TW200300080A - Antitumor agent containing lactic acid oligomer mixture - Google Patents

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200300080 A7 B7 五、發明説明（1 ) 一、 發明所屬技術領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於抗腫瘤藥劑，更詳細而言爲關於含有由 鏈狀及環狀的乳酸低聚物混合物所成之聚乳酸混合物的抗 腫瘤劑。本發明的抗腫瘤劑可發揮腫瘤縮小效果及抑制轉 移效果，對癌症的治療上有用。 二、 先前技術 至今，含有環狀聚乳酸之聚乳酸混合物可抑制癌細胞 的厭氣性解糖系而發揮抗腫瘤效果，使用自然發癌老鼠之 發癌抑制效果與移植癌組織（路易氏肺癌細胞）進行腫瘤 增殖抑制效果與轉移抑制效果爲主之檢討（長戶氏們：第 56回日本癌學會總會，1 997年9月；及高田氏們：第57 回日本癌學會總會，1 998年9月）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對於聚乳酸混合物做化學預防（ChemoprevenUon)效 果、抗癌劑或與放射線照射並用效果投與方法或投與量做 重複檢討結果，由高用量投與實驗得知並無顯著抗腫瘤效 果。有鑑於如此狀況下，重新嘗試合成新穎性聚乳酸混合 物。 三、 發明內容 本發明係以評估將丙交脂於特定胺化合物存在下進行 聚合所製造的聚乳酸混合物其顯示之抗腫瘤作用，而提供 種新穎抗腫瘤劑作爲必須解決的課題。本發明更以提供利 用上述飮食品作爲必須解決的課題。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X 297公釐） -5- 200300080 A7 B7 五、發明説明（2 ) 本發明者欲解決上述課題進行詳細檢討結果，進行將 丙交脂於特定胺化合物存在下聚合所製造的聚乳酸混合物 (以下於實施例中稱爲X03 )之抗腫瘤效果，與由相異方 法所製造出的聚乳酸混合物（以下實施例中稱爲χ〇1及 X02 )之抗腫瘤效果的比較實驗，成功地確認前者之有用 性。特別爲本發明乳酸混合物顯示腫瘤重量之抑制效果， 可顯著地抑制肺移轉。本發明即基於這些見識所完成者。 即，本發明爲提供一種抗腫瘤劑，其特徵爲含有丙交 酯於下述一般式（3 ):

Me-N (R1) (R2) (3) (式中，Me表示鹼金屬，R1及R2表示各獨立的脂肪族基 或芳香族基） 所表示的化合物存在下使其聚合而製造出之如下述一 般式（1 )或（2 ):

(式中，m表示1〜30的整數，η表示1〜30的整數） 所表示的鏈狀及環狀之乳酸低聚物混合物。 其一般式（3)中，Me係鋰爲佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 訂

Ο

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300080 A7 _ B7 五、發明説明（3 ) 其一般式（3)中，R1及R2表示各獨立的碳數1〜6 之烷基爲佳。 其一般式（3 )中，Me爲鋰，R]及R2爲異丙基爲佳 〇 其一般式（1)中，m表示1〜19的整數爲佳。 其~般式（2)中，η表示1〜25的整數爲佳。 本發明的另一面爲提供一種飮食品，其特徵爲含有如 申請專利範圍第1項至第6項中任一項之抗腫瘤劑。 本發明的又另一面爲提供一種於抗腫瘤劑或抗腫瘤之 飮食品製造中，使用本發明的鏈狀及環狀之乳酸低聚物混 合物的方法。 本發明的更另一^面爲提供一種抑制腫瘤的方法，其爲 含有使用本發明的鏈狀及環狀之乳酸低聚物混合物有效量 投與於人類等哺乳動物者。 實施發明的最佳態樣 以下對本發明的實施方法及實施態樣做詳細說明。 製造作爲本發明抗腫瘤劑及飮食品中之有效成分所使 用的鏈狀及環狀之乳酸低聚物混合物時的原料爲，乳酸2 分子經脫水縮合之丙交脂（3,6-二甲基- ΐ，4-二嚼院_2,5_二 酮）。本發明中該丙交脂於上述一般式（3 )所表示的驗 金屬化合物存在下進彳了反應。以下對一般式（3):

