판되는 화합물 (13) 의 브롬화 후에, 수득한 화합물 (14) 를 W = O 또는 S 인 경우, 예를 들면 에틸 메틸 에테르와 같은 보호기로 보호한다. 화합물 (15) 를 구리 (I) 시아나이드와의 치환 반응으로 수득한다. 히드록실아민의 존재 하에, 이들 화합물을 반응시켜 유도체 (17) 을 형성한다. 시판되는 산 클로라이드 (4) 및 화합물 (17) 간의 반응은 옥사디아졸 (18) 의 수득을 가능하게 한다. W = O, S, N 인 경우 상기 화합물의 탈보호 및 화합물 (19) 의 수득 후에, 이를 비누화하여 화합물 (20) 을 유도할 수 있다. 예를 들면, 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 화합물 (19) 의 알킬화에 의해 또는 W = N 인 경우 환원성 아미노화 반응에 의해 화합물 (21) 을 또한 수득할 수 있다. 상기 화합물의 비누화는 산 화합물 (22) 를 유도한다.
Figure pct00008
식 3
피라졸-유형 헤테로시클릭 유도체를 식 3 에 따라 수득할 수 있다. W = O 또는 S 인 화합물의 보호 및 이의 에스테르 관능기의 비누화 후에, 화합물 (23) 을 수득한다. 예를 들면, 산 유도체 (23) 상에서 메틸리튬의 반응에 의해 상응하는 메틸 케톤 (24) 를 수득한다. 상기 메틸 케톤은 산 클로라이드 (4) 와 반응하여 1,3-디페닐-프로판-1,3-디온 유도체 (25) 를 형성할 수 있으며, 이는 결국 히드라진과의 축합 후에 디아졸 유도체 (26) 을 형성한다. 상기 화합물의 탈보호 단계는 화합물 (27) 을 유도하며, 이는 비누화 후에 화합물 (28) 의 수득을 가능하게 한다. 디아졸 핵의 보호는 또한 유도체 (29) 를 수득하는 것으로 고려될 수 있다. 따라서, W = O, S, N 인 경우 상기 화합물의 페놀, 티오페놀 또는 아민 관능기의 선택적 탈보호, 그 다음 예를 들면 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬화, 또는 환원성 아미노화 반응 후에, 화합물 (31) 을 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (31) 과 수성 수산화나트륨과의 반응에 의해 화합물 (32) 를 제조할 수 있다.
Figure pct00009
식 4
식 4 는 이속사졸 화합물의 제조 방법을 기재한다. 따라서, 상기 기재된 바와 같이 제조된 1,3-디페닐-프로판-1,3-디온 유도체 (25) 에서 히드록실아민의 축합에 의해 2개의 옥사졸 유도체 (33) 및 (34) 를 하기와 같은 작종 조건 및 축합 방향에 따라 수득할 수 있다. 일단 이들 화합물이 수득 및 분리되면, 이들은 각각 유도체 (35) 및 (39) 를 이의 아미노, 페놀 또는 티오페놀 관능기의 탈보호 후에 유도할 수 있다. 예를 들면, 수성 수산화나트륨의 존재 하에 화합물 (35) 및 (39) 의 비누화에 의해 화합물 (36) 및 (40) 을 제조할 수 있다. 예를 들면, 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 화합물 (35) 및 (39) 의 알킬화, 그 다음 비누화 단계는 각각 화합물 (38) 및 (44) 의 수득을 가능하게 한다. 피리딘의 존재 하에 화합물 (37) 및 (41) (이의 페놀 또는 티오페놀 관능기의 알킬화, 또는 아닐린의 환원성 아미노화에 의해 수득됨) 과 오황화이인과의 반응에 의해 상응하는 티아졸 유도체 (45) 및 (42) 를 제조할 수 있다.
식 5
티아졸 유도체를 식 5 에 기재된 합성 반응식에 따라 수득할 수 있다. 2-브로모티아졸 (47) 및 요오드화 유도체 (48) 로부터 이미 제조된 유기아연 유도체 간의 네기시 커플링 반응에 의해 화합물 (49) 를 수득한다. 상기 화합물의, 예를 들면 브롬으로의 브롬화는 화합물 (50) 을 유도한다. 예를 들면, 테트라 (트리페닐포스핀)팔라듐 촉매 및 수성 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 브롬화된 유도체 (50) 및 상응하는 브롬화된 화합물 (14) 로부터 이미 제조된 붕산 (51) 간의 스즈키 커플링에 의해 화합물 (52) 를 수득한다. 임의의 아미노, 페놀 또는 티오페놀 관능기의 탈보호, 그 다음 예를 들면 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬화, 또는 아닐린 관능기의 환원성 아미노화 후에, 화합물 (54) 를 수득한다. 예를 들면, 수성 수산화나트륨의 존재 하에 상기 화합물의 비누화는 화합물 (55) 를 유도한다.
Figure pct00011
식 6
식 6 의 반응식은 이미다졸, 옥사졸 및 티아졸 유도체를 기재한다. 따라서, 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에 이전에 보호된 산 (23) 및 시판 메틸 에스테르 (56) 간의 펩티드 커플링 반응에 의해 화합물 (57) 을 수득한다. 예를 들면, 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 상기 화합물의 고리화는 상응하는 옥사졸 유도체 (62) 를 유도하고, 암모니아 또는 1차 아민의 존재 하에 고리화는 임의로는 N-알킬화된 이미다졸 (58) 을 유도하고, 마지막으로 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 (라엔손 시약) 의 존재 하에 고리화는 상응하는 티아졸 (66) 의 수득을 가능하게 한다. 임의의 아미노, 페놀 또는 티오페놀 관능기 (화합물 (59), (63) 및 (67)) 의 탈보호, 그 다음 예를 들면 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 임의의 알킬화, 또는 아닐린 관능기 상의 환원성 아미노화 후에, 화합물 (60), (64) 및 (68) 을 수득한다. 예를 들면, 수성 수산화나트륨의 존재 하에 이들 화합물의 비누화는 화합물 (61), (65) 및 (69) 를 유도한다.
Figure pct00012
식 7
식 7 에 기재된 반응식에 따르면, 피롤, 푸란 및 티오펜에 대한 접근이 가능하다. 예를 들면, 알루미늄 리튬 히드라이드의 존재 하에 에스테르 관능기 유도체 (1) (임의로는, 페놀 또는 티오페놀 관능기에서 이미 보호됨) 의 환원에 의해 벤질 알코올성 유도체 (70) 을 수득한다. 상기 화합물을, 예를 들면 이산화망간의 존재 하에 산화시켜 화합물 (71) 을 수득한다. 상기 알데히드 (71) 및 메틸 벤조에이트 4-아크릴레이트, 예를 들면 공보 Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15 (11), p. 639-647 에 기재된 표준 조건에 따라 이미 제조된 (72) 간의 스테터 반응을 통해 유도체 (73) 을 수득한다. 암모니아 또는 1차 아민의 존재 하에 상기 화합물의 반응은 상응하는 피롤 (74) 를 유도한다. 화합물 (73) 과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 (라엔손 시약) 와의 반응에 의해 상응하는 티오펜 유도체 (77) 을 수득한다. 화합물 (73) 과 오산화인과의 반응에 의해 푸란 유도체 (80) 을 제조할 수 있다. 임의의 아미노, 페놀 또는 티오페놀 관능기 (화합물 (75), (78) 및 (81)) 의 탈보호, 그 다음 예를 들면 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 임의의 알킬화, 또는 아닐린 관능기 상의 환원성 아미노화, 및 마지막으로 예를 들면 수성 수산화나트륨의 존재 하의 비누화 후에, 화합물 (76), (79) 및 (82) 를 수득한다.
