CN103520091A - 一种阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及其制备方法与应用。该凝胶制剂的原料配方包括以下重量百分比的组分：17-35wt%的泊洛沙姆和0.04-0.3wt%辅料组成的温敏凝胶基质，和64.8-82.85wt%的酸性缓冲体系。试验证明，本发明的酸缓冲温敏凝胶制剂具有一定的缓冲容量，pH值在3.5-4.5之间，能够纠正和维持女性阴道正常的酸性环境，体内滞留时间不小于3天，因此可以减少给药频率，提高患者顺应性，胶凝温度适中，在未进入体内前流动性好，进入体内后迅速变为固体，用于调节女性阴道pH值，用药方便、卫生。

Description

一种阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及阴道用凝胶制剂，具体涉及一种阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及其制备方法与其在调节女性阴道pH值中的应用。

背景技术

育龄期女性，阴道黏膜在雌激素作用下，周期性脱落糖原，正常菌群分解代谢这些糖原，生成乳酸等酸性成分，使得阴道腔道内环境呈酸性状态（pH3.5-4.5）。阴道这种酸性环境有利于乳杆菌等保持优势菌群的地位，同时能够抑制多种病原微生物的生长。而当阴道微生态菌群处于失调状态时，某些内源性菌群或条件致病性微生物以及其它厌氧性菌群的显著增加，当某一类菌群（或滴虫、支原体）增加到占优势地位时，就出现了阴道炎的临床症状。因此生理性酸性被认为是阴道的一个自我保护机制（吴燕菁，王丽丽，阴道pH值监测的临床应用，国外医学计划生育分册，2003年22卷第3期148页）。为此，维持正常生理性酸性对预防和治疗细菌性阴道炎是非常有益的一种措施，可以大大减少抗生素的使用几率，减少耐药性的产生。

目前，常用于阴道pH调节的制剂主要为凝胶剂，凝胶剂借助给药器可将药物送达到阴道内8cm处，但由于以固体凝胶形式给药，药物与病患组织接触分散不均匀，且目前凝胶剂的凝胶强度小，生物粘附力差，局部作用时间不够，极大影响药效。

新型的给药剂型温敏凝胶，当温度低于某个胶凝温度时（通常30℃），制剂形态为液体，接触体温后3-5分钟转变为固态，成功解决了普通凝胶剂在病患部位分散不均匀的问题，对黏膜具有机械保护的作用，且顺应性好，无异物感，方便卫生。

而对现有的温敏凝胶，需要进一步提高其凝胶强度和生物粘附性，使之发挥更好的作用。

公开号为CN102475675A的中国专利文献公开了一种硝酸益康唑阴道避孕温敏凝胶剂及其制备方法，该硝酸益康唑阴道避孕温敏凝胶剂包括硝酸益康唑的水溶性环糊精类衍生物包合物、温敏凝胶骨架材料和酸性缓冲液；其中：硝酸益康唑的含量占凝胶剂总质量的0.1％-1％；水溶性环糊精类衍生物的含量占凝胶剂总质量的3.5-17％；温敏凝胶骨架材料为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种，含量占凝胶剂总质量的22-26％；酸性缓冲液pH值为3.3-4.5，含量占凝胶剂总质量的65-73％，所述酸性缓冲液是单组缓冲对溶液或两组或两组以上的混合缓冲液组成，缓冲对溶液选自：醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、苯甲酸一柠檬酸一乳酸一磷酸氢二钠一氢氧化钠等组成的复方缓冲液、甘氨酸一盐酸缓冲液、邻苯二甲酸一盐酸缓冲液、磷酸氢二钠一柠檬酸缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。但经研究发现，该技术方案中温敏凝胶骨架材料仅由泊洛沙姆组成，单纯使用泊洛沙姆作为温敏凝胶基质存在一些缺点，如机械强度差、粘附性小、作用时间短等，直接影响产品的可行性。

发明内容

本发明提供了一种生物粘附性良好的具有适宜pH及缓冲容量的用于调节女性阴道pH值的酸缓冲温敏凝胶制剂。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其原料包括以下重量百分比的组分：17-35wt%的泊洛沙姆和0.04-0.3wt%辅料组成的温敏凝胶基质，和64.8-82.85wt%的酸性缓冲体系。