Me-N(R])(R2) (3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ilO X 297公釐)^ --— -7- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

200300080 A7 B7 五、發明説明（4 ) 做說明。 對於一般式（3 )而言，Me表示鹼金屬。ri及R2表 示獨立的脂肪族基或芳香族基。 作爲本發明所S之脂肪族基，碳數爲1至12，較佳 爲1至6之直鏈狀、支鏈狀、環狀或組合彼等之飽和或不 飽和的脂肪族烴基，具體而言可舉出甲基、乙基、正丙基 、異丙基、正丁基、異丙基 '第三丁基、辛基、月桂基等 烷基、環丙基、環丁基、環辛基、環月桂基等環烷基。脂 肪族基亦可具有雙鍵結或三鍵結之不飽和烴基。 作爲本發明所g之芳香族基，可舉出碳數爲6〜30， 較佳爲6〜20，更佳爲6〜1 2，特佳爲6〜1 0的芳基及芳 烷基。作爲芳基可舉出苯基、甲苯基、萘基等，作爲芳烷 基可舉出苯甲基、苯乙基、萘甲基等。 脂肪族基及芳香族基可具有1以上的取代基。取代基 種類雖無特別限制，例如可舉出直鏈或支鏈、鏈狀或環狀 的烷基、直鏈或支鏈、鏈狀或環狀的鏈烯基、直鏈或支鏈 、鏈狀或環狀的鏈炔基、芳基、醯氧基、烷氧基羰基氧基 、芳基氧基羰基氧基、胺基甲醯基氧基、羧醯胺基、磺醯 胺基、胺基甲醯基、胺基磺醯基、烷氧基、芳氧基、芳氧 基羰基、院氧基鑛基、N -醯基胺擴醯基、N -胺擴醯基胺基 甲醯基、院基擴醯基、芳基磺醯基、烷氧基羰基胺基、芳 基氧基羰基胺基、胺基、氨基、氰基、硝基、羧基、羥基 、硫基、氫硫基、院基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷硫基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 200300080 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5) 、脲基、雜環基（例如，含有至少1個以上的氮素、氧素 及硫等之3至1 2碳素環之單環、縮合環）、雜環氧基、 雑環硫基、醯基、胺磺醯基胺基、甲砂院基、鹵素原子等 。上述院基、烯基及炔基之碳數一般爲1〜1 2，較佳爲1 〜6’芳基的碳數一般爲6〜20，較佳爲6〜10。 一般式（3)所表示的化合物爲具有不對稱碳素者， 各（R)體、（S)體、（R) 、（S)體任一皆可。 一般式（3 )所表示的鹼金屬化合物之獲得方法雖無 特別限制，僅斯業者可輕易得到即可。可由二異丙胺等二 院基胺與正丁基鋰等之院基化驗金屬反應而得到。更具體 而言，該反應可於例如氮氣環境下等反應不活性之條件下 ，混合攪拌THF等不活性溶劑中含有二烷基胺的溶液， 與己烷等不活性溶劑中含有烷基化鹼金屬之溶液而進行。 反應溫度爲僅可進行反應即可並無特別限制，較佳爲-78 °C至室溫。反應時間可適當設定。 丙交脂的聚合反應較佳爲反應溶劑存在下實施。反應 溶液僅爲對反應不活性之溶劑即可無須特別限制，較佳爲 可使用四氫呋喃等的環狀醚、二乙醚、二甲氧基乙烷等。 反應壓力並無特別限制，較佳爲常壓。 由上述方法所得之鏈狀及環狀之乳酸低聚物混合物之 組成，可依作爲反應助劑所使用的一般式（3 )化合物之 種類或反應條件等而變化，較佳爲鏈狀乳酸低聚物比環狀 乳酸低聚物的含有量高' 所謂上述方法，可製造出下述一般式（1 )或（2 ) ·· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規ϋ 2I0X297公鐘7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· -訂

