CN101559036A - 一种阴道用避孕凝胶组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阴道用凝胶组合物，其含有缓冲剂、生物粘附剂和水，其还含有相变温度调节剂和下述泊洛沙姆中的一种或多种：泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407；所述的泊洛沙姆的含量为15％～30％；所述的相变温度调节剂的含量为1.5％～6.75％；百分比为质量百分比；所述的泊洛沙姆与相变温度调节剂的质量比为20∶1～20∶9；其pH为3.0～5.5。本发明还公开了其制备方法以及在制备避孕制剂，阴道润滑剂，预防性传播疾病制剂或药物，或防治妇科疾病药物中的应用。本发明的阴道用凝胶组合物在室温下为液体，阴道内成半固体，制备和使用方便，且具有与阴道环境相似的pH值，具有较好的酸缓冲能力以及黏性作用，不损伤阴道。
Description
技术领域
本发明涉及一种凝胶组合物及其制备方法和应用，具体的涉及一种阴道用避孕凝胶组合物及其制备方法和应用。
背景技术
目前国内外最广泛使用的外用避孕药物主要是壬苯醇醚-9，其传统制剂有栓剂、凝胶剂、膜剂和阴道片等。壬苯醇醚-9的避孕作用在临床上已得到充分的肯定，该药物为世界计划生育事业起了重大的作用。壬苯醇醚-9是一种强效非离子表面活性剂，其避孕机理是通过降低精子细胞膜的表面张力，改变精子的细胞渗透压，从而杀死精子或固定精子，以达到避孕目的。壬苯醇醚-9也是一种强细胞毒性剂，它能无特异性地破坏细胞膜。临床研究证实，在通常的阴道避孕药物制剂中的浓度下(通常大于3％的壬苯醇醚-9)，可能导致阴道和宫颈上皮会破裂，给病源微生物入侵创造机会。壬苯醇醚-9还能破坏阴道正常菌群。而这些菌群能为阴道提供一种保护机制，其机理是通过维持阴道的低pH值，防止病原微生物的侵入。壬苯醇醚-9还部分溶解或除去阴道中所含的保护糖蛋白层等。综上所述，壬苯醇醚-9的细胞毒性、菌群破坏性和糖蛋白去除作用，可能使正常阴道环境瓦解，增加病原性微生物(如淋病双球菌、疱疹、衣原体或HIV等)感染的危险。以上问题，是亟需重视和解决的。
美国医学中心在中国的发明专利(CN 01809090.7)提供了一种抗微生物和避孕的组合物和方法。该组合物包括基质形成剂、缓冲剂、生物粘附剂、湿润剂和防腐剂。这种组合物涂在阴道内，基质形成剂(主要是海藻酸)与精液中的二价离子接触后形成半固体基质，从而捕获精子和病原微生物；缓冲剂在精液存在下，维持小于约5的酸性阴道pH，不损伤阴道内的正常微生物平衡；生物粘附剂在阴道和宫颈表面形成薄膜，防止病原微生物与下生殖道壁接触，进一步增强对病原微生物感染的预防，该制剂目前正在进行临床试验。然而这项发明中作为基质形成剂主要材料的海藻酸，在缓冲剂维持的酸性pH(3.3～3.6)条件下基本不溶解，沉淀于制剂底层。在生物粘附剂(黄原胶、羟丙基纤维素等)加入后，制剂粘度显著增加，致使海藻酸难以分布均匀。上述问题直接影响该组合物作为产品上市使用的可行性。
美国专利(US 20010031251)提出以聚卡波菲(polycarbophil)和卡波普(carbomer)为水相，以氢化棕榈油和液状石蜡为混合油相，制成W/O的乳胶剂。聚卡波菲和卡波普在水中溶胀形成有缓冲能力的凝胶，既有粘附性，能在阴道表面形成保护薄膜，又可以维持阴道正常pH条件，可以用于预防早产、流产和细菌性阴道炎。但聚卡波菲和卡波普在制剂中用量约为3％，制剂粘度较大，加工过程中容易混入气泡，使产品存在潜在的安全隐患，而且灌装使用均存在困难。至于该乳剂是否有避孕作用，专利中没有提及。
另一美国专利(US Pat 5778886)研究了一组用于避孕和防止性传播疾病的药物组合物。该组合物主要通过避孕药物(壬苯醇醚-9)和过氧化物(H2O2)起到杀灭精子，抑制厌氧菌、HIV病毒及其他病原微生物的作用。为稳定过氧化物，将其包入由聚丙稀酰胺，C13-14异烷烃和聚乙二醇单十二醚-7形成的凝胶中，以乳酸调节pH至2～3，另外再加入润滑剂、消泡剂和防腐剂。专利提及该组合物可贮藏3年而不变质。该凝胶组合物在阴道中形成薄膜或屏障，但由于其含有壬苯醇醚-9，仍然具有破坏阴道和宫颈的作用。另外专利仅仅介绍了处方及工艺组成，未提供应用效果方面的试验和数据。
另一中国专利(CN 200410025582.5)中提到一种温度敏感的阴道用原位凝胶，由治疗女性生殖道感染的药物，包括甲硝唑、替硝唑、克林霉素或制菌霉素等，和泊洛沙姆以及其他高分子辅料缓冲溶液制成。该制剂能够在室温(25℃)条件下以液体状态给药，并铺展在阴道粘膜表面，形成半固体状态的凝胶，从而方便患者给药，改善患者的顺应性，增强治疗效果。该专利的凝胶制剂仅用于治疗女性生殖道感染疾病。本发明申请人尝试在该专利的凝胶制剂的基础上进行改进，加入合适的缓冲剂使其具有阴道环境的pH值，加入生物黏附剂使其具有较好的黏附性。但实验发现：加入这些添加剂会影响该凝胶制剂的相变温度，使其相变温度高于阴道温度而无法使用，甚至影响其凝胶状态，使其不能形成稳定的凝胶状态。