Figure pct00013
식 8
식 8 은 트리아졸 유도체의 수득 방법을 기재한다. 에스테르 유도체 (2) 와 히드라진과의 반응에 의해 화합물 (3) 을 수득한다. 상기 히드라지드 (3) 및 아미드 유도체 (83) (R3 이 메틸인 경우 시판 산 클로라이드 (4) 와 R6NH2 아민과의 반응에 의해 이미 제조됨) 간의 반응은 트리아졸 유도체 (84) 를 유도한다. W = O, S 또는 N 인 경우, 탈보호 단계는 페놀 또는 티오페놀 관능기를 방출하고, 화합물 (85) 를 유도한다. 예를 들면, 알킬 할라이드 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 상기 화합물의 알킬화, 또는 아닐린 관능기 상의 환원성 아미노화, 그 다음 비누화 단계는 화합물 (87) 의 수득을 가능하게 한다.
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 일반식 (I) 의 화합물은 하기와 같은 것들이다:
A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00014
R1 은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼, 아다만틸 라디칼 또는 NR4R5 라디칼이고;
R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 모노 또는 폴리히드록시알킬 라디칼이고,
R3 은 수소 원자이고,
동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼 또는 아실 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 또한 치환될 수 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
X 는 O, S 또는 CH2 이고,
중심 헤테로사이클은 바람직하게는 하기임:
Figure pct00015
].
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 일반식 (I) 의 화합물은 하기와 같은 것들이다:
A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00016
R1 은 분지형 알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 NR4R5 라디칼이고,
R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 모노 또는 폴리히드록시알킬 라디칼이고,
R3 은 수소 원자이고,
동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼 또는 아실 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 또한 치환될 수 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 헤테로사이클을 형성할 수 있고,
X 는 O, S 이고,
중심 헤테로사이클은 바람직하게는 하기임:
Figure pct00017
].
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 일반식 (I) 의 화합물은 하기와 같은 것들이다:
A 는
Figure pct00018
기를 나타내고,
R1 은 분지형 알킬 라디칼 또는 NR4R5 라디칼이고,
R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 모노히드록시알킬 라디칼이고,
R3 은 수소 원자이고,
동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 질소 원자와 함께 피롤리딘 헤테로사이클 유형을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 또한 치환될 수 있고,
X 는 O 이고,
중심 헤테로사이클은 바람직하게는 옥사디아졸임:
Figure pct00019
].
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00020
R1 은 분지형 알킬 라디칼 또는 치환된 시클로알킬 라디칼이고;
R2 는 수소 원자, 선형 알킬 라디칼 또는 알콕실 라디칼로 치환된 알킬 라디칼이고;
R3 은 수소이고;
중심 헤테로사이클
Figure pct00021
은 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴 고리임].
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물이다:
A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00022
R1 은 tert-부틸 또는 1-메틸-시클로헥실 라디칼이고;
R2 는 에톡시메틸 라디칼이고;
W 는 O 이고;
R3 은 수소이고;
X 는 S 를 나타내고, Y 는 CH 를 나타내고, Z 는 N 을 나타내거나; 또는 X 는 N 을 나타내고, Y 는 N 을 나타내고, Z 는 O 를 나타냄].
본 발명은 또한 약제로서 상기 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 분야의 치료에 특히 잘 적합하다:
1) 특히 심상성 여드름, 면포성 또는 다형성 여드름, 주사비, 결정낭 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름 및 2차 여드름, 예컨대 태양, 약물 야기성 또는 직업성 여드름의 치료를 위한, 세포 분화 및 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부과학적 병태;
2) 각질화 장애, 특히 어린선, 어린선양 병태, 라멜라 어린선, 다리에 질환, 장척 각화증, 백반증 및 백반증양 병태, 피부 또는 점막 (구강) 태선;
3) 세포 증식 문제의 존재 또는 부재 하의 염증성 면역-알러지성 요소를 갖는 피부과학적 병태, 특히 피부, 점막 또는 조갑 여부에 관계없이 모든 형태의 건선, 및 심지어는 건선 관절병증, 또는 대안적으로 피부 아토피, 예컨대 습진, 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 비대;
4) 광-야기성 또는 연령 여부에 관계없이 피부 노화의 치유 또는 치료, 또는 색소침착 및 광선각화증, 또는 연령 또는 화학선 노화와 관련된 임의의 병리학, 예컨대 건조증의 감소를 위한, UV 방사선에의 노출에 의한 피부 장애;
5) 양성 또는 악성 여부에 관계없이, 바이러스 기원 여부에 관계없이 진피 또는 표피 증식, 예컨대 보통 사마귀, 평면 사마귀 및 사마귀모양의 표피형성이상증, 경구 양성(florid) 유두종증, T 림프종, 및 UV 방사선에 의해 야기될 수 있는 증식, 특히 기저 및 유극 세포 상피종, 뿐만 아니라 임의의 전암성 피부 병변, 예컨대 각화극세포종;
6) 피부과학적 장애, 예컨대 면역 피부병, 예컨대 홍반성 낭창, 수포성 면역 질환 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증;
7) 면역학적 요소를 갖는 피부과학적 병태 또는 일반 병태;
8) 안과적 문제, 특히 각막 질환,
9) 국소 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 야기되는 표피 및/또는 진피 위축증, 또는 임의의 다른 형태의 피부 위축증의 스티그마(stigmata),
10) 바이러스 기원의 임의의 피부 또는 일반 병태의 치료,
11) 피지 기능의 장애, 예컨대 여드름 또는 단순 지루와 관련된 과다피지분비증의 치료;
12) 임신선의 예방 또는 치유 또는 상처 치유의 촉진을 위함, 또는 상처 치유 장애,
13) 색소침착 장애, 예컨대 과색소침착, 흑피종, 저색소침착 또는 백반증;
16) 암성 또는 전암성 병태;
17) 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선으로 인한 탈모증.
본 발명은 또한 대상체를 위해 약학적으로 허용가능한 매질에서 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 갖는다.
본 발명은 또한 대상체를 위해 상기 언급된 병태의 치료를 위한 것인 신규의 약효 조성물을 갖는데, 이는 약학적으로 허용가능한 담체 중에서이고 그 선택된 투여 방식과 양립가능하면서 적어도 식 (I) 의 화합물, 이의 광학 이성질체 중 하나 또는 이의 염 중 하나를 포함한다는 점을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물은 경구로, 장으로, 비경구로, 국소로 또는 안구 투여로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물은 국소 적용을 위한 적절한 형태로 패키징된다.
경구 투여를 위해, 조성물은 정제, 경질 캡슐, 로젠지, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 마이크로구형체 또는 나노구형체의 현탁액, 또는 조절 방출을 가능하게 하는 지질 또는 폴리머 소포 형태일 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 조성물은 유리하게는 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태이다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 1 회 내지 수 회의 용량으로 체중 kg 당 대략 0.01 mg 내지 100 mg 의 1일 복용량으로 투여된다.
화합물은 일반적으로 조성물의 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 로 포함되는 농도로 전신 사용된다.
국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 약학 조성물은 더 특히 피부 및 점막의 치료를 위한 것이고, 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 더 특히 연고, 크림, 밀크, 고약, 분말, 함침된 패드, 신뎃(syndet), 용액, 겔, 스프레이, 폼, 현탁액, 스틱, 샴푸 또는 워싱 베이스 형태이다. 이들은 또한 마이크로구형체 또는 나노구형체의 현탁액, 또는 조절 방출을 가능하게 하는 지질 또는 폴리머 소포, 또는 폴리머 패치 및 겔 형태일 수 있다.
화합물은 조성물의 중량에 대해 일반적으로 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 로 포함되는 농도로 국소 사용된다.