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經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 )

U) (式中，m表示1〜30的整數，η表示1〜30的整數） 所表示的鏈狀及環狀之乳酸低聚物混合物。 反應生成物爲一般m表示1〜30，例如1〜28、1〜25 、1〜2 1、或1〜1 9等整數所示環狀乳酸低聚物，與η表 示1〜30，例如1〜28或1〜25等整數所示鏈狀乳酸低聚 物之混合物。 且，本發明說明書中單純以「乳酸」稱呼時，該乳酸 包含L-乳酸、D-乳酸或彼等以任意比率之混合物。本發 明較佳爲乳酸實質上由L-乳酸所成。其中「實質上」意 味聚乳酸混合物中L-乳酸單位比率〔即，（L乳酸單位數 /·乳酸單位數+ D-乳酸單位數）X 100〕爲例如70%以上 ，80%以上爲佳，較佳爲85%以上，更佳爲90%以上， 特佳爲95%以上。且，聚乳酸混合物中L-乳酸單位的比 率取決於作爲啓始物質所使用的存在於乳酸中的L-乳酸 與D-乳酸之比率。 本發明的抗腫瘤劑可廣泛地使用於抑制腫瘤上。腫瘤 的抑制較具體而言爲包含，防止腫瘤產生、抑制腫瘤增大 、腫瘤的退縮、以及腫瘤轉移的抑制等，包含所有臨床上 癌及/或腫瘤的預防及/或治療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-10- 200300080 A7 B7 五、發明説明（7 ) (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可使用本發明的抗腫瘤劑之癌種類並無特別限制，可 包含所有良性腫瘤及惡性腫瘤。癌的具體例子可舉出惡性 黑色瘤、惡性淋巴瘤、消化器官癌、肺癌、食道癌、胃癌 、大腸癌、直腸癌、結腸癌、尿道腫瘤、膽囊癌、膽管癌 、膽道癌、乳癌、肝臟癌、胰臟癌、睪九腫瘤、上顎癌、 舌癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巢癌、子宮 癌、前列腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、卡波西氏肉瘤、血管 瘤、白血病、真性多血症、神經芽瘤、網膜芽瘤、骨髓瘤 、膀胱瘤、肉瘤、骨肉瘤、肌肉瘤、皮膚癌、底細胞癌、 皮膚附屬器官癌、皮膚轉移癌、皮膚黑色瘤等，但不限定 於此。 本發明的抗腫瘤劑，可倂用其他抗腫瘤劑及/或免疫 治療法劑。做爲其他抗腫瘤劑可舉出絲裂黴素、阿黴素、 ci spur a tin ' bindesin Λ 長春新驗、cyclophosphamide、 ifomafamide、滿黴素、pepureomacin 或 etoposide 等。又 經濟部智慧財產局B(工消費合作社印製 ，做爲其他免疫治療法劑，可舉出微生物或細菌細胞壁骨 核成分；免疫活性多糖天然型或基因工學方法所得之細胞 分裂素；或細胞群落刺破因子等。作爲上述免疫活性多糖 爲微生物或細胞壁骨核成分等，作爲細胞細胞壁骨核成分 有牧胺二肽衍生物等，作爲微生物有乳酸菌等，又天然型 或基因工學方法所得之細胞分裂素之干擾素等。 本發明的抗腫瘤劑，除上述成分之外，若必要於不損 害本發明效果之範圍內，可由任意選擇•倂用醫藥品類、 醫藥外用類等製劑所使用的成分或添加劑而製造。本發明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 200300080 A7 B7 五、發明説明（8) 的抗腫瘤劑，除可單獨作爲醫藥品類使用之外，可配合醫 藥品類或醫藥外用類使用。 本發明的抗腫瘤劑之型態雖無特別限制，可選擇對目 的而W經口投與或非經口投與用之最適合製劑型態。 作爲適合經口投與之製劑型態，例如可舉出錠劑、膠 囊劑、散劑、飮劑、顆粒劑、細粒劑、糖漿劑、溶液劑、 乳劑、懸浮劑、玻璃管劑等。