JPWO2003039560A1

JPWO2003039560A1 - 乳酸オリゴマー混合物を含む抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPWO2003039560A1
Application number: JP2003541851A
Authority: JP
Inventors: 康和長戸; 繁生高田; 千恵子村上; 幹夫渡邊; 村上　正裕; 正裕村上
Original assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Current assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Priority date: 2001-11-06
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2005-02-24
Also published as: WO2003039560A1; US20050107464A1; CN1703230A; KR20050043764A; TW200300080A

Abstract

本発明の目的は、ラクチドを特定のアミン化合物の存在下で重合させることにより製造されるポリ乳酸混合物が示す抗腫瘍作用を評価することにより、新規な抗腫瘍剤を提供することである。本発明によれば、ラクチドを下記一般式（３）：（式中、Ｍｅはアルカリ金属を示す。Ｒ１及びＲ２は各々独立に脂肪族基又は芳香族基を示す。）で表される化合物の存在下で重合させることにより製造される下記一般式（１）又は（２）：（式中、ｍは１〜３０の整数を示し、ｎは１〜３０の整数を示す）で表される鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物を含む抗腫瘍剤。

Description

技術分野
本発明は抗腫瘍剤、より詳細には、鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物から成るポリ乳酸混合物を含む抗腫瘍剤に関する。本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍縮小効果および転移抑制効果を発揮し、癌の治療に有用である。
背景技術
環状ポリ乳酸を含むポリ乳酸混合物が癌細胞の嫌気的解糖系を抑制し、抗腫瘍効果を発揮することは、自然発癌マウスを使った発癌抑制効果と移植癌組織（ルイス肺癌細胞）を用いた腫瘍増殖抑制効果と転移抑制効果を中心として検討が進められてきた（長戸ら：第５６回日本癌学会総会、１９９７年９月；及び高田ら：第５７回日本癌学会総会、１９９８年９月）。
ポリ乳酸混合物についてはさらに、Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ効果、抗癌剤や放射線照射との併用効果投与方法や投与量についても検討が重ねられ、高用量投与実験からは顕著な抗腫瘍効果が認められなかった。このような状況に鑑み、新規なポリ乳酸混合物を合成する新たな試みがなされている。
発明の開示
本発明は、ラクチドを特定のアミン化合物の存在下で重合させることにより製造されるポリ乳酸混合物が示す抗腫瘍作用を評価することにより、新規な抗腫瘍剤を提供することを解決すべき課題とした。本発明はまた、上記抗腫瘍剤を利用した飲食品を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ラクチドを特定のアミン化合物の存在下で重合させることにより製造されるポリ乳酸混合物（以下の実施例では、Ｘ０３と称する）の抗腫瘍効果を、異なる方法で製造されるポリ乳酸混合物（以下の実施例ではＸ０１およびＸ０２と称する）の抗腫瘍効果を比較する実験を行い、前者の有用性を確認することに成功した。特に、本発明のポリ乳酸混合物は、腫瘍重量の抑制を示し、肺転移の顕著な抑制を示した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
即ち、本発明によれば、ラクチドを下記一般式（３）：

（式中、Ｍｅはアルカリ金属を示す。Ｒ^１及びＲ^２は各々独立に脂肪族基又は芳香族基を示す。）
で表される化合物の存在下で重合させることにより製造される下記一般式（１）又は（２）：

（式中、ｍは１〜３０の整数を示し、ｎは１〜３０の整数を示す）
で表される鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物（以下、本発明で用いる鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物とも称する）を含む抗腫瘍剤が提供される。
好ましくは、一般式（３）において、Ｍｅはリチウムである。
好ましくは、一般式（３）において、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立に炭素数１から６のアルキル基である。
好ましくは、一般式（３）において、Ｍｅはリチウムであり、Ｒ^１及びＲ^２はイソプロピル基である。
好ましくは、一般式（１）において、ｍは１〜１９の整数である。
好ましくは、一般式（２）において、ｎは１〜２５の整数である。
本発明の別の側面によれば、上記した本発明の抗腫瘍剤を含む、飲食品が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、抗腫瘍剤又は抗腫瘍のための飲食品の製造における、本発明で用いる鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物の使用が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、本発明で用いる鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物の有効量をヒトなどの哺乳動物に投与することを含む、腫瘍を抑制するための方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の実施方法及び実施態様について詳細に説明する。
本発明の抗腫瘍剤及び飲食品で有効成分として用いられる鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物を製造する際の原料は、乳酸２分子が脱水縮合したラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）である。本発明では、このラクチドを上記一般式（３）で表されるアルカリ金属化合物の存在下で反応させる。以下、一般式（３）：