본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은 또한 화장 분야에서, 특히 바디 및 모발 위생에서, 특히 여드름-경향 피부의 치료를 위한, 모발 재생 및 손실 예방을 위한, 유성 피부 또는 모발의 치료를 위한, 태양의 유해한 측면에 대한 보호를 위한, 또는 생리적 건성 피부의 치료에서, 광-야기성 또는 연령 노화의 예방 및/또는 치료를 위한 적용이 발견된다.
실험부:
A: 식 1 에 기재된 옥사디아졸 화합물의 제조
실시예 1: 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일}-벤조산
1.1: 메틸 3-아다만탄-1-일-4-히드록시벤조에이트
325 ml (5 mmol) 의 메탄 설폰산을 3 L 의 디클로로메탄 중의 31 g (200 mmol) 의 아다만탄올 및 31 g (200 mmol) 의 메틸 4-히드록시벤조에이트의 용액에 적가한 후, 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 매질을 물, 이후 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 수득한 미정제 잔류물을 97/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 25 g (44%) 메틸 3-아다만탄-1-일-4-히드록시벤조에이트를 수득한다.
1.2: 메틸 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조에이트
헥산 중의 4.2 g (105 mmol) 의 60% 의 수소화나트륨을 100 mL 의 테트라히드로푸란 및 100 mL 의 디메틸포름아미드 중의 25 g (88 mmol) 의 메틸 3-아다만탄-1-일-4-히드록시-벤조에이트의 용액에 부분 첨가한다. 반응 매질을 30 분 동안 교반한 후, 11 ml (96 mmol) 의 1-클로로메톡시-2-메톡시-에탄을 적가하고, 반응 매질을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반한다. 이후, 150 mL 의 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 39 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 31.5 g (96%) 의 메틸 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조에이트를 백색 고체 형태로 수득한다.
1.3: 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조히드라지드
11 ml (226 mmol) 의 히드라진 수화물을 100 mL 의 메탄올 중의 10 g (27 mmol) 의 메틸 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에서 3 일 동안 가열한다. 냉각 및 물의 첨가 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 10 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 디에틸 에테르 중에서 재결정화한다. 따라서, 9.5 g (95%) 의 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조히드라지드를 베이지색 고체 형태로 수득한다.
1.4: 메틸 4-{N'-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조일]-히드라지노카보닐}-벤조에이트
40 ml 테트라히드로푸란 중의 5.8 g (29 mmol) 의 메틸 4-클로로카보닐-벤조에이트의 용액을 80 mL 의 테트라히드로푸란 중의 11 g (29 mmol) 의 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조히드라지드의 용액에 적가한다. 1.1 g (10 질량%) 의 4-디메틸아미노-피리딘을 첨가하고, 반응 매질을 24 시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 15.4 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 디클로로메탄 및 이후에는 디에틸 에테르 중에서 연속 재결정화에 의해 정제한다. 9.6 g (60%) 의 메틸 4-{N'-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조일]-히드라지노카보닐}-벤조에이트를 수득한다.
1.5: 메틸 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-벤조에이트
3.7 ml (46 mmol) 의 피리딘 및 이후에는 1.7 ml (23 mmol) 의 티오닐 클로라이드를 이미 0℃ 로 냉각한 100 mL 의 디에틸 에테르 중의 9.6 g (18 mmol) 의 메틸 4-{N'-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조일]-히드라지노카보닐}-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 0℃ 내지 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 100 mL 의 톨루엔을 첨가하고, 매질을 환류 하에서 2 시간 30 분 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 매질을 여과하고, 침전물을 테트라히드로푸란 및 이후에는 농축된 여과물로 헹군다. 15 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 8 g (87%) 의 메틸 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일} 벤조에이트를 수득한다.
1.6: 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일}-벤조산
0.8 ml (0.8 mmol) 의 1 M 수산화리튬 수용액을 9 mL 의 테트라히드로푸란 및 3 mL 의 메탄올 중의 0.2 g (0.4 mmol) 의 메틸 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-[1,3,4] 옥사디아졸-2-일}-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에서 6 시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 1 M 염산 수용액으로 pH 5 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 350 mg 의 미정제 잔류물을 수득하고, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 150 mg (77%) 의 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-벤조산을 수득한다.
실시예 2: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
2.1: 메틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트
3 mL 의 진한 황산의 시판 용액을 60 mL 의 메탄올 및 70 mL 의 테트라히드로푸란 중의 7.8 g (15 mmol) 의 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)]-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-벤조에이트 (실시예 1.5 에 기재된 바와 같이 제조) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 여과물을 수산화나트륨의 수용액의 첨가로 pH 7 이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 5.8 g (90%) 의 메틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트를 따라서 수득한다.
2.2: 메틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트
20 mL 의 디글림 중의 250 mg (0.6 mmol) 의 메틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시페닐)-[1,3,4] 옥사디아졸-2-일] 벤조에이트, 36 mg (0.6 mmol) 의 수산화칼륨 및 40 ml (0.7 mmol) 의 메틸 요오다이드의 용액을 폐쇄된 튜브에서 환류 하에서 5 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 260 mg (100%) 의 메틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트를 수득한다.
2.3: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
0.7 ml (0.7 mmol) 의 1 M 수산화나트륨 수용액을 10 mL 의 테트라히드로푸란 및 4 mL 의 메탄올 중의 250 mg (0.6 mmol) 의 메틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후에, 반응 매질을 1 M 염산 수용액의 첨가로 pH 3-4 로 산성화한다. 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시킨다. 212 mg (85%) 의 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산을 수득한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
B: 식 2 에 기재된 옥사디아졸 화합물의 제조
실시예 3: 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
3.1: 4-브로모-2-tert-부틸페놀
47 g (98 mmol) 의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 300 mL 의 클로로포름 중의 15 ml (98 mmol) 의 2-tert-부틸페놀의 용액에 부분 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 300 mL 의 포화 나트륨 티오설페이트 수용액의 첨가로 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 수합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 수득한 미정제 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 나머지 무기 염은 침전된다. 매질을 여과하고, 에테르상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 22 g (100%) 의 4-브로모-2-tert-부틸페놀을 밝은 황색 오일 형태로 수득한다.
3.2: 4-브로모-2-tert-부틸-1-에톡시메톡시-벤젠
4.7 g (117 mmol) 의 수소화나트륨을 100 mL 의 테트라히드로푸란 및 100 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물 중의 22.4 g (98 mmol) 의 4-브로모-2-tert-부틸페놀의 용액에 부분 첨가한다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후에, 10 ml (107 mmol) 의 클로로메톡시-에탄을 적가한 후, 반응 매질을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 물의 첨가로 가수분해 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 31.5 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 (9/1 비가 수득될 때까지 극성을 정기적으로 증가시킴) 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 20 g (71%) 의 4-브로모-2-tert-부틸-1-에톡시메톡시-벤젠을 황색 오일 형태로 수득한다.
3.3: 3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-벤조니트릴
6.8 g (77 mmol) 의 구리 시아나이드를 200 mL 의 디메틸포름아미드 및 1 mL 의 피리딘 중의 20 g (70 mmol) 의 4-브로모-2-tert-부틸-1-에톡시메톡시벤젠의 용액에 부분 첨가한다. 반응 매질을 5 시간 동안 환류 하에 교반한 후, 여과한다. 물의 첨가 및 에틸 아세테이트로의 희석 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 수 회 세정한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 17 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 (9/1 비가 수득될 때까지 극성을 정기적으로 증가시킴) 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 9.6 g (59%) 의 3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-벤조니트릴을 갈색 오일 형태로 수득한다.
