RU2691950C1 - Композиции и способы ингибирования воспаления и заболеваний с применением антимикробного соединения на основе альгиновой кислоты - Google Patents
Композиции и способы ингибирования воспаления и заболеваний с применением антимикробного соединения на основе альгиновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2691950C1 RU2691950C1 RU2016129069A RU2016129069A RU2691950C1 RU 2691950 C1 RU2691950 C1 RU 2691950C1 RU 2016129069 A RU2016129069 A RU 2016129069A RU 2016129069 A RU2016129069 A RU 2016129069A RU 2691950 C1 RU2691950 C1 RU 2691950C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- alginic acid
- lactic acid
- another embodiment
- alginic
- Prior art date
Links
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 192
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 192
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 title claims abstract description 164
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 164
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 163
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical group OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 claims abstract 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 40
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 40
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 35
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 35
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 35
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 32
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 claims description 31
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 claims description 28
- 229940081543 potassium bitartrate Drugs 0.000 claims description 27
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 24
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000005614 guluronate group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims description 4
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 abstract description 85
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 abstract description 32
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 abstract 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 84
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 84
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 65
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 62
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 56
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 56
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 30
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 27
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 23
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 23
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 23
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 19
- -1 etc.) Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 18
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 14
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 13
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 12
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 11
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 11
- 241000611184 Amphora Species 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 7
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 7
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 7
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 7
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 6
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 6
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 6
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 6
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 6
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 6
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 6
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 6
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 6
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 6
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 6
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 6
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 5
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 5
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 5
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 5
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 4
- 229940018340 conceptrol Drugs 0.000 description 4
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 4
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 4
- SGOIRFVFHAKUTI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yloxymethylphosphonic acid Chemical compound N1=CN=C2N(CC(C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 3
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 3
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 2
- BPHVHMBNGQRCNN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;potassium Chemical compound [K].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O BPHVHMBNGQRCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 241000186610 Lactobacillus sp. Species 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 201000005866 Exanthema Subitum Diseases 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 206010049059 Urinary tract infection fungal Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 208000033847 bacterial urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002573 colposcopy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000026502 entry into host cell Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010004131 poly(beta-D-mannuronate) lyase Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008299 viral mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/02—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by males
- A61F6/04—Condoms, sheaths or the like, e.g. combined with devices protecting against contagion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
- A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
- A61F6/065—Condom-like devices worn by females
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/734—Alginic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M35/00—Devices for applying media, e.g. remedies, on the human body
- A61M35/003—Portable hand-held applicators having means for dispensing or spreading integral media
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способы предотвращения зачатия, включающие местное введение контрацептивной бактерицидной композиции, содержащей 1-10% альгиновой кислоты, 1-10% ксантановой камеди и 1-10% L-молочной кислоты; при этом альгиновая кислота имеет соотношение остатков маннуроната: гулуроната в дипазоне от 0,25 до 2,0, и композиция находится в нематричном состоянии, когда не контактирует с эякулятом, и в матричном состоянии, когда контактирует с эякулятом, причем композиция не содержит D-молочной кислоты. Группа изобретений включает улучшенное кислотное буферное контрацептивное средство за счет наличия L-молочной и альгиновой кислот. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США №61/918445, поданной 19 декабря 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к композициям и способам ингибирования воспаления и заболеваний, таких как заболевания, передаваемые половым путем, с использованием антимикробного соединения на основе альгиновой кислоты. Такие композиции обеспечивают двойную защиту путем (1) поражения и инактивации вирусов и других микробов; и (2) блокирования ответа хозяина, инициируемого вирусами для проникновения в клетки-хозяева. Такие композиции могут быть также частью кислотных буферных контрацептивных средств.
Предпосылки для создания изобретения
Заболевания, передаваемые половым путем (STD), представляют собой заболевания, которые передаются от человека к человеку при половом контакте. STD могут быть вызваны бактериями, вирусами, простейшими и паразитами. Несмотря на то, что многие STD, особенно те, которые вызваны бактериями, простейшими и паразитами, могут быть пролечены антибиотиками и другими лекарственными средствами, большинство STD, вызванные вирусами, не могут быть излечены. Точнее, лекарственные средства применяют для поддержания уровней вирусной нагрузки ниже уровней, которые вызывают симптомы. Из известных вирусных STD тремя наиболее проблемными являются вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита и вирус простого герпеса.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), этиологический агент синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается ведущей причиной смертности среди женщин репродуктивного возраста. По всему миру гетеросексуальный путь является преобладающим видом передачи СПИДа, на долю которого приходится около 90% всех ВИЧ-инфекций у женщин. Таким образом, повышенное внимание направлено на изучение мер, блокирующих распространение ВИЧ-инфекции половым путем. Поскольку не существует эффективного лечения или вакцины против СПИДа, профилактические мероприятия являются только инструментами, которые в настоящее время могут уменьшить передачу ВИЧ. Например, постоянное и правильное использование презервативов является эффективным препятствием, предотвращающим передачу ВИЧ. Однако инфицирование может быть значительно снижено, только если презервативы используются почти для всех половых контактов; результат, который не может быть достигнут, несмотря на интенсивные профилактические программы для расширения использования презервативов.
Вирусы гепатита вызывают воспаление печени. Наиболее распространенными вирусами гепатита являются пять неродственных гепатотропных вирусов, вирус гепатита A (HAV), вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита D (HDV) и вирус гепатита Е (HEV). Пять вирусов гепатита передаются либо фекально-оральным путем (гепатит А и Е), либо через кровь (гепатит В, С и D). Как правило, HAV, HBV и HEV могут быть выведены иммунной системой организма. Однако HCV и HBV могут вызывать хронический гепатит.HDV отличается тем, что он может распространяться только в присутствии HBV. Однако присутствие HDV обостряет симптомы HBV. Подходящий презерватив может помочь предотвратить передачу HBV, HCV и HDV.
Вирус простого герпеса (HSV) принадлежит семейству вирусов, девять из которых, как известно, вызывают заболевания у человека. Девять вирусов герпеса человека вызывают различные заболевания, включая ветряную оспу, опоясывающий лишай, мононуклеоз, шестую болезнь и саркому Калоши. Семейство HSV включает два вируса, называемые HSV-1 и HSV-2, которые вызывают волдыри в коже или слизистых оболочках рта, губах и/или гениталиях. Несмотря на то, что оба вируса могут инфицировать полость рта или гениталии, HSV-1 преимущественно инфицирует ткани орофациальной области, тогда как HSV-2 преимущественно инфицирует генитальную ткань. Как HSV-1, так и HSV-2 передаются посредством близкого физического контакта. Согласно прогнозам Центра по контролю заболеваний (Center for Disease Control, CDC) один из шести человек в возрасте 14-49 лет инфицирован HSV-2. Несмотря на то, что презерватив может уменьшить риск распространения HSV, тем не менее, HSV может все же передаваться при контакте с кожей гениталий, которая не защищена презервативом.
Значительные усилия были направлены на разработку интравагинальных бактерицидных агентов, способных предупреждать и/или уменьшать распространение различных STD. Разработка бактерицидных средств для местного применения представляет эффективную альтернативу презервативам. Бактерицидное средство представляет собой любой агент, который убивает или дезактивирует микроорганизмы, вызывающие заболевание, включая вирусы. Согласно Международной ассоциации врачей по наблюдению за СПИДом (International Association of Physicians in AIDS CARE) (IAPAC), определение бактерицидных средств также включает в себя воздействие, которое может препятствовать или предотвращать инфицирование, а также повышать естественные защитные силы организма для предотвращения инфицирования посредством половых контактов.
В идеальном случае бактерицидные средства должны иметь незначительные побочные действия или не иметь их в эффективной концентрации бактерицидных средств. Таким образом, лекарственное средство, используемое в качестве бактерицидного средства, должно обладать незначительной иммуносупрессивной активностью или не обладать ею в эффективной концентрации бактерицидных средств. Кроме того, идеальное бактерицидное средство должно адекватно выдерживать различные температуры и подходящим образом действовать в пределах различных диапазонов pH (диапазонах щелочных и кислотных значений во влагалище). Далее, бактерицидное средство не должно устранять естественные полезные лактобактерии, которые постоянно находятся во влагалище и регулируют общее состояние влагалища.
Бактерицидные средства для местного применения будут даже более полезными в случае обладания также контрацептивными способностями. Контрацепция также важна для женщин с STD для предотвращения передачи заболеваний будущему поколению, тем более что многие женщины с STD находятся в репродуктивном возрасте. В настоящее время большинство коммерчески доступных спермицидных средств двойного назначения содержат компоненты типа детергентов, которые разрушают клеточные мембраны. Наиболее широко используемое вагинальное спермицидное средство ноноксинол-9 (N-9) из-за его разрушающих клеточную мембрану свойств показало способность разрушать эпителий влагалища и шейки матки, вызывать острый воспалительный ответ тканей, изменять микрофлору влагалища и повышать риск возникновения оппортунистических инфекций в мочеполовом тракте. Также, N-9 является токсичным по отношению к клеткам влагалища и шейки матки, увеличивая проницаемость вагинальной ткани. Он может также убивать лактобактерии Lactobacillus sp., которые заселяют вагинальный тракт и в целом считаются полезными. Лактобактерии Lactobacillus вырабатывают молочную кислоту и пероксид водорода, что помогает поддерживать кислое значение pH влагалища (~pH от 3,5 до 5,0) и здоровую флору влагалища. При этом pH происходит инактивация целого ряда организмов, вызывающих STD, такие как ВИЧ.