所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188。

所述温敏凝胶基质的辅料为选自泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、透明质酸钠、卡波姆、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠海藻酸钙、海藻酸钾、琼脂、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酰胺和聚乙烯乙醇中的一种或多种；优选为泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、透明质酸钠、卡波姆和羧甲基壳聚糖中的一种或多种。

所述酸性缓冲体系包括磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和乳酸盐缓冲液中的任意一种，优选酸性缓冲体系为乳酸盐缓冲液；缓冲体系中溶剂可为水、甘油、丙二醇和聚乙二醇中任意一种，或水与甘油、丙二醇和聚乙二醇（300-400）中的任意一种组成的混合溶剂，优选溶剂为水。

所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸的任意一种与磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠的任意一种的组合形成的溶液，所述磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸的含量为1.0-2.0％，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠的含量为0.5-1.5％；所述醋酸盐缓冲液为冰醋酸与醋酸钠、醋酸铵和氢氧化钠的任意一种的组合形成的溶液，所述冰醋酸的含量为1.5-2.5％，醋酸钠、醋酸铵和氢氧化钠的含量为1.0-2.0％；所述乳酸盐缓冲液为乳酸和乳酸钠组合形成的溶液，所述乳酸的含量为2.0-3.0％，乳酸钠的含量为1.5-2.5％。

所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其原料为17-19.5wt%单一泊洛沙姆和0.15-0.3wt%辅料，和80.2-82.85wt%的酸性缓冲体系。

所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其原料为32-35wt%复合泊洛沙姆和0.04-0.2wt%辅料，和64.8-67.96wt%的酸性缓冲体系。

所述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的胶凝温度为32±2℃；pH值为3.5±0.5。

本发明另一目的是提供一种制备上述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的方法。

该方法包括以下步骤：

1）按配方量取温敏凝胶基质和酸性缓冲体系；

2）将温敏凝胶基质加入到酸性缓冲体系中搅拌均匀，在2-4℃下中放置24-72小时，充分溶胀、消泡后灭菌，得到阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂。

所述制得的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂可采用单剂量一次性的铝管、塑料管或塑料瓶一级阴道推注器进行包装；所述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂用于人体阴道穹窿部位。

本发明提供了一种生物粘附性良好的具有适宜pH及缓冲容量的用于调节女性阴道pH值的酸缓冲温敏凝胶制剂。本发明利用泊洛沙姆本身具有的反向热敏的特性，联合使用其他辅料作为温敏凝胶基质，避免单纯使用泊洛沙姆作为温敏凝胶基质存在的生物粘附性差等缺点，使得该制剂具有温敏性的同时具有比现有温敏凝胶更好的生物粘附性及更长的作用时间。本制剂优选乳酸-乳酸钠作为酸性缓冲体系，因其成分与女性阴道内的酸性环境相吻合，不会对有益菌乳杆菌有杀灭作用，通过调节阴道pH值在3.5-4.5的生理状态，更有利于正常的益生菌生长，抑制不耐酸性pH的致病菌阴道加德纳菌的生长，保持阴道微生态的平衡，从而达到治疗和预防细菌性阴道炎的功效。本发明的酸缓冲温敏凝胶制剂以液体给药，接触阴道黏膜组织3-5分钟后变为固态，可以很好地顺应黏膜组织，均匀分散，能够纠正和维持女性阴道正常的酸性环境，1次使用可以维持不小于3天的效果，因此可以减少给药频率，提高患者顺应性，用药方便、卫生。

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。

附图说明

图1为生物粘附力测定装置示意图；

图2实施例1阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及比较例1的体内滞留时间结果图。

具体实施方式

针对温敏凝胶基质机械强度差、粘附性小、作用时间短的缺陷，本发明从联合使用或对其结构进行修饰，如在泊洛沙姆中加入可增强生物粘附性和机械强度的辅料，从而获得理想的凝胶性质。

本发明提供了一种阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其原料配方包括以下重量百分比的组分：17-35wt%的泊洛沙姆和0.04-0.3wt%辅料，64.8-82.85wt%的酸性缓冲体系。