作爲非經口投與的製劑型態 ’例如可舉出注射劑（皮下注射、肌肉內注射、或靜脈內 注射等）、外用劑、點滴劑、吸入劑、噴霧劑等，但不限 定於此。 適合於經口投與的液體製劑，例如可使用溶液劑、乳 劑、或糖漿劑等，水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類、聚 乙二醇、丙二醇等乙二醇類、芝麻油、橄欖油、大豆油等 油類、p-羥基安息香酸酯類等防腐劑、草莓風味、薄荷風 味等風味類等而製造。又，膠囊劑、錠劑、散劑、或顆粒 劑等固體製劑之製造中，可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘 露糖醇等賦形劑、澱粉、褐藻酸鈉等崩壞劑、硬脂酸鎂、 滑石等潤滑劑、聚乙烯醇、羥基丙基纖維素、明膠等結合 劑 '脂肪酸酯等界面活性劑、甘油等可塑劑等。 適合於非經□投與之注射用或點滴用的製劑，較佳爲 與受體的血液等滲透之滅菌水性媒體中，以溶解或懸浮狀 態含有i:述物質作爲有效成分者。例如，注射劑時使用由 鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水與蔔萄糖溶液之混合物所成 的水性媒體等調製出之溶液。腸內投與所使用的製劑，例 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 -12- 200300080 Μ Β7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如可使用可可脂、氫化脂肪、或氫化羧酸等載體而調製出 者，可作爲塞劑使用。又，噴霧劑的製造上，有效成分的 上述物質可作爲微細粒子而分散，此可無刺激到受體的口 腔及氣道黏膜，且可使用可使有效成分容易吸收之載體。 作爲載體，具體而言可舉例出乳糖或甘油等。對應有效成 分物質及所使用的載體性質，可調製出氣溶膠或乾燥粉等 型態之製劑。這些非經口投與用製劑中可添加1種或2種 以上選自乙二醇類、油類、風味類、防腐類、賦形類、崩 壞類、潤滑劑、結合劑、界面活性劑、可塑劑等之飮食品 〇 本發明的抗腫瘤劑之投與量及投與次數可依據含投與 目的、投與型態、攝取者之年齡、體重或性別等條件之種 種要因而適當設定，一般而言，作爲有效成分之投與量爲 每日1〜l〇,〇〇〇mg/kg、較佳爲10〜2000mg/kg，更佳爲 10〜200mg/kg。上述投與量之製劑1天分1〜4次程度投 與爲佳。本發明的抗腫瘤劑之投與時間並無特別限定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明更關於含有上述乳酸低聚物之飮食品。即，本 發明所使用的乳酸低聚物混合物，不僅以如上述單獨的製 劑型態下使用，已可配合於飮食品中使用。 本發明的飮食品僅爲不會分解乳酸低聚物混合物而可 配合者即可，該配合型態並無特別限制。 作爲本發明的飲食品之製品具體例子，可舉出淸涼飮 料、飮料劑、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、 功症活性型食品、營養補助食品、補給料、飼料、飼料添 本纸張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） — 200300080 A7 B7 ---------------- 五、發明説明（1〇) 加物等一般稱爲含飮料之健康食或補品。又，本發明的 抗腫瘤劑可使用於獸醫藥、餌飼料。 作爲飮食品的具體例子，例如可舉出口香糖、巧克力 、糖果、硬糖果、果凍、餅乾、鬆餅、優格等點心類、冰 棋淋、冰品等之冷凍點心、朱、淸涼飮料（含果汁、_啡 、可可亞等）、營養飮料、美容飮料劑等之飮料、麵包、 火腿、湯、果醬、義大利麵、冷凍食品等任意飮食品。或 本發明所使用的乳酸低聚物混合物可添加調味料或食品添 加物而使用。 本發明的飲食品包含所謂的型態飲食品者，該種類無 特別限制，可提供如上述的各種飮食物、或各種營養組成 物，例如這種經口或經腸營養劑或飮料等，配合本發明的 抗腫瘤劑之飮食品。