В настоящее время доступны различные бактерицидные средства в форме вагинальных кремов и мазей, имеющиеся в свободной продаже или по рецептам. Многие другие находятся в различных стадиях разработки. Примеры включают октоксинол-9 и хлорид бензалкония. Также, доступны гели, созданные для регулирования вагинального pH, такие как AciJel™ (Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, N.J.), который представляет собой диспергируемый в воде забуференный гель, имеющий pH от 3,9 до 4,1. Его применяют для восстановления и поддержания нормальной кислотности во влагалище. Такие гели созданы для регулирования вагинального pH и не предназначены для предотвращения заражения STD и/или контрацепции, и, таким образом, не всегда обладают эффективной бактерицидной активностью.
Как указано выше, имеющиеся в настоящее время на рынке вагинальные контрацептивные композиции, часто содержащие N-9 в качестве активного ингредиента, в целом известны в данной области. Несмотря на то, что имеющиеся на рынке вагинальные контрацептивные композиции содействуют предотвращению беременности, их способность эффективно предотвращать STD, в частности ВИЧ/СПИД, является очень ограниченной. Кроме того, недавние анализы показали, что при частом применении N-9 женщины имеют повышенный риск заражения ВИЧ-инфекцией (WHO 2002, WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9, Geneva).
Кроме того, находящиеся на стадии разработки некоторые бактерицидные средства содержат антиретровирусные агенты, которые изначально были разработаны для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Однако у ВИЧ-инфицированных пациентов, подвергнутых лечению любым из существующих антиретровирусных агентов или их комбинацией, наблюдается только временное и ограниченное благоприятное воздействие. Ограниченная способность этих агентов понижать вирусную нагрузку, быстрое развитие резистентности и токсичные побочные эффекты большинства лекарственных средств ограничивают их длительную эффективность. Одной важной проблемой, связанной с введением противовирусных агентов пациентам, является их слабая способность проникать в инфицированные клетки и направленно на них воздействовать. Быстрое выведение лекарственных средств и токсичность исходных соединений или метаболитов также представляет некоторые из главных недостатков, которые могут замедлить разработку и применение многих противовирусных агентов. Учитывая сильную токсичность противовирусных агентов, существующих в настоящее время для лечения СПИДа и других вирусных заболеваний, и их ограниченную способность направленно воздействовать на инфицированные клетки, существует потребность в стратегиях, направленных на достижение терапевтических уровней лекарственных средств в инфицированных клетках и снижение токсичности.
Недавние исследования показали, что естественные антимикробные свойства влагалища в первую очередь обусловлены бактерицидной активностью молекулы молочной кислоты и не обязательно только низким значением pH или присутствием пероксида водорода. (O'Hanlon et al., ВМС Infect Dis., 11:200, 2011). В частности, было показано, что в вагинальной жидкости развитие бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом, может быть подавлено молочной кислотой и в гораздо меньшей степени другими кислотами при таком же значении pH.
Таким образом, существует потребность в альтернативном, простом с точки зрения применения ингибиторе STD, который эффективно снижает риск передачи вирусных STD. Такие композиции будут полезными для вагинального введения в эффективных дозах, которые не инактивируют лактобактерии Lactobacillus sp. или не вызывают выраженного раздражения во влагалище или другой токсичности. Композиции будут еще более полезными, если они будут обладать контрацептивными способностями.
Сущность изобретения
Раскрытые ниже варианты осуществления удовлетворяют этой потребности. Далее представлено упрощенное краткое изложение для представления основного понимания некоторых аспектов заявляемого объекта изобретения. Это краткое раскрытие изобретения не является обширным представлением, и оно не предназначено ни для идентифицикации ключевых/критических элементов, ни для очерчивания объема заявляемого объекта изобретения.
Одним вариантом осуществления является композиция для ингибирования передачи заболеваний. Композиция включает 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илоксиметилфосфоновую кислоту (тенофовир) или ее физиологически функциональное производное, полимер альгиновой кислоты и носитель на водной основе. Иллюстративный полимер альгиновой кислоты по настоящему изобретению имеет среднюю молекулярную массу от около 20000 до около 400000 и соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере от около 0,25 до около 2,0. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 1. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 0,8. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты находится от 0,3 до 0,6. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоты составляет около 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95 или 2,0. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 75000 до 375000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 300000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 200000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 125000 до 175000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 20000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 50000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 75000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 100000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 125000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 150000.
В другом варианте осуществления композиция также включает молочную кислоту. В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой «L» форму молочной кислоты. В другом варианте осуществления композиция также включает памоевую кислоту или ее соль или сложный эфир. В еще другом варианте осуществления композиция также включает каррагинан. В еще другом варианте осуществления каррагинан представляет собой йота-каррагинан. В еще другом варианте осуществления композиция также включает буферный агент (такой как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загуститель (такой как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющий компонент (такой как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.) или консерванты (такие как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.). В еще другом варианте осуществления носителем композиции является вода.
Другим вариантом осуществления является кислотное буферное контрацептивное средство. Кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, биоадгезивное соединение и молочную кислоту в фармацевтически приемлемом носителе. Альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 400000 и соотношение остатков маннуроната : гулуроната от 0,25 до 2,0. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,8. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,6. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоте составляет около 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95 или 2,0. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 75000 до 375000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 300000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 200000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 50000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 75000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 100000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 125000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 150000. С использованием описанных выше альгиновых кислот можно дополнительно повысить способность кислотного буферного контрацептивного средства ингибировать передачу заболеваний.
В одном варианте осуществления биоадгезивное соединение кислотного буферного контрацептивного средства может представлять собой ксантановую камедь, каррагинан, йота-каррагинан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметил-целлюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол и т.п.). В другом варианте осуществления кислотное буферное соединение может также включать буферные агенты (такие как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загустители (такие как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каарагинан и т.п.), увлажняющие компоненты (такие как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.), консерванты (такие как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.) или агенты, которые повышают растворимость, проникновение и абсорбцию лекарственного средства (такие как памоевая кислота и ее соли и сложные эфиры). В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.
В одном варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан и молочную кислоту. В еще другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту.
В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство может также включать буферный агент (такой как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, бензойная кислота, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загуститель (такой как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющий компонент (такой как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.) или консервант (такой как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.). В еще другом варианте осуществления носителем композиции является вода.
Другим вариантом осуществления является кислотное буферное контрацептивное средство. Кислотное буферное контрацептивное средство включает 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илоксиметилфосфоновую кислоту (тенофовир) или ее физиологически функциональное производное, альгиновую кислоту, биоадгезивное соединение и молочную кислоту в фармацевтически приемлемом носителе. Альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 400000 и соотношение остатков маннуроната : гулуроната от 0,25 до 2,0. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 1. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,8. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната находится от 0,3 до 0,6. В другом варианте осуществления соотношение остатков маннуроната : гулуроната в полимере альгиновой кислоте составляет около 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95 или 2,0. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 75000 до 375000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 300000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет от 100000 до 200000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 50000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 75000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 100000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 125000. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса альгиновой кислоты составляет по меньшей мере 150000. С использованием описанных выше альгиновых кислот можно дополнительно повысить способность кислотного буферного контрацептивного средства ингибировать передачу заболеваний.
В одном варианте осуществления биоадгезивное соединение кислотного буферного контрацептивного средства с тенофовиром может представлять собой ксантановую камедь, каррагинан, йота-каррагинан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол и т.п. В другом варианте осуществления кислотное буферное соединение может также включать буферные агенты (такие как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, винная кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, уксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загустители (такие как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющие компоненты (такие как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.), консерванты (такие как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.), или агенты, которые повышают растворимость, проникновение и абсорбцию лекарственного средства (такие как памоевая кислота и ее соли и сложные эфиры). В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.
В одном варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство с тенофовиром включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан и молочную кислоту. В еще другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, ксантановую камедь, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, йота-каррагинан, памоевую кислоту и молочную кислоту.
В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство с тенофовиром может также включать буферный агент (такой как лимонная кислота, кислый виннокислый калий, бензойная кислота, сорбиновая кислота, фумаровая кислота, аскорбиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, битартрат калия, эдетовая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, яблочная кислота и т.п.), загуститель (такой как ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановая камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п.), увлажняющий компонент (такой как глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п.) или консервант (такой как бензойная кислота, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п.). В еще другом варианте осуществления носителем композиции является вода.
В другом варианте осуществления предлагается способ уменьшения риска распространения заболевания, передаваемого половым путем, путем местного введения эффективного количества любой из композиций, описанных выше и в этом тексте. В другом варианте осуществления композиции можно наносить местно во влагалище, на шейку матки, в полость рта, анальное отверстие и/или прямую кишку. Композиции можно наносить до полового акта. В одном варианте осуществления композиции можно наносить по меньшей мере за 15 минут или по меньшей мере за 30 минут, или по меньшей мере за 1 час, или по меньшей мере за 1,5 часов или по меньшей мере за 2 часа, или по меньшей мере за 2,5 часа, или по меньшей мере за 3 часа, или по меньшей мере за 3,5 часов, или по меньшей мере за 4 часа, или по меньшей мере за 4,5 часа, или по меньшей мере за 5 часов, или по меньшей мере за 6 часов, или по меньшей мере за 7 часов, или по меньшей мере за 8 часов, или по меньшей мере за 9 часов, или по меньшей мере за 10 часов, или по меньшей мере за 12 часов до полового акта. Композиции можно также наносить после полового акта. В одном варианте осуществления композиции можно наносить непосредственно после полового акта или в пределах 5 минут, или в пределах 10 минут, или в пределах 15 минут, или в пределах 20 минут, или в пределах 30 минут, или в пределах 45 минут, или в пределах 1 часа, или в пределах 2 часов, или в пределах 3 часов, или в пределах 4 часов, или в пределах 5 часов, или в пределах 6 часов, или в пределах 7 часов, или в пределах 8 часов, или в пределах 9 часов, или в пределах 10 часов после полового акта. В другом варианте осуществления композиции можно наносить на поверхность физического барьерного устройства, такого как презерватив, губка или диафрагма, перед его применением.