所述温敏凝胶基质包括泊洛沙姆以及辅料，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188，所述辅料为泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、透明质酸钠、卡波姆、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、琼脂、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酰胺和聚乙烯乙醇中一种或多种。优选为泊洛沙姆与泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、透明质酸钠、卡波姆和羧甲基壳聚糖中的至少一种的组合。本发明中，除泊洛沙姆外，还需配合使用其他辅料以提高凝胶的粘附力，增加接触时间。

温敏凝胶基质的作用是使得该制剂以液体给药，进入体内很快变成半固体凝胶，分散均匀，用药方便。本发明阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的胶凝温度为32±2℃（该温度是由温敏凝胶基质泊洛沙姆及其他辅料确定的）。使制得的制剂在未进入体内（温度小于30℃）前流动性好，进入体内后（温度大于30℃）变为固体。

所述酸性缓冲体系包括磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和乳酸盐缓冲液中的任意一种，优选酸性缓冲体系为乳酸盐缓冲液。缓冲体系中的溶剂可为水、甘油、丙二醇和聚乙二醇中任意一种，或水与甘油、丙二醇和聚乙二醇（300-400）中的任意一种组成的混合溶剂，优选溶剂为水。所述磷酸盐缓冲液的的溶质为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸的任意一种与磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠的任意一种的组合形成的溶液，所述磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸的含量为1.0-2.0％，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠的含量为0.5-1.5％。所述醋酸盐缓冲液的溶质为冰醋酸与醋酸钠、醋酸铵和氢氧化钠的任意一种的组合形成的溶液，所述冰醋酸的含量为1.5-2.5％，醋酸钠、醋酸铵和氢氧化钠的含量为1.0-2.0％。所述乳酸盐缓冲液的溶质为乳酸和乳酸钠的组合形成的溶液，所述乳酸的含量为2.0-3.0％，乳酸钠的含量为1.5-2.5％。本发明中，优选的乳酸-乳酸钠酸性缓冲体系，因其成分与女性阴道内的酸性环境相吻合，不会对有益菌乳杆菌有杀灭作用，能够纠正和维持女性阴道正常的酸性环境在3.5-4.5的生理状态，更有利于正常的益生菌生长，保持阴道微生态的平衡。

优选的，当单独使用一种泊洛沙姆时，阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂包括：17-19.5wt%单一泊洛沙姆和0.15-0.3wt%辅料，80.2-82.85wt%的酸性缓冲体系。

当使用两种泊洛沙姆时，阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂包括：32-35wt%复合泊洛沙姆和0.04-0.2wt%辅料，64.8-67.96wt%的酸性缓冲体系。两种泊洛沙姆的复合比例没有限定。

本发明还提供了一种制备上述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的方法，包括以下步骤：

1）按配方量取温敏凝胶基质和酸性缓冲体系；

2）将温敏凝胶基质加入到酸性缓冲体系中搅拌均匀，在2-4℃下中放置24-72小时，充分溶胀、消泡后灭菌，得到阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂。

在上述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的制备方法中，所述步骤2）中的反应温度优选为4℃，反应时间优选为72小时。

所述步骤2）中的灭菌方法优选为辐照灭菌，辐照方式可为⁶⁰Coγ-射线或高能电子束射线，辐照时间为10-40min，辐照剂量为10K-70K。

步骤2）中制得的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂可采用单剂量一次性的铝管、塑料管或塑料瓶一级阴道推注器进行包装。本发明所述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂借助阴道推注器将药物施用于人体阴道穹窿部位，以保证其能发挥维持阴道内pH值不大于4.5超过72小时的效能。

所述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂在维持阴道内pH中的应用也属于本发明的保护范围。

实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，实施例将有助于理解本发明，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

实施例1-8、制备阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂

实施例1-4（使用复合泊洛沙姆）及比较例1阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的配方及制备工艺参数如表1所示，实施例5-8（使用单一泊洛沙姆）及比较例2阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的配方及制备工艺参数如表2所示：