3.4: 3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-N-히드록시-벤즈아미딘
4.3 g (62 mmol) 의 히드록실아민 히드로클로라이드를 100 mL 의 에탄올 중의 9.6 g (41 mmol) 의 3-tert-부틸-4-에톡시메톡시벤조니트릴의 용액에 부분 첨가한다. 이후, 20 mL 의 물 중의 2.5 g (62 mmol) 의 수산화나트륨의 용액을 상기 혼합물에 적가한다. 반응 매질을 이후 환류 하에서 24 시간 동안 가열하고, 물의 첨가로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 11 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 (5/5 비가 용매 각각에서 수득될 때까지 극성을 정기적으로 증가시킴) 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 5.2 g (48%) 의 3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-N-히드록시-벤즈아미딘을 백색 고체 형태로 수득한다.
3.5: 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트
25 mL 의 피리딘 중의 5 g (25 mmol) 의 메틸 4-클로로카보닐-벤조에이트의 현탁액을 50 mL 의 피리딘 중의 5.2 g (20 mmol) 의 3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-N-히드록시벤즈아미딘의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 이후 환류 하에서 30 분 동안 가열한다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 매질을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 9 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 헵탄으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 7 g (87%) 의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일] 벤조에이트를 백색 고체로서 수득한다.
3.6: 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
19 ml (19 mmol) 의 1 M 수산화리튬 수용액을 70 mL 의 테트라히드로푸란 중의 6.5 g (16 mmol) 의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 1 M 염산 수용액의 첨가로 pH 3-4 로 산성화한다. 생성물은 침전된다. 여과, 및 물 및 이후에는 헵탄으로 수득한 고체의 헹굼 후에, 6 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 4.8 g (76%) 의 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산을 백색 고체 형태로 수득한다.
3.7: 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트
1 mL 의 진한 황산을 15 mL 의 메탄올 및 15 mL 의 테트라히드로푸란의 혼합물 중의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트의 0.9 g (2.3 mmol) 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 가열한 후, 50℃ 에서 7 시간 동안 가열한다. 물의 첨가 후에, 생성물은 침전된다. 침전물을 여과하고, 물, 이후에는 헵탄으로 헹군다. 0.75 g (94%) 의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트를 수득한다.
3.8: 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
1.8 ml (1.8 mmol) 의 1 M 수산화리튬 수용액을 8 mL 의 테트라히드로푸란 중의 0.3 g (0.9 mmol) 의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시페닐)-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일]-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 1 M 염산 수용액의 첨가로 pH 3-4 로 산성화한다. 생성물은 침전된다. 여과, 및 물 및 이후에는 헵탄으로 수득한 고체의 헹굼 후에, 0.25 g (86%) 의 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산을 수득한다.
실시예 4: 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
4.1: 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트
60 μl (0.7 mmol) 의 에틸 요오다이드를 10 mL 의 디메틸포름아미드 중의 200 mg (0.6 mmol) 의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트 (실시예 1.7 에 기재된 바와 같이 제조) 및 300 mg (0.9 mmol) 의 탄산세슘의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 18 h 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 매질을 여과한 후, 증발시킨다. 수득한 미정제 잔류물을 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 188 mg (87%) 의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트를 수득한다.
4.2: 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
750 μl (0.75 mmol) 의 1 M 수산화리튬 수용액을 6 mL 의 테트라히드로푸란 및 0.5 mL 의 물 중의 188 mg (0.50 mmol) 의 메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 가열한 후, 테트라히드로푸란을 증발시킨다. 물로의 희석 및 1 M 염산 수용액으로의 산성화 후에, 생성물은 침전된다. 여과, 및 물 및 헵탄으로의 침전물의 헹굼 후에, 125 mg (68%) 의 4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산을 수득한다.
Figure pct00026
실시예 5: 4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
5.1: 4-브로모-2-(1-메틸시클로헥실)-페놀
2 ml (31 mmol) 의 메탄설폰산을 25 mL 의 디클로로메탄 중의 4.7 g (41 mmol) 의 1-메틸시클로헥산올 및 7 g (40 mmol) 의 4-브로모페놀의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 매질을 물, 이후에는 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 수득한 미정제 잔류물을 97/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 4.7 g (44%) 의 4-브로모-2-(1-메틸-시클로헥실)-페놀을 수득한다.
5.2: 4-브로모-1-에톡시메톡시-2-(1-메틸-시클로헥실)-벤젠
헵탄 중의 0.8 g (20 mmol) 의 60% 수소화나트륨을 20 mL 의 테트라히드로푸란 및 20 mL 의 디메틸포름아미드 중의 4.5 g (17 mmol) 의 4-브로모-2-(1-메틸시클로헥실)-페놀의 용액에 부분 첨가한다. 반응 매질을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 1.7 ml (19 mmol) 의 클로로메톡시에탄을 첨가한다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 매질을 물을 첨가함으로써 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 5.1 g 의 수득한 미정제 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 (9/1 비가 수득될 때까지 극성을 정기적으로 증가시킴) 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 4.9 g (89%) 의 4-브로모-1-에톡시메톡시-2-(1-메틸-시클로헥실)-벤젠을 갈색 오일 형태로 수득한다.
5.3: 4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤조니트릴
1.4 g (16 mmol) 의 구리 시아나이드를 50 mL 의 디메틸포름아미드 및 1 mL 의 피리딘 중의 4.8 g (15 mmol) 의 4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤조니트릴의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에서 10 시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 여과 후에, 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 10 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 (9/1 비가 수득될 때까지 극성을 정기적으로 증가시킴) 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 1.8 g (46%) 의 4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤조니트릴을 황색 오일 형태로 수득한다.
5.4: 4-에톡시메톡시-N-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤즈아미딘
0.7 g (10 mmol) 의 히드록실아민 히드로클로라이드, 이후에는 5 mL 의 물 중에 이미 희석된 0.4 g (10 mmol) 의 수산화나트륨을 25 mL 의 에탄올 중의 1.8 g (7 mmol) 의 4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤조니트릴의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에서 24 시간 동안 가열한다. 냉각 및 물의 첨가 후에, 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 2.2 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 1.5 g (76%) 의 4-에톡시메톡시-N-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤즈아미딘을 수득한다.
5.5: 메틸 4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트
15 mL 의 피리딘 중의 1 g (5 mmol) 의 메틸 4-클로로카보닐-벤조에이트의 현탁액을 15 mL 의 피리딘 중의 1.5 g (5 mmol) 의 4-에톡시메톡시-N-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-벤즈아미딘의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에서 30 분 동안 가열한 후, 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 1.7 g (75%) 의 메틸 4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트를 수득한다.
5.6: 4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
실시예 3.6 과 유사한 방식으로, 1.7 g (4 mmol) 의 메틸 4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트로부터, 1.3 g (76%) 4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산을 백색 고체 형태로 수득한다.
5.7: 메틸 4-{3-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트
실시예 3.7 과 유사한 방식으로, 1.1 g (3 mmol) 의 메틸 4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트로부터, 0.9 g (93%) 의 메틸 4-{3-[4-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)-페닐]-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일}-벤조에이트를 수득한다.
5.8: 메틸 4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트
실시예 4.1 과 유사한 방식으로, 150 mg (0.4 mmol) 의 메틸 4-{3-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트 및 55 μl (1.6 mmol) 의 n-프로필 요오드로부터, 135 mg (82%) 의 메틸 4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조에이트를 수득한다.