В другом варианте осуществления предлагаются способы изготовления описанных здесь композиций. В одном варианте осуществления 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илметилфосфоновая кислота (тенофовир) или ее физиологически функциональное производное растворено в основном растворе. После растворения тенофовира раствор доводят до pH ниже нейтрального и добавляют альгиновую кислоту. В одном варианте осуществления pH раствора понижают путем добавления молочной кислоты. В другом варианте осуществления добавляют дополнительные добавки, исходя из pH добавки. Например, буферные агенты могут быть использованы для снижения pH раствора, то есть для того, чтобы сделать его более кислым. В другом варианте осуществления могут быть добавлены загустители. В некоторых способах загустители могут быть добавлены в последнюю очередь, так как добавление загустителей может препятствовать введению некоторых ингредиентов.
В другом варианте осуществления предлагаются наборы, содержащие в легко дозирующих контейнерах описанные выше композиции. Неограничивающие примеры дозирующих контейнеров включают флакон, тюбик, шприц, суппозиторий или помпу. Набор может также содержать устройство для нанесения композиций на желаемую поверхность и/или инструкции по применению или нанесению. Неограничивающие аппликаторные устройства включают шприц, губку, кисть, тампон или шпатель. В одном варианте осуществления композиции могут быть разделены на однократные дозы. Неограничивающие примеры включают предварительно заполненные шприцы, предварительно заполненные сжимаемые тюбики или суппозитории. В другом варианте осуществления композиция может быть нанесена на барьерные устройства. Неограничивающие примеры барьерных устройств включают губки, презервативы или диафрагмы.
Другие аспекты изобретения содержатся по всему описанию.
Подробное описание изобретения
В настоящем документе раскрыты композиции и способы ингибирования воспаления и снижения риска распространения заболеваний, передаваемых половым путем (STD), с использованием антимикробных соединений на основе альгиновой кислоты. Такие композиции обеспечивают двойную защиту путем (1) поражения и инактивации вирусов и других микробов, и (2) блокирования ответа хозяина, активируемого вирусами для содействия проникновению в клетки-хозяева. В частности, композиции и способы, раскрытые в настоящем документе, относятся к синергическим композициям, содержащим комбинацию альгиновой кислоты и противовирусного агента в носителе, который повышает эффективность индивидуальных компонентов. Антимикробные соединения на основе альгиновой кислоты также могут являться частью кислотного буферного контрацептивного средства.
Определения некоторых терминов приведены ниже для содействия пониманию следующего далее описания изобретения.
Когда в данном описании используются термины, означающие единственное число, тогда они означают «по меньшей мере один» или «один или более», если не указано иное.
Используемые здесь термины «антимикробный», «бактерицидное средство» и «бактерицидный» относятся к соединению, которое способно предотвращать или ингибировать рост и/или предотвращать или уменьшать активность микробов, включая вирусы, бактерии, грибы, простейшие, паразиты и водоросли.
Используемый здесь термин «заболевание, передаваемое половым путем» используется взаимозаменяемо с «STD», «инфекцией, передаваемой половым путем», «STI» и/или их множественными формами. STD представляет собой болезненное или патофизиологическое состояние, которое с большой вероятностью может передаваться от человека к человеку при половом контакте любой формы, включая поцелуй. Термин STD может также охватывать лицо, которое инфицировано и может потенциально инфицировать других без проявления признаков заболевания или инфекции.
Термины «синергизм» и «синергический» означают, что эффект, получаемый при совместном использовании соединений, больше суммы эффектов, получаемых при использовании каждого соединения в отдельности, то есть больше, чем можно было бы ожидать, основываясь на действии двух активных ингредиентов при их раздельном введении. Синергический эффект может быть получен в том случае, если соединения: (1) совмещены в одном препарате и вводятся или даются одновременно в виде комбинированного лекарственного средства; (2) даются по очереди или параллельно в виде отдельных препаратов; или (3) по какой-то другой схеме. Синергический антивирусный эффект означает антивирусный эффект, который оказывается выше, чем антивирусный эффект, ожидаемый при простом суммировании эффектов индивидуальных соединений комбинации.
Используемый здесь термин «физиологически функциональное производное» означает фармацевтически активное соединение с равной или почти равной физиологической функциональностью тенофовиру при введении в комбинации с другим фармацевтически активным соединением в комбинации согласно изобретению. Используемое здесь выражение «физиологически функциональное производное» включает любое из следующего: физиологически приемлемую соль, эфир, сложный эфир, пролекарственную форму, сольват, стереоизомер, включая энантиомер, диастереомер или стереоизомерно обогащенную либо рацемическую смесь и любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (непосредственно или опосредованно) данное соединение или его активный в отношении вирусов метаболит или остаток.
Используемый здесь термин «контактирование» означает любой подходящий способ приведения в контакт одного или более соединений на основе альгиновой кислоты, описанных здесь, с передаваемым половым путем или приобретенным половым путем микробом или микробной клеткой, как описано здесь. Это достигается in vitro или ex vivo путем подвергания микроба или микробной клетки воздействию бактерицидного средства в подходящей среде. Для приведенных в качестве примера применений in vivo подходящими являются описанные здесь способы местного введения.
Используемый здесь термин «матрица» означает множество различных молекул, которые образуют трехмерную структуру посредством ионных взаимодействий между ними.
Термин «буферные способности» означает способность поддерживать желаемый уровень pH при контакте с соединением, имеющим другое значение pH. В частности, термин «буферные способности» означает способность поддерживать здоровое вагинальное pH.
Термин «контактирование с эякулятом» означает присутствие семенной жидкости в объеме, обычно присутствующим во время эякуляции, например, от 0,1 до 11 миллилитров (Rehan, et al., Fertil Steril. 1975, 26:492-502).
Термин «основный раствор» означает раствор, который имеет значение pH выше 7, такое как 8, 9, 10, 11, 12 или 13. Иллюстративные основания для получения «основного раствора» включают, но без ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития.
Используемый здесь термин «ингибирование заболевания», как правило, относится к ингибированию заболеваний, передаваемых половым путем, включая ингибирование его распространения.
Термины «альгиновая кислота» или «полимер альгиновой кислоты», или «альгинат» используются взаимозаменяемо и относятся к полисахаридному полимеру бета-D-маннуроната и альфа-L-гулуроната.
Бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты и способы, описанные здесь, предупреждают или снижают риск передачи STD и/или распространенных вагинальных инфекций. STD включают, но без ограничения, ВИЧ/СПИД, герпес (вызванный вирусом простого герпеса типа 1 (HSV-1) или вирусом простого герпеса типа 2 (HSV-2), гепатит, гонорею, хламидии, сифилис и трихомоноз. Неограничивающие примеры распространенных вагинальных инфекций включают бактериальный вагиноз (BV) и вагинальный кандидоз. Аналогичные композиции и способы нанесения таких композиций, как описано здесь, могут быть использованы для предупреждения или лечения STD и/или распространенных вагинальных инфекций. Для получения кислотного буферного контрацептивного средства в бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты могут быть добавлены дополнительные химические вещества.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат комбинацию полимера альгиновой кислоты и конкретного антивирусного агента, тенофовира. Альгиновая кислота представляет собой кислый полимер, который (1) обладает адгезивными и биоадгезивными свойствами по отношению к слизистым оболочкам, обеспечивая физический барьер; (2) обладает буферными способностями для содействия под держанию кислой среды во влагалище; и (3) обладает противовоспалительными свойствами, уменьшая вирусную инфекцию в клетках-хозяевах. Тенофовир представляет собой антиретровирусное лекарственное средство, разработанное для ингибирования обратной транскриптазы. Пролекарственная форма тенофовира - тенофовир дизопроксил фумарат, одобрен U.S. Food and Drug Administration для лечения ВИЧ и хронического гепатита, и может быть эффективным против других вирусов, таких как герпес.(Andrei, et al., Cell Host Microbe., 10:379-89, 2011). В иллюстративных вариантах осуществления синергический эффект достигается между полимером альгиновой кислоты и антивирусным агентом. В частности, отрицательно заряженный монофосфатный фрагмент тенофовира формирует ионные взаимодействия с полимером альгиновой кислоты, способствуя пролонгированному высвобождению тенофовира, повышая, таким образом, эффективность. В других вариантах осуществления полимер альгиновой кислоты и тенофовир могут быть комбинированы с молочной кислотой и биоадгезивным средством, таким как ксантановая камедь или каррагинан, с образованием кислотного буферного контрацептивного средства. Кислотное буферное контрацептивное средство образует матрицу при контакте с эякулятом, которая улавливает сперму и другие микробы, присутствующие в эякуляте.