作爲如此飮食品的組成，可含有乳酸 低聚物混合物之外，蛋白質、脂質、糖質、維他命級/或 礦物質類等。飮食品的型態並無特別限定，僅爲較易攝取 型態，不管固體、粉末、液體、膠體、泥漿狀等即可。 飲食品中的乳酸低聚物混合物之含有量雖無特別限定 ，一般爲0.1〜20重量％、較佳爲0.1〜10重量％。 含於飲食品中的乳酸低聚物混合物之量，可發揮作 爲本發明目的的抗腫瘤作用之含有量爲佳，較佳爲攝取飮 食物的1食用量中之O.lg至l〇g、更佳爲〇.5g至3g。 以下以實施例對本發明更具體說明，但本發明並不受 實施例限定。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 200300080 A7 ___B7 五、發明説明（11) 實施例 合成例1 :聚乳酸混合物（以下亦稱爲xo 1 )之製造 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 收於mantle heater (覆蓋型加熱器）中的分離式錐形 瓶中放入5 0 0 m 1的L -乳酸（亦混入D -乳酸者）。流入 3 0 0ml/分的氮氣及進行攪拌，蒸餾出的水經保溫的下降型 連接管導入附有迴流冷卻器之錐形瓶，同時於l45t下加 熱2小時。更於l50mmHg減壓、同溫下加熱3小時後， 於3 m m H g減壓、1 5 5 °C下加熱3小時，最後於3 m m H g減 壓、1 8 5 °C下加熱1 . 5小時，得到反應生成物的聚乳酸。 所得到的聚乳酸保持於10(TC，分別加入100ml的乙 醇及4〇Oml的甲醇後冷卻。將此加入5 00ml的甲醇中，仔 細攪拌後靜置後過濾純化。該濾液經減壓乾燥後溶解於乙 腈中，全量爲200ml (原液）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該原液以預先平衡化的逆相ODS管柱（TSDgel ODS-80TM)，以含有0.01M鹽酸的30%、50%及100%乙腈 (ΡΗ2·0)進行逐級洗提，得到乙腈100%溶出部分之聚 乳酸（縮合度3〜20 )。所得之物質的質譜如圖1所示。 由圖1中的規則之離散離子峰，可顯示所得之聚乳酸之混 合物係以環狀縮合物與直鏈狀縮合物之混合狀態。 合成例2 :環狀聚乳酸混合物（以下亦稱爲Χ〇2 )之製造 將1 0,0 g的（s )-( + )-乳酸放入1 0 0 m 1的弧形錐 形瓶中，將此放此放入旋轉蒸氣機中。錐形瓶內的壓力調 節爲350〜400mmHg，加熱至140°C，同壓力及同溫度下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -15- 200300080 Α7 Β7 五、發明説明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 繼繪反應6小時（第1加熱步驟）。該反應可將所生成的 副產物水去除。又，前述反應條件下，丙交脂幾乎沒有排 至系統外。 其次，反應溫度上升至15〇〜160°C，反應壓力於約6 小時內由400mmHg徐徐下降，下降至15〜20mmHg (降 壓速度：ImmHg/分）。該降壓速度的條件下，雖將副產 物的水除去，但丙交脂幾乎沒有排至系統外。其後，壓力 保持15〜20mmHg，繼續反應6小時（第2加熱步驟）。 其次，壓力經30分鐘下降至1〜3mmHg，於160°C的 反應溫度下繼續反應5小時（第3加熱步驟）。 前述反應終了後，分析反應生成物結果，得到6.8 0g 的平均聚合度爲3〜21的環狀低聚物（收率爲85% )。 合成例2所得之反應生成物之MS譜如圖2所示。又 ，合成例2所得之反應生成物的NMR全體圖如圖3所示 ，圖3的一部份放大圖如圖4及圖5所示。 合成例3 :乳酸低聚物混合物（以下亦稱爲X0.3 )之 製造 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο

合成例3的反應圖如下所示 HN(jLpr^ . . ch3ch2ch2ch2u ,

LiN(^Pr)2 +· CH3CH2CH2CH3 二異丙基醯胺鋰(LDA)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α1規格（210X 297公釐） -16- 1 eq. 200300080 A7 _ _B7_ 五、發明説明（13) 氮氣環境下，0°C下O.lOlg ( lmmol )的二異丙胺之 5ml的THF溶液中加入0.63nil ( lmmol )的正丁基鋰（ 1 · 6M己烷溶液），經1 0分鐘攬拌，做成二異丙基醯胺鋰 (L D A )後，力口入 0 · 5 7 7 g ( 4 m m ο 1 ) L -(-)-丙交月旨的 4 m 1 的THF溶液，攪拌1 5分鐘進行反應。該反應混合物中加 入2 0ml的飽和氯化銨水溶液，反應後再加入10ml的水。 以THF ( 50ml )萃取5次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過 濾無水硫酸鈉後，減壓濃縮有機溶劑得到0.53g的粗生成 物。所得之粗生成物加入6ml的乙醇，超音波洗淨器中浸 漬10分鐘，經過濾，得到0.39g的融點爲125〜1291的 白色固體生成物。 所得之生成物的物性數據如圖6至圖1 2所示。由圖 6至圖12所示的FABMS及NMR數據，確認有固體生成 物中由3量體至21量體之環狀乳酸低聚物與3量體至27 量體之鏈狀乳酸低聚物存在。 試驗例1 : (A)材料與方法 (1 )實驗動物與腫瘤細胞之移植 將9週齡的雌老鼠（C57BL/6N )之右大腿部肌肉內 移植1 X 1 04個路易士肺癌細胞。 (2 )被檢物質的投與 老鼠分爲對照組（溶劑投與群）、X01投與群、X02 本纸張尺度適用中國國家標準CCNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 200300080 kl __________B7 五、發明説明（14) 投與群及X 〇 3投與群。χ 〇 3的投與爲經口投與或腹腔投與 ，經口投與賦予0· 1 %粉末混餌飼料，腹腔投與做1.〇nlg/ 匹做隔日投與。投與由移植第2天開始，繼續至第17至 19天進行安樂死爲止。 (3 )組織學討論 摘出腫瘤組織取出中心部的海綿狀組織後，細切組織 片並固定，經脫水包埋於親水性甲基丙烯基樹脂。由包埋 的組織塊中做成切片，施予Η-E染色並觀察。 (B)結果及討論 (1 )有關腫瘤重量 腫瘤重量的測定結果如圖1 3所示。經口投與X03時 、與X02做腹腔投與時相同，顯示腫瘤組織的增殖抑制 效果（圖13 )。另一方面，X01的經口投與及腹腔投與 之腫瘤本身重量並無顯著差，而海綿狀組織有顯著增加。 (2 )有關肺轉移群落與腫瘤重量 肺轉移群落爲直徑2mm以上大群落至如針突起之微 小者。依據群落數的增加，有巨大群落增加的傾向，但其 中該總數與腫瘤重量的關係如圖1 5所示。群落數顯著減 少者爲X01的4mg腹腔投與群、X02的lmg腹腔投與群 ，及X03的1 mg腹腔投與群與經口投與群（〇」％ )。確 認有腫瘤重量之顯著抑制者爲X02及X〇3投與群，X01投 與群並無被確認。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -18- 200300080 A7 _B7_ 五、發明説明（15) (3 )總論 以上結果加上嗜中性白血球之觀察結果如以下表1所 示。與對照組比較，有效果者爲〇，其中特別顯著者爲◎ ，效果不佳者爲△，完全無效果者爲X。X03爲嗜中性白 血球浸潤於腫瘤組織中，肺轉移抑制效果最有效。 表1 腫瘤重量 之抑制 嗜中性白血球 的出現頻率 肺轉移 之抑制 X01 (4mg腹腔） X Δ 〇 X02 (1 mg腹腔） 0 〇 〇 X03 (0 _ 1 % 經口） 〇 〇 ◎ 產業上可利用性 本發明可提供一種新穎抗腫瘤劑’及利用此之飮 食品。又，作爲本發明的有效成分所使用的聚乳酸混合物 ，爲來自活體成分的乳酸低縮合物，故活體適應性高，且 較少副作用。 四、 實施方式 五、 圖式簡單說明 圖1表示，合成例丨所得之聚乳酸混合物的質譜。 圖2表示，合成例2所得之反應生成物之MS譜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _叫Q _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300080 A7 __B7 五、發明説明（16) 圖3表示，合成例2所得之聚乳酸混合物的NMR之 全圖。 圖4表不，圖3之部分放大圖。 圖5表不，圖3之部分放大圖。 圖6表示，合成例3所得之生成物的positive modeFABMS 譜之全圖。Range:m/z 1 0.0000 〜1 305.5900 圖7表示，合成例3所得之生成物的negative modeF ABMS 譜之全圖。Range:m/z 10.0000 〜2000.0000 圖8表示，合成例3所得之生成物的negative modeFABMS 譜之放大圖。Range: m/z 10.0000 〜501.9260 圖9表示，合成例3所得之生成物的n e g a t i v e modeFABMS 譜之放大圖。Range: m/z 490· 29 80 〜1003.7700 圖10表示，合成例3所得之生成物的negative modeFABMS 譜之方女大圖。Range:m/z 999.9500 〜1504.3400 圖11表示，合成例3所得之生成物的negative modeFABMS 譜之放大圖。Range: m/z 14 84.5 3 00 〜 2000.0000 圖1 2表示，合成例3所得之生成物的NMR譜之全圖 〇 圖1 3表示，腫瘤重量的測定結果比較。 圖1 4表示，肺轉移細胞株數目與腫瘤重量之測定結 果比較。 本纸張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -20-