について説明する。
一般式（３）において、Ｍｅはアルカリ金属を示し。Ｒ^１及びＲ^２は各々独立に脂肪族基又は芳香族基を示す。
本明細書で言う脂肪族基としては、炭素数１から１２、好ましくは１から６の直鎖状、分枝状、環状又はそれらの組み合わせの飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、オクチル、ドデシル等のアルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロドデシル等のシクロアルキル基が挙げられる。脂肪族基は二重結合または三重結合を有する不飽和の炭化水素基でもよい。
本明細書で言う芳香族基としては、炭素数は６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１２、さらに好ましくは６〜１０のアリール基及びアリールアルキル基が挙げられる。アリール基としては、フェニル、トリル、ナフチル等が挙げられ、アリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂肪族基および芳香族基は１以上の置換基を有していてもよい。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、直鎖または分岐、鎖状または環状のアルキル基、直鎖または分岐、鎖状または環状のアルケニル基、直鎖または分岐、鎖状または環状のアルキニル基、アリール基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、カルボンアミド基、スルホンアミド基、カルバモイル基、スルファモイル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、Ｎ−アシルスルファモイル基、Ｎ−スルファモイルカルバモイル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アミノ基、アンモニオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホ基、メルカプト基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ウレイド基、複素環基（例えば、窒素、酸素およびイオウ等を少なくとも１個以上含み、３ないし１２員環の単環、縮合環）、複素環オキシ基、複素環チオ基、アシル基、スルファモイルアミノ基、シリル基、ハロゲン原子などが挙げられる。上記においてアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシの炭素数は一般的には１から１２であり、好ましくは１から６であり、アリールの炭素数は一般的には６から２０であり、好ましくは６から１０である。
一般式（３）において、Ｍｅはアルカリ金属を示す。アルカリ金属としては、例えば、Ｌｉ、Ｎａ又はＫが挙げられ、好ましくはＬｉである。
一般式（３）で表される化合物で不斉炭素を有するものは、各々（Ｒ）体、（Ｓ）体、（Ｒ），（Ｓ）体の何れでもよい。
一般式（３）で表されるアルカリ金属化合物の入手方法は特に限定されず、当業者であれば適宜入手できる。ジイソプロピルアミン等のジアルキルアミンとｎ−ブチルリチウム等のアルキル化アルカリ金属を反応させることによって得ることができる。より具体的には、この反応は、例えば、窒素雰囲気下などの反応に不活性な条件下において、ＴＨＦ等の不活性溶媒中にジアルキルアミンを含む溶液と、ヘキサン等の不活性溶媒中にアルキル化アルカリ金属を含む溶液とを混合して攪拌することで行うことができる。反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−７８℃から室温である。反応時間は適宜設定できる。
ラクチドを一般式（３）の化合物の存在下で重合させる場合、一般式（３）の化合物（Ｍｅ−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^２））の使用量は、ラクチド１モル当たり好ましくは１〜０．１モルであり、より好ましくは０．２〜０．３モルである。
ラクチドの重合反応を行う際の反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−１００℃〜室温であり、より好ましくは−７８℃〜室温である。
ラクチドの重合反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくはテトラヒドロフラン等の環状エーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。反応圧力は特に制約されず、好ましくは常圧である。
上記方法で得られる鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物の組成は、反応助剤として用いる一般式（３）の化合物の種類や反応条件などによって変化するが、好ましくは、環状乳酸オリゴマーよりも鎖状乳酸オリゴマーの含有量が高い。
上記した方法によれば、下記一般式（１）又は（２）：