5.9 4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
실시예 4.2 와 유사한 방식으로, 135 mg (0.3 mmol) 의 메틸 4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조에이트로부터, 85 mg (65%) 의 4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산을 백색 고체 형태로 수득한다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
C: 식 3 에 기재된 피라졸 화합물의 제조
실시예 6: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-4H-피라졸-3-일]-벤조산
6.1: 메틸 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조에이트
헥산 중의 1.7 g (42 mmol) 의 60% 수소화나트륨을 0℃ 로 이미 냉각한 50 mL 의 테트라히드로푸란 및 50 mL 의 디메틸포름아미드 중의 10 g (35 mmol) 의 메틸 3-아다만탄-1-일-4-히드록시-벤조에이트 (실시예 1.1 에 기재된 바와 같이 제조) 의 용액에 첨가한다. 반응을 20 분 동안 교반한 후, 4.4 ml (38 mmol) 의 1-클로로메톡시-2-메톡시-에탄을 적가한다. 반응 매질을 0℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 14.8 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 7/3 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 12.8 g (99%) 의 메틸 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조에이트를 수득한다.
6.2: 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조산
2.8 g (69 mmol) 의 수산화나트륨을 90 mL 의 테트라히드로푸란, 30 mL 의 메탄올 및 1 mL 의 물 중의 12.8 g (34 mmol) 의 메틸 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에서 8 시간 동안 가열한다. 물의 첨가 후에, 반응 매질을 pH 6 으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 12.4 g (97%) 의 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조산을 수득한다.
6.3: 1-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-에탄온
1 M 테트라히드로푸란 중의 101 ml (101 mmol) 의 메틸리튬 용액을 90 mL 의 테트라히드로푸란 및 90 mL 의 디에틸 에테르 중의 12.1 g (34 mmol) 의 3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조산의, -78℃ 로 이미 냉각한 용액에 적가한다. 반응 매질을 -78℃ 내지 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 9 ml (75 mmol) 의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가하고, 반응 매질을 45 분 동안 다시 교반한다. 100 mL 의 물, 이후에는 100 mL 의 1 M 염산 수용액을 첨가한 후, 반응 매질을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 19 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 6/4 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 12 g (98%) 1-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-에탄온을 수득한다.
6.4: 메틸 4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-3-옥소-프로피오닐}-벤조에이트
2 M 테트라히드로푸란 중의 리튬 디이소프로필아미드의 65 ml (130 mmol) 의 시판 용액을 90 mL 의 테트라히드로푸란 중의 12 g (33 mmol) 의 1-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-에탄온의, -78℃ 로 이미 냉각한 용액에 적가한다. -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후에, 70 mL 의 디옥산 중의 7.2 g (36 mmol) 의 메틸 4-클로로카보닐-벤조에이트의 용액을 적가한다. 반응 매질을 -78℃ 내지 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 물의 첨가 및 1 M 염산 수용액의 첨가로 pH 5-6 로의 중화 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 20.5 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 99/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 5 g (29%) 의 메틸 4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-3-옥소-프로피오닐}-벤조에이트를 수득한다.
6.5: 메틸 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-4H-피라졸-3-일}-벤조에이트.
0.5 ml (10.4 mmol) 의 히드라진 수화물을 35 mL 의 메탄올 중의 2.7 g (5.2 mmol) 의 메틸 4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-3-옥소-프로피오닐}-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 물의 첨가 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 수득한 잔류물을 헵탄/디에틸 에테르 혼합물 (1/1) 중에서 재결정화한다. 2.7 g (75%) 의 메틸 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-4H-피라졸-3-일}-벤조에이트를 옅은 황색 고체 형태로 수득한다.
6.6: 에틸 3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트
0.2 ml (1.4 mmol) 의 트리에틸아민, 이후에는 0.2 ml (1.8 mmol) 의 에틸 클로로포르메이트를 0.3 g (0.6 mmol) 의 메틸 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-4H-피라졸-3-일}-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 물의 첨가 후에, 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 0.5 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 8/2 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 0.3 g (88%) 의 에틸 3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트를 수득한다.
6.7: 에틸 3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트
0.3 g (0.5 mmol) 의 에틸 3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트를 3 mL 의 메탄올, 10 mL 의 테트라히드로푸란 및 0.3 ml 진한 황산의 용액 중에 둔 후, 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 264 mg (100%) 의 에틸 3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트를 수득한다.
6.8: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조산
0.8 ml (0.8 mmol) 의 1 M 수산화나트륨 수용액을 5 mL 의 테트라히드로푸란 및 0.5 mL 의 물 중의 130 mg (0.3 mmol) 의 에틸 3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 물의 첨가 및 1 M 염산 용액으로 pH 4-5 로의 산성화 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시킨다. 130 mg 의 미정제 잔류물을 수득하고, 1/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 80 mg (74%) 의 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-2H-피라졸-3-일]-벤조산을 수득한다.
실시예 7: 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-4H-피라졸-3-일}-벤조산
0.7 ml (0.7 mmol) 의 1 M 수산화나트륨 수용액을 7 mL 의 테트라히드로푸란 및 0.5 mL 의 물 중의 130 mg (0.2 mmol) 의 에틸 3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트 (6.6 에 기재된 바와 같이 제조) 의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 17 h 동안 가열한다. 냉각 및 1 M 염산 수용액으로 pH 3 으로의 산성화 후에, 반응 매질을 여과한다. 침전물을 물로 세정하고, 진공 하에 건조시킨다. 93 mg (84%) 의 4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-4H-피라졸-3-일}-벤조산을 백색 고체 형태로 수득한다.
Figure pct00036
D: 식 4 에 기재된 이속사졸 화합물의 제조
실시예 8: 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
8.1: 메틸 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조에이트
50 mL 의 에탄올 중의 2.1 g (4 mmol) 의 에틸 3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-5-(4-메톡시카보닐-페닐)-피라졸-1-카복실레이트 (6.6 에 기재된 바와 같이 제조) 의 용액을 20 mL 의 물 중의 0.7 g (10 mmol) 의 히드록실아민 히드로클로라이드의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에서 18 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 형성된 침전물을 여과한 후, 진공 하에 건조시킨다. 1.5 g (48%) 의 메틸 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조에이트를 수득한다.
8.2: 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
500 μl (0.5 mmol) 의 1 M 수산화나트륨 수용액을 10 mL 의 테트라히드로푸란 및 1 ml 물 중의 140 mg (0.3 mmol) 의 메틸 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가한 후, 매질을 1 M 염산 수용액으로 산성화한다. 형성된 침전물을 여과한 후, 진공 하에 건조시킨다. 수득한 잔류물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 용액으로 용리되는 실리카겔에서 정제한다. 80 mg (60%) 의 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산을 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 9: 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
9.1: 메틸 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조에이트
170 mg (0.9 mmol) 의 탄산세슘을 7 mL 의 디메틸포름아미드 중의 320 mg (0.7 mmol) 의 메틸 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조에이트 (8.1 에 기재된 바와 같이 제조), 60 μl (0.9 mmol) 의 프로필 요오다이드의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 18 h 동안 가열하고, 냉각한 후, 여과한다. 건조될 때까지 여과물의 증발 후에, 수득한 미정제 잔류물을 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 140 mg (42%) 의 메틸 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조에이트를 백색 고체 형태로 수득한다.
9.2: 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
500 μl (0.5 mmol) 의 1 M 수산화나트륨 수용액을 7 mL 의 테트라히드로푸란 및 2 ml 물의 혼합물 중의 140 mg (0.3 mmol) 의 메틸 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란을 건조될 때까지 증발시킨 후, 반응 매질을 1 M 염산 수용액의 첨가로 pH 2-3 로 산성화한다. 형성된 생성은 침전되고, 이를 여과하고, 메탄올로 헹군다. 130 mg (94%) 의 4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산을 수득한다.