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300080 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 · 一種抗腫瘤劑’其特徵爲含有丙交酯於下述一般式 (3)： Me-N (R1) (R2) (3) (式中，Me表示鹼金屬’ R1及R2表示各獨立的脂肪族基 或芳香族基） 所表示的化合物存在下使其聚合而製造出之如下述一 般式（1 )或（2 ): 〇

   (V) (2) (式中，m表不1〜30的整數，η表示1〜30的整數） 所表示的鏈狀及環狀之乳酸低聚物混合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之抗腫瘤劑，其一般式（3 )中，M e爲鋰者。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之抗腫瘤劑，其 一般式（3)中，R1及R2表示各獨立的碳數1〜6之烷基 〇 4·如申請專利範圍第丨項至第3項中任一項之抗腫 瘤劑，其一般式（3 )中，Me爲鋰，R1及R2爲異丙基。 5·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之抗腫 本紙張Z度適用中關家標準（CNS )姆胁（21GX：297公羡） ^ ---------^------1、玎------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •21 - 200300080 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 瘤劑，其一般式（1 )中，m表示1〜1 9的整數。 6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之抗腫 瘤劑，其一般式（2 )中，η表示1〜25的整數。 7. —種飮食品，其特徵爲含有如申請專利範圍第1項 至第6項中任一項之抗腫瘤劑。 ^1Τ-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -22 -