Кроме того, без привязки к какой-либо конкретной теории полагают, что композиции согласно настоящему изобретению проявляют улучшенную эффективность, так как концентрация тенофовира поддерживается между эффективными и токсическими уровнями за счет мукоадгезивных и биоадгезивных свойств альгиновой кислоты, ингибируя растворение антиретровирусного лекарственного средства вне места доставки, улучшая тем самым направленное действие и локализацию лекарственного средства. В данном контексте мукоадгезия и биоадгезия увеличивает близость и продолжительность контакта между тенофовиром и мукозальной поверхностью. Объединенные эффекты этой повышенной скорости прямой абсорбции лекарственного средства и снижение скорости экскреции в результате уменьшенной диффузии и улучшенной локализации, значительно повышают биодоступность лекарственного средства и позволяют вводить меньшие дозы и осуществлять менее частое введение.
Микробная инфекция и воспаление
Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой сигнал раннего предупреждения иммунной системы против воздействия потенциально вредных веществ, особенно химических веществ микробного происхождения. В частности, TLR связываются с молекулярными структурами, называемыми патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР), которые присутствуют в бактериях, простейших, грибах и вирусах. После активации TLR запускают множество биохимических каскадов, которые активируют воспаление и клеточную иммунную защиту, включая ядерный фактор усилителя гена легких каппа-цепей активированных В-клеток (NFkB). NFkB представляет собой основной регулятор воспаления, активация которого приводит к увеличенному синтезу многих воспалительных медиаторов и провоспалительных цитокинов, включая TNF-альфа, IL-1 и другие интерлейкины. Для многих вирусов активация воспалительных путей, которая обычно способствует иммунной защите против микробной инфекции, напротив, усиливает инфекционность. Известно, что некоторые вирусы, включая ВИЧ, гепатит и HSV, требуют активации NFkB для инфицирования клетки-хозяина. Например, при активации NFkB связывается с участком на длинном концевом повторе ВИЧ для начала транскрипции интегрированного ВИЧ генома. (Смотри Pande and Ramos, Curr. Med. Chem., vol. 10, no. 16, pgs. 1603-15 (2003).) На самом деле, собственный естественный ответ организма способствует инфекционности вируса.
Физическая травма и воспаление.
Многие половые активности приводят к физической травме тканей на микроскопическом уровне. При разрушении анатомического барьера, например, слизистых оболочек, нейтрофилы притягиваются различными цитокинами, высвобождаемыми воспалительными клетками, такими как тучные клетки. Нейтрофилы захватывают поврежденные клетки путем фагоцитоза и в процессе генерируют и высвобождают высокие количества активных форм кислорода (ROS), которые являются токсичными для здоровых окружающих клеток. ROS взаимодействуют с клеточными антиоксидантами, в частности, глутатионом. Под воздействием ROS восстановленный глутатион (GSH) превращается в его окисленную форму (GSSG). Повышенные клеточные уровни окисленного глутатиона запускают активацию NFkB. Как указано выше, активация NFkB способствует инфицированию вирусными STD.
Альгиновая кислота
Альгинаты представляют собой природные полимеры, которые могут быть экстрагированы из бурых водорослей. Полимер состоит из двух Сахаров, 1,4-связанного β-D-маннуроната (М) и α-L-гулуроната (G). Полимеры могут состоять из блоков последовательных М остатков, блоков последовательных D остатков или чередующихся D и М остатков. Соотношение M:G изменяется в зависимости от источника. Большинство коммерчески доступных альгинатов содержат 14-31% G, однако альгинаты из Laminaria hyperborean содержат 60% G. Альгинаты с заданной химической структурой и физическими свойствами могут быть получены с использованием микробного биосинтеза. Однако бактериальные альгинаты содержат О-ацетильную группу в положении С2 и/или С3. Ацетильные группы связаны исключительно с остатками маннуроновой кислоты со степенью ацетилирования, варьирующей в диапазоне 4-57%. (Смотри Donati and Paoletti, "Material Properties of Alginates," in Alginates: Biology and Applications: Biology and Applications. Rehm, ed., Springer Dordrecht Heidelburg, London, UK, 2009, page 10 and "The History of Aglinate Chemistry - Bacterial," Cyber Colloids, LTD, http://www.cybercolloids.net/information/technical-articles/history-alginate-chemistry-bacterial.)
Ацетильные группы уменьшают способность и селективность связывания с катионами, увеличивают вязкость раствора, повышают водоудерживающую способность и защищают от деградации альгинат-лиазами. (Смотри Flemming and Wingender, "The Crucial Role of Extracellular Polymeric Substances in Biofilms," in Biofilms in Wastewater Treatment: An Interdisciplinary Approach. Wuertz, Bishop, Wilderer, eds., IWA Publishing, London, UK 2003, page 184.) Как правило, альгинаты экстрагируют из бурых водорослей с использованием щелочных растворов и соли с образованием солей альгиновой кислоты. Соли альгиновой кислоты могут быть дополнительно обработаны кислотой с получением альгиновой кислоты.
В целом, альгинаты, как и полисахариды, являются полидисперсными в отношении молекулярной массы. Из-за полидисперсности «молекулярная масса» альгината является средней величиной молекулярно-массового распределения. (Смотри Draget, et al., "Alginates From Algae," Biopolymers Online, DOI: 10.1002/3527600035.bpol6008 (2005).) Молекулярно-массовое распределение может влиять на области применения альгинатов, так как низкомолекулярные фрагменты, содержащие только короткие G-блоки, могут не участвовать в формировании гелевой сети (gel-network) и, следовательно, не способствуют прочности геля. Молекулярная масса большинства солей альгиновой кислоты находится в диапазоне около 10000-600000 грамм на моль (г/моль).
Полимеры альгинатов могут быть поперечно сшиты с формированием гидрогеля с использованием моновалентных и двухвалентных катионов, таких как кальций, натрий и калий. Однако считается, что при использовании двухвалентных катионов участвуют только G остатки. Таким образом, соотношение M:G альгината влияет на физические свойства альгинатных гидрогелей. Кроме того, время гелеобразования и температура также влияют на однородность и прочность геля при использовании катионов. Медленные скорости гелеобразования (например, более 15 минут) при более низких температурах (например, ниже температуры тела) приводят к получению гелей с более однородными структурами и большей механической целостностью. (Смотри Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997).)
Оба сахарных остатка M и G содержат карбоксильные группы со значением pKa около 3,5. При физиологическом pH карбоксильные группы являются ионизированными, формируя длинные цепи повторяющихся отрицательно заряженных карбоксильных групп, которые могут образовывать водородные связи с водой с формированием густого прилипающего к ткани геля, например, биоадгезива. Альгинаты также прилипают к поверхностям слизистых оболочек за счет образования водородных связей. Полагают, что альгинаты могут действовать в качестве «искусственной слизистой оболочки», которая защищает против химической и физической травмы. Благодаря присущим мукоадгезивным и биоадгезивным свойствам альгиновой кислоты он будет оставаться в пределах влагалища в течение примерно от 12 до 24 часов (или даже дольше), только если не удален женщиной.
Альгинаты обладают противовоспалительными свойствами. В частности, исследования показали, что альгиновая кислота ингибирует активацию NFkB. NFkB представляет собой белковый комплекс, который контролирует транскрипцию ДНК. (Смотри Jeong, et al., Clinical and Experimental Allergy, vol. 36, pgs. 785-794 (2006).) NFkB вовлечен в клеточные ответы на стимулы, такие как стресс, цитокины, свободные радикалы, УФ-облучение, окисленные липопротеины низкой плотности (LDL) и бактериальные или вирусные антигены. NFkB играет ключевую роль в регулировании иммунного ответа против инфекции. В настоящее время известно, что многие вирусы, включая ВИЧ, гепатит и герпес, активируют NFkB для содействия инфицированию клетки-хозяина. Путем предотвращения активации NFkB, а значит предотвращения активации множества воспалительных путей, альгиновая кислота снижает риск вирусной инфекции STD.
Альгинаты также ингибируют опосредованное иммуноглобулином Е дегранулирование тучных клеток. (Смотри Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997).) Тучные клетки играют важную роль в защите против патогенов. Патогены могут активировать тучные клетки посредством стимуляции рецептора иммуноглобулина Е (IgE) или посредством паттерн-распознающих рецепторов, которые включают toll-подобные рецепторы (TLR), Nod-подобные рецепторы, лектины С-типа и гликозилфосфатидилинозитол-заякоренный белок CD48. При активации тучные клетки высвобождают различные медиаторы, которые влияют на сосудистую проницаемость, и запускают дополнительные иммунные ответы. Медиаторы включают гранул-ассоциированные медиаторы, включая гистамин, серотонин, гепарин, триптазу, химазу и фактор некроза опухоли альфа, цитокины и хемокины. В мукозальной ткани, которая может быть первичным участком для ВИЧ-инфекции, активация тучных клеток, которая приводит к увеличенной сосудистой проницаемости, и взаимодействие тучных клеток с Т-клетками может способствовать инфекционности ВИЧ. Кроме того, в ВИЧ инфекции тучные клетки могут служить в качестве вирусного резервуара во время латентной инфекции и могут быть повторно активированы через TLR-опосредованные сигналы. (Смотри Urb М and Sheppard, DC (2012) "The Role of Mast Cells in the Defence against Pathogens." PLoS Pathog 8(4): e1002619. doi:10.1371/journal.ppat. 1002619.)
Неожиданно было обнаружено, что альгиновая кислота не любой молекулярной массы поражается при блокировании воспаления. Определенные альгинаты с молекулярными массами от 20000 до 400000 г/моль проявляют большие способности к ингибированию дегранулирования тучных клеток. В одном варианте осуществления молекулярная масса альгината может составлять от 100000 до 375000 г/моль. В другом варианте осуществления молекулярная масса альгината может составлять от 200000 до 350000 г/моль. В еще другом варианте осуществления молекулярная масса альгината может составлять от 290000 до 340000 г/моль. (Смотри Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997).)
Неожиданно было обнаружено, что соотношение M:G влияет на противовоспалительные свойства альгиновой кислоты. В одном варианте осуществления соотношение M:G может находиться от 0,25 до 2,0. В другом варианте осуществления соотношение M.G может находиться от 0,3 до 1,5. В другом варианте осуществления соотношение M:G может находиться от 0,5 до 1,2. В еще другом варианте осуществления соотношение M:G равно 1. (Смотри работу Asada, et al., Biosci. Biotech. Biochem., vol. 61, no. 6, pgs. 1030-1032 (1997), включенную здесь посредством ссылки. Asada описывает альгинат натрия 0,6 типа как имеющий соотношение M:G, равное 3:7, смотри второй параграф статьи, однако соотношение M:G, равное 3:7 математически равно 0.43).
Как отмечено выше, альгинаты поперечно сшиваются в присутствии моновалентных и двухвалентных катионов, таких как натрий, калий и кальций. Вагинальные жидкости как правило содержат очень незначительные количества этих катионов. Семенная жидкость, с другой стороны, не содержит эти катионы. Таким образом, в присутствии семенной жидкости альгиновая кислота будет поперечно сшиваться в формированием матрицы, которая захватывает сперму и микробы. Захват спермы и других микробов присутствующих в семенной жидкости, будет снижать риск передачи STD. Кроме того, альгиновая кислота имеет pH в диапазоне около 1,5-3,5 в водном растворе. Без привязки к какой-либо конкретной теории полагают, что естественное низкое значение pH альгиновой кислоты может помочь поддерживать здоровое pH влагалища (то есть от 3,5 до 5,0). Как отмечено выше, низкие значения pH инактивируют многие вызывающие STD микробы. Кроме того, альгиновая кислота обладает биоадгезивными и мукоадгезиваными свойствами, которые будут сохранять композицию на основе альгиновой кислоты на месте во время полового акта. В заключение, альгиновая кислота как правило не абсорбируется организмом вследствие ее высокой молекулярной массы.
Тенофовир
Тенофовир, который включает его производные, аналоги, пролекарства и соли, принадлежит классу противовирусных лекарственных средств, известных как нуклеотидные аналоги ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI), которые блокируют обратную транскриптазу. Он имеет химическое название 1-(6-аминопурин-9-ил)пропан-2-илоксиметилфосфоновая кислота [Регистрационный номер С AS: 147127-20-6]. Тенофовир является коммерчески доступным, например, от фирмы Gilead Sciences, Inc., (Foster City, CA). Структура тенофовира показана ниже:
Тенофовир является конкурентным ингибитором других нуклеотидов природного происхождения, и его максимальная биологическая активность заключается в обрыве цепи вирусной ДНК. Тенофовир является новым нуклеотидным аналогом с антивирусной активностью против ВИЧ и гепатита В. Механизм действия тенофовира сходен с механизмом действия нуклеозидных аналогов, которые препятствуют деятельности вирусного фермента обратной транскриптазы и предотвращают трансляцию вирусного генетического материала в вирусную ДНК. В отличие от нуклеозидных аналогов, NtRTI предварительно активированы химически за счет присутствия фосфатной группы. Так как стадия фосфорилирования является необязательной, нуклеотидные аналоги могут встраиваться в цепь вирусной ДНК быстрее, чем нуклеозидные аналоги. Что гораздо важнее, будет обойден вирусный механизм нуклеозидной резистентности.
Кислотное буферное контрацептивное средство
В одном варианте осуществления определенные подгруппы альгиновой кислоты, описанные выше, могут являться частью кислотного буферного контрацептивного средства. Одним неограничивающим примером такого кислотного буферного контрацептивного средства является гель Acidform (также известный как гель Amphora® (патент США 6706276, WO 01/66084)), который при помещении в полость тела (например, влагалище) образует матрицу при контакте с эякулятом и, таким образом, улавливает и инактивирует сперматозоиды и/или вызывающие STD и STI микробы. В одном общем варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство содержит (1) формирующее матрицу соединение, (2) биоадгезивное соединение и (3) молочную кислоту. Некоторые соединения, такие как альгиновая кислота, каррагинан или хитозан, могут действовать как формирующее матрицу соединение и как биоадгезивное соединение.
В иллюстративных вариантах осуществления обычно используемый Acidform содержит (1) около 1-10% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 1-10% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-10% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3-5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-6% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-7% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3,5-4,5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-3,5% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-4% молочной кислоты.
В другом иллюстративном варианте осуществления обычно используемый Acidform содержит (1) около 1-10% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 1-10% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-10% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3-5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-6% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-7% молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) около 3,5-4,5% одного или более формирующих матрицу соединений, (2) около 2,5-3,5% одного или более биоадгезивных соединений и (3) около 1-4% молочной кислоты.
Формирующие матрицу соединения, подходящие для использования в настоящем изобретении, должны быть стабильным в широком диапазоне pH, особенно в диапазоне нормальных кислых значений pH во влагалище. Подходящие формирующие матрицу соединения включают, например, альгиновую кислоту, хитозан, геллановую камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п. Формирующее матрицу соединение предпочтительно остается в нематричном состоянии до контакта с эякулятом. При контакте с эякулятом формирующее матрицу соединение формирует полутвердую матрицу, которая улавливает сперму и вызывающие STD микробы таким образом, что они не могут мигрировать через нижний половой тракт женщин. Некоторые формирующие матрицу соединения, такие как альгиновая кислота (которая имеет pH около 1,5-3,5 в водном растворе), могут повышать кислотные буферные способности кислотного буферного контрацептивного средства. Кроме того, некоторые формирующие матрицу соединения могут также способствовать биоадгезивной природе кислотного буферного контрацептивного средства. В некоторых вариантах осуществления формирующее матрицу соединение и биоадгезивное соединения являются одинаковыми.
Биоадгезивные соединения, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, например, ксантановую камедь, каррагинан, йота-каррагинан, альгиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол и т.п. По меньшей мере в одном варианте осуществления биоадгезивное соединение представляет собой ксантановую камедь, высокомолекулярную полисахаридную камедь, содержащую D-гликозил, D-маннозил и остатки D-глюкозилуроновой кислоты, и O-ацетил и ацеталь пировиноградной кислоты в различных соотношениях. Основной структурой является главная целлюлозная цепь с трисахаридными боковыми цепями; повторяющимся звеном является пентасахарид. Как правило, молекулярная масса превышает примерно 106 г/моль.
Кислотное буферное контрацептивное средство дополнительно содержит молочную кислоту или другие буферные агенты для поддержания нормального кислого pH во влагалище (то есть pH менее чем около 5 и более предпочтительно в диапазоне от около 3,5 до около 4,5), даже в присутствии нормальных количеств эякулята. Помимо молочной кислоты подходящие буферные агенты включают, но без ограничения, например, лимонную кислоту, кислый виннокислый калий, бензойную кислоту, альгиновую кислоту, сорбиновую кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, винную кислоту, битартрат калия, бензойную кислоту, эдетовую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту и т.п. Кислоты могут быть добавлены в виде свободных кислот, гидратов или фармацевтически приемлемых солей. Конечно, свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие соли in situ (то есть во влагалище). В различных иллюстративных вариантах осуществления некоторые буферные агенты включены в композиции в кислой форме для обеспечения повышенной буферной емкости. Альгиновая кислота, конечно, может функционировать как вещество, образующее матрицу, и как буферный агент. Так как альгиновая кислота не абсорбируется организмом, ее кислотное буферное действие будет продолжаться дольше по сравнению с другими буферными агентами, которые могут абсорбироваться организмом.
Таким образом, как описано выше, молочная кислота или другие подходящие буферные агенты могут быть использованы для поддержания pH во влагалище в диапазоне нормальных кислых значений после применения (то есть при pH менее чем около 5 и более предпочтительно в диапазоне от около 3,5 до около 4,5). В частности, было обнаружено, что молочная кислота значительно увеличивает бактерицидную силу по сравнению с другими естественными механизмами защиты влагалища, такими как пероксид водорода. Эта особенность ранее была неизвестна специалистам в данной области, и авторы настоящего изобретения удивительным образом обнаружили, что кислотное буферное контрацептивное средство при изготовлении с использованием молочной кислоты в качестве буферного агента обладает значительно большей бактерицидной активностью, чем составы, в которых не используется молочная кислота в качестве буферного агента.
В частности, присутствие молочной кислоты приводит к большей инактивации микробов, включая вирусы, по сравнению с соединениями, такими как пероксид водорода или уксусная кислота, при таком же значении pH. Полагают, что механизм действия, посредством которого молочная кислота увеличивает бактерицидную силу, состоит в разрушении клеточных мембран грамотрицательных бактерий, а также инактивации ВИЧ и HSV-2.
В частности, молочная кислота имеет два изомера, один известный как L-(+)-молочная кислота или (S)-молочная кислота, и другой представляет собой D-(-)-молочную кислоту или (R)-молочную кислоту. Недавнее открытие показало, что L-форма молочной кислоты является более сильной в отношении инактивации ВИЧ, чем D или рацемическая молочная кислота. Несмотря на то, что точный механизм инактивации L-молочной кислотой ВИЧ неизвестен, учитывая зависимость активности от стереохимии можно предположить, что она воздействует на белки. (Purcell et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Nov; 28(11): 1389-96.)
Молочная кислота вырабатывается молочнокислыми бактериями, такими как разновидности рода Lactobacillus. Однако молочнокислые бактерии обычно вырабатывают D и L молочную кислоту. Кроме того, молочнокислые бактерии трудно выращивать. Рекомбинантные методы могут быть использованы для специфического изготовления L-молочной кислоты с использованием хозяев, которые легче выращивать, таких как дрожжи или Escherichia coli. (Ishida et al., Appl Environ Microbiol. 2005 April; 71(4): 1964-1970 and Dien et al., J Ind Microbiol Biotechnol. 2001 Oct; 27(4):259-64.) Альтернативно, очищенная L-молочная кислота может быть получена от официальных поставщиков химических продуктов, например, Sigma-Aldrich® (St. Louis, Missouri).
В одном варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство дополнительно описано следующим образом: формирующее матрицу соединение представляет собой альгиновую кислоту; биоадгезивное соединение представляет собой ксантановую камедь и/или гидроксицеллюлозу, и/или каррагинан; используют молочную кислоту или заменяют лимонной кислотой, бензойной кислотой или кислым виннокислым калием; глицерин включен в качестве увлажняющего компонента; бензойную кислоту используют в качестве консерванта; и вода является фармацевтически приемлемым носителем. В другом варианте осуществления композиция содержит ксантановую камедь, альгиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.
В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан и молочную кислоту. В другом варианте осуществления кислотное буферное контрацептивное средство включает альгиновую кислоту, каррагинан, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. В другом варианте осуществления каррагинан представляет собой йота-каррагинан. В другом варианте осуществления молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту.
Фармацевтически приемлемый носитель
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемым носителем является вода. Другие фармацевтически приемлемые носители, которые являются подходящими для вагинальной доставки, хорошо известны и могут быть использованы вместо воды. Одним примером подходящего фармацевтически приемлемого носителя является вазелин, такой как белый вазелин.
Необязательные ингредиенты
В композициях согласно настоящему изобретению могут быть использованы дополнительные необязательные вспомогательные вещества, такие как буферные агенты, загустители, увлажняющие компоненты и консерванты. Подходящие буферные агенты включают, но без ограничения, например, молочную кислоту, лимонную кислоту, кислый виннокислый калий, битартрат калия, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, винную кислоту, эдетовую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту и т.п. Подходящие загустители включают, но без ограничения, например, ксантановую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, поликарбофил, карбопол, геллановую камедь, полоксамер, каррагинан, йота-каррагинан и т.п. Подходящие увлажняющие компоненты включают, но без ограничения, например, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбитол, триацетин и т.п. В одном иллюстративном варианте осуществления глицерин используют для предотвращения образования сухой пленки на геле при помещении во влагалище. Глицерин может также действовать в качестве скользящего вещества. Кроме того, композиции могут также включать консервант. Подходящие консерванты включают, но без ограничения, например, бензойную кислоту, бензоат натрия, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, бензалкония хлорид, нитрат фенилртути, хлоргексидин и т.п. В одном иллюстративном варианте осуществления используют бензойную кислоту, которая также может способствовать буферной емкости геля Acidform.
Необязательные ингредиенты также включают агенты, которые повышают растворимость, проникновение и абсорбцию лекарственного средства.
Неограничивающие примеры включают памоевую кислоту (также называемую «эмбоновой кислотой») и ее соли и сложные эфиры.
Изготовление лекарственного средства
Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме геля, полутвердого вещества, крема и/или лосьона. Как правило, бактерицидное средство на основе альгиновой кислоты можно вводить в виде мази для местного применения, наносимой на слизистую оболочку влагалища и/или шейки матки и/или прямой кишки, при этом указанная мазь может быть изготовлена в виде геля, крема, лосьона, неводного или водного раствора, используемого для промывания вагинальной или ректальной полости, и/или вагинального или ректального суппозитория. В других вариантах осуществления бактерицидную композицию на основе альгиновой кислоты можно вводить в составе для распыления. Кроме того, бактерицидная композиция на основе альгиновой кислоты может быть доставлена с использованием пропитанных бактерицидным средством диафрагм, а также женских и мужских презервативов.
Кроме того, дополнительно к бактерицидным композициям на основе альгиновой кислоты, описанным здесь, могут содержаться один или более косметических ингредиентов в количестве, как правило, около 0-10 масс. % или около 0,1-5 масс. %, или около 0,1-3 масс. %. Такие косметические ингредиенты известны специалисту в данной области и часто называются в данной области как разбавители, растворители и адъюванты. Как правило, косметические ингредиенты включают, например, воду, этиловый спирт, изопропиловый спирт, глицерин, смесь глицерина и пропиленгликоля, сорбитол и другие высокомолекулярные спирты. Кроме того, композиции могут содержать незначительные количества других добавок, таких как, например, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, ментол, эвкалиптовое масло, другие эфирные масла, ароматизирующие вещества и т.п. Выбор и количества косметических ингредиентов, других добавок и процедуры смешения проводят в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области.
Способ получения
Тенофовир представляет собой грязно-белый порошок с молекулярной массой 287,2 (безводный) или 305 (в виде моногидрата). Он нерастворим в воде при кислом pH и поэтому его трудно комбинировать с альгиновой кислотой. В настоящем изобретении предлагаются различные способы изготовления с использованием комбинирования тенофовира с альгиновой кислотой.
Конечный состав должен быть достаточно вязким, чтобы оставаться на месте без использования физических устройств. Слишком жидкие композиции будут вытекать, а слишком густые композиции будут вызывать трудности, связанные с надлежащим применением (например, смазывание для покрытия влагалища и шейки матки). Кроме того, во время использования может происходить разбавление, например, вследствие присутствия вагинальной жидкости и воздействия семенной жидкости. Вязкость составов, описанных здесь, может находиться в диапазоне 20000-200000 сантипуаз (сП), когда процент величины крутящего момента составляет около 20%. Альтернативно, вязкость может находиться в диапазоне 30000-150000 сП.
Как правило, описанные здесь способы включат три стадии. На первой стадии тенофовир растворяют в основном растворе. На второй стадии pH доводят до значения ниже нейтрального. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту. Необязательные ингредиенты, такие как загустители, увлажняющие компоненты или консерванты могут быть добавлены на любой стадии при условии, что необязательные ингредиенты не влияют на общее значение pH растворов на различных стадиях.
В одном варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту. В другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют L-молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан.
Описанный выше способ можно также использовать для введения бактерицидного средства на основе альгиновой кислоты в буферное кислотное контрацептивное средство. В одном варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и ксантановую камедь.
В другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и ксантановую камедь.
В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и ксантановую камедь. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и ксантановую камедь.
В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир и гидроксид натрия. На второй стадии добавляют бензойную кислоту, лимонную кислоту, битартрат калия и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и йота-каррагинан.
В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В еще другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия и бензойную кислоту. На второй стадии добавляют битартрат калия, лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и йота-каррагинан.
В еще другом варианте осуществления на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. Альтернативно, на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту и йота-каррагинан. В другом альтернативном способе на первой стадии объединяют воду, тенофовир, гидроксид натрия, бензойную кислоту и битартрат калия. На второй стадии добавляют лимонную кислоту и молочную кислоту. На третьей стадии добавляют альгиновую кислоту, глицерин и йота-каррагинан.
Способы применения
В иллюстративных вариантах осуществления настоящее изобретение включает местное нанесение описанных здесь бактерицидных композиций на основе альгиновой кислоты. В контексте настоящего изобретения следует понимать, что термин «местное нанесение» включает нанесение в полости тела, а также на кожу. Таким образом, например, вышеуказанные композиции наносят в полости тела, такие как влагалище, анальное отверстие, прямая кишка или полость рта. Кроме того, местное нанесение можно проводить до, во время или после полового контакта, или в альтернативном случае проводить независимо от полового контакта.
Следует понимать, что бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты согласно настоящему изобретению могут быть доставлены во влагалище млекопитающего любыми средствами, известными специалисту в данной области. Типичные формы для доставки композиций включают, например, кремы, лосьоны, гели, пены, внутривагинальные устройства, такие как губки и суппозитории, а также пленки. Кроме того, бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты могут быть использованы в качестве средств личной гигиены, таких как, например, смазки для презервативов и т.п. Такие смазки могут содержать широко известные ингредиенты, такие как, например: увлажняющие компоненты, например, глицерин, сорбитол, маннитол, гликоли и гликолевые эфиры; буферы, например, глюконо-d-лактон; гермицидные или бактерицидные средства, например, хлоргексидина глюконат; консерванты, например, метилпарабен; вещества, повышающие вязкость, например, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п.; другие адъюванты, например, окрашивающие и ароматизирующие вещества; в дополнение к композициям согласно настоящему изобретению. Специалисты с данной области признают, что физические свойства таких доставляемых форм, например вязкость, могут изменяться в широких пределах. Например, вязкость композиции по настоящему изобретению в форме геля, например, 150000 сантипуаз, может быть существенно выше, чем вязкость композиции по настоящему изобретению в форме лосьона, например, 100 сантипуаз. Дополнительная подробная информация, касающаяся материалов, ингредиентов, пропорций и процедур для таких доставляемых форм может быть выбрана в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области.
В различных вариантах осуществления бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят во влагалище млекопитающего в дозе, которая является эффективной для снижения риска передачи STD. Типичные дозы изменяются в диапазоне примерно 1-10 грамм или 3-7 грамм, или 4-6 грамм композиции. В различных вариантах осуществления раскрытые бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты можно наносить с использованием устройства или аппликатора, такого как суппозиторий, губка, тампон, кисть или шприц. В других вариантах осуществления раскрытые бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты можно наносить на барьерное устройство, такое как губка, презерватив или диафрагма. В одном варианте осуществления раскрытые бактерицидные композиции на основе альгиновой кислоты могут содержаться в предварительно наполненных одноразовых устройствах, таких как предварительно наполненный сжимающийся тюбик или предварительно наполненный шприц.
Специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть использованы другие соединения, функционирующие как предшественники, аналоги и производные, такие как соли и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению.
Приведенное выше описание предназначено для того, чтобы специалисты в данной области получили полное раскрытие и описание того, как изготовить и использовать варианты осуществления композиций и способов, и не предназначены для ограничения объема, который авторы изобретения рассматривают как свое изобретение. Подразумевается, что модификации описанных выше способов (для осуществления изобретения, очевидные для специалистов в этой области) находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в него в полном объеме путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и индивидуально указана как включенная в настоящий документ путем ссылки.
Примеры
Следующие составы используют поднабор альгиновой кислоты, которая имеет молекулярную массу от 20000 и 400000, и соотношение M:G в диапазоне от 0,25 до 2,0.
Пример 1: Составы бактерицидного средства на основе альгиновой кислоты
В самой простой форме бактерицидное средство на основе альгиновой кислоты содержит альгиновую кислоту, тенофовир и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, йота-каррагинан, тенофовир и воду. Для любого из составов, указанных здесь, необязательно добавляют памоевую кислоту для повышения растворимости, проникновения или абсорбции тенофовира.
Составы получают путем растворения тенофовира в основном растворе воды и гидроксида натрия. pH доводят до значения ниже нейтрального и добавляют альгиновую кислоту. Йота-каррагинан, в случае его использования, добавляют до, в то же время или после альгиновой кислоты.
Пример 2: Составы бактерицидного и контрацептивного средства на основе альгиновой кислоты
В самой простой форме бактерицидное и контрацептивное средство на основе альгиновой кислоты содержит альгиновую кислоту, тенофовир, молочную кислоту и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, ксантановую камедь, тенофовир, молочную кислоту и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, йота-каррагинан, тенофовир, молочную кислоту и вода. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, ксантановую камедь, тенофовир, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. В другой форме объединяют альгиновую кислоту, йота-каррагинан, тенофовир, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. Для любого из указанных выше составов необязательно добавляют памоевую кислоту для повышения растворимости, проникновения или абсорбции тенофовира.
Составы получают путем растворения тенофовира в основном растворе воды и гидроксида натрия. Затем добавляют понижающие уровень pH ингредиенты, такие как лимонная кислота, молочная кислота и альгиновая кислота. Загустители, такие как ксантановая камедь и йота-каррагинан, добавляют в последнюю очередь. Другие ингредиенты, которые не влияют на pH, такие как глицерин, бензойная кислота и битартрат калия, могут быть добавлены на любой стадии. Конечное значение pH должно находиться в диапазоне нормальных значений pH во влагалище, таких как от около 2 до около 5, или от около 2 до около 4, или от около 3 до около 4.
Пример 3: Клинические испытания буферного кислотного контрацептивного средства - геля Amphora
В этом примере проводили клинические испытания для оценки способностей буферного кислотного контрацептивного средства - геля Amphora. Гель Amphora сравнивали с вагинальным гелем Conceptrol® (Revive Personal Products Company, Madison, New Jersey) в исследовании отсутствия меньшей эффективности. Вагинальный гель Conceptrol представляет собой гель для местного применения, содержащий 4% нонксинола-9 в объеме геля 2,5 мл. В клиническое исследование были включены здоровые женщины в возрасте 18-35 лет, половина из которых получала гель Amphora (доза 5 мл на применение), а другая половина получала гель Conceptrol (доза 2,5 мл на применение). Женщины были проинструктированы относительно вагинального введения геля за 2 часа до полового контакта. Оба геля вводили в течение периода из 7 менструальных циклов, и подгруппа женщин продолжала применение геля Amphora еще в течение 6 циклов. В конце оценочного периода подгруппа женщин подвергалась кольпоскопии для выявления поражений во влагалище и шейке матки, и тесту на измерение любых изменений влагалищной флоры.
Результаты показали, что гель Amphora не уступал вагинальному гелю Conceptrol в отношении контрацептивных целей с использованием статистического анализа Каплан-Мейера. Гель Amphora хорошо переносился и не имел значительного побочного действия. Случаи возникновения бактериального вагиноза, инфекции мочевыводящих путей и инфекций дрожжами были сходными между двумя гелями. Кроме того, не было сообщений о вытекании геля Amphora и, по-видимому, женщины предпочли гель Amphora.
Приведенные выше примеры представлены для того, чтобы специалисты в данной области получили полное раскрытие и описание того, как изготовить и использовать варианты осуществления композиций, и не предназначены для ограничения объема, который авторы изобретения рассматривают как свое изобретение. Подразумевается, что модификации описанных выше способов (для осуществления изобретения, очевидные для специалистов в этой области) находятся в объеме прилагаемой формулы изобретения
Все ссылки, цитируемые здесь, включены здесь путем отсылки.
Claims (16)
1. Способ предотвращения зачатия, включающий местное введение контрацептивной бактерицидной композиции, содержащей 1-10% альгиновой кислоты, 1-10% ксантановой камеди и 1-10% L-молочной кислоты;
при этом альгиновая кислота имеет соотношение остатков маннуроната: гулуроната в диапазоне от 0,25 до 2,0, и композиция находится в нематричном состоянии, когда не контактирует с эякулятом, и в матричном состоянии, когда контактирует с эякулятом, причем композиция по существу не содержит D-молочной кислоты.
2. Способ по п. 1, в котором альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 20000 до 400000.
3. Способ по п. 1, в котором альгиновая кислота имеет среднюю молекулярную массу от 75000 до 375000.
4. Способ по п. 1, в котором альгиновая кислота имеет молекулярную массу от 100000 до 200000.
5. Способ по п. 1, в котором соотношение остатков маннуроната:гулуроната составляет от 0,3 до 1,5.
6. Способ по п. 5, в котором соотношение остатков маннуроната:гулуроната составляет от 0,5 до 1,2.
7. Способ по п. 1, в котором контрацептивная бактерицидная композиция содержит 3-5% альгиновой кислоты, 2,5-6% ксантановой камеди и 1-7% L-молочной кислоты.
8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором контрацептивная бактерицидная композиция имеет рН между 3 и 4.
9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором контрацептивная бактерицидная композиция имеет рН между 3,5 и 4,5.
10. Способ предотвращения зачатия, включающий местное введение контрацептивной бактерицидной композиции, содержащей 1-10% альгиновой кислоты, 1-10% ксантановой камеди и 1-10% L-молочной кислоты, при этом альгиновая кислота имеет соотношение остатков маннуроната.тулуроната в дипазоне от 0,25 до 2,0, причем композиция по существу не содержит D-молочной кислоты.
11. Способ по п. 10, в котором альгиновая кислота имеет молекулярную массу от 20000 до 400000.
12. Способ по любому из пп. 1-7, 10-11, в котором композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ по п. 12, в котором композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель на водной основе.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором риск распространения заболевания, передающегося половым путем, снижается.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором композиция дополнительно содержит одно или более из лимонной кислоты, битартрата калия, глицерина и бензойной кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361918445P | 2013-12-19 | 2013-12-19 | |
US61/918,445 | 2013-12-19 | ||
PCT/US2014/071664 WO2015095793A1 (en) | 2013-12-19 | 2014-12-19 | Compositions and methods for inhibiting inflammation and diseases using an alginic acid-based antimicrobial compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016129069A RU2016129069A (ru) | 2018-01-23 |
RU2691950C1 true RU2691950C1 (ru) | 2019-06-19 |
Family
ID=53403777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016129069A RU2691950C1 (ru) | 2013-12-19 | 2014-12-19 | Композиции и способы ингибирования воспаления и заболеваний с применением антимикробного соединения на основе альгиновой кислоты |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11337989B2 (ru) |
EP (2) | EP3082826B1 (ru) |
JP (3) | JP2017501227A (ru) |
KR (1) | KR102407408B1 (ru) |
CN (2) | CN106029078A (ru) |
AU (2) | AU2014368971B2 (ru) |
BR (1) | BR112016014506B1 (ru) |
DK (1) | DK3082826T3 (ru) |
ES (1) | ES2790703T3 (ru) |
IL (1) | IL246146B2 (ru) |
MX (2) | MX2016008023A (ru) |
NZ (1) | NZ722215A (ru) |
RU (1) | RU2691950C1 (ru) |
WO (1) | WO2015095793A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201604862B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP2014008149A0 (en) | 2012-06-13 | 2014-12-31 | Evofem Inc | Compositions and methods for enhancing the efficacy of contraceptive microbicides |
BR112016014506B1 (pt) | 2013-12-19 | 2022-06-28 | Evofem, Inc | Composição para contraceptivo de tamponamento ácido à base de ácido algínico |
DE102017110168A1 (de) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Elektronische Vorrichtung mit NFC-Antenne |
WO2018049326A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Evofem Biosciences, Inc. | Combination gel for sexually transmitted infections |
AU2017338748A1 (en) * | 2016-10-04 | 2019-05-02 | Evofem Inc. | Method of treatment and prevention of bacterial vaginosis |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001066084A2 (en) * | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Compositions and methods for trapping and inactivating pathogenic microbes and spermatozoa |
RU2257197C1 (ru) * | 2004-05-12 | 2005-07-27 | Дулькис Мария Дмитриевна | Вагинальные суппозитории, обладающие контрацептивным действием |
US20080153776A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Erning Xia | Method of Treating Inflammation of the Eye |
WO2012151237A1 (en) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1213323B (it) | 1986-08-07 | 1989-12-20 | Crinos Industria Farmaco | Composizione per uso locale ad atti vita' spermicida virulicida ,disinfettante e/o battericida |
US4999342A (en) | 1988-08-16 | 1991-03-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Long lasting contraceptive suppository composition and methods of use |
JP3202365B2 (ja) | 1992-12-04 | 2001-08-27 | 株式会社紀文フードケミファ | オリゴマンヌロン酸を重合度によって分離する方法 |
US5592949A (en) | 1994-06-29 | 1997-01-14 | Moench; Thomas R. | Device for acidic buffering and method for inactivation of pathogens |
US5667492A (en) | 1994-10-07 | 1997-09-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation |
FR2728464B1 (fr) | 1994-12-22 | 1997-04-30 | Innothera Lab Sa | Forme galenique unitaire, son procede d'obtention et ses utilisations |
US6093394A (en) | 1997-04-11 | 2000-07-25 | Gynelogix, Inc. | Vaginal lactobacillus medicant |
AU1661901A (en) | 1999-11-24 | 2001-06-04 | Cargill Dow Llc | Improved lactic acid processing; methods; arrangements; and, products |
JP2009102407A (ja) * | 2001-03-08 | 2009-05-14 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Gリッチなアルギン酸含有組成物 |
US20020177624A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-11-28 | Calvin Hanna | Acetate-lactate buffering vaginal gel and for method of making same and treating bacterial vaginosis |
ITMI20010913A1 (it) | 2001-05-04 | 2002-11-04 | Univ Pavia | Composizioni a rilascio controllato di acido lattico a livello vaginale |
EP1399151A4 (en) * | 2001-06-11 | 2004-08-04 | Merck & Co Inc | PROCESS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES BY ADMINISTRATION OF A PPAR-DELTA AGONIST |
US20130150810A1 (en) | 2002-04-30 | 2013-06-13 | The Population Council, Inc. | Intravaginal ring for the delivery of unique combinations of antimicrobial compositions |
WO2004011032A1 (ja) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Mikasa Seiyaku Co., Ltd. | 外用剤 |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US9241997B2 (en) | 2003-06-13 | 2016-01-26 | Idh Holding Aps | Treatment of symptoms associated with bacterial vaginosis |
US20050272700A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Servet Buyuktimkin | Topical treatment and prevention of human papilloma virus (HPV) infection |
UA93354C2 (ru) | 2004-07-09 | 2011-02-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Местный противовирусный препарат |
WO2008056786A1 (fr) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition pour application cutanée ou par voie muqueuse |
WO2008119518A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Laccure Ab | Use of oligomers of lactic acid in the treatment of gynaecological disorders |
JP2010528052A (ja) | 2007-05-24 | 2010-08-19 | ニューヨーク ブラッド センター, インコーポレイテッド | 生体接着性ジェルを提供する迅速に分散し得る膣錠剤 |
TW200927141A (en) | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
AU2009237478A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Cipla Limited | Topical combinations comprising an antimycotic agent and an antiviral agent |
WO2009155118A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Reprotect, Inc. | Compositions and methods for inactivation of pathogens at genital tract surfaces |
EP2130531A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-09 | Rolf Kullgren AB | Vaginal suppository comprising lactic acid |
WO2010142761A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Ultimorphix Technologies B.V. | The succinate of tenofovir disoproxil |
CN103763925A (zh) | 2011-06-28 | 2014-04-30 | 梅迪奇制药有限公司 | 高剂量粘膜粘附甲硝唑水基凝胶制剂及其治疗细菌性阴道病的用途 |
AP2014008149A0 (en) | 2012-06-13 | 2014-12-31 | Evofem Inc | Compositions and methods for enhancing the efficacy of contraceptive microbicides |
WO2015027071A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Gpr81 agonists and methods thereof for promoting production of secretory iga |
BR112016014506B1 (pt) | 2013-12-19 | 2022-06-28 | Evofem, Inc | Composição para contraceptivo de tamponamento ácido à base de ácido algínico |
AU2015201042A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-17 | Macfarlane Burnet Institute For Medical Research And Public Health Pty Ltd | Therapeutic Method |
-
2014
- 2014-12-19 BR BR112016014506-2A patent/BR112016014506B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-19 AU AU2014368971A patent/AU2014368971B2/en active Active
- 2014-12-19 RU RU2016129069A patent/RU2691950C1/ru active
- 2014-12-19 KR KR1020167019494A patent/KR102407408B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-19 EP EP14871611.1A patent/EP3082826B1/en active Active
- 2014-12-19 NZ NZ722215A patent/NZ722215A/en unknown
- 2014-12-19 CN CN201480075975.9A patent/CN106029078A/zh active Pending
- 2014-12-19 MX MX2016008023A patent/MX2016008023A/es unknown
- 2014-12-19 WO PCT/US2014/071664 patent/WO2015095793A1/en active Application Filing
- 2014-12-19 CN CN202210078304.4A patent/CN114452298A/zh active Pending
- 2014-12-19 ES ES14871611T patent/ES2790703T3/es active Active
- 2014-12-19 IL IL246146A patent/IL246146B2/en unknown
- 2014-12-19 DK DK14871611.1T patent/DK3082826T3/da active
- 2014-12-19 JP JP2016560871A patent/JP2017501227A/ja active Pending
- 2014-12-19 EP EP20161479.9A patent/EP3735966A1/en not_active Withdrawn
- 2014-12-19 US US15/106,755 patent/US11337989B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-17 MX MX2021001742A patent/MX2021001742A/es unknown
- 2016-07-14 ZA ZA2016/04862A patent/ZA201604862B/en unknown
-
2020
- 2020-03-31 JP JP2020063444A patent/JP2020125298A/ja active Pending
- 2020-04-29 AU AU2020202835A patent/AU2020202835B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-07 JP JP2022017393A patent/JP2022070924A/ja active Pending
- 2022-04-19 US US17/724,378 patent/US20220241301A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001066084A2 (en) * | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Compositions and methods for trapping and inactivating pathogenic microbes and spermatozoa |
US20040009223A1 (en) * | 2000-03-07 | 2004-01-15 | Rush-Presbyterian-St. Luke's Medical Center | Compositions and methods for trapping and inactivating pathogenic microbes and spermatozoa |
RU2257197C1 (ru) * | 2004-05-12 | 2005-07-27 | Дулькис Мария Дмитриевна | Вагинальные суппозитории, обладающие контрацептивным действием |
US20080153776A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Erning Xia | Method of Treating Inflammation of the Eye |
WO2012151237A1 (en) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3082826A1 (en) | 2016-10-26 |
AU2014368971A1 (en) | 2016-07-28 |
KR102407408B1 (ko) | 2022-06-10 |
US20160354394A1 (en) | 2016-12-08 |
JP2022070924A (ja) | 2022-05-13 |
JP2017501227A (ja) | 2017-01-12 |
MX2021001742A (es) | 2021-04-19 |
RU2016129069A (ru) | 2018-01-23 |
CN106029078A (zh) | 2016-10-12 |
BR112016014506B1 (pt) | 2022-06-28 |
KR20160103036A (ko) | 2016-08-31 |
IL246146B2 (en) | 2024-03-01 |
AU2020202835A1 (en) | 2020-05-21 |
AU2014368971B2 (en) | 2020-02-06 |
NZ722215A (en) | 2019-02-22 |
DK3082826T3 (da) | 2020-05-04 |
MX2016008023A (es) | 2017-01-13 |
US11337989B2 (en) | 2022-05-24 |
BR112016014506A2 (pt) | 2017-10-31 |
IL246146B1 (en) | 2023-11-01 |
EP3735966A1 (en) | 2020-11-11 |
CN114452298A (zh) | 2022-05-10 |
EP3082826A4 (en) | 2017-08-23 |
US20220241301A1 (en) | 2022-08-04 |
EP3082826B1 (en) | 2020-03-11 |
IL246146A0 (en) | 2016-07-31 |
AU2020202835B2 (en) | 2021-12-02 |
ZA201604862B (en) | 2017-08-30 |
WO2015095793A1 (en) | 2015-06-25 |
ES2790703T3 (es) | 2020-10-28 |
JP2020125298A (ja) | 2020-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020202835B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting inflammation and diseases using an alginic acid-based antimicrobial compound | |
US11992472B2 (en) | Compositions and methods for enhancing the efficacy of contraceptive microbicides | |
WO2015070072A1 (en) | Methods for manufacturing contraceptive microbicides with antiviral properties | |
EA041271B1 (ru) | Противозачаточная микробицидная композиция и способ предупреждения заболеваний, передающихся половым путем | |
OA17704A (en) | Compositions and methods for enhancing the efficacy of contraceptive microbicides. |