表1实施例1-4及比较例1阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的配方及制备工艺参数

表2实施例5-8及比较例2阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的配方及制备工艺参数

制备实施例1-8阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的方法，包括以下步骤：

1）按表1或表2所示配方量取温敏凝胶基质和酸性缓冲体系；

2）将温敏凝胶基质加入到酸性缓冲体系中搅拌均匀，在2-4℃（优选4℃）下中放置24-72h（优选为72h），充分溶胀、消泡后辐照灭菌，辐照方式为⁶⁰Coγ-射线或高能电子束射线，辐照时间为10-40min，辐照剂量为10K-70K，得到阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，采用单剂量一次性的铝管、塑料管或塑料瓶一级阴道推注器进行包装。

制备比较例1、2的方法，包括以下步骤：

1）按表1或表2所示配方量取温敏凝胶基质和酸性缓冲体系；

2）将温敏凝胶基质加入到酸性缓冲体系中搅拌均匀，在2-4℃（优选4℃）下中放置24-72h（优选为72h），充分溶胀、消泡后辐照灭菌，辐照方式为⁶⁰Coγ-射线或高能电子束射线，辐照时间为10-40min，辐照剂量为10K-70K，得到阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，采用单剂量一次性的铝管、塑料管或塑料瓶一级阴道推注器进行包装。

试验例1、实施例1-8阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂、比较例与普通凝胶的胶凝温度、酸度及缓冲容量测定

胶凝温度测定方法：取酸缓冲温敏凝胶15mL，置于25mL小烧杯中，将温度计插入其中，并使其水银球始终浸在样品中，将烧杯置于恒温水浴槽中，水浴高度大于烧杯中样品的高度，水浴温度从20℃开始以1℃/min的速度逐渐上升，以恒定的速度缓慢搅拌样品，观察样品状态的变化，当样品呈现半固态，且无流动时，立即停止搅拌，此时的温度即为胶凝温度。

酸度测定方法：直接用pH计测定酸缓冲温敏凝胶及普通凝胶的pH值为酸度。

缓冲容量测定方法：取酸缓冲温敏凝胶及普通凝胶5mL，加入10mL0.1g/L氢氧化钠溶液，稀释均匀后用相同pH计测定pH值为缓冲能力。

测定结果如表3所示，本发明给药剂型温敏凝胶，胶凝温度适中，为32±2℃，在给药前制剂形态为液体，接触体温后转变为固态，成功解决了普通凝胶剂在病患部位分散不均匀的问题。pH值为3.5±0.5，且具备合适的缓冲容量，可以调节阴道pH失衡，维持阴道正常生理pH。

表3实施例1-8阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂、比较例与普通凝胶的胶凝温度、酸度及缓冲容量测定结果

样品	胶凝温度（℃）	酸度	缓冲能力
				实施例1	32.0	3.8	5.88
实施例2	31.8	3.5	5.87
				实施例3	31.8	3.1	5.72
实施例4	32.0	3.1	5.62
				实施例5	32.1	3.2	5.63
实施例6	31.0	3.3	5.86
				实施例7	30.8	3.5	5.67
实施例8	30.5	3.3	5.64
				比较例1	30.6	3.5	5.59
比较例2	31.0	3.2	5.87
				芭菲（普通凝胶）	/	3.3±0.2	5.83±0.3

（注：商品名称芭菲，产品名称为阴道pH缓冲凝胶，用于调节阴道pH失衡，维持阴道正常生理pH）

试验例2、实施例1-8阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及比较例的生物粘附力测定

粘附力测定方法：实验装置如图1，取大耳新西兰白兔新鲜阴道组织两段，分别将他们紧固于玻璃安瓿两端E位置（黏膜面向外），将玻璃安瓿瓶在37℃下保持10min后，取本发明的酸缓冲温敏凝胶0.15g涂在两段阴道组织上再保持10min，然后立即将一个安瓿瓶固定连接在平衡架上，另一个固定在可调支架上，调节支架F的高度，使左右保持平衡。在B处放入已称重的烧杯并匀速缓慢往烧杯内滴加自来水，直至使通过凝胶粘附的两段组织恰好分开，称量烧杯及水的总质量，每份样品重复三次，取其平均值。单位面积的剥离力即为生物粘附力，单位dyne/cm²。

测定结果如表4所示，温敏凝胶基质泊洛沙姆配合其他辅料可以大大提高凝胶的粘附性，增强药物治疗效果。

表4实施例1-8阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及比较例的生物粘附性测定结果

样品	生物粘附性（N/cm2）
		实施例1	16.8
实施例2	15.9
		实施例3	16.1
实施例4	17.0
		实施例5	16.9
实施例6	17.5
		实施例7	17.9
实施例8	18.0
		比较例1	3.1
比较例2	4.1

试验例3、实施例1-8阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及比较例的体内滞留时间测定

体内滞留时间测定方法：取本发明的酸缓冲温敏凝胶，加入0.01%印度墨水着色，分别注入小鼠阴道中，于0.5h、1h、3h、6h、12h、16h、20h处死小鼠，取阴道观察凝胶在小鼠体内的滞留时间。

测定结果如图2所示，比较例1给药3h后，凝胶基本排空，而实施例1给药20h时还可观察到，因此温敏凝胶基质泊洛沙姆配合其他辅料可以明显延长凝胶体内滞留时间，可实现一天给药一次的治疗目标。

试验例4、实施例1-8阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂及比较例的药理试验

一、对乳酸杆菌的影响试验

乳酸杆菌是阴道内正常菌群中的优势菌，对维持阴道正常生理环境起重要作用，考察本发明阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂对乳酸杆菌的影响，具体方法如下：

采用滤纸片琼脂扩散法考察本发明的酸缓冲温敏凝胶制剂对培养的嗜酸性乳酸杆菌的生长影响：将MRS培养基（配方：牛肉蛋白粉10g，鱼肉汁10g，酵母浸出汁粉5g，葡萄糖20g，醋酸钠5g，柠檬酸二铵2g，吐温800.1g，硫酸镁0.58g，硫酸锰0.28g，蒸溜水1000mL，pH6.2-6.4）与3％琼脂液按1:1（质量比）混合后，121℃、20分钟灭菌。在超洁净工作台中完成下列操作，每培养皿中加入20mL混合液为底层培养基，凝固后，精取0.3mL新鲜增值的乳酸杆菌液，注满已铺好底层的培养皿中。取无菌并干燥的圆形滤纸片（直径为6mm），每片滴加本发明不同浓度（浓度分别为10％、20％、40％、100％）的酸性缓冲温敏凝胶制剂样品溶液（用生理盐水为稀释剂）10ul，然后用镊子将滤纸片轻轻放入培养皿中，对照品的操作类同于样品，每个培养皿放3个样品滤纸片，1个阳性对照片和一个阴性对照片（生理盐水10ul），共5片，贴放好后，用无菌镊子轻压样片，使其紧贴于平皿表面，盖好平皿。然后将培养皿放入产生厌氧混合气体的厌氧罐中，置于37℃培养箱中厌氧培养48小时后取出观察结果。用卡尺测量抑菌圈的直径，试验重复3次。

结果，本发明的酸缓冲温敏凝胶制剂在浓度10％、20％、40％和100％时对培养的嗜酸性乳酸杆菌均产生直径小于2mm的抑菌圈，表明该酸缓冲温敏凝胶制剂对阴道内的有益菌乳酸杆菌没有抑菌作用，不会影响乳酸杆菌的繁殖。

二、安全性试验

本发明的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，产品名称为“阴道pH缓冲温敏凝胶”，经山东省医疗器械产品质量检验中心按GB/T16886.10-2005和GB/T16886.5-2003标准实施阴道黏膜刺激试验、致敏试验和细胞毒性试验三项安全评价试验。

安全性试验检测标准如表4所示，实际检测结果如表5所示，表明本发明的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂无细胞毒性、无刺激性和无过敏性，具有较高的安全性。

表4安全性试验检测标准

表5安全性试验结果

三、临床试验

5名诊断为细菌性阴道炎，年龄25-40岁女性，妇科检查中其阴道pH值≥4.7；月经干净后第三天的患者，用妇科棉签取阴道穹窿分泌物，测量pH值，测试用pH试纸为德国Macherey-Nagel公司生产的Pehanon品牌的精密pH试纸，作为基础pH值；用5mL规格的一次性使用的给凝胶器包装的本发明的酸性缓冲温敏凝胶制剂，将约4.4mL（有效挤出量）施用于阴道穹窿部位，同样方法测定用药后24、48、72小时的阴道pH值。

本发明阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的临床试验结果如表6所示，可以看出，本发明的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂可在迅速起效的同时又能维持持续作用，起始24小时后pH值接近正常值4.0，72小时后保持pH值小于4.5，表明本发明的酸缓冲温敏凝胶制剂具有一定的缓冲容量，pH值在3.5-4.5之间，能够纠正和维持女性阴道正常的酸性环境，1次使用可以维持不小于3天的效果。

表6本发明阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的临床试验结果

	用药前阴道基础pH	用药后24h阴道pH	用药后48h阴道pH	用药后72h阴道pH
					实施例1	5.4±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
实施例2	5.3±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
					实施例3	5.2±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
实施例4	5.4±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
					实施例5	5.6±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
实施例6	5.5±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
					实施例7	5.4±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
实施例8	5.3±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
					比较例1	5.6±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2
比较例2	5.4±0.2	4.1±0.2	4.1±0.2	4.3±0.2

从以上各试验结果可以看出，本发明的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂对有益菌乳杆菌没有杀灭作用，稀释后也不影响乳杆菌的繁殖。由于本发明将温敏性、酸碱缓冲容量及长效性组合在一个配方中，液体给药，在接触体温后2-3分钟转变为固态，均匀铺展于病患组织表面，迅速起效的同时又能维持持续作用，起始24小时后pH值接近正常值4.0，72小时后保持pH值小于4.5。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明范围中。

Claims (10)

1.一种阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其原料配方包括以下重量百分比的组分：17-35wt%的泊洛沙姆和0.04-0.3wt%辅料组成的温敏凝胶基质，和64.8-82.85wt%的酸性缓冲体系。

2.根据权利要求1所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其特征在于：所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188。

3.根据权利要求1或2所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其特征在于：所述温敏凝胶基质的辅料为选自泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、透明质酸钠、卡波姆、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠海藻酸钙、海藻酸钾、琼脂、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酰胺和聚乙烯乙醇中的一种或多种；优选为泊洛沙胺1107、泊洛沙胺1307、透明质酸钠、卡波姆和羧甲基壳聚糖中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2或3所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其特征在于：所述酸性缓冲体系包括磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和乳酸盐缓冲液中的任意一种，优选酸性缓冲体系为乳酸盐缓冲液；缓冲体系中溶剂可为水、甘油、丙二醇和聚乙二醇中任意一种，或水与甘油、丙二醇和聚乙二醇（300-400）中的任意一种组成的混合溶剂，优选溶剂为水。

5.根据权利要求3所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸的任意一种与磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠的任意一种的组合形成的溶液，所述磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸的含量为1.0-2.0％，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钠的含量为0.5-1.5％；所述醋酸盐缓冲液为冰醋酸与醋酸钠、醋酸铵和氢氧化钠的任意一种的组合形成的溶液，所述冰醋酸的含量为1.5-2.5％，醋酸钠、醋酸铵和氢氧化钠的含量为1.0-2.0％；所述乳酸盐缓冲液为乳酸和乳酸钠组合形成的溶液，所述乳酸的含量为2.0-3.0％，乳酸钠的含量为1.5-2.5％。

6.根据权利要求1-5任一所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其特征在于：其原料配方为17-19.5wt%单一泊洛沙姆和0.15-0.3wt%辅料，和80.2-82.85wt%的酸性缓冲体系。

7.根据权利要求1-5任一所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其特征在于：其原料配方为32-35wt%复合泊洛沙姆和0.04-0.2wt%辅料，和64.8-67.96wt%的酸性缓冲体系。

8.根据权利要求1-7任一所述的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂，其特征在于：所述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的胶凝温度为32±2℃；pH值为3.5±0.5。

9.一种制备权利要求1-8任一所述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂的方法，包括以下步骤：

1）按配方量取温敏凝胶基质和酸性缓冲体系；

2）将温敏凝胶基质加入到酸性缓冲体系中搅拌均匀，在2-4℃下中放置24-72小时，充分溶胀、消泡后灭菌，得到阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述制得的阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂可采用单剂量一次性的铝管、塑料管或塑料瓶一级阴道推注器进行包装；所述阴道用酸缓冲温敏凝胶制剂用于人体阴道穹窿部位。

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