因此，提供一种既能具有适合阴道用的相变温度，稳定的凝胶状态，还能具有阴道环境的pH，较好的黏附性，以及其他利于阴道使用的性质的凝胶组合物成为难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的用于避孕或预防生殖系统疾病的阴道用凝胶组合物或者会破坏阴道环境，或者粘度较高，难以商品化的缺陷，以及现有的具有温敏性质的阴道用凝胶组合物加入其他添加剂改良其性质会影响其相变温度和凝胶状态的难题，优化了温敏成分的含量配比，从而提供一种可避免上述问题，既具有适合阴道用的相变温度，稳定的凝胶状态，又具有与阴道环境相似的pH值，较好的黏附性的阴道用凝胶组合物及其制备方法和应用。
本发明的阴道用凝胶组合物含有缓冲剂、生物粘附剂和水，其还含有相变温度调节剂和下述泊洛沙姆中的一种或多种：泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407；所述的泊洛沙姆的含量为15％～30％；所述的相变温度调节剂的含量为1.5％～6.75％；百分比为质量百分比；所述的泊洛沙姆与相变温度调节剂的质量比为20∶1～20∶9；所述的阴道用凝胶组合物的pH为3.0～5.5，更佳的为3.3～3.6。
其中，泊洛沙姆(poloxamer)是一种聚氧乙烷和聚氧丙烷的嵌段共聚物，化学结构为：
其中，a为聚氧乙烯嵌段，b为聚氧丙烯嵌段。聚氧乙烯为亲水链段，聚氧丙烯为疏水链段。泊洛沙姆已被美国FDA批准为药用辅料，无毒，无刺激性，在体内不被代谢，是研究最深入的制备温敏凝胶的高分子辅料之一，广泛应用于各种缓控释给药系统。目前，常用的的商品化泊洛沙姆的规格如表1所示。
表1常用的泊洛沙姆商品
| 泊洛沙姆型号 | 物理状态 | a | b | 平均分子量 |
| 124 | 液态 | 12 | 20 | 2090-2360 |
| 188 | 固态 | 80 | 27 | 7680-9510 |
| 237 | 固态 | 64 | 37 | 6840-8830 |
| 338 | 固态 | 141 | 44 | 12700-17400 |
| 407 | 固态 | 101 | 56 | 9840-14600 |
本发明利用泊洛沙姆本身以及其与其他生物相容的辅料组成的组合物具有温度敏感的物理学特性，制成溶液-凝胶互变的可逆型凝胶。在温度低于体温时，凝胶剂以溶液形式存在，在体温以上温度环境下很快变为粘稠的半固体状凝胶。泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407中的一种或多种为本发明的凝胶组合物中起主要温敏性质的成分。
本发明的凝胶组合物中，所述的相变温度调节剂是指使用型号为237、338和407的泊洛沙姆中的一种或多种仍无法达到理想的相变温度，从而需加入的对上述型号的泊洛沙姆的亲水嵌段和疏水嵌段比例和性质产生影响的一类高分子材料，较佳的选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚乙二醇和壳聚糖中的一种或多种，更佳的为泊洛沙姆188和/或聚乙二醇(分子量5300～7300，PEG6000)。其中，聚乙二醇较佳的为聚乙二醇(分子量1800～2200，PEG2000)、聚乙二醇(分子量2600～4800，PEG4000)和聚乙二醇(分子量5300～7300，PEG6000)中的一种或多种；壳聚糖较佳的为分子量为5000～10000的壳聚糖。
本发明的凝胶组合物中，最佳的组合为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。
本发明的凝胶组合物中，所述的缓冲剂可为本领域常规缓冲剂，较佳的选自下述缓冲对中的一组或多组：乳酸及其盐、乙酸及其盐、酒石酸氢钾及其盐、酒石酸及其盐、柠檬酸及其盐、山梨酸及其盐、富马酸及其盐、苹果酸及其盐、抗坏血酸及其盐、硬脂酸及其盐和苯甲酸及其盐，更佳的选自下述缓冲对中的一组或多组：乳酸及其盐、酒石酸氢钾及其盐、柠檬酸及其盐和苯甲酸及其盐；所述的盐的阳离子为人体自身含有的金属阳离子。所述的缓冲剂中的酸的含量较佳的为质量百分比3％～12％，所述的缓冲剂中的盐的含量为能与其相应的酸形成pH为3.0～5.5的量，更佳的为形成pH为3.3～3.6的量。缓冲剂可使本发明的凝胶组合物具有较高的缓冲能力。在正常精液的存在下，本发明的凝胶组合物具有足够的缓冲能力，使阴道pH维持在正常的环境酸性范围内。
本发明的凝胶组合物中，所述的生物粘附剂可为本领域常规生物粘附剂，较佳的选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚卡波菲、聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖中的一种或多种，更佳的为卡波普、聚卡波菲、羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种。其中，所述的卡波普较佳的选自卡波普934P、卡波普974P和卡波普971P中的一种或多种；所述的聚乙烯基吡咯烷酮较佳的选自聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量30000，PVP K25)、聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量50000，PVP K30)、聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量400000，PVP K60)；所述的壳聚糖较佳的为分子量为5000～10000的壳聚糖。所述的生物粘附剂的含量较佳的为质量百分比0.1～5％。生物粘附剂使得本发明的凝胶组合物具有较强的黏附力，在阴道表面形成强有力的生物黏性层，防止精子和病原微生物与生殖道壁接触，进一步增强对性传播疾病传播和感染的预防，另外其对防止凝胶剂相变初期黏性未达峰值可能引起的渗漏有一定改善作用，同时其还可延长凝胶固定精子或外来微生物的有效时间，以提高杀灭效率。