Figure pct00037
Figure pct00038
E: 식 5 에 기재된 티아졸 화합물의 제조
실시예 10: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
10.1: 1-(5-브로모-2-에톡시메톡시-페닐)-아다만탄
헥산 중의 4.7 g (120 mmol) 의 60% 수소화나트륨을 300 mL 의 디메틸포름아미드 및 300 ml 테트라히드로푸란의 혼합물 중의 30 g (100 mmol) 의 2-아다만탄-1-일-4-브로모-페놀의, 0℃ 로 이미 냉각한 용액에 부분 첨가한다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후에, 10.6 ml (120 mmol) 의 클로로메톡시-에탄을 적가한다. 반응 매질을 0℃ 내지 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 물의 첨가 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 풍부히 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 35 g (95%) 의 1-(5-브로모-2-에톡시메톡시-페닐)-아다만탄.
10.2: 3-(아다만탄-1-일)-4-에톡시메톡시-페닐-붕산
헥산 중의 28 ml (70 mmol) 의 2.5 M 부틸리튬 용액을 210 mL 의 테트라히드로푸란 중의 21 g (60 mmol) 의 1-(5-브로모-2-에톡시메톡시-페닐)-아다만탄의, -78℃ 로 이미 냉각한 용액에 적가한다. 1 시간 동안 -78℃ 에서 교반한 후에, 15 ml (60 mmol) 의 트리-이소프로필-보레이트를 첨가한다. 반응 매질을 -78℃ 에서 1 시간, 이후에는 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 0℃ 로 냉각한 후에, 80 ml (80 mmol) 의 1 M 염산 수용액을 첨가하고, 매질을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 수득한 잔류물을 헵탄 중에 용해시킨 후, 침전물을 여과한다. 13.4 g (73%) 의 3-(아다만탄-1-일)-4-에톡시메톡시-페닐-붕산을 수득한다.
10.3: 에틸 4-티아졸-2-일-벤조에이트
31 ml (20 mmol) 의 트리메틸실릴 요오다이드 및 이후에는 75 mL 의 테트라히드로푸란 중의 30 g (200 mmol) 의 2-브로모티아졸의 용액을 4.5 ml (150 mmol) 의 1,2-디브로모에탄으로 이미 활성화된 90 mL 의 테트라히드로푸란 중의 36 g (550 mmol) 의 아연 분말의 현탁액에 첨가한다. 반응 매질을 15 분 동안 교반한 후, 375 mL 의 테트라히드로푸란 중의 46 ml (300 mmol) 의 에틸 4-요오도벤조에이트의 용액 및 마지막으로 2.7 g 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가한다. 반응 혼합물을 이후 60℃ 에서 18 시간 동안 가열한다. 냉각 및 셀라이트 상의 여과 후에, 여과물을 증발 건조시킨다. 156 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 37 g (93%) 의 에틸 4-티아졸-2-일-벤조에이트를 수득한다.
10.4: 에틸 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-벤조에이트
95 mL 의 클로로포름 중의 11 ml (200 mmol) 의 브롬의 용액을 0℃ 로 이미 냉각한 400 mL 의 클로로포름 중의 37 g (160 mmol) 의 에틸 4-티아졸-2-일-벤조에이트의 용액에 적가한다. 반응 매질을 이후 0℃ 내지 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 물의 첨가 및 디클로로메탄으로의 추출 후에, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 59.6 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 16.3 g (31%) 의 에틸 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-벤조에이트를 옅은 분홍색 고체 형태로 수득한다.
10.5: 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트
20 ml (40 mmol) 의 2 M 탄산칼륨 수용액을 50 mL 의 디메톡시에탄 중의 5 g (16 mmol) 의 에틸 4-(5-브로모-티아졸-2-일)-벤조에이트 및 7 g (21 mmol) 의 3-(아다만탄-1-일)-4-에톡시메톡시-페닐-붕산의 혼합물에 적가한다. 이후, 반응 매질을 질소 하에 탈기시킨 다음, 0.9 g (0.8 mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 반응 매질을 100℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 냉각 및 물의 첨가 후에, 매질을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 13.4 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 7.5 g (87%) 의 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트를 수득한다.
10.6: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
58 mg (1.4 mmol) 의 수산화나트륨 분말을 25 mL 의 테트라히드로푸란, 2.5 mL 의 메탄올 및 0.5 mL 의 물 중의 500 mg (1 mmol) 의 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 매질을 1 M 염산 수용액으로 pH 3 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 430 mg 의 미정제 잔류물을 수득하고, 톨루엔 중에 재결정화한다. 240 mg (51%) 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산을 수득한다.
실시예 11: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
11.1: 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트
0.7 mL 의 진한 황산을 35 mL 의 테트라히드로푸란 및 35 mL 의 에탄올 중의 7 g (13.5 mmol) 의 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일] 벤조에이트 (실시예 10.5 에 기재된 바와 같이 제조) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 4 시간 동안 실온에서, 이후에는 8 시간 환류 하에서 교반한다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 7.8 g (100%) 의 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트를 수득한다.
11.2: 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트
2 mL 의 디글림 중의 100 mg (0.2 mmol) 의 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트, 36 mg (0.3 mmol) 의 1-브로모-2-메틸프로판, 13.4 mg (0.2 mmol) 의 수산화칼륨의 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열한다. 냉각 및 물로의 희석 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 수득한 미정제 잔류물을 9/1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 104 mg (93%) 의 에틸 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트를 수득한다.
11.3: 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
실시예 10.6 과 동일한 프로토콜에 따르면, 104 mg (0.2 mmol) 로부터, 95 mg (97%) 의 4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산을 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 12: 4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
12.1: 2-tert-부틸-4-요오도-페놀
16.5 g (73 mmol) 의 N-요오도석신이미드를 250 mL 의 아세토니트릴 중의 10 g (67 mmol) 의 2-tert부틸페놀 및 1.5 ml (20 mmol) 의 트리플루오로아세트산의, 0℃ 로 이미 냉각한 용액에 부분 첨가한다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 매질을 포화 염화나트륨 수용액, 이후에는 나트륨 티오설페이트 용액으로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 미정제 잔류물을 95/5 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 7.5 g (37%) 의 2-tert-부틸-4-요오도-페놀을 수득한다.
12.2: 2-tert-부틸-4-요오도-1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤젠
헥산 중의 1.3 g (33 mmol) 의 60% 수소화나트륨을 7.5 g (27 mmol) 의 2-tert-부틸-4-요오도-페놀, 65 mL 의 테트라히드로푸란 및 65 mL 의 디메틸포름아미드의, 0℃ 로 이미 냉각한 용액에 부분 첨가한다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후에, 3.7 ml (33 mmol) 의 1-클로로메톡시-2-메톡시-에탄을 적가한다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 13.6 g 의 미정제 잔류물을 수득하고, 헵탄으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 7.3 g (74%) 의 2-tert-부틸-4-요오도-1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤젠을 수득한다.
12.3: 3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤젠 붕산
2.5 M 헥산 중의 9.5 ml (24 mmol) 의 부틸 리튬 용액을 72 mL 의 테트라히드로푸란 중의 7.2 g (20 mmol) 의 2-tert-부틸-4-요오도-1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤젠의, -78℃ 로 이미 냉각한 용액에 첨가한다. -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후에, 5 ml (22 mmol) 의 트리-이소프로필보레이트를 적가한다. 반응 매질을 -78℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 0℃ 로 다시 냉각한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 매질을 1 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 증발시킨다. 5.5 g (100%) 의 3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤젠 붕산을 수득한다.
12.4: 에틸 4-{5-[3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트
실시예 10.5 과 유사한 방식으로, 4.7 g (15 mmol) 의 에틸 4-(5-브로모-티아졸-2-일) 벤조에이트 (10.4 에 기재된 바와 같이 제조) 및 5.5 g (20 mmol) 의 3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤젠 붕산으로부터, 4.9 g (69%) 의 에틸 4-{5-[3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트를 수득한다.