（式中、ｍは１〜３０の整数を示し、ｎは１〜３０の整数を示す）
で表される鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物が製造される。
反応生成物は、通常、ｍが１〜３０、例えば１〜２８、１〜２５、１〜２１、又は１〜１９等の整数を示す環状乳酸オリゴマーと、ｎが１〜３０、例えば１〜２８又は１〜２５等の整数を示す鎖状乳酸オリゴマーとの混合物である。
なお、本明細書で単に「乳酸」と称する場合、この乳酸にはＬ−乳酸、Ｄ−乳酸またはこれらの任意の割合の混合物の全てが包含される。本発明においては好ましくは、乳酸は実質的にＬ−乳酸から成る。ここで言う「実質的に」とは、ポリ乳酸混合物中におけるＬ−乳酸単位の比率［即ち、（Ｌ−乳酸単位数／Ｌ−乳酸単位数＋Ｄ−乳酸単位数）×１００］が、例えば７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、さらに好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上であることを意味する。なお、ポリ乳酸混合物中におけるＬ−乳酸単位の比率は、出発物質として使用する乳酸中に存在するＬ−乳酸とＤ−乳酸の比率に依存する。
本発明の抗腫瘍剤は腫瘍の抑制のために広く使用することができる。腫瘍の抑制とはより具体的には、腫瘍発生の防止、腫瘍増大の抑制、腫瘍の退縮、並びに腫瘍の転移の抑制などが含まれ、臨床的には癌及び／又は腫瘍の予防及び／又は治療の全てを包含することを意味する。
本発明の抗腫瘍剤を用いることができる癌の種類は特には限定されず、良性腫瘍及び悪性腫瘍の全てを包含する。癌の具体例としては、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤および／または免疫療法剤と併用することもできる。他の抗腫瘍剤としては、マイトマイシン、アドリアマイシン、シスプラチン、ビンデシン、ビンクリスチン、サイクロフォスファミド、イフォマファミド、ブレオマイシン、ペプレオマイシンもしくはエトポシドなどが挙げられる。また他の免疫療法剤としては、微生物もしくは細菌細胞壁骨核成分；免疫活性多糖天然型もしくは遺伝子工学手法で得られるサイトカイン；またはコロニー刺戟因子のようなものが挙げられ、上記免疫活性多糖としてはレンチナンもしくはシゾフィラン等が、細菌細胞壁骨核成分としてはムラミルジペプチド誘導体等が、微生物としては乳酸菌等が、また天然型もしくは遺伝子工学手法で得られるサイトカインとしてはインターフェロン等が挙げられる。
本発明の抗腫瘍剤は、前記の成分に加えてさらに必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、医薬品類、医薬部外品類などの製剤に使用される成分や添加剤を任意に選択・併用して製造することができる。本発明の抗腫瘍剤は、単独の医薬品類として使用できる以外に、医薬品類や医薬部外品類などに配合して用いることもできる。
本発明の抗腫瘍剤の形態は特に限定されず、経口投与又は非経口投与用の製剤形態の中から目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。
経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ドリンク剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、チュアブル剤などを挙げることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤（皮下注射、筋肉内注射、又は静脈内注射など）、外用剤、点滴剤、吸入剤、噴霧剤などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
経口投与に適当な液体製剤、例えば、溶液剤、乳剤、又はシロップ剤などは、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、又は顆粒剤などの固体製剤の製造には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いることができる。
非経口投与に適当な注射用又は点滴用の製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解又は懸濁状態で含んでいる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。腸内投与のための製剤は、例えば、カカオ脂、水素化脂肪、又は水素化カルボン酸などの担体を用いて調製することができ、座剤として提供される。また、噴霧剤の製造には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させることができ、受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ有効成分の吸収を容易ならしめる担体を用いることができる。担体としては、具体的には、乳糖又はグリセリンなどが例示される。有効成分である物質及び使用する担体の性質に応じて、エアロゾル又はドライパウダーなどの形態の製剤が調製可能である。これらの非経口投与用製剤には、グリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種又は２種以上の飲食品を添加することもできる。
本発明の抗腫瘍剤の投与量及び投与回数は、投与の目的、投与形態、摂取者の年齢、体重又は性別などの条件などを含む種々の要因により適宜設定することができるが、一般的には、有効成分の投与量として一日当り１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／ｋｇである。上記投与量の製剤を一日１〜４回程度に分けて投与することが好ましい。本発明の抗腫瘍剤の投与時期は特に限定されない。