本发明的凝胶组合物中，所述的水的含量为补足前述成分至质量百分比100％。
本发明的阴道用凝胶组合物还较佳的含有防腐剂和润湿剂，以使得凝胶组合物的稳定性和使用效果更好。
本发明中，所述的湿润剂可为本领域常规湿润剂，较佳的选自甘油、聚乙二醇、丙二醇和山梨醇中的一种或多种，更佳的为甘油。其中，聚乙二醇较佳的为聚乙二醇(分子量1800～2200，PEG2000)、聚乙二醇(分子量2600～4800，PEG4000)和聚乙二醇(分子量5300～7300，PEG6000)中的一种或多种。所述的湿润剂的含量较佳的为质量百分比5％～10％。若不加湿润剂，本发明的凝胶组合物也有一定的润滑作用，但湿润剂的加入能更使凝胶组合物的润滑作用，以增加房事时的顺应性和快感。
本发明中，所述的防腐剂可为本领域常规防腐剂，较佳的选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯扎氯铵中的一种或多种，更佳的为苯甲酸。所述的防腐剂的含量较佳的为质量百分比0.1％～1％。
本发明还涉及本发明的阴道用凝胶组合物的制备方法：
将缓冲剂的酸溶于水中，搅拌条件下，加入以人体自身含有的金属阳离子为阳离子的碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，最优选氢氧化钠)调pH值至3.0～5.5，更佳的调至3.3～3.6；加入相变温度调节剂和下述泊洛沙姆中的一种或多种：泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，搅拌均匀后，0～8℃条件下放置12～24小时；加入生物粘附剂，搅拌30～180分钟，直到获得均匀的凝胶。一般制得的凝胶的pH值即在3.0～5.5的范围内，如不在该范围内，可用氢氧化钠溶液调节为3.0～5.5。
其中，在加入生物粘附剂时，较佳的还加入防腐剂和/或湿润剂。
本发明所用原料及试剂均市售可得。
本发明的阴道用凝胶组合物在常温下为液体制剂，可装入软性塑料容器中，临用前打开封口，将内容物挤入阴道内使用；也可以装在手动的喷雾器中使用。
本发明的阴道用凝胶组合物可用作避孕制剂，也可载药(如壬苯醇醚-9、辛苯醇醚-9、苯扎氯铵、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-修饰的扁桃酸、聚维酮碘、酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊康唑、伊曲康唑、特拉康唑、甲硝唑、克霉唑、替硝唑、氯霉素、制霉菌素、环吡司胺和银等)，用于预防性传播疾病以及妇科临床治疗用途。因此，本发明还涉及本发明的阴道凝胶组合物在制备避孕制剂，预防性传播疾病制剂或药物，或防治妇科疾病药物中的应用。
本发明还涉及泊洛沙姆在制备阴道用凝胶组合物中的应用。
本发明的积极进步效果在于：本发明优化了凝胶组合物中温敏成分的含量配比，使得本发明的凝胶组合物能同时具有下述特性：
(1)本发明的阴道用凝胶组合物具有温度敏感性，其在室温下为液体，涂在阴道内即因温度变化而成半固体。室温下凝胶的液体状态，既利于生产过程中各组分均匀混合，避免气泡的混入，又能为制剂的定量使用和携带保存提供有利条件。另外，液体状态的凝胶剂便于注入，可均匀涂抹，减轻不适感、异物感和生理排斥，使用方便。涂于阴道的凝胶剂在体温条件下，很快转变成半固体状凝胶，粘度很快显著增加，减少渗漏的可能性。
(2)本发明的阴道用凝胶组合物在阴道内具有较强的黏性作用，半固体状凝胶能有效固定捕获精子和病原微生物，使其在凝胶酸性环境内失活，从而防止或减少其迁移至下生殖道或被阴道粘膜吸收，有效减少女性受孕的可能性和感染性传播疾病或其他妇科疾病的危险性。
(3)本发明的阴道用凝胶组合物具有与阴道环境相似的pH值，不会损伤阴道内的正常菌群平衡，所以可维持阴道自然屏障作用。因精子和病原微生物在此pH条件下难以存活，从而减少受孕和性传播疾病或其他妇科疾病感染的可能性。
(4)本发明的凝胶组合物不含避孕药物(如壬苯醇醚-9)，不致引起如上述药物可能引起的对阴道细胞及正常菌群的不良作用，不会破坏阴道和宫颈。
(5)本发明的凝胶剂有阴道润滑作用，因而用于避孕时不会产生其他避孕方法(如避孕套)导致的不快感，是种合理的新一代外用避孕产品。
附图说明
图1为实施例1～4的阴道用凝胶组合物与对比实施例1中的凝胶组合物用NaOH溶液滴定的酸缓冲能力曲线图。
图2为实施例5～8的阴道用凝胶组合物与对比实施例1中的凝胶组合物用NaOH溶液滴定的酸缓冲能力曲线图。