12.5: 에틸 4-[5-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트
실시예 11.1 과 유사한 방식으로, 4.9 g (10 mmol) 의 에틸 4-{5-[3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트로부터, 2.5 g (63%) 의 4-[5-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트를 수득한다.
12.6: 에틸 4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트
실시예 9.1 과 유사한 방식으로, 200 mg (0.5 mmol) 의 에틸 4-[5-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트 및 100 μl (1.6 mmol) 의 메틸 요오다이드로부터, 191 mg (92%) 의 4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트를 수득한다.
12.7: 4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
실시예 9.2 와 유사한 방식으로, 187 mg (0.45 mmol) 의 에틸 4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조에이트로부터, 130 mg (74%) 4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산을 황색 분말 형태로 수득한다.
실시예 13: 4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
13.1: 4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤젠 붕산
실시예 12.3 과 유사한 방식으로, 5.7 g (16 mmol) 의 4-브로모-1-에톡시메톡시-2-(1-메틸-시클로헥실)-벤젠 (5.2 에 기재된 바와 같이 제조) 으로부터, 5 g (98%) 의 4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤젠 붕산을 수득한다.
13.2: 에틸 4-{5-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트
실시예 10.5 와 유사한 방식으로, 0.8 g (2.4 mmol) 의 에틸 4-{5-브로모-티아졸-2-일}-벤조에이트 (10.4 에 기재된 바와 같이 제조) 및 1 g (2.4 mmol) 의 4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-벤젠 붕산으로부터, 1 g (66%) 의 에틸 4-{5-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트를 수득한다.
13.3: 에틸 4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트
실시예 11.1 과 유사한 방식으로, 1 g (2 mmol) 의 에틸 4-{5-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트로부터, 550 mg (40%) 의 에틸 4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트를 수득한다.
13.4: 4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
실시예 9.2 와 유사한 방식으로, 170 mg (0.4 mmol) 의 에틸 4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조에이트로부터, 140 mg (87%) 4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산을 황색 고체 형태로 수득한다.
실시예 14: 4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조산
14.1: 1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 6-붕산
12.3 과 유사한 방식으로, 5 g (19 mmol) 의 6-브로모-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌으로부터, 3.5 g (79%) 1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 6-붕산을 수득한다.
14.2: 에틸 4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조에이트
실시예 10.5 와 유사한 방식으로, 0.7 g (2.2 mmol) 의 에틸 4-(5-브로모-티아졸-2-일) 벤조에이트 (10.4 에 기재된 바와 같이 제조) 및 0.7 g (2.9 mmol) 의 1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 6-붕산으로 개시하여, 0.5 g (54%) 의 에틸 4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조에이트를 수득한다.
14.3: 4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조산
실시예 9.2 와 유사한 방식으로, 0.5 g (1.2 mmol) 의 에틸 4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조에이트로부터, 0.42 g (90%) 4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조산을 수득한다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
F: 식 6, 7 및 8 에 기재된 헤테로아릴 화합물의 설명
Figure pct00046
Figure pct00047
G: 분자 약리학적 시험
원리:
RAR 에서 분자의 활성을 에스트로겐 수용체의 DNA 결합 도메인 (DBD) 과 융합된 RAR 의 리간드-결합 도메인 (LBD) 을 발현하는 재조합 라인을 사용해 측정한다. 수용체 에스트로겐 반응 인자 (ERE) 에서 수용체의 특이적 전사활성화는 루시퍼라아제의 전사를 유도한다. 상기 리포터 유전자의 발현을 이의 기질, 루시페린의 첨가 후 발광에 의해 정량화한다.
상기 라인을 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo 및 RAR(α,β,γ)-ER-DBD-퓨로 플라스미드에 의해 HeLa 의 안정한 형질감염 후 Prof. Ballaguer (INSERM 439, Montpellier) 에 의해 제조하였다.
화합물을 기저 대조군 및 최대 효능 대조군 (CD0193, 참조 아고니스트 (포화 농도 100 nM)) 에 대해 정규화된 용량-반응 (10000 nM-0.04 nM) 으로 평가한다: Y=((X-0%)/(100%-0%))*100.
친화도 (EC50 (nM)) 및 효능 (%) 을 4-파라미터 비선형 회귀 (모델 205) 에 따라 XLfit (IDBS) 소프트웨어를 사용해 측정한다.
프로토콜:
HeLa ERE Luc-hRAR 세포를 96 웰 마이크로플레이트 (10,000 세포/100 μL) 상에 접종한다. 37℃ / 5% CO2 에서 인큐베이션 4 시간 후에, 이들을 5 μL 의 20X 생성물 (0.1% 최종 DMSO) 로 처리한다. 37℃ / 5% CO2 에서 인큐베이션 18 시간 후에, 100 μL 의 발현 용액 (용해 완충액 중 루시페린) 을 첨가하고, 발광을 마이크로플레이트 판독기로 측정한다.
결과:
Figure pct00048
Figure pct00049
4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산은 3개의 RAR 동형체에서 부분 아고니스트이다.
존재하는 다른 화합물은 3개의 RAR 동형체에서 전체 아고니스트로서, 활성 범위가 10-9 에서 10-6M 로 확장된다. 이들은 바람직하게는 RAR 베타 및 감마에서 활성이다.

Claims (12)

  1. 식 (I) 의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 산과의 이의 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기와의 이의 부가 염 및 이의 거울상이성질체:
    Figure pct00050

    (I)
    [식 중:
    A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
    Figure pct00051

    R1 은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼, 아다만틸 라디칼, 알콕실 라디칼 또는 NR4R5 라디칼을 나타내고;
    R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 불소화된 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 치환된 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 치환된 알키닐 라디칼, 시클로알킬-알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼, 모노 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 아미노알킬 라디칼, 아르알킬 라디칼, 치환된 아르알킬 라디칼, 헤테로아르알킬 라디칼 또는 치환된 헤테로아르알킬 라디칼이고,
    R3 은 수소 또는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
    동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아실 라디칼을 나타내고;
    R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 이들이 연결된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이 헤테로사이클은 치환될 수 있고;
    W 는 O, S, NH 또는 CH2 를 나타내고;
    동일 또는 상이한 X, Y, Z 는 O, S, N, NR6 또는 CH 를 나타내고;
    중심 헤테로사이클
    Figure pct00052
    은 하기 제시되는 구조 중 하나에 상응하며, 점선 결합은 원자 X, Y 및 Z 의 성질 및 이의 공유원자가에 따라 단일 또는 이중 결합일 수 있고:
    Figure pct00053
    ;
    R6 은 수소 또는 알킬 라디칼을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
    Figure pct00054

    R1 은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼, 아다만틸 라디칼 또는 NR4R5 라디칼이고;
    R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 모노 또는 폴리히드록시알킬 라디칼이고,
    R3 은 수소 원자이고;
    동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼, 아실 라디칼을 나타내고; R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이 헤테로사이클은 치환될 수 있고;
    X 는 O, S 또는 CH2 이고,
    중심 헤테로사이클은 바람직하게는 하기임:
    Figure pct00055
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
    Figure pct00056

    R1 은 분지형 알킬 라디칼, 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 NR4R5 라디칼이고;
    R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 폴리에테르 라디칼 또는 모노 또는 폴리히드록시알킬 라디칼이고,
    R3 은 수소 원자이고;
    동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 치환된 알킬 라디칼 또는 아실 라디칼을 나타내고;
    R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 이들이 연결된 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이 헤테로사이클은 치환될 수 있고;
    X 는 O 또는 S 이고,
    중심 헤테로사이클은 바람직하게는 하기 중에서 선택됨:
    Figure pct00057
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 기
    Figure pct00058
    를 나타내고,
    R1 은 분지형 알킬 라디칼 또는 NR4R5 라디칼이고;
    R2 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 모노히드록시알킬 라디칼이고,
    R3 은 수소 원자이고;
    동일 또는 상이한 R4 및 R5 는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고;
    R4 및 R5 는 함께 또한 연결될 수 있고, 이들이 연결된 질소 원자와 함께 피롤리딘 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 이 헤테로사이클은 치환될 수 있고;
    X 는 O 이고;
    중심 헤테로사이클은 바람직하게는 옥사디아졸임:
    Figure pct00059
    .