本発明はさらに、上記した乳酸オリゴマー混合物を含む飲食品にも関する。即ち、本発明で用いる乳酸オリゴマー混合物は、上記したような単独の製剤の形態で使用するのみならず、飲食品の中に配合して用いることができる。
本発明の飲食品は、乳酸オリゴマー混合物を分解させることなく配合し得るものであれば、その配合形態には特に制限はない。
本発明の飲食品の製品の具体例としては、清涼飲料、ドリンク剤、健康食品、特定保健用食品、機能性食品、機能活性型食品、栄養補助食品、サプレメント、飼料、飼料添加物などと一般に呼称される、飲料を含む健康食品または補助食品が挙げられる。また、本発明の抗腫瘍剤は、獣医薬、餌飼料等として用いることもできる。
飲食品の具体例としては、例えば、チューインガム、チョコレート、キャンディー、錠菓、ゼリー、クッキー、ビスケット、ヨーグルト等の菓子類、アイスクリーム、氷菓等の冷菓類、茶、清涼飲料（ジュース、コーヒー、ココア等を含む）、栄養ドリンク剤、美容ドリンク剤等の飲料、パン、ハム、スープ、ジャム、スパゲティー、冷凍食品など任意の飲食品を挙げることができる。あるいは、本発明で用いる乳酸オリゴマー混合物は調味料又は食品添加剤などに添加して用いることもできる。本発明の飲食品を摂取することにより抗腫瘍効果が発揮され、実質的に有害な副作用を示さない安全な飲食品を提供することができる。
本発明の飲食品は、乳酸オリゴマー混合物を、食品に使われる一般的な原料に直接混合、分散したのち、公知の方法により所望の形態に加工することによって得ることができる。
本発明の飲食品はあらゆる形態の飲食品を包含するものであり、その種類は特に制限されず、上記したような各種飲食物、あるいは各種栄養組成物、例えば各種の経口又は経腸栄養剤や飲料等に、本発明の抗腫瘍剤を配合して飲食品として提供することができる。このような飲食品の組成としては、乳酸オリゴマー混合物の他に、蛋白質、脂質、糖質、ビタミン及び／又はミネラル類などを含めることができる。飲食品の形態は特に限定されず、摂取しやすい形態であれば、固形、粉末、液体、ゲル状、スラリー状等のいずれであってもよい。
飲食品中における乳酸オリゴマー混合物の含有量は特には限定されないが、一般的には０．１〜２０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％程度である。
飲食品に含まれる乳酸オリゴマー混合物の量は、本発明の目的とする抗腫瘍作用を発揮できる程度に含まれることが好ましく、好ましくは摂取される飲食物１食中に０．１ｇから１０ｇ程度、より好ましくは０．５ｇから３ｇ程度である。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によっていかなる点においても限定されることはない。
実施例
合成例１：ポリ乳酸混合物（以下、Ｘ０１とも称する）の製造
マントルヒーターに収めたセパラブルフラスコにＬ−乳酸（Ｄ−乳酸も混入しているもの）５００ｍｌを入れた。窒素ガス３００ｍｌ／分の流入及び撹拌を行い、溜出水は保温した下降型接続管を経て還流冷却器付フラスコに導きながら、１４５℃で３時間加熱した。更に１５０ｍｍＨｇに減圧して同温度で３時間加熱した後、３ｍｍＨｇの減圧下１５５℃で３時間、最後に３ｍｍＨｇの減圧下１８５℃で１．５時間加熱し、反応生成物であるポリ乳酸を得た。
得られたポリ乳酸は１００℃に保ち、エタノール１００ｍｌに続いてメタノール４００ｍｌをそれぞれ加えた後放冷した。これをメタノール５００ｍｌ中に加え、よく撹拌して静置した後濾過して精製した。その濾液を減圧乾燥してアセトニトリルに溶解し、全量を２００ｍｌ（原液）とした。
この原液を、予め平衡化した逆相ＯＤＳカラム（ＴＳＫｇｅｌＯＤＳ−８０ＴＭ）にかけ、０．０１Ｍ塩酸を含む３０％、５０％および１００％アセトニトリル（ｐＨ２．０）でステップワイズに溶離し、アセトニトリル１００％溶出画分であるポリ乳酸（縮合度３〜２０）を得た。得られた物質の質量スペクトルを図１に示す。図１中の規則的なフラグメントイオンピークから明らかなように、得られたポリ乳酸の混合物は、環状縮合体と直鎖状縮合体とが混在した状態になっている。
合成例２：環状ポリ乳酸混合物（以下、Ｘ０２とも称する）の製造
（ｓ）−（＋）−乳酸１０．０ｇを内容積１００ｍｌのナス型フラスコに入れ、これをロータリーエバポレータにセットする。フラスコ内の圧力を３５０〜４００ｍｍＨｇに調節し、１４０℃まで加熱し、同圧力及び同温度で６時間反応を続ける（第１加熱工程）。この反応により生成した副生水はこれを留去した。また、前記反応条件下では、ラクチドは殆んど系外へ留去しなかった。
次に、反応温度を１５０〜１６０℃に上昇させ、反応圧力を約６時間かけて４００ｍｍＨｇから徐々に下げ、１５〜２０ｍｍＨｇまで降下させた（降圧速度：１ｍｍＨｇ／分）。この降圧速度の条件では、副生水は留去されたが、ラクチドは殆んど留去されなかった。その後、圧力を１５〜２０ｍｍＨｇに保ち、６時間反応を継続した（第２加熱工程）。
次に、圧力を３０分かけて１〜３ｍｍＨｇにまで下げ、１６０℃の反応温度で５時間反応を続けた（第３加熱工程）。
前記反応終了後、反応生成物を分析した結果、平均重合度が３〜２１の環状オリゴマー６．８０ｇ（収率８５％）が得られた。
合成例２で得られた反応生成物のＭＳスペクトルを図２に示す。また、合成例２で得られた反応生成物のＮＭＲの全体図を図３に、図３の一部分の拡大図を図４及び図５に示す。
合成例３：乳酸オリゴマー混合物（以下、Ｘ０３とも称する）の製造
合成例３の反応図を以下に示す。