图3为实施例9～11的阴道用凝胶组合物与对比实施例1中的凝胶组合物用NaOH溶液滴定的酸缓冲能力曲线图。
图4为实施例12～14的阴道用凝胶组合物与对比实施例1中的凝胶组合物用NaOH溶液滴定的酸缓冲能力曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下述实施例中，百分比均为质量百分比。
对比实施例1(CN 01809090.7实施例1)
4.25％海藻酸、3.0％黄原胶、2.0％乳酸、1.0％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、8.0％甘油，水补足100％。
制备方法同CN 01809090.7实施例1的方法1。
对比实施例2(CN 200410025582.5实施例1)
0.75％甲硝唑、18％泊洛沙姆407、10％泊洛沙姆188、0.02％苯扎溴胺，水补足100％。
制备方法同CN 200410025582.5实施例1的方法。
对比实施例3(CN 200410025582.5实施例7)
测定试验操作同CN 200410025582.5实施例7的方法，结果如表2所示：
表2对比实施例3的凝胶组合物的相变温度
| P407wt％ | P188wt％ | T(℃) | P407wt％ | P188wt％ | T(℃) |
| 8 | 25 | 40 | 14 | 18 | 37 |
| 9 | 23 | 40 | 15 | 14 | 38 |
| 9 | 25 | 36 | 15 | 15 | 38 |
| 10 | 25 | 35 | 15 | 16 | 35 |
| 12 | 18 | 41 | 15 | 20 | 32 |
| 12 | 20 | 38 | 16 | 15 | 32 |
| 12 | 25 | 32 | 16 | 20 | 30 |
| 13 | 18 | 42 | 21 | 10 | 39 |
| 14 | 15 | 40 | \ | \ | \ |
注：P407为泊洛沙姆407；P188为泊洛沙姆188。
实施例1
20％泊洛沙姆407、1％泊洛沙姆188、6％乳酸、3％柠檬酸、2％酒石酸氢钾、1％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、10％甘油、0.8％卡波普934，水含量为补足100％。
制备方法：将乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾和苯甲酸溶于水中，搅拌条件下，加入1mol/L的氢氧化钠溶液(18ml)调pH至3.5；增加搅拌速度，加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀后，4℃条件下放置过夜；将甘油和卡波普934混合均匀后，加入上述溶液中，搅拌120分钟，获得均匀的凝胶；检测pH为3.8。
实施例2
20％泊洛沙姆407、3％泊洛沙姆188、4％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、8.0％甘油、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、0.8％卡波普934，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.8。
实施例3
20％泊洛沙姆407、9％泊洛沙姆188、1.5％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.1％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、5.0％甘油、0.5％卡波普934，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.7。
实施例4
18％泊洛沙姆237、8％泊洛沙姆124、6％乳酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、9.0％甘油、0.8％羟丙基纤维素，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.5
实施例5
20％泊洛沙姆407、3％泊洛沙姆188、4％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、0.8％卡波普971，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.8。
实施例6
15％泊洛沙姆338、3％PEG6000、4％乳酸、2.5％乙酸、0.1％尼泊金甲酯、乳酸钠、乙酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、6.0％丙二醇、0.6％黄原胶，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.0。
实施例7
20％泊洛沙姆407、3％泊洛沙姆188、4％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、0.8％卡波普974，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.8。