  5. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
    Figure pct00060

    R1 은 분지형 알킬 또는 치환된 시클로알킬 라디칼이고;
    R2 는 수소 원자, 선형 알킬 라디칼 또는 알콕실 라디칼로 치환된 알킬 라디칼이고;
    R3 은 수소이고;
    중심 헤테로사이클
    Figure pct00061
    은 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴 라디칼임.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    A 는 하기 중에서 선택되는 기를 나타내고:
    Figure pct00062

    R1 은 tert-부틸 또는 1-메틸-시클로헥실 라디칼이고;
    R2 는 에톡시메틸 라디칼이고;
    W 는 O 이고;
    R3 은 수소이고;
    X 는 S 를 나타내고, Y 는 CH 를 나타내고, Z 는 N 을 나타내거나; 또는 X 는 N 을 나타내고, Y 는 N 을 나타내고, Z 는 O 를 나타냄.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물:
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일}-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{5-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-5-(3-아다만탄-1-일-4-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일}-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[3-tert-부틸-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-이소부톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{3-[3-tert-부틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{3-[3-tert-부틸-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-[1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산
    4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[4-히드록시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[4-이소부톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[4-메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[4-시클로프로필메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[4-에틸카바모일메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-트리메틸실라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-4H-피라졸-3-일}-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로필아미노-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-프로폭시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-{5-[3-tert-부틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-{5-[3-tert-부틸-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[3-tert-부틸-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{5-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산
    4-{3-[4-메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[4-이소부톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[4-시클로프로필메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[4-(2,2-디메톡시-에톡시)-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-4H-피라졸-3-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-시클로프로필메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-메톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-이소부톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
    4-{3-[3-아다만탄-1-일-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-이속사졸-5-일}-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-에틸카바모일메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-이소부톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[3-(3-아다만탄-1-일-4-에톡시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
    4-{5-[3-아다만탄-1-일-4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-벤조산
    4-{3-[3-(1-메틸시클로헥실)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-3-(1-메틸시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[5-(3-아다만탄-1-일-4-프로필아미노-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-{3-[3-tert-부틸-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-{3-[3-tert-부틸-4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-프로폭시-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(4-알릴옥시-3-tert-부틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산
    4-{4-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-옥사졸-2-일}-벤조산
    4-[5-(4-에톡시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-벤조산
    4-{5-[3-디에틸아미노-4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-[1,3,4]-티아디아졸-2-일}-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-이소부톡시-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-벤조산
    메틸 4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트
    4-[5-(4-부톡시-3-tert-부틸-페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-벤조산
    4-{5-[4-(2-아미노-에톡시)-3-tert-부틸-페닐]-티오펜-2-일}-벤조산
    4-{3-[3-tert-부틸-4-((E)-프로페닐)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(3-tert-부틸-4-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-에틸설파닐-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메틸설파닐-페닐)-옥사졸-2-일]-벤조산
    4-[3-(4-시클로프로필메톡시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(4-히드록시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-{3-[4-(2-히드록시-에톡시)-3-피롤리딘-1-일-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산
    3-[5-(3-아다만탄-1-일-4-히드록시-페닐)-2-에틸-2H-피라졸-3-일]-벤조산
    4-{3-[4-디에틸아미노-3-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-벤조산
    4-[3-(4-디에틸아미노-3-프로폭시-페닐)-이속사졸-5-일]-벤조산
    4-[3-(4-tert-부틸-3-에틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산
    4-(2-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-옥사졸-4-일}-벤조산
    4-[2-(3-tert-부틸-4-시클로프로필메틸설파닐-페닐)-옥사졸-5-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    4-[5-(4-히드록시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조산
    메틸 4-[5-(4-히드록시-3-피롤리딘-1-일-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-벤조에이트, 및
    메틸 4-[3-(4-tert-부틸-3-에틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조에이트.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물:
    4-[5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-티아졸-2-일]-벤조산;
    4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산;
    4-[3-(3-tert-부틸-4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산;
    4-{3-[4-에톡시메톡시-3-(1-메틸-시클로헥실)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-벤조산;
    4-[3-(3-tert-부틸-4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-벤조산;
    4-{5-[3-(1-메틸-시클로헥실)-4-프로폭시-페닐]-티아졸-2-일}-벤조산; 및
    4-[5-(3-tert-부틸-4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일]-벤조산.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 레티노산 핵 수용체 관련 질환의 치료에 사용되는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 레티노산 핵 수용체 관련 질환이 하기 중에서 선택되는, 사용되는 화합물:
    1) 특히 심상성 여드름, 면포성 또는 다형성 여드름, 주사비, 결정낭 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름 및 2차 여드름, 예컨대 태양, 약물 야기성 또는 직업성 여드름의 치료를 위한, 세포 분화 및 증식에 관한 각질화 장애와 관련된 피부과학적 병태;
    2) 각질화 장애, 특히 어린선, 어린선양 병태, 라멜라 어린선, 다리에 질환, 장척 각화증, 백반증 및 백반증양 병태, 피부 또는 점막 (구강) 태선;
    3) 세포 증식 문제의 존재 또는 부재 하의 염증성 면역-알러지성 요소를 갖는 피부과학적 병태, 특히 피부, 점막 또는 조갑 여부에 관계없이 모든 형태의 건선, 및 심지어는 건선 관절병증, 또는 대안적으로 피부 아토피, 예컨대 습진, 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 비대;
    4) 광-야기성 또는 연령 여부에 관계없이 피부 노화의 치유 또는 치료, 또는 색소침착 및 광선각화증, 또는 연령 또는 화학선 노화와 관련된 임의의 병리학, 예컨대 건조증의 감소를 위한, UV 방사선에의 노출에 의한 피부 장애;
    5) 양성 또는 악성 여부에 관계없이, 바이러스 기원 여부에 관계없이 진피 또는 표피 증식, 예컨대 보통 사마귀, 평면 사마귀 및 사마귀모양의 표피형성이상증, 경구 양성(florid) 유두종증, T 림프종, 및 UV 방사선에 의해 야기될 수 있는 증식, 특히 기저 및 유극 세포 상피종, 뿐만 아니라 임의의 전암성 피부 병변, 예컨대 각화극세포종;
    6) 피부과학적 장애, 예컨대 면역 피부병, 예컨대 홍반성 낭창, 수포성 면역 질환 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증;
    7) 면역학적 요소를 갖는 피부과학적 병태 또는 일반 병태;
    8) 안과적 문제, 특히 각막 질환,
    9) 국소 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 야기되는 표피 및/또는 진피 위축증, 또는 임의의 다른 형태의 피부 위축증의 스티그마(stigmata),
    10) 바이러스 기원의 임의의 피부 또는 일반 병태의 치료,
    11) 피지 기능의 장애, 예컨대 여드름 또는 단순 지루와 관련된 과다피지분비증의 치료;
    12) 임신선의 예방 또는 치유 또는 상처 치유의 촉진을 위함, 또는 상처 치유 장애,
    13) 색소침착 장애, 예컨대 과색소침착, 흑피종, 저색소침착 또는 백반증;
    16) 암성 또는 전암성 병태;
    17) 다양한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선으로 인한 탈모증.
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