窒素雰囲気下、０℃でジイソプロピルアミン０．１０１ｇ（１ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．６３ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）とした後、Ｌ−（−）−ラクチド０．５７７ｇ（４ｍｍｏｌ）の４ｍＬＴＨＦ溶液を加え、１５分間攪拌し反応させた。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加え、反応を処理し、さらに水１０ｍＬを加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）で５回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、有機溶媒を減圧濃縮し、粗生成物０．５３ｇを得た。得られた粗生成物にエーテル６ｍＬを加え、超音波洗浄器にて１０分間浸漬し、濾過し、融点１２５〜１２９℃の白色固体生成物０．３９ｇを得た。
得られた生成物の物性データを図６から図１２に示す。図６から図１２に示したＦＡＢＭＳ及びＮＭＲデータから、固体生成物中に３量体から２１量体の環状乳酸オリゴマーと３量体から２７量体の鎖状乳酸オリゴマーが存在することが確認された。
試験例１：
（Ａ）材料と方法
（１）実験動物と腫瘍細胞の移植
９週齢のメスマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ）の右大腿部筋肉内に１×１０^４個のルイス肺癌細胞を移植した。
（２）被検物質の投与
マウスに、コントロール群（溶媒投与群）、Ｘ０１投与群、Ｘ０２投与群及びＸ０３投与群に分けた。Ｘ０３の投与は経口投与あるいは腹腔投与とし、経口投与では０．１％粉末混餌飼料を与え、腹腔投与では１．０ｍｇ／匹を隔日投与した。投与は、移植後２日目から始め、１７〜１９日目に安楽死させるまで継続した。
（３）組織学的検討
摘出した腫瘍組織から中心部の海綿状組織を取り除いた後、組織片を細切して固定し、脱水を経て親水性メタクリル樹脂に包埋した。包埋した組織ブロックから切片を作成し、Ｈ−Ｅ染色を施し、観察した。
（Ｂ）結果およびまとめ
（１）腫瘍重量について
腫瘍重量の測定結果を図１３に示す。Ｘ０３を経口投与した場合、Ｘ０２を腹腔投与した場合と同様に腫瘍組織の増殖抑制効果が顕著に認められる（図１３）。一方、Ｘ０１では経口投与および腹腔投与では腫瘍自体の重量に有意差がなく、海綿状組織が有意に増加した。
（２）肺転移コロニーと腫瘍重量について
肺転移コロニーは、直径２ｍｍ以上ある大きなコロニーから針の先で突いたような微小なものまである。コロニー数の増加に従って、巨大なコロニーが増える傾向にあったが、ここではその総数と腫瘍重量との関係を図１５に示す。コロニー数が有意に減少したのは、Ｘ０１の４ｍｇ腹腔投与群、Ｘ０２の１ｍｇ腹腔投与群、およびＸ０３の１ｍｇ腹腔投与群と経口投与群（０．１％）である。腫瘍重量の抑制が有意に認められたのは、Ｘ０２およびＸ０３投与群であり、Ｘ０１投与群では認められなかった。
（３）まとめ
以上の結果に好中球の観察結果を加えたものを以下の表１に示す。コントロールに比べ、効果があったものは○、その中で特に顕著であったものを◎、あまり効果がなかったものを△、効果が全く認められなかったものを×とした。Ｘ０３は好中球が腫瘍組織中に浸潤し、肺転移抑制効果が最も顕著であった。