实施例8
20％泊洛沙姆407、6％泊洛沙姆188、2％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、0.1％聚卡波菲(平均分子量5000)，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.3。
实施例9
20％泊洛沙姆407、3％泊洛沙姆188、4％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、0.8％聚卡波菲(平均分子量5000)，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.8。
实施例10
20％泊洛沙姆407、6％泊洛沙姆188、4％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、1.5％羧甲基纤维素钠，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为4.0。
实施例11
20％泊洛沙姆407、2％泊洛沙姆188、2％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、5.0％羧甲基纤维素钠，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为4.6。
实施例12
20％泊洛沙姆407、7％泊洛沙姆188、2％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、0.8％羧甲基纤维素钠，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.9。
实施例13
20％泊洛沙姆407、6％泊洛沙姆188、4％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、1.5％聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量50000)，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.7。
实施例14
20％泊洛沙姆407、3％PEG6000、2％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、2.0％聚乙烯基吡咯烷酮(平均分子量50000)，水含量为补足100％。
制备方法同实施例1，测pH为3.8。
实施例15
15％泊洛沙姆237、5％泊洛沙姆124、12％乙酸、乙酸钠(含量为与乙酸形成pH3.0的量)、5％羟丙基纤维素，水含量为补足100％。
制备方法：按上述配方，将乙酸溶于水中，搅拌条件下，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3.0；增加搅拌速度，加入泊洛沙姆237和泊洛沙姆124，搅拌均匀后，0℃条件下放置24小时；将羟丙基纤维素加入上述溶液中，搅拌30分钟，获得均匀的凝胶；检测pH为3.3。
实施例16
30％泊洛沙姆338、1％PEG2000、3％山梨酸、山梨酸钾(含量为与山梨酸形成pH5.5的量)、0.1％羟丙基甲基纤维素、0.1％对羟基苯甲酸甲酯、7％山梨醇，水含量为补足100％。
制备方法：按上述配方，将山梨酸溶于水中，搅拌条件下，加入1mol/L的氢氧化钾溶液调pH至5.2；增加搅拌速度，加入泊洛沙姆338和PEG2000，搅拌均匀后，8℃条件下放置12小时；将羟丙基甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯和山梨醇混合均匀后，加入上述溶液中，搅拌180分钟，获得均匀的凝胶；检测pH为5.5。
实施例17
10％泊洛沙姆338、10％泊洛沙姆407、10％PEG4000、8％苹果酸、苹果钠(含量为与苹果酸形成pH3.6的量)、2.5％黄原胶、0.5％尼泊金甲酯、5％丙二醇，水含量为补足100％。
制备方法：按上述配方，将苹果酸溶于水中，搅拌条件下，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3.0；增加搅拌速度，加入泊洛沙姆338、泊洛沙姆407和PEG4000，搅拌均匀后，0℃条件下放置24小时；将黄原胶、尼泊金甲酯和丙二醇混合均匀后，加入上述溶液中，搅拌120分钟，获得均匀的凝胶；检测pH为3.3。
实施例18
25％泊洛沙姆237、5％PEG8000、6％抗坏血酸；、抗坏血酸钠(含量为与抗坏血酸形成pH3.3的量)、2.5％壳聚糖(分子量5000～10000)、0.2％苯扎氯铵、10％丙二醇，水含量为补足100％。
制备方法：按上述配方，将抗坏血酸溶于水中，搅拌条件下，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3.3；增加搅拌速度，加入泊洛沙姆237和PEG8000，搅拌均匀后，5℃条件下放置18小时；将壳聚糖(平均分子量5000)、苯扎氯铵和丙二醇混合均匀后，加入上述溶液中，搅拌90分钟，获得均匀的凝胶；检测pH为3.6。
实施例19
20％泊洛沙姆237、5％壳聚糖(分子量5000～10000)、6％抗坏血酸；、抗坏血酸钠(含量为与抗坏血酸形成pH4.0的量)、3％黄原胶、1％对羟基苯甲酸丁酯、8％丙二醇，水含量为补足100％。
制备方法：按上述配方，将抗坏血酸溶于水中，搅拌条件下，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至4.0；增加搅拌速度，加入泊洛沙姆237和泊洛沙姆124，搅拌均匀后，0℃条件下放置24小时；将壳聚糖(分子量5000～10000)、对羟基苯甲酸丁酯和丙二醇，混合均匀后，加入上述溶液中，搅拌120分钟，获得均匀的凝胶；检测pH为4.2。
效果实施例1通过试管倒置法测定凝胶剂的相变温度试验
分别以实施例1～14，对比实施例2为实验对象，在内径为10毫米的2毫升玻璃瓶中加入凝胶组合物0.5g，置20℃水浴锅中恒温30mim，以1℃/次升温，每个温度玻璃瓶恒温5min，而后180°倒置30s，观察是否出现流动现象。如果30s不流动，认为是凝胶态，此时的温度为相变温度。继续升温至50℃，观察凝胶的状态。测定结果见表3。
表3相变温度试验结果
| 组别 | 相变温度(℃) | 组别 | 相变温度(℃) |
| 对比实施例2 | 41 | 实施例8 | 31 |
| 实施例1 | 31 | 实施例9 | 38 |
| 实施例2 | 36 | 实施例10 | 34 |
| 实施例3 | 38 | 实施例11 | 38 |
| 实施例4 | 32 | 实施例12 | 38 |
| 实施例5 | 38 | 实施例13 | 37 |
| 实施例6 | 32 | 实施例14 | 35 |
| 实施例7 | 37 | \ | \ |
在对比实施例3的各个凝胶组合物配方中均分别加入同实施例1的缓冲剂、生物黏附剂和湿润剂：2％乳酸、1％柠檬酸、0.4％酒石酸氢钾、0.2％苯甲酸、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾和苯甲酸钠(上述盐的含量为与其对应酸形成pH3.5的量)、8.0％甘油、0.8％卡波普934；水含量为补足100％。按上述的试管倒置法测定凝胶剂的相变温度。结果如表4所示：
表4对比实施例3相变温度试验结果
| P407wt％ | P188wt％ | T(℃) | P407wt％ | P188wt％ | T(℃) |
| 8 | 25 | - | 14 | 18 | - |
| 9 | 23 | - | 15 | 14 | ＞50 |
| 9 | 25 | - | 15 | 15 | 48 |
| 10 | 25 | - | 15 | 16 | - |
| 12 | 18 | ＞50 | 15 | 20 | - |
| 12 | 20 | - | 16 | 15 | - |
| 12 | 25 | - | 16 | 20 | - |
| 13 | 18 | - | 21 | 10 | 45 |
| 14 | 15 | 48 |
-：缓冲剂加入后，凝胶中有晶体析出，且凝胶溶液分层。
阴道正常体温为37.3℃～37.8℃，兴奋充血时达到38.5℃。可见，实施例1～14处方均能在室温条件下呈液态，接触体温时发生相转变呈凝胶态。同时试验还表明，从相变温度开始至50℃，实施例1～14处方凝胶均能保持凝胶态。而对比实施例2、3的凝胶组合物的相变温度均高于40℃，在正常体温下无法呈凝胶态，只能以溶液状态存在，不适合作为阴道用避孕凝胶。另外，实施例3中的各凝胶组合物配方，在加入缓冲剂后大都不能保持稳定的凝胶状态。
效果实施例2通过NaOH溶液滴定比较凝胶组合物的酸缓冲能力
将1g凝胶用0.9％NaCl(生理盐水，g/100ml)稀释到10ml(1∶10w/v，)，以20μl增量在稳定搅拌下加入NaOH(1mol/L)溶液，在每次加入后30s用标准组合电极测定pH。在pH测量过程中停止搅拌。重复该过程直到pH上升到约10.0以上。
采用实施例1～14与对比实施例1、2的凝胶组合物进行平行试验，测定结果见图1～4。
阴道正常生理情况下pH约为3.5～4.5，比较凝胶pH从最初值变成5.0所需的NaOH量。所需NaOH量越大，说明其酸缓冲能力越大。结果见表5。
表5NaOH溶液滴定量的比较
| 组别 | meq NaOH | 组别 | meq NaOH |
| 对比实施例1 | 0.320 | 对比实施例2 | 0.040 |
| 实施例1 | 0.440 | 实施例8 | 0.240 |
| 实施例2 | 0.380 | 实施例9 | 0.340 |
| 实施例3 | 0.240 | 实施例10 | 0.320 |
| 实施例4 | 0.280 | 实施例11 | 0.260 |
| 实施例5 | 0.380 | 实施例12 | 0.280 |
| 实施例6 | 0.280 | 实施例13 | 0.300 |
| 实施例7 | 0.380 | 实施例14 | 0.260 |
注：1meq的NaOH表示1mol/L的NaOH水溶液.