産業上の利用の可能性
本発明により、新規な抗腫瘍剤、並びにそれを利用した飲食品を提供することが可能になった。また、本発明において有効成分として用いられるポリ乳酸混合物は、生体成分に由来する乳酸の低縮合体であることから、生体適合性が高く、副作用が少ない。
【図面の簡単な説明】
図１は、合成例１で得られたポリ乳酸混合物の質量スペクトルを示す。
図２は、合成例２で得られた反応生成物のＭＳスペクトルを示す。
図３は、合成例２で得られた反応生成物のＮＭＲの全体図を示す。
図４は、図３の一部分の拡大図を示す。
図５は、図３の一部分の拡大図を示す。
図６は、合成例３で得た生成物のｐｏｓｉｔｉｖｅモードＦＡＢＭＳスペクトルの全体図を示す。Ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ１０．００００〜１３０５．５９００
図７は、合成例３で得た生成物のｎｅｇａｔｉｖｅモードＦＡＢＭＳスペクトルの全体図を示す。Ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ１０．００００〜２０００．００００
図８は、合成例３で得た生成物のｎｅｇａｔｉｖｅモードＦＡＢＭＳスペクトルの拡大図を示す。Ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ１０．００００〜５０１．９２６０
図９は、合成例３で得た生成物のｎｅｇａｔｉｖｅモードＦＡＢＭＳスペクトルの拡大図を示す。Ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ４９０．２９８０〜１００３．７７００
図１０は、合成例３で得た生成物のｎｅｇａｔｉｖｅモードＦＡＢＭＳスペクトルの拡大図を示す。Ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ９９９．９５００〜１５０４．３４００
図１１は、合成例３で得た生成物のｎｅｇａｔｉｖｅモードＦＡＢＭＳスペクトルの拡大図を示す。Ｒａｎｇｅ：ｍ／ｚ１４８４．５３００〜２０００．００００
図１２は、合成例３で得た生成物のＮＭＲスペクトルの全体図を示す。
図１３は、腫瘍重量の測定結果の比較を示す。
図１４は、肺転移コロニー数と腫瘍重量の測定結果の比較を示す。

Claims

ラクチドを下記一般式（３）：

（式中、Ｍｅはアルカリ金属を示す。Ｒ^１及びＲ^２は各々独立に脂肪族基又は芳香族基を示す。）
で表される化合物の存在下で重合させることにより製造される下記一般式（１）又は（２）：

（式中、ｍは１〜３０の整数を示し、ｎは１〜３０の整数を示す）
で表される鎖状及び環状の乳酸オリゴマー混合物を含む抗腫瘍剤。
一般式（３）において、Ｍｅがリチウムである、請求項１に記載の抗腫瘍剤。
一般式（３）において、Ｒ^１及びＲ^２が各々独立に炭素数１から６のアルキル基である、請求項１又は２に記載の抗腫瘍剤。
一般式（３）において、Ｍｅがリチウムであり、Ｒ^１及びＲ^２がイソプロピル基である、請求項１から３の何れかに記載の抗腫瘍剤。
一般式（１）において、ｍが１〜１９の整数である、請求項１から４の何れかに記載の抗腫瘍剤。
一般式（２）において、ｎが１〜２５の整数である、請求項１から５の何れかに記載の抗腫瘍剤。
請求項１から６の何れかに記載の抗腫瘍剤を含む、飲食品。