试验结果表明，实施例1、2、5、7、9的酸缓冲能力比对比实施例1高；实施例10的酸缓冲能力与对比实施例1相同；实施例3、4、6、8、11～14的酸缓冲能力比对比实施例1略低。以上各实施例在pH＜5的范围内，均有良好的酸缓冲能力。而对比实施例2在pH＜5的范围内基本没有缓冲能力。
效果实施例3黏附性试验
1.切向黏附力测定
分别取上述各实施例的样品0.1g，均匀铺于4.0cm×6.0cm的玻璃薄片上，再将玻璃薄片以100g砝码压于玻璃板上，37℃条件下放置3min。切向黏附力试验采用小钩、细线、滑轮、塑料小杯和滴流装置(唐星等，常用生物黏附性高分子材料物理性质的比较试验，中国药学杂志，2005，40(5)，362)。打开滴流控制阀，水滴进入小杯中，直至玻璃薄片与玻璃板完全分开，取下小杯称重。
2.垂直方向黏附力测定
分别取上述各实施例的样品0.1g，均匀铺于4.0cm×6.0cm的玻璃薄片上，再将玻璃薄片以两个50g砝码压于玻璃板上，37℃条件下放置3min。用小钩将玻璃薄片挂在天平钩上(唐星等，常用生物黏附性高分子材料物理性质的比较试验，中国药学杂志，2005，40(5)，362)，放置一定的砝码，并打开滴流控制阀，水滴进入小杯中，直至玻璃薄片与玻璃板完全分开，取下小杯和砝码称重。
测定结果见表6。
表6黏附力参数试验结果
| 组别 | 切向黏附力(g) | 垂直黏附力(g) | 组别 | 切向黏附力(g) | 垂直黏附力(g) |
| 对比实施例1 | 53.73 | 472.5 | 对比实施例2 | 12.47 | 99.1 |
| 实施例1 | 74.34 | 544.2 | 实施例8 | 40.41 | 459.8 |
| 实施例2 | 76.74 | 528.9 | 实施例9 | 72.37 | 543.1 |
| 实施例3 | 69.37 | 501.4 | 实施例10 | 39.43 | 436.8 |
| 实施例4 | 50.52 | 492.9 | 实施例11 | 57.76 | 501.5 |
| 实施例5 | 76.92 | 510.7 | 实施例12 | 38.93 | 430.7 |
| 实施例6 | 59.74 | 501.4 | 实施例13 | 40.14 | 460.2 |
| 实施例7 | 75.46 | 511.6 | 实施例14 | 50.30 | 476.5 |
试验结果表明，实施例1～7、9、11的切向黏附力和垂直黏附力比对比实施例1高；实施例4、8、10～14的切向黏附力和垂直黏附力比对比实施例1略低。实施例1～14、对比实施例1在37℃条件下，切向黏附力和垂直黏附力都较好。而对比实施例2切向黏附力和垂直黏附力均明显低于其他实施例。
效果实施例4家兔体内杀精药效学预试验
方法：将家兔随机分为空白对照组，壬苯醇醚阳性对照组，本发明实施例2的凝胶组合物组，空白对照组采用0.9％的NaCl溶液，每组3只，适应一周后，各组雌兔在给药10min后按1∶1的比例与确知有生育力的雄兔进行交配。分别于交配后5，10，15，20min从雌兔阴道内取出精液并在显微镜下观察精子存活情况，观察10个以上视野，有一个及以上活动精子的为“+”，无活动精子的为“-”。再将上述雌兔精心饲养，认真观察，于交配后15-20天时，以空气栓塞法处死，剖腹检查有无受孕，最后根据各组雌兔受孕动物数和未孕动物数，计算各药物组避孕率。
结果：
1、对家兔阴道内精子的影响
表7家兔体内杀精药效学观察记录表
注：“+”表示10个视野内有1个及以上活动精子
“-”表示10个视野内无活动精子
编号为家兔随机分组的序号
2、对家兔生育力的影响
表8家兔体内杀精药效学解剖记录表
本试验说明受试凝胶对家兔有肯定的体内杀精和抗生育作用，其中温敏凝胶在阴道放置并交配后20分钟时可以将精子全部杀死或固定，抗生育有效率初步结果为66.6％(2/3未受孕)；从趋势上看，本发明的阴道用凝胶组合物的体内杀精和抗生育作用是肯定的。
Claims (13)
1.一种阴道用凝胶组合物，其含有缓冲剂、生物粘附剂和水，其特征在于：其还含有相变温度调节剂和下述泊洛沙姆中的一种或多种：泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407；所述的泊洛沙姆的含量为15％～30％；所述的相变温度调节剂的含量为1.5％～6.75％；百分比为质量百分比；所述的泊洛沙姆与相变温度调节剂的质量比为20∶1～20∶9；所述的阴道用凝胶组合物的pH为3.0～5.5。
2.如权利要求1所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：所述的相变温度调节剂选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、聚乙二醇和壳聚糖中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：所述的聚乙二醇为平均分子量为2000的聚乙二醇、平均分子量为4000的聚乙二醇和平均分子量为6000的聚乙二醇中的一种或多种；所述的壳聚糖为分子量为5000～10000的壳聚糖。
4.如权利要求1所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407，所述的相变温度调节剂为泊洛沙姆188。
5.如权利要求1所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：
所述的缓冲剂选自下述缓冲对中的一组或多组：乳酸及其盐、乙酸及其盐、酒石酸氢钾及其盐、酒石酸及其盐、柠檬酸及其盐、山梨酸及其盐、苹果酸及其盐、抗坏血酸及其盐和苯甲酸及其盐；所述的盐的阳离子为人体自身含有的金属阳离子；
所述的生物粘附剂选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚卡波菲、聚乙烯基吡咯烷酮和壳聚糖中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：所述的缓冲剂中的酸的含量为3％～12％，所述的缓冲剂中的盐的含量为能与其相应的酸形成pH为3.0～5.5的量；所述的生物粘附剂的含量为0.1％～5％；所述的水的含量为补足100％；百分比为质量百分比；。
7.如权利要求1所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：所述的阴道用凝胶组合物还含有湿润剂和/或防腐剂；所述的湿润剂的含量为5％～10％；所述的防腐剂的含量为0.1％～1％；百分比为质量百分比；。
8.如权利要求7所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：所述的湿润剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇和山梨醇中的一种或多种；所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯扎氯铵中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的阴道用凝胶组合物，其特征在于：所述的阴道用凝胶组合物的pH为3.0～5.5。
10.如权利要求1～6和9任一项所述的阴道用凝胶组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将缓冲剂的酸溶于水中，搅拌条件下，加入以人体自身含有的金属阳离子为阳离子的碱调pH值至3.0～5.5；加入相变温度调节剂和下述泊洛沙姆中的一种或多种：泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，搅拌均匀后，0～8℃条件下放置12～24小时；加入生物粘附剂，搅拌30～180分钟即可。
11.如权利要求10所述的阴道用凝胶组合物的制备方法，其特征在于：在加入生物粘附剂时，还加入防腐剂和/或湿润剂；所述的湿润剂的含量为5％～10％；所述的防腐剂的含量为0.1％～1％；百分比为质量百分比。
12.如权利要求10所述的阴道用凝胶组合物的制备方法，其特征在于：所述的pH调至3.3～3.6。
13.如权利要求1～9任一项所述的阴道用凝胶组合物在制备避孕外用制剂，阴道润滑剂，预防性传播疾病制剂或药物，或防治妇科疾病药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wu Ying Inventor after: Chen Qinghua Inventor after: Bao Yongchu Inventor after: Pan Feng Inventor after: Ji Ting Inventor after: Zhao Yanlong Inventor after: Li Kun Inventor after: Xiao Lili Inventor after: He Wen Inventor before: Wu Ying Inventor before: Chen Qinghua Inventor before: Bao Yongchu Inventor before: Pan Feng Inventor before: Ji Ting Inventor before: Zhao Yanlong Inventor before: Li Kun Inventor before: Xiao Lili |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: WU YING CHEN QINGHUA BAO YONGCHU PAN FENG QU TING ZHAO YANLONG LI KUN XIAO LILI TO: WU YING CHEN QINGHUA BAO YONGCHU PAN FENG QU TING ZHAO YANLONG LI KUN XIAO LILI HE WEN |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120208 Termination date: 20170418 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |