JPH07304771A - 血小板減少症治療剤及びインドロカルバゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 医薬品として有用な血小板減少症治療剤及び
その成分として有用な新規インドロカルバゾール誘導体
を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） ｛式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換のアラルキルまたはテトラヒド
ロピラニルであり、Ｒ^2A及びＲ^3Aは同一または異なって
水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケ
ニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたはアノマー
位水酸基を除いた単糖残基であり、Ｒ^4A及びＲ^5Aは同一
または異なって水素、ホルミル、ヒドロキシまたはハロ
ゲンであり、Ｗ^A は水素（２原子）または酸素であり、
Ｘ^A はボンドを形成せず水素、水素であるか、またはボ
ンドを形成してもよい。ただし、Ｘ^A がボンド形成する
ときＲ¹ 、Ｒ^2A、Ｒ^3A、Ｒ^4A、Ｒ^5A及びＷ^A は同時に水
素ではない。｝で表わされるインドロカルバゾール誘導
体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含
有する血小板減少症治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板減少症治療剤及
びその成分として有用な新規インドロカルバゾール誘導
体に関する。血小板減少症治療剤は、癌化学療法や骨髄
移植時の副作用である血小板減少症の軽減あるいは血小
板減少症を伴う各種疾患の治療に有効である。

【０００２】

【従来の技術】種々の造血障害による血小板の減少は出
血傾向を招くなどの重篤な症状をひきおこすが、現状で
は血小板輸血が有力な手段である。しかし十分量の血小
板が供給されている状況ではない。血小板輸血以外に血
小板の産生を促進する物質としては、蛋白性の造血因子
であるインターロイキン（ＩＬ）−６やＩＬ−１１が知
られている［ブラッド(Blood) 、７５巻、１６０２頁
（１９９０年）；ブラッド、８１巻、９０１頁（１９９
３年）］。

【０００３】二つのグリコシド結合を有するインドロカ
ルバゾール誘導体はプロテインキナーゼＣをはじめとす
る各種プロテインキナーゼに対する阻害活性、抗腫瘍活
性［特開昭６２−２２０１９６（ＵＳ ４９３５４１
５）、特開平１−１６８６８９（ＵＳ ４８７７７７
６）、ＷＯ８８−０７０４５（ＵＳ ４９２３９８
６）、ＷＯ８９−０７１０５（ＥＰ ３８３９１９
Ａ）］、血小板凝集阻害活性［特開平４−３６４１８
６］、あるいは血管拡張作用［特開平１−１４３８７
７］等を示すことが知られている。

【０００４】また、一つのグリコシド結合を有するある
いはグリコシド結合を有しないインドロカルバゾール誘
導体はプロテインキナーゼＣ阻害活性［特開平２−１４
９５２０（ＥＰ ３２８０００Ａ）、特開平３−２９４
２７９（ＥＰ ４３４０５７Ａ）、ＷＯ９３−２４４９
１、特開平２−１７４７７８（ＥＰ ３７０２３６
Ａ）］、抗腫瘍活性［ＷＯ９３−１１１４５（ＥＰ ５
４５１９５Ａ）］、抗ウィルス活性［ＷＯ９３−１８７
６６］、あるいは抗血栓作用・抗アレルギー作用［特開
平３−２９４２７９（ＥＰ ４３４０５７Ａ）］等を示
すことが知られている。

【０００５】しかし、上記のいずれのタイプのインドロ
カルバゾール誘導体においても、血小板産生を促進する
作用があることは知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
品として有用な血小板減少症治療剤及びその成分として
有用な新規インドロカルバゾール誘導体を提供すること
にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）

【０００８】

【化３】

【０００９】｛式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまた
はテトラヒドロピラニルであり、Ｒ^2A及びＲ^3Aは同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、低級アルケニル、置換もしくは非置換のアラルキル
またはアノマー位水酸基を除いた単糖残基であり、Ｒ^4A
及びＲ^5Aは同一または異なって水素、ホルミル、ヒドロ
キシまたはハロゲンであり、Ｗ^A は水素（２原子）また
は酸素であり、Ｘ^A はボンドを形成せず水素、水素であ
るか、またはボンドを形成してもよい。ただし、Ｘ^A が
ボンド形成するときＲ¹ 、Ｒ^2A、Ｒ^3A、Ｒ^4A、Ｒ^5A及び
Ｗ^A は同時に水素ではない。｝で表わされるインドロカ
ルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を有
効成分として含有する血小板減少症治療剤を提供するこ
とができる。

【００１０】また、本発明によれば、さらに下記式（Ｉ
Ｉ）

【００１１】

【化４】

【００１２】｛式中、Ｒ⁸ は置換もしくは非置換の低級
アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたはテト
ラヒドロピラニルであり、Ｒ² 及びＲ³ は同一または異
なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級
アルケニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたはア
ノマー位水酸基を除いた単糖残基であり、Ｒ⁴ 及びＲ ⁵
は同一または異なって水素、ホルミル、ヒドロキシまた
はハロゲンであり、Ｗは水素（２原子）または酸素であ
り、Ｘはボンドを形成せず水素、水素であるか、または
ボンドを形成してもよい。ただし、Ｒ² 及びＲ³ は同時
に水素ではなく、またＲ² 及びＲ³ が同時にまたは異な
ってアリルまたはＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＯＨのとき
は、Ｒ⁸ はメチルかつＷは酸素ではない。｝で表される
インドロカルバゾール誘導体またはその薬理的に許容さ
れる塩を提供することができる。

【００１３】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）の各基の定義において、低
級アルキルとは炭素数１−６の直鎖または分岐状の、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、
ヘキシル等を表す。置換低級アルキルにおける置換基
は、同一または異なって置換数１〜３の、例えばヒドロ
キシ、ホルミルオキシ、ハロゲン、低級アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、グアニジド、イミダゾリル、アジ
ドまたはＮＲ⁶ Ｒ⁷ ｛式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は同一または
異なって水素、低級アルキル（該低級アルキルは同一ま
たは異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ホルミルオキ
シ、ハロゲン、カルボキシまたはアミノで置換されてい
てもよい）、シクロアルキルまたは一緒になってＮをは
さんで形成される複素環基であり、該複素環は酸素原
子、硫黄原子及び／またはさらに窒素原子を有すること
もできる｝等を表す。低級アルコキシカルボニルのアル
キル部分及びＲ⁶ 及びＲ⁷における低級アルキルは前記
低級アルキルと同義であり、該低級アルキルの置換基の
ハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す。シ
クロアルキルは炭素数３〜８の、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロオクチル等を表す。Ｎをはさんで形成される複素
環基としてはピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピラゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル等が
あげられる。

【００１４】低級アルケニルは炭素数２〜６の、例えば
ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、
ペンタジエニル、ヘキサジエニル等を表す。アラルキル
は、炭素数７〜１５の、例えばベンジル、フェネチル、
ベンズヒドリル、ナフチルメチル等を表す。置換アラル
キルにおける置換基は、同一または異なって置換数１〜
３の、例えばニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ等を表す。低級アルキルアミノまた
はジ低級アルキルアミノにおける低級アルキル部分は、
前記低級アルキルと同義である。

【００１５】単糖はヘキソースまたはペントースで、例
えばグルコース、マンノース、ガラクトース等を表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子
を表す。Ｘの定義におけるボンド形成とは、２つのカル
バゾール骨格の窒素に隣接する炭素原子が共有結合して
いることを意味する。

【００１６】化合物（Ｉ）、（ＩＩ）の薬理的に許容さ
れる塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アン
モニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包
含する。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としてはナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩があげられ、アンモニウム塩としたはア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげら
れ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン
等の付加塩、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシ
ン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。

【００１７】次に化合物（ＩＩ）の製造法について説明
する。構造式，表等に於けるＭｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐ
ｒ、Ｈｅｘ、ａｌｌｙｌ、Ｂｎ、ＴＨＰはそれぞれメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、アリ
ル、ベンジル、テトラヒドロピラニルを意味する。な
お、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法
の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切
な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱
離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Orga
nic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John
Wiley& Sons Inc.)（１９８１年）参照］を用いること
により、目的化合物を得ることができる。また、必要に
応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもで
きる。製造法１ 化合物（ＩＩ）は、次の反応工程に従い製造することが
できる。

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁸ 、Ｗ及びＸは前
記と同義であり、Ｒ^4a及びＲ^5aは少なくとも一方がホル
ミルまたはハロゲンであり、Ｒ^4b及びＲ^5bは少なくとも
一方がヒドロキシである）工程１−１ 公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイエティー・パーキントランスＩ（J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans I）、2475頁(1990 年) ； テトラヘドロン
・レターズ(Tetrahedron Lett.) 、34巻、5329頁(1993
年）； テトラヘドロン(Tetrahedron) 、44巻、2887頁
(1988 年)]に準じて得られる化合物（Ａ）を反応に不活
性な溶媒中、塩基存在下に、次式 Ｒ⁹ Ｈａｌ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ⁹ はＲ² 及びＲ³ の定義における水素以外の
基と同義であり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素であ
る）で示される化合物（ＩＩＩ）と反応させることによ
り、化合物（ＩＩＡ）を得ることができる。

【００２０】反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
トルエン等が単独または混合して用いられる。塩基とし
ては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等
が用いられる。化合物（ＩＩＩ）及び塩基は、化合物
（Ａ）に対して１〜６当量用いられる。反応は、−２０
〜５０℃で行われ、１〜２４時間で終了する。工程１−２−１ 化合物（ＩＩＡ）を反応に不活性な溶媒中、ルイス酸存
在下、ジクロロメチルメチルエ−テルと反応させること
により、化合物（ＩＩＢ）のうち、Ｒ^4a及びＲ ^5aの少な
くとも一方がホルミルである化合物（ＩＩＢ−１）を得
ることができる。

【００２１】反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン等が用いられる。ルイ
ス酸として好適には、四塩化チタンが用いられる。ルイ
ス酸及びジクロロメチルメチルエ−テルは、化合物（Ｉ
ＩＡ）に対して１〜１０当量用いられる。反応は、−１
０〜８０℃で行われ、１〜８時間で終了する。工程１−２−２ 化合物（ＩＩＡ）を反応に不活性な溶媒中、Ｎ−ハロゲ
ン化コハク酸イミド等のハロゲン化試薬と反応させるこ
とにより、化合物（ＩＩＢ）のうちＲ^4a及びＲ ^5aの少な
くとも一方がハロゲンである化合物（ＩＩＢ−２）を得
ることができる。

【００２２】反応溶媒としては、クロロホルム、ＴＨＦ
等が用いられる。ハロゲン化試薬は化合物（ＩＩＡ）に
対して３〜５当量用いられる。反応は、０〜５０℃で行
われ、３〜２４時間で終了する。工程１−３ 化合物（ＩＩＢ−１）を反応に不活性な溶媒中、塩基存
在下、過酸化物と反応させて得られるギ酸エステルをア
ルカリ加水分解することにより、化合物（ＩＩＣ）を得
ることができる。

【００２３】エステル化において、反応溶媒としては、
塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等が用いられる。過酸化物としては、メタクロロ過安息
香酸、過酢酸、過酸化水素水、ｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド等が用いられる。塩基としては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム等が用いられる。過酸化物及び塩基
は、化合物（ＩＩＢ−１）に対して１〜２０当量用いら
れる。反応は、−１０〜８０℃で行われ、５〜７２時間
で終了する。得られたエステル体は、精製することなく
次の加水分解反応に用いることができる。

【００２４】エステル体のアルカリ加水分解において、
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン等と含水メタノールの混合溶媒が好
適に用いられる。アルカリとしては、ナトリウムメトキ
シド、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア
水等が、エステル体に対して０．５〜２当量用いられ
る。反応は、−１０〜５０℃で行われ、１０分〜５時間
で終了する。製造法２ 製造法１で得られる化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ⁸ がテト
ラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である化合物（ＩＩＤ）か
ら、化合物（Ｂ）を経由して、Ｒ⁸ に種々の置換基を導
入した化合物（ＩＩＥ）を下記の工程によっても製造す
ることができる。

【００２５】

【化６】

【００２６】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｗ及び
Ｘは前記と同義であり、Ｒ^8aはＲ⁸ の定義よりテトラヒ
ドロピラニルを除いたものである）工程２−１ 化合物（ＩＩＤ）をＴＨＦ等の溶媒中、４規定硫酸等の
酸で処理することにより、化合物（Ｂ）を得ることがで
きる。酸は溶媒に対して２０〜１００％（体積）用いら
れる。反応は３０〜８０℃で行われ、３〜２４時間で終
了する。工程２−２ 化合物（Ｂ）を反応に不活性な溶媒中、塩基存在下に、
次式 Ｒ^8aＨａｌ （ＩＶ） （式中、Ｒ^8a及びＨａｌ前記と同義である）で示される
化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（ＩＩ
Ｅ）を得ることができる。

【００２７】反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トル
エン等が単独または混合して用いられる。塩基として
は、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド等が
用いられる。化合物（ＩＶ）及び塩基は、化合物（Ｂ）
に対して１〜３当量用いられる。反応は、−１０〜５０
℃で行われ、１〜２４時間で終了する。製造法３ 製造法１で得られる化合物（ＩＩＤ）から、Ｒ⁸ が−
（ＣＨ₂ ）₅ ＯＨである化合物（ＩＩＦ）を下記の工程
によっても製造することができる。

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｗ及び
Ｘは前記と同義である）工程３ 化合物（ＩＩＤ）をＴＨＦ等の溶媒中、水素化ホウ素ナ
トリウムおよびヨウ素から調製したボラン等の還元剤存
在下反応させることより、化合物（ＩＩＦ）を得ること
ができる。化合物（ＩＩＤ）に対して水素化ホウ素ナト
リウムは７〜１６当量、ヨウ素は３〜５当量用いられ
る。反応は−１０〜５０℃で行われ１〜２４時間で終了
する。製造法４ 製造法１または２で得られる化合物のうち、Ｒ² 及びＲ
³ 部分に官能基を有する化合物（ＩＩＧ）から、Ｒ² 及
びＲ³ 部分に他の官能基を有する化合物（ＩＩＨ）を下
記の工程によっても製造することができる。

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁸ 、Ｗ及びＸは前
記と同義であり、Ｒ^2a及びＲ^3a、Ｒ^2b及びＲ^3bは下記各
工程における定義に従う）工程４−１ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方が低級アルケニ
ル、Ｒ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方が１つのヒドロキシ
で置換された低級アルキルである） 化合物（ＩＩＧ）をＴＨＦ等の溶媒中、水素化ホウ素ナ
トリウムおよびヨウ素から調整したボラン等の還元剤存
在下反応させることより、化合物（ＩＩＨ）を得ること
ができる。化合物（ＩＩＧ）に対して水素化ホウ素ナト
リウムは２〜６当量、ヨウ素は２〜３当量用いられる。
反応は、−１０〜５０℃で行われ、１〜２４時間で終了
する。

【００３２】また、化合物（ＩＩＧ）をＴＨＦ等の溶媒
中、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン（９−ＢＢ
Ｎ）等の還元剤と反応させ、ついで１規定水酸化ナトリ
ウム存在下３５％過酸化水素水等と反応させることよっ
ても化合物（ＩＩＨ）を得ることができる。化合物（Ｉ
ＩＧ）に対して９−ＢＢＮは５〜１５当量、１規定水酸
化ナトリウムは２〜１０当量、３５％過酸化水素水は３
０〜５０当量用いられる。反応は、−１０〜５０℃で行
われ、５〜２４時間で終了する。工程４−２ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方がニトロ置換さ
れたアラルキルまたはアジド置換された低級アルキル、
Ｒ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方がアミノ置換されたアラ
ルキルまたはアミノ置換された低級アルキルである） 化合物（ＩＩＧ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、２０％
Ｐｄ（ＯＨ）₂ ／ＣまたはＰｔＯ₂ 等の触媒存在下接触
還元を行うことにより、化合物（ＩＩＨ）を得ることが
できる。化合物（ＩＩＧ）に対して還元触媒は１０〜１
００％（重量）用いられる。反応は、−１０〜５０℃で
行われ３０分〜２４時間で終了する。 工程４−３ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方がアミノ置換さ
れたアラルキルまたはアミノ置換された低級アルキル、
Ｒ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方が低級アルキルアミノ置
換されたアラルキルまたは低級アルキルアミノ置換され
た低級アルキルである） 化合物（ＩＩＧ）をＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒
等の溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下、ア
ルデヒドと反応させることにより化合物（ＩＩＨ）を得
ることができる。化合物（ＩＩＧ）に対してシアノ水素
化ホウ素ナトリウムおよびアルデヒドは１〜２当量用い
られる。反応は−１０〜５０℃で行われ１〜２４時間で
終了する。工程４−４ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方がアミノ置換さ
れたアラルキルまたはアミノ置換された低級アルキル、
Ｒ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方がジ低級アルキルアミノ
置換されたアラルキルまたはジ低級アルキルアミノ置換
された低級アルキルである） 工程４−３と同様の工程により、化合物（ＩＩＧ）を得
ることができる。ただし、化合物（ＩＩＧ）に対してシ
アノ水素化ホウ素ナトリウムおよびアルデヒドは１〜２
０当量用いられる。工程４−５ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方が低級アルケニ
ル、Ｒ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方が２つのヒドロキシ
で置換された低級アルキルである） 化合物（ＩＩＧ）をＴＨＦおよびピリジンの混合溶媒
（１０／１）等の溶媒中、モルホリンＮ−オキシド存在
下四酸化オスミウムと反応させることにより化合物（Ｉ
ＩＨ）を得ることができる。化合物（ＩＩＧ）に対して
四酸化オスミウムは０．０２〜１当量、またモルホリン
Ｎ−オキシドは１〜５当量用いられ、反応は−１０〜５
０℃で行われ５〜２４時間で終了する。工程４−６ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方がヒドロキシ置
換された低級アルキル、Ｒ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方
がハロゲン及び／またはホルミルオキシ置換された低級
アルキルである） 化合物（ＩＩＧ）をＤＭＦ等の溶媒中、トリフェニルフ
ォスフィンおよびハロゲンと反応させることにより化合
物（ＩＩＨ）を得ることができる。化合物（ＩＩＧ）に
対してトリフェニルフォスフィンおよびハロゲンは２〜
６当量用いられる。反応は、−１０〜５０^o Ｃで行わ
れ、１〜２４時間で終了する。工程４−７ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方がハロゲン置換
された低級アルキル、Ｒ ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方が
ＮＲ⁶ Ｒ⁷ またはアジド置換された低級アルキルであ
る） 化合物（ＩＩＧ）をＤＭＦ等の溶媒中、ＨＮＲ⁶ Ｒ⁷ ま
たはアジ化ナトリウムと反応させることにより化合物
（ＩＩＨ）を得ることができる。化合物（ＩＩＧ）に対
してＨＮＲ⁶ Ｒ⁷ またはアジ化ナトリウムは２〜１０当
量用いられる。反応は１０〜１２０^o Ｃで行われ１〜２
４時間で終了する。工程４−８ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方がハロゲン置換
された低級アルキル、Ｒ ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方が
イミダゾリル置換された低級アルキルである） 化合物（ＩＩＧ）をＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウ
ム存在下イミダゾールと反応させることにより化合物
（ＩＩＨ）を得ることができる。化合物（ＩＩＧ）に対
して水素化ナトリウムおよびイミダゾールは２〜５当量
用いられる。反応は、−１０〜５０^o Ｃで行われ、１０
分〜５時間で終了する。工程４−９ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方がアミノ置換さ
れた低級アルキル、Ｒ^2b及びＲ^3bは少なくとも一方がグ
アニジド置換された低級アルキルである） 化合物（ＩＩＧ）をＤＭＦおよびエタノール（２／３）
等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム存在下３，５−ジメチ
ルピラゾール−１−カルボキシアミジン・硝酸塩と反応
させることにより化合物（ＩＩＨ）を得ることができ
る。化合物（ＩＩＧ）に対して炭酸水素ナトリウムおよ
び３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジ
ン・硝酸塩は１〜２当量用いられる。反応は５０〜１３
０^o Ｃで行われ１〜８時間で終了する。工程４−１０ （式中、Ｒ^2a及びＲ^3aは少なくとも一方が低級アルコキ
シカルボニル置換された低級アルキル、Ｒ^2b及びＲ^3bは
少なくとも一方がカルボキシ置換された低級アルキルで
ある） 化合物（ＩＩＧ）をＴＨＦ及び水（３／１）等の溶媒
中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等を用いてアル
カリ加水分解することにより、化合物（ＩＩＨ）を得る
ことができる。化合物（ＩＩＧ）に対してアルカリは１
〜５当量用いられる。反応は、０〜５０^o Ｃで行われ１
〜２４時間で終了する。

【００３３】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ あるいはＲ⁸ の置
換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知
の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック
・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organi
c Transformations)、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃ
ｋ）著、（１９８９年）］によっても行うことができ
る。

【００３４】上記製造法における生成物の単離、精製
は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽
出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィ
ー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間
体においては、特に精製することなく次の反応に供する
ことも可能である。化合物（ＩＩ）には、位置異性体、
幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得
るが、可能な異性体のいかなる比率における混合物も本
発明に包含される。

【００３５】化合物（ＩＩ）の塩を取得したい場合に
は、化合物（ＩＩ）の塩が得られる時はそのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる時は適当な溶媒に溶
解または懸濁し、酸を加え塩を形成させればよい。ま
た、化合物（ＩＩ）またはその薬理的に許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、それら付加物も本発明に包含される。

【００３６】化合物（Ｉ）、（ＩＩ）の具体例を第１表
に示す。表中、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｈｅｘ、
ａｌｌｙｌ、Ｂｎ、ＴＨＰはそれぞれメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ヘキシル、アリル、ベンジ
ル、テトラヒドロピラニルを意味する。また、＊印のつ
いた化合物は、Ｒ² 及びＲ ³ の位置異性体混合物である
が、表の下に示す比率はＲ² 及びＲ³ の位置に対応した
ものではない。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【表２】

【００３９】

【表３】

【００４０】

【表４】

【００４１】

【表５】

【００４２】

【表６】

【００４３】

【表７】

【００４４】

【表８】

【００４５】化合物８０〜８４は、国際出願ＰＣＴ／Ｊ
Ｐ９３／０１３４６（国際公開ＷＯ９４／０６７９９）
に記載されているものであるが、参考例に示す。また、
参考例に記載の化合物８５〜８８は、その類似化合物が
特開平２−１４９５２０に開示されている。次に、公知
化合物８９〜９３の物性値を示す。 ・化合物８９： Fab-MS(m / z); 396 (M+1)⁺ ・化合物９０： Fab-MS(m / z); 492 (M+1)⁺ ・化合物９１： Fab-MS(m / z); 339 (M) ⁺ ・化合物９２： Fab-MS(m / z); 397 (M+1)⁺ ・化合物９３： Fab-MS(m / z); 342 (M+1)⁺ 化合物８９は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ
ティー・パーキントランスＩ（J. Chem. Soc. Perkin T
rans I）、2475頁(1990 年) ； 化合物９０及び９２
は、特開平２−１４９５２０； 化合物９１は、バイオ
オーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・
レターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter
s)、3 巻、1959頁（1993年）; 化合物９３は、テトラ
ヘドロン(Tetrahedron) 、44巻、2887頁(1988 年) にそ
れぞれ製造法及び更に詳しい物性値が記載されている。

【００４６】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、その薬理作用及びその投与目的に応じ、そのま
まあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本
発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容
される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投
与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形
態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的
または軟膏、注射などの非経口的投与に対して適する単
位服用形態にあることが望ましい。

【００４７】錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グ
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤などを常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり５０〜２００ｍｇの活性成分を含有
する錠剤が好適である。

【００４８】顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳糖、
ショ糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ゼラチン等の結合
剤などを常法により用いればよい。粉剤の調製にあたっ
ては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤などを常法に
従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、
例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ
ト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル
１個あたり５０〜２００ｍｇの活性成分を含有するカプ
セルが好適である。

【００４９】シロップ剤の調製にあたっては、例えばシ
ョ糖などの糖、水、エタノール等を常法により用ればよ
い。軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体パ
ラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、ラウ
リル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタ
ンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム等の乳化剤などを常法により用
いればよい。

【００５０】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、植物油（例えばオリーブ油、落花生油など）、オレ
イン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香
酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可
溶化剤、食塩、グルコースなどの等張化剤、フェノー
ル、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ク
ロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫
酸ナトリウム等の抗酸化剤などを常法により用いればよ
い。

【００５１】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩は、経口的または軟膏、注射として非経口的に投
与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形
態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一
日当たり、6.0 〜300mg/kgを１〜４回に分けて投与する
のが好ましい。次に化合物（Ｉ）の毒性及び活性につい
て試験例で説明する。

【００５２】試験例１ 巨核球コロニー形成の促進作
用 ８週令Balb/cマウスを屠殺後、大腿骨、頸骨を取り出し
両端を切断した。IMDM（ギブコ社製 430-2200EA)溶液を
入れた注射器を用いて大腿骨、頸骨の切断片から骨髄細
胞を取得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。５分間
静置後、ピペットを用いて上清を得た。骨髄細胞（5000
0cells）、牛血清アルブミン（２％：シグマ社製 A450
8）、トランスフェリン（600 μg/ml：ベーリンガーマ
ンハイム社製 652202 ），IL-3（100U /ml ）、コレス
テロール（16μg/ml：ワコー社製 036-0641 ）、寒天
（ 0.6 ％：ディフコ社製 0142-02）からなる反応組成
物中に各濃度の試験化合物を添加し、ラックス社製３５
mmディッシュに１ｍｌずつ入れ、３７℃、５％ＣＯ₂ 、
９５％以上の湿度の条件下、７日間培養した。骨髄細胞
にIL-3を単独添加したものをコントロールとした。培養
終了後、濾紙（ワットマン社製 1001-055 ）を用いて寒
天を乾燥させ、２. ５％グルタルアルデヒドにより固定
した後、アセチルコリンエステラーゼ染色（ACHE染色）
を行った。

【００５３】なお、ACHE染色は以下の方法により行っ
た。 ACHE染色法：ヨウ化アセチルチオコリン 0.67mg/ml, ク
エン酸ナトリウム 2.94mg/ml, 硫酸銅(II) 7.5mg/ml,フ
ェリシアン化カリウム 1.65mg/mlの溶液をサンプルに加
え室温、暗所で４〜６時間放置した。赤褐色に染まった
巨核球細胞４個以上を１コロニーとして、１ディッシュ
あたりのコロニー数を顕鏡により計算し、結果をコント
ロールに対する相対値として第２表に示す（表中、相対
値はコントロールを１００とした場合の値を示す）。

【００５４】

【表９】

【００５５】試験例２ マウスにおける血小板産性促
進作用 Ｂａｌｂ／ｃマウス（雄、７週齢）に試験化合物を腹腔
内に試験の１日目より１日１回連続５日間投与した（処
理群、１群４匹）。対照群（１群４匹）は溶媒（５％Ｔ
ｗｅｅｎ８０／水）のみ投与した。試験の１５日目に個
体毎に眼底静脈より採血しミクロカウンター（東亜医用
電子社製，ＣＣ−１８０Ａ型）により血小板数を計測し
た。試験化合物の効果を検討するために、対照群に比べ
て試験化合物投与を受けた処理群の血小板数の増加率
（％）を次式から算出した。その結果を第３表に示す。

【００５６】

【数１】

【００５７】

【表１０】

【００５８】試験例３ 急性毒性試験 ６週令、雄のＤＤＹマウス（１群３匹）に、試験化合物
の燐酸緩衝生理食塩水０．２ｍｌを腹腔内に投与し、２
４時間後の生存率から５０％生存投与量（LD₅₀）を算出
した結果、化合物１〜１１０はいずれもＬＤ₅₀：１０ｍ
ｇ／ｋｇ以上であった。

【００５９】以下に実施例及び参考例を記す。下記説明
中、ｂｒｉｎｅ、ＭｇＳＯ₄ ，ＡｃＯＥｔ，ＣＨＣｌ
₃ 、ＭｅＯＨは、それぞれ飽和食塩水、硫酸マグネシウ
ム、酢酸エチル、クロロホルム、メタノールを表す。な
お、原料として用いる公知化合物で前述していない化合
物（Ｃ），（Ｄ），（Ｅ），（Ｆ）の参考文献と構造を
以下に示す。 ・化合物（Ｃ）：ジャーナル・オブ・アンティバイオテ
ィクス(J. Antibiot.)、３９巻、１０７２頁（１９８６
年） ・化合物（Ｄ）：ピュア・アンド・アプライド・ケミス
トリー(Pure Appl. Chem.)、６１巻、２８１頁（１９８
９年） ・化合物（Ｅ）：特開昭６３−２９５５８８ ・化合物（Ｆ）：テトロヘドロン・レターズ(Tet. Let
t.)、３４巻、５３２９頁（１９９３年）

【００６０】

【化９】

【００６１】

【実施例】

【００６２】実施例１ 化合物１ 前記公知化合物８９、１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ６ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム３０
ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え１０分間撹拌
後、同温度でヨウ化メチル０．０４７ｍｌ（０．７５ｍ
ｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応溶液をクロロホル
ムで希釈後水を加え有機層を分取し、ｂｒｉｎｅ洗浄後
ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン １／
９）で精製し、化合物１、８１ｍｇ（７７％）を得た。

【００６３】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;1.557-2.138(m,6H),3.6
25-3.677(m,1H),4.001(m,1H),4.266(s,3H),4.308(s,3
H),5.050(d,1H,J=17.3Hz),5.138(d,1H,J=17.3Hz),5.453
(dd,1H,J=2.0Hz,11.1Hz),7.291-7.801(m,6H),8.172(d,1
H,J=7.6Hz),9.390(d,1H,J=7.7Hz). Fab-MS(m/z); 436(M+1) ⁺

【００６４】実施例２ 化合物２及び化合物３ 実施例１に準じて、化合物８９、３３７ｍｇ（０．８５
ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム４１ｍｇ（１．０２ｍ
ｍｏｌ）、臭化アリル０．０８８ｍｌ（１．０２ｍｍｏ
ｌ）より、化合物２（モノアリル体）１０９ｍｇ（３０
％）及び化合物３（ジアリル体）２１７ｍｇ（５４％）
を得た。 ・化合物２（１．４：１の位置異性体混合物）¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;1.562-2.149(m,6H),3.628-3.719(m,1
H),3.991-4.022(m,1H),4.679(dd,0.59H,J=1.3Hz,17.3H
z),4.757(d,0.41H,J=17.0Hz),5.003-5.172(m,3H),5.465
(dd,1H,J=1.7Hz,10.9Hz),5.576(m,2H),6.111-6.222(m,1
H),7.173-8.177(m,7H),9.302(d,0.41H,J=8.1Hz),9.353
(d,0.59H,J=8.1Hz),11.555(s,0.41H),11.713(s,0.59H). Fab-MS(m/z); 436(M+1)⁺ ・化合物３¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;1.563-2.154(m,6H),3.657(m,1H),4.0
08(m,1H),5.044-5.478(m,11H),6.153(m,2H),7.240-7.64
0(m,6H),8.167(d,1H,J=7.8Hz),9.415(d,1H,J=7.8Hz). Fab-MS(m/z); 476(M+1)⁺

【００６５】実施例３ 化合物４ 実施例１に準じて、化合物８９、１００ｍｇ（０．２５
ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム３０ｍｇ（０．７５ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化ヘキシル０．１１ｍｌ（０．７５ｍｍ
ｏｌ）より、化合物４、３１ｍｇ（２２％）を得た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;0.589(t,3H,J=7.2Hz),0.597(t,3H,J=
7.2Hz),0.782-1.051(m,12H),1.415-2.128(m,10H),3.651
(m,1H),3.998(m,1H),4.676(t,2H,J=7.3Hz),4.724(t,2H,
J=7.3Hz),5.040(d,1H,J=17.5Hz),5.140(d,1H,J=17.5H
z),7.283-7.876(m,6H),8.154(d,1H,J=7.7Hz),9.370(d,1
H,J=7.4Hz). Fab-MS(m/z); 563(M)⁺

【００６６】実施例４ 化合物５ 実施例１に準じて、化合物８９、１１９ｍｇ（０．３ｍ
ｍｏｌ）及び水素化ナトリウム３６ｍｇ（０．９ｍｍｏ
ｌ）、臭化ベンジル０．１ｍｌ（０．９ｍｍｏｌ）よ
り、化合物５、８２ｍｇ（４７％）を得た。¹ HNMR(CDCl₃)δ;1.54-2.075(m,6H),3.837(m,1H),4.129
(m,1H),5.055(d,1H,J=16.6Hz),5.232(d,1H,J=16.6Hz),
5.356(s,3H),5.420(s,3H),5.707(d,1H,J=8.0Hz),6.926-
7.386(m,16H),8.034(dd,1H,J=3.2Hz,5.8Hz),9.620(dd,1
H,J=3.2Hz,5.8Hz). Fab-MS(m/z); 576(M+1)⁺

【００６７】実施例５ 化合物６ 実施例１に準じて、化合物８９、２００ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）及び水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）、ヨウ化プロピル０．１５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）
より化合物６、１３４ｍｇ（５６％）を得た。¹ HNMR(CDCl₃)δ;0.539(t,3H,J=7.4Hz),0.579(t,3H,J=7.
4Hz),1.532-2.173(m,6H),3.807(dt,1H,J=2.7Hz,11.7H
z),4.111(m,1H),4.551(t,2H,J=7.6Hz),4.614(t,2H,J=7.
6Hz),4.989(d,1H,J=16.6Hz),5.155(d,1H,J=16.6Hz),5.6
65(dd,1H,J=2.4Hz,10.5Hz),7.333-7.643(m,6H),7.992(d
d,1H,J=0.9Hz,7.8Hz),9.538(d,1H,J=8.0Hz). Fab-MS(m/z); 479(M)⁺

【００６８】実施例６ 化合物７ 実施例１に準じて、化合物８９、２００ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）及び水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）、臭化イソプロピル０．１４ｍｌ（１．５ｍｍｏ
ｌ）より、化合物７、１３ｍｇ（６％）を７：１の位置
異性体の混合物として得た。

【００６９】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;1.557-2.117(m,7.56H),
1.808(d,5.22H,J=6.9Hz),1.819(d,5.22H,J=6.9Hz),3.61
9-3.683(m,1H),4.003(m,1H),5.051(d,1H,J=17.3Hz),5.1
40(d,1H,J=17.3Hz),5.454(dd,1H,J=2.0Hz,11.0Hz),5.72
2(qui,1H,J=6.9Hz),7.141-7.931(m,7H),8.152(d,0.87H,
J=7.8Hz),8.450(d,0.13H,J=7.8Hz),9.407(d,0.13H,J=7.
1Hz),9.474(dd,0.87H,J=0.5Hz,8.1Hz),11.848(s,0.13
H),11.869(s,0.87H). Fab-MS(m/z); 437(M)⁺

【００７０】実施例７ 化合物８ 実施例１に準じて、化合物８９、４０ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）及び水素化ナトリウム１２ｍｇ（０．３ｍｍｏ
ｌ），臭化ｐ−ニトロベンジル８６ｍｇ（０．４ｍｍｏ
ｌ）より、化合物８、２４ｍｇ（３６％）を得た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;1.587-2.135(m,6H),3.664(m,1H),4.0
20(m,1H),5.119(d,1H,J=17.8Hz),5.214(d,1H,J=17.9H
z),5.483(d,1H,J=8.8Hz),5.630(s,2H),5.701(s,2H),7.1
12-7.469(m,10H),8.049(d,2H,J=8.8Hz),8.065(d,2H,J=
8.8Hz),8.226(d,1H,J=6.8Hz),9.437(d,1H,J=7.4Hz). Fab-MS(m/z); 666(M+1)⁺

【００７１】実施例８ 化合物９ 実施例１に準じて、公知化合物（Ｃ）、７８ｍｇ（０．
２５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム５０ｍｇ（１．２
５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル０．０９５ｍｌ（１．５ｍ
ｍｏｌ）より、化合物９、３７ｍｇ（４２％）を得た。¹ HNMR(CDCl₃)δ;3.288(s,3H),4.132(s,3H),4.209(s,3
H),4.819(s,2H),7.378-7.559(m,6H),7.903(d,1H,J=7.5H
z),9.545(d,1H,J=8.1Hz). Fab-MS(m/z); 353(M)⁺

【００７２】実施例９ 化合物１０ 実施例１に準じて、前記公知化合物９１、３３ｍｇ
（０．０８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム５ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル０．０１９ｍｌ
（０．１６ｍｍｏｌ）より、化合物１０、２０ｍｇ（５
９％）を得た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;3.275(s,3H),4.261(s,3H),4.293(s,3
H),4.915(s,2H),4.994(s,2H),7.271-7.798(m,11H),8.00
4(d,1H,J=7.9Hz),9.455(d,1H,J=7.6Hz). Fab-MS(m/z); 429(M)⁺

【００７３】実施例１０ 化合物１１ 実施例１に準じて、前記公知化合物９０、４９ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム５ｍｇ（０．
１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル０．００９ｍｌ（０．１
５ｍｍｏｌ）より、化合物１１、２４ｍｇ（４７％）を
得た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;3.278(s,3H),5.108(s,2H),5.598(s,2
H),5.657(s,2H),6.854-7.458(m,16H),8.071(d,1H,J=8.0
Hz),9.465(d,1H,J=8.8Hz). Fab-MS(m/z); 506(M+1)⁺

【００７４】実施例１１ 化合物１２ 実施例１に準じて、参考例１記載の化合物８０、１００
ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム３６ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ）、臭化ｐ−ニトロベンジル１９４ｍ
ｇ（０．９ｍｍｏｌ）より、化合物１２、１０５ｍｇ
（５９％）を得た。

【００７５】¹HNMR(CDCl₃)δ;3.287(s,3H),5.111(s,2
H),5.590(s,2H),5.657(s,2H),7.130-7.457(m,10H),8.06
7(d,2H,J=8.8Hz),8.077(d,2H,J=8.8Hz),8.103(d,1H,J=
8.1Hz),9.491(d,1H,J=7.8Hz). Fab-MS(m/z); 596(M+1)⁺

【００７６】実施例１２ 化合物１３ 実施例１に準じて、参考例１記載の化合物８０、１００
ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム３６ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ），臭化ｏ−ニトロベンジル１９４ｍ
ｇ（０．９ｍｍｏｌ）より、化合物１３、７７ｍｇ（４
３％）を得た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;5.173(s,2H),5.717(s,2H),5.775(s,2
H),7.090-7.712(m,12H),8.126-8,169(m,3H),9.577(d,1
H,J=6.8Hz). Fab-MS(m/z); 596(M+1)⁺

【００７７】実施例１３ 化合物１４ 実施例１に準じて、参考例１記載の化合物８０、１００
ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム１２ｍｇ
（０．３ｍｍｏｌ），臭化ｏ−ニトロベンジル６５ｍｇ
（０．３ｍｍｏｌ）より、化合物１４、４０ｍｇ（２９
％）を４：１の位置異性体の混合物として得た。

【００７８】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;5.091(s,0.4H),5.132
(s,1.6H),6.116(d,0.2H,J=8.1Hz),6.211(d,0.8H,J=7.1H
z),6.552(s,0.4H),6.567(s,1.6H),7.191-7.668(m,8H),
8.037(d,0.8H,J=7.6Hz),8.326(dd,1H,J=1.4Hz,8.3Hz),
9.349(d,0.8H,J=7.9Hz),9.479(d,0.2H,J=8.3Hz),11.502
(s,0.8H),11.653(s,0.2H). Fab-MS(m/z); 461(M+1)⁺

【００７９】実施例１４ 化合物１５ 実施例１に準じて、参考例１記載の化合物８０、３００
ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム３６ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ），臭化ｐ−ニトロベンジル１９５ｍ
ｇ（０．９ｍｍｏｌ）より、化合物１５、１３１ｍｇ
（３２％）を１２：１の位置異性体の混合物として得
た。

【００８０】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;5.082(s,0.16H),5.099
(s,1.84H),6.365(s,0.16H),6.383(s,1.84H),7.218-7.71
7(m,8H),8.087-8.122(m,3H),9.355(d,0.92H,J=7.9Hz),
9.434(d,0.08H,J=7.5Hz),11.650(s,0.92H),11.795(s,0.
08H). Fab-MS(m/z); 460(M)⁺

【００８１】実施例１５ 化合物１６ 化合物８、２２７ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、１０
％Ｐｄ／Ｃ、５０ｍｇを加え水素気流下室温で１時間攪
拌した。反応溶液をセライト濾過し溶媒を留去後残さを
分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）で精製し、
化合物１６、１７ｍｇ（８％）を得た。

【００８２】¹HNMR(CDCl₃)δ;1.613-2.107(m,6H),3.828
(dt,1H,J=2.4Hz,11.8Hz),4.135(m,1H),5.024(d,1H,J=1
6.4Hz),5.201(d,1H,J=16.4Hz),5.307(s,2H),5.361(s,2
H),5.694(dd,1H,J=2.3Hz,10.5Hz),6.561-6.582(m,4H),
6.756(d,1H,J=8.4Hz),6.788(d,1H,J=8.3Hz),7.157-7.38
5(m,6H),7.994(dd,1H,J=1.5Hz,6.3Hz),9.605(dt,1H,J=
7.8Hz,1.2Hz). Fab-MS(m/z); 606(M+1)⁺

【００８３】実施例１６ 化合物１７ 化合物１２、５０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解しＰｔＯ
₂ 、５ｍｇを加え水素気流下室温で４０分攪拌した。反
応溶液をセライト濾過し溶媒を留去後残さをＴＨＦ５ｍ
ｌに溶解し０．６規定ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ１ｍｌを加え
析出物を濾取し、化合物１７、４８ｍｇ（９３％）を得
た。

【００８４】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;3.275(s,3H),5.091(s,2
H),5.571(s,2H),5.631(s,2H),6.911-7.473(m,14H),8.06
5(d,1H,J=7.5Hz),9.452(d,1H,J=8.0Hz). Fab-MS(m/z); 536(M+1)⁺

【００８５】実施例１７ 化合物１８ 実施例１６に準じて化合物１４、４５ｍｇおよびＰｔＯ
₂ 、５ｍｇより化合物１８、２１ｍｇ（４５％）を２．
５：１の位置異性体混合物として得た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;5.080(s,0.56H),5.103(s,1.44H),6.0
09(d,0.28H,J=6.7Hz),6.035(s,2H),6.094(d,0.72H,J=7.
7Hz),7.142-7.707(m,6H),8.046(d,0.28H,J=7.7Hz),8.09
5(d,0.72H,J=7.6Hz),9.341(d,0.72H,J=8.0Hz),9.423(d,
0.28H,J=7.9Hz),11.701(s,0.72H),11.848(s,0.28H). Fab-MS(m/z); 430(M)⁺

【００８６】実施例１８ 化合物１９ 化合物１５、１２１ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、２０
％Ｐｄ（ＯＨ）₂ ／Ｃ、６５ｍｇを加え水素気流下室温
で２．５時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し溶媒
を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０％アセトン／トルエン）で精製し、化合物１９、
８０ｍｇ（７２％）を２．５：１の位置異性体混合物と
して得た。

【００８７】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;5.060(s,1.44H),5.067
(s,0.56H),5.967(s,0.56H),5.984(s,1.44H),6.370(d,0.
56H,J=8.5Hz),6.384(d,1.44H,J=8.5Hz),6.853(d,0.56H,
J=8.5Hz),6.901(d,1.44H,J=8.5Hz),7.216-7.752(m,6H),
8.036(d,0.72H,J=7.5Hz),9.359(d,0.28H,J=7.9Hz),9.38
2(d,0.72H,J=8.3Hz),11.679(s,0.72H),11.816(s,0.28
H). Fab-MS(m/z); 431(M+1)⁺

【００８８】実施例１９ 化合物２０ 化合物１７、８ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
０．２ｍｌおよびＭｅＯＨ０．３ｍｌに溶解し、氷冷下
３５％ホルムアルデヒド０．０４６ｍｌおよびシアノ水
素化ホウ素ナトリウム８ｍｇを加えた後、３規定ＨＣｌ
でｐＨ３〜４に調整し４．５時間攪拌した。反応溶液を
ＣＨＣｌ₃ で希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
でｂｒｉｎｅ洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ 乾燥した。溶媒を留
去後残さを分取ＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）で
精製し、化合物２０、６ｍｇ（７５％）を得た。

【００８９】¹HNMR(CDCl₃)δ;2.939(s,12H),3.400(s,3
H),4.969(s,2H),5.337(s,2H),5.385(s,2H),6.625(d,4H,
J=8.5Hz),6.830(d,2H,J=8.8Hz),6.844(d,2H,J=8.8Hz),
7.180-7.384(m,6H),7.940(d,1H,J=7.7Hz),9.635(d,1H,J
=7.3Hz). Fab-MS(m/z); 592(M+1)⁺

【００９０】実施例２０ 化合物２１ 実施例１９に準じて、化合物１８、１０ｍｇ（０．０１
６ｍｍｏｌ）より化合物２１、５ｍｇ（６８％）を２．
５：１の位置異性体混合物として得た。¹ HNMR(CDCl₃)δ;2.995(s,6H),3.101(s,2.16H),3.135(s,
0.84H),4.084(s,2H),5.541(s,2H),6.634-7.638(m,10H),
7.711(d,1H,J=8.3Hz),9.533(d,0.72H,J=7.9Hz),9.653
(d,0.28H,J=7.9Hz),9.744(s,0.72H),10.361(s,0.28H). Fab-MS(m/z); 459(M+1)⁺

【００９１】実施例２１ 化合物２２ 公知化合物（Ｃ）３．８９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ２５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３．３０ｇ（２
３．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で２時
間攪拌し、ヨウ化メチル１．４８ｍｌ（２３．８ｍｍｏ
ｌ）を加えて３．５時間攪拌した。反応液を氷水に注
ぎ、１時間攪拌した後、生じた沈殿を濾取し、減圧下乾
燥した。得られた結晶をＤＭＦ３００ｍｌに溶解し、０
℃でカリウムtert−ブトキシド１．９８ｇ（１７．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１時間攪拌した後、
臭化アリル１．５３ｍｌ（１７．７ｍｍｏｌ）を加え室
温で５時間攪拌した。氷水を加えて反応を停止し、ＴＨ
Ｆで抽出し、ｂｒｉｎｅ洗浄しＭｇＳＯ₄ 乾燥後溶媒を
留去した。残さをイソプロパノールでトリチュレーショ
ンして、化合物２２、３．０７ｇ（６６％）を得た。

【００９２】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 3.006 (s, 3H), 4.0
60 (s, 3H), 5.151 (d, 2H, J = 3.9Hz), 5.246 (dd, 1
H, J = 1.2Hz, 17.3Hz), 5.360 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 1
0.5Hz), 6.177 (ddt, 1H, J = 3.9Hz, 10.5Hz, 17.3H
z), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.56 - 7.71 (m, 4H), 9.05
2 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.102 (d, 1H, J = 7.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 394 (M+1) ⁺

【００９３】実施例２２ 化合物２３ 化合物２２、９９６ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
１００ｍｌに溶解し、９−ＢＢＮ二量体３．０９ｇ（２
５．３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜
攪拌した。反応液を０℃に冷却し、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液９ｍｌ及び３５％過酸化水素水９ｍｌを加
え、さらに３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、Ａ
ｃＯＥｔで抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾
燥し溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ４０／１）で精製し
た後、ＡｃＯＥｔ−ジイソプロピルエーテル混合溶媒に
より結晶化し、化合物２３、４８５ｍｇ（４７％）を得
た。

【００９４】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.72 - 1.78 (m, 2
H), 3.11 - 3.16 (m, 2H), 3.144 (s,3H), 4.227 (s, 3
H), 4.451 (t, 1H, J = 5.0Hz), 4.846 (t, 2H, J = 7.
5Hz),7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.629 (ddd, 1H, J = 1.2H
z, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.653 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1H
z, 8.3Hz), 7.766 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.861 (d, 1H,
J = 8.3Hz), 9.129 (d, 1H, J = 7.9Hz),9.157 (d, 1
H, J = 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 412 (M+1) ⁺

【００９５】実施例２３ 化合物２４ 化合物２３、３７６ｍｇ（０．９１４ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃でトリフェニ
ルホスフィン７２１ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）及び臭素
０．１４ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪
拌した。水を加えて反応を停止し、ＡｃＯＥｔで抽出
し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去
した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａ
ｃＯＥｔ／トルエン １／１５）で精製し、化合物２
４、３７２ｍｇ（８６％）を得た。

【００９６】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 2.00 - 2.07 (m, 2
H), 3.124 (s, 3H), 3.151 (t, 2H,J = 6.4Hz), 4.231
(s, 3H), 4.925 (t, 2H, J = 7.2Hz), 7.40 - 7.45 (m,
2H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.765 (d, 1H, J = 8.3H
z), 7.872 (d, 1H, J = 8.3Hz), 9.106 (d, 1H, J = 7.
8Hz), 9.135 (d, 1H, J = 8.1Hz). Fab-MS (m / z) ; 474 (M+1) ⁺

【００９７】実施例２４ 化合物２５ 化合物２４、１８０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
２５ｍｌに溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液０．１
４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で一昼夜攪拌し
た。反応液に氷水を加え、生じた沈殿を濾取し、減圧下
乾燥した。結晶をＣＨＣｌ₃ に溶解し、０．８８規定Ｈ
Ｃｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）を加え室温で１時間攪拌した。
生じた沈殿を濾取し、ＡｃＯＥｔで洗浄後減圧下乾燥
し、化合物２５、１４７ｍｇ（８１％）を得た。

【００９８】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.90 - 1.99 (m, 2
H), 2.570 (s, 3H), 2.908 (t, 2H,J = 7.7Hz), 3.143
(s, 3H), 4.227 (s, 3H), 4.820 (t, 2H, J = 7.9Hz),
7.434 (ddd, 1H, J = 0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz), 7.63 -
7.70 (m, 2H), 7.765 (d, 1H,J = 8.3Hz), 7.946 (d, 1
H, J = 8.3Hz), 9.123 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.156 (d,
1H, J = 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 439 (M+1) ⁺

【００９９】実施例２５ 化合物２６ 実施例２４に準じて、化合物２４、８１ｍｇ（０．１７
０ｍｍｏｌ）、４０％メチルアミン水溶液０．１４ｍｌ
（１．８ｍｍｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯ
Ｅｔ溶液）より、化合物２６、４７ｍｇ（６２％）を得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.80 - 1.87 (m, 2H), 2.362 (t,
2H, J = 5.4Hz), 2.505 (s, 3H), 3.171 (s, 3H), 4.2
40 (s, 3H), 4.864 (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.447 (t, 2
H, J = 7.3Hz), 7.668 (ddd, 1H, J = 1.1Hz, 7.3Hz,
8.4Hz), 7.682 (ddd, 1H, J = 1.1Hz, 7.3Hz, 8.4Hz),
7.788 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.946 (d, 1H, J = 8.4H
z), 9.142 (dd, 1H, J = 1.1Hz, 7.3Hz), 9.173 (d, 1
H, J = 7.3Hz). Fab-MS (m / z) ; 425 (M+1) ⁺

【０１００】実施例２６ 化合物２７ 実施例２４に準じて、化合物２４、７６ｍｇ（０．１６
ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン０．１７ｍｌ（１．６ｍｍ
ｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）よ
り、化合物２７、５８ｍｇ（７４％）を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.940 (t, 6H, J = 7.3Hz), 1.90
- 1.99 (m, 2H), 2.74 - 2.79 (m, 2H), 2.85 - 2.90
(m, 4H), 3.201 (s, 3H), 4.249 (s, 3H), 4.882 (t, 2
H, J = 7.3Hz), 7.458 (ddd, 1H, J = 1.0Hz, 7.0Hz,
8.0Hz), 7.681 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz),
7.689 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.810
(d, 1H, J = 8.2Hz), 7.970 (d, 1H, J = 8.2Hz), 9.15
1 (dd, 1H,J = 1.2Hz, 7.8Hz), 9.189 (dd, 1H, J = 1.
2Hz, 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 467 (M+1) ⁺

【０１０１】実施例２７ 化合物２８ 実施例２４に準じて、化合物２４、７４ｍｇ（０．１６
ｍｍｏｌ）、ピロリジン０．１３ｍｌ（１．６ｍｍｏ
ｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）よ
り、化合物２８、５４ｍｇ（６７％）を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.71 - 1.74 (m, 2H), 1.85 - 1.
93 (m, 4H), 2.76 - 2.80 (m, 2H), 2.93 - 2.98 (m, 2
H), 3.190 (s, 3H), 4.241 (s, 3H), 4.859 (t, 2H, J
= 7.6Hz), 7.44 -7.48 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 2H),
7.802 (d, 1H,J = 8.2Hz), 7.958 (d, 1H, J = 8.3H
z), 9.152 (dd, 1H, J = 0.5Hz, 7.9Hz),9.188 (dd, 1
H, J = 0.5Hz, 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 465 (M+1) ⁺

【０１０２】実施例２８ 化合物２９ 化合物２４、１８０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
２５ｍｌに溶解し、モルホリン０．０６６ｍｌ（０．７
６ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下８０℃で３時間攪
拌した。室温に冷却後反応液に氷水を加え、生じた沈殿
を濾取し、減圧下乾燥した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ５０／１）で精製
した。これをＡｃＯＥｔに溶解し、０．８８規定ＨＣｌ
（ＡｃＯＥｔ溶液）を加え室温で１時間攪拌した。生じ
た沈殿を濾取し、ＡｃＯＥｔで洗浄後減圧下乾燥し、化
合物２９、１３８ｍｇ（７０％）を得た。

【０１０３】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.9 - 2.1 (br, 2
H), 2.8 - 2.9 (br, 2H), 2.9 - 3.0(br, 2H), 3.173
(s, 3H), 3.2 - 3.3 (br, 2H), 3.5 - 3.7 (br, 2H),
3.8 - 3.9 (br, 2H), 4.226 (s, 3H), 4.810 (t, 2H, J
= 7.7Hz), 7.436 (ddd, 1H, J= 0.9Hz, 7.1Hz, 8.0H
z), 7.659 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.67
3(ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.767 (d, 1H,
J = 8.3Hz), 7.941 (d,1H, J = 8.3Hz), 9.117 (dd, 1
H, J = 1.2Hz, 8.0Hz), 9.149 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.
0Hz). Fab-MS (m / z) ; 481 (M+1) ⁺

【０１０４】実施例２９ 化合物３０ 実施例２８に準じて、化合物２４、８４ｍｇ（０．１８
ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン０．２０ｍｌ（１．
６ｍｍｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶
液）より、化合物３０、６５ｍｇ（６７％）を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.8 -2.0 (br, 2H), 2.4 -3.6 (b
r, 10H), 2.511 (s, 3H), 3.166 (s, 3H), 4.243 (s, 3
H), 4.853 (t, 2H, J = 7.2Hz), 7.439 (t, 1H, J = 7.
3Hz), 7.447 (ddd, 1H, J = 0.8Hz, 7.0Hz, 7.8Hz), 7.
657 (ddd, 1H,J = 1.0Hz, 7.3Hz, 8.3Hz), 7.683 (ddd,
1H, J = 1.1Hz, 7.0Hz, 8.1Hz), 7.794 (d, 1H, J =
8.3Hz), 7.953 (d, 1H, J = 8.1Hz), 9.140 (d, 1H, J
= 7.3Hz), 9.165 (d, 1H, J = 7.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 494 (M+1) ⁺

【０１０５】実施例３０ 化合物３１ 化合物２６、８６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５
ｍｌ、ＭｅＯＨ ５ｍｌの混合溶媒に溶解し、プロパナ
ール０．０５６ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）及びシアノ水
素化ホウ素ナトリウム４８ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を
加え、１０％酢酸（ＭｅＯＨ溶液）でｐＨを５〜７に調
整しながら室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去した
後、残さに水、ｂｒｉｎｅを加え、ＴＨＦで抽出し、ｂ
ｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残さ
を薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ／ア
ンモニア水 ２００／９／１）で精製後、ＣＨＣｌ₃ に
溶解し、０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）を加え
室温で１時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、ＡｃＯＥ
ｔで洗浄後減圧下乾燥し、化合物３１、５５ｍｇ（７１
％）を得た。

【０１０６】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.718 (t, 3H, J =
7.4Hz), 1.35 - 1.43 (m, 2H), 1.93 - 1.99 (m, 2H),
2.516 (s, 3H), 2.72 - 2.87 (m, 4H), 3.172 (s, 3H),
4.240 (s, 3H), 4.847 (t, 2H, J = 7.7Hz), 7.43 -
7.47 (m, 2H), 7.673 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.
2Hz), 7.683 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.
788 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.960 (d, 1H, J = 8.3Hz),
9.141 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.8Hz), 9.175 (dd, 1H, J
= 1.2Hz, 7.9Hz), 9.6 - 9.8 (br, 1H). Fab-MS (m / z) ; 467 (M+1) ⁺

【０１０７】実施例３１ 化合物３２ イミダゾール５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８
ｍｌに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム２４ｍｇ
（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下１０分
間攪拌した後、化合物２４、８６ｍｇ（０．１８ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で２０分間攪拌した。水を加えて反応を
停止し、ＡｃＯＥｔで抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後Ｍ
ｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残さを薄層クロマトグ
ラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン
２５／１／１）で精製後、ＣＨＣｌ₃ に溶解し、０．８
８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）を加え室温で１時間攪
拌した。生じた沈殿を濾取し、ＡｃＯＥｔで洗浄後減圧
下乾燥し、化合物３２、５３ｍｇ（６２％）を得た。

【０１０８】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 2.10 - 2.18 (m, 2
H), 3.172 (s, 3H), 3.980 (t, 2H,J = 7.0Hz), 4.144
(s, 3H), 4.831 (t, 2H, J = 7.4Hz), 7.434 (d, 1H, J
= 1.7Hz), 7.440 (ddd, 1H, J = 0.7Hz, 7.1Hz, 7.8H
z), 7.444 (ddd, 1H, J = 0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz), 7.48
0 (t, 1H, J = 1.7Hz), 7.647 (ddd, 1H, J = 1.1Hz,7.
1Hz, 8.2Hz), 7.681 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2
Hz), 7.757 (d, 1H, J= 8.2Hz), 7.861 (d, 1H, J = 8.
2Hz), 9.137 (d, 1H, J = 7.8Hz), 9.156 (d,1H, J =
7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 462 (M+1) ⁺

【０１０９】実施例３２ 化合物３３ 化合物２４、４４８ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
３０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム１８６ｍｇ（２．
８６ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下１００℃で４時
間攪拌した後室温で終夜攪拌した。水、ｂｒｉｎｅを加
えて反応を停止し、ＴＨＦで抽出し、ｂｒｉｎｅ洗浄後
ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン１／２
５）で精製し、化合物３３、３４８ｍｇ（８４％）を得
た。

【０１１０】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.73 -1.80 (m, 2H),
2.861 (t, 2H, J = 6.2Hz), 3.280(s, 3H), 4.170 (s,
3H), 4.802 (t, 2H, J = 7.1Hz), 7.41 - 7.48 (m, 2
H), 7.53 - 7.66 (m, 4H), 9.24 - 9.30 (m, 2H). Fab-MS (m / z) ; 437 (M+1) ⁺

【０１１１】実施例３３ 化合物３４ 化合物３３、３４３ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
７ｍｌに溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂ ／Ｃ 、１７６
ｍｇを加え水素雰囲気下室温で４．５時間攪拌した。反
応液をセライト濾過した後減圧下溶媒を留去し、残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／Ｍ
ｅＯＨ／アンモニア水 ２００／１０／１）で精製後、
イソプロパノールより再結晶して、化合物３４、１６２
ｍｇ（５０％）を得た。

【０１１２】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.65 - 1.73 (m, 2H),
2.242 (t, 2H, J = 6.8Hz), 3.299(s, 3H), 4.175 (s,
3H), 4.812 (t, 2H, J = 7.1Hz), 7.41 - 7.47 (m, 2
H), 7.51 - 7.66 (m, 4H), 9.25 - 9.31 (m, 2H). Fab-MS (m / z) ; 411 (M+1) ⁺

【０１１３】実施例３４ 化合物３５ 化合物３４、８４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２
ｍｌ、エタノール３ｍｌの混合溶媒に溶解し、炭酸水素
ナトリウム１７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）及び３，５−
ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジン・硝酸塩
６２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流
した後室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残さ
を薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ／ア
ンモニア水 ４４／１０／１）で精製後、２０％エタノ
ールでトリチュレーションを行ない、化合物３５、４９
ｍｇ（５３％）を得た。

【０１１４】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.73 - 1.78 (m, 2
H), 2.78 - 2.83 (m, 2H), 3.178 (s,3H), 4.226 (s, 3
H), 4.825 (t, 2H, J = 7.4Hz), 6.6 - 7.2 (br, 3H),
7.352(t, 1H, J = 5.6Hz), 7.442 (ddd, 1H, J = 0.8H
z, 7.1Hz, 7.9Hz), 7.447 (ddd, 1H, J = 0.9Hz, 7.1H
z, 8.0Hz), 7.662 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3H
z), 7.681 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.77
9 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.881 (d, 1H, J = 8.3Hz), 9.
145 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.177 (d, 1H, J = 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 453 (M+1) ⁺

【０１１５】実施例３５ 化合物３６ 化合物２２、４６４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２０ｍｌ及びピリジン２ｍｌに溶解し、四酸化オスミウ
ム３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド５５７ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で一昼夜攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム水
溶液を加えて反応を停止し、ＴＨＦで抽出し、希塩酸、
ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃
／ＭｅＯＨ ５０／１）で精製し、化合物３６、１９１
ｍｇ（３８％）を得た。

【０１１６】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 3.144 (t, 2H, J =
5.4Hz), 3.173 (s, 3H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 4.248
(s, 3H), 4.445 (d, 1H, J = 5.6Hz), 4.668 (t, 1H, J
= 5.4Hz), 4.787 (dd, 1H, J = 8.5Hz, 14.9Hz), 4.96
4 (dd, 1H, J = 3.7Hz, 14.9Hz), 7.35 - 7.44 (m, 2
H), 7.56 - 7.68 (m, 2H), 7.769 (d, 1H, J = 8.3Hz),
7.839 (d, 1H, J = 8.3Hz), 9.138 (d, 1H, J = 7.8H
z), 9.167 (d, 1H, J = 8.1Hz). Fab-MS (m / z) ; 428 (M+1) ⁺

【０１１７】実施例３６ 化合物３７ 化合物３６、１２１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
６ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下−２０℃でトリフェ
ニルホスフィン４４５ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）及び臭
素０．０８９ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜
攪拌した。水を加えて反応を停止し、ＡｃＯＥｔで抽出
し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去
した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ａ
ｃＯＥｔ／トルエン １／３０）で精製し、化合物３
７、９０ｍｇ（６１％）を得た。

【０１１８】¹HNMR (CDCl₃) δ; 2.743 (dd, 1H, J =
4.4Hz, 11.5Hz), 3.018 (dd, 1H, J= 4.6Hz, 11.5Hz),
3.301 (s, 3H), 4.179 (s, 3H), 5.067 (dd, 1H, J =
6.8Hz, 12.0Hz), 5.076 (dd, 1H, J = 5.4Hz, 12.0Hz),
5.10 - 5.19 (m, 1H), 7.44- 7.49 (m, 2H), 7.54 -
7.70 (m, 4H), 9.258 (dd, 1H, J = 0.7Hz, 7.8Hz), 9.
271 (dd, 1H, J = 0.7Hz, 8.1Hz). Fab-MS (m / z) ; 519 (M+1) ⁺

【０１１９】実施例３７ 化合物３８ 化合物３７、１０３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
３ｍｌに溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液０．４７
ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を加え室温で一昼夜攪拌した。
反応液に氷水を加え、生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥
した。得られた結晶を薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣ
ｌ₃ ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン ２５／１／１）で
精製後、ＣＨＣｌ₃ に溶解し、０．８８規定ＨＣｌ（Ａ
ｃＯＥｔ溶液）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に
ＡｃＯＥｔを添加し結晶を生成させ、生じた沈殿を濾取
し、ＡｃＯＥｔで洗浄後減圧下乾燥し、化合物３８、５
７ｍｇ（５８％）を得た。

【０１２０】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 2.500 (s, 6H), 2.5
- 2.7 (br, 2H), 3.188 (s, 3H),4.0 - 4.2 (br, 1H),
4.242 (s, 3H), 4.82 - 4.93 (m, 2H), 5.267 (d, 1H,
J= 6.6Hz), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 2
H), 7.775 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.967 (d, 1H, J = 8.
3Hz), 9.140 (d, 1H, J = 7.8Hz), 9.192 (d, 1H,J =
7.8Hz), 9.4 - 9.6 (br, 1H). Fab-MS (m / z) ; 455 (M+1) ⁺

【０１２１】実施例３８ 化合物３９ 化合物２４、１１２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン２０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃でジ
クロロメチルメチルエーテル０．１２５ｍｌ（２．３８
ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ四塩化チタン（ジクロロメタン
溶液）２．４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を加え室温で３時
間攪拌した。ｐＨ７リン酸緩衝液を加えて反応を停止
し、セライト濾過後ジクロロメタンで抽出し、水、ｂｒ
ｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去し、化合物３
９、１２５ｍｇ（定量的）を得た。

【０１２２】Fab-MS (m / z) ; 531 (M+1) ⁺

【０１２３】実施例３９ 化合物４０ 化合物３９、１２６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン５００ｍｌに溶解し、メタクロロ過安息香酸
１．１１ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウ
ム２９５ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間
攪拌した。反応液にｐＨ７リン酸緩衝液及び亜硫酸ナト
リウム９００ｍｇ（７．１５ｍｍｏｌ）を加えて反応を
停止し、ジクロロメタンで抽出後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒
を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ １００／１）で精製後、得
られた油状物をＤＭＦ４ｍｌに溶解し、５０％ジメチル
アミン水溶液０．８３ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）を加え室
温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、ＡｃＯＥｔで
抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を
留去した。残さを薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃
／ＭｅＯＨ／アンモニア水 ５０／１０／１）で精製
後、得られた粉末をＣＨＣｌ₃ に溶解し、０．８８規定
ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）を加え室温で１時間攪拌し
た。生じた沈殿を濾取し、ＡｃＯＥｔで洗浄後減圧下乾
燥し、化合物４０、１８ｍｇ（１６％）を得た。

【０１２４】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.81 - 1.85 (m, 2
H), 2.556 (s, 6H), 2.8 - 2.9 (br,2H), 3.179 (s, 3
H), 4.109 (s, 3H), 4.698 (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.122
(dd,1H, J = 2.5Hz, 8.7Hz), 7.139 (dd, 1H, J = 2.6
Hz, 8.8Hz), 7.569 (d, 1H,J = 8.7Hz), 7.716 (d, 1H,
J = 8.8Hz), 8.558 (d, 1H, J = 2.5Hz), 8.592 (d, 1
H, J = 2.6Hz), 9.356 (s, 1H), 9.392 (s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 471 (M+1) ⁺

【０１２５】実施例４０ 化合物４１及び化合物４２ 前記公知化合物８９、５．１５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ３０ｍｌ及びトルエン６０ｍｌに溶解し、アル
ゴン雰囲気下−２０℃でカリウムtert−ブトキシド１．
４５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪
拌した後再び−２０℃に冷却して、臭化アリル１．１２
ｍｌ（１２．９ｍｍｏｌ）を加え０℃で２時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し、水を加えてＴＨＦで抽出し、
ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ
／トルエン １／１５）で精製した後、ジクロロメタン
でトリチュレーションすることにより、４：１の位置異
性体混合物として化合物４１、５５５ｍｇ（１０％）、
及び単一の位置異性体として化合物４２、８９８ｍｇ
（１６％）を得た。 ・化合物４１¹ HNMR (CDCl₃) δ; 1.63 - 2.11 (m, 6H), 3.80 - 3.88
(m, 1H), 4.15 - 4.20 (m, 1H), 4.774 (d, 1H, J = 1
6.6Hz), 4.904 (d, 1H, J = 16.6Hz), 5.03 -5.08 (m,
1H), 6.24 - 6.34 (m, 1H), 7.15 - 7.58 (m, 6H), 7.7
7 - 7.82 (m,1H), 8.493 (brs, 1H), 9.227 (d, 0.8H,
J = 8.1Hz), 9.409 (d, 0.2H, J = 8.3Hz). Fab-MS (m / z) ; 436 (M+1) ⁺ ・化合物４２¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.56 - 1.61 (m, 2H), 1.73 - 1.
87 (m, 2H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 1
H), 3.99 - 4.02 (m, 1H), 4.747 (dd, 1H, J= 1.5Hz,
17.1Hz), 5.053 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 10.4Hz), 5.084
(d, 1H, J = 17.3Hz), 5.138 (d, 1H, J = 17.3Hz), 5.
462 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 11.0Hz), 5.593 (d, 2H, J =
4.6Hz), 6.178 (ddt, 1H, J = 4.6Hz, 10.4Hz, 17.1H
z), 7.242 (ddd, 1H, J = 0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz), 7.36
8 (dd, 1H, J = 7.2Hz, 7.8Hz),7.455 (ddd, 1H, J =
1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.542 (ddd, 1H, J = 1.1Hz,
7.2Hz, 8.3Hz), 7.711 (dd, 1H, J = 0.9Hz, 8.2Hz),
7.762 (d, 1H, J = 8.3Hz),8.177 (d, 1H, J = 7.8Hz),
9.305 (d, 1H, J = 7.9Hz), 11.573 (s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 436 (M+1) ⁺

【０１２６】実施例４１ 化合物４３ 化合物４１、２．０５ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
３００ｍｌに溶解し、４規定硫酸２４０ｍｌを加えて６
０℃で終夜攪拌した。室温に冷却後氷を加え、ＡｃＯＥ
ｔで抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶
媒を留去した。残さをエーテルでトリチュレーションを
行ない、減圧下乾燥後、得られた結晶をＤＭＦ３０ｍｌ
及びトルエン６０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃
で６０％水素化ナトリウム３２７ｍｇ（８．１８ｍｍｏ
ｌ）を加えて１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル０．６
１ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、残さに水を加えてＡｃＯ
Ｅｔで抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し
溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン １／８）で精製するこ
とにより、化合物４３、１．１５ｇ（６４％）を４：１
の位置異性体混合物として得た。

【０１２７】¹HNMR (CDCl₃) δ; 3.298 (s, 3H), 3.980
(s, 2.4H), 4.065 (s, 0.6H), 4.747 (s, 0.4H), 4.75
5 (s, 1.6H), 4.960 (ddd, 0.4H, J = 1.9Hz, 1.9Hz,
3.9Hz), 5.072 (ddd, 0.4H, J = 1.9Hz, 1.9Hz, 3.9H
z), 5.39 - 5.45 (m, 2H), 6.15- 6.23 (m, 1H), 7.35
- 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.56 (m, 4H), 7.85 - 7.88
(m, 1H), 9.54 - 9.57 (m, 1H). Fab-MS (m / z) ; 380 (M+1) ⁺

【０１２８】実施例４２ 化合物４４及び化合物４５ 水素化ホウ素ナトリウム４８９ｍｇ（１２．９ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに懸濁させ、アルゴン雰囲気下０
℃でヨウ素１．５９ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）を加えて１
５分間攪拌した。これを化合物４３、１．１３ｇ（２．
９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に５分間か
けて滴下し、アルゴン雰囲気下室温で５．５時間攪拌し
た。反応液を０℃に冷却し、１規定水酸化ナトリウム水
溶液３０ｍｌ及び３５％過酸化水素水３０ｍｌを加え、
さらに３０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、ＡｃＯ
Ｅｔで抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し
溶媒を留去した。残さをＡｃＯＥｔでトリチュレーショ
ンすることにより、化合物４５、９２８ｍｇ（７８％）
を４：１の位置異性体混合物として得た。さらに濾液を
ＣＨＣｌ₃ 、ＭｅＯＨ混合溶媒（５０：１）でトリチュ
レーションすることにより、化合物４４、１２５ｍｇ
（１１％）を得た。 ・化合物４５¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.68 -1.82 (m, 2H), 3.143 (t,
0.4H, J = 6.1Hz), 3.204 (t, 1.6H, J = 6.1Hz), 3.0
-3.7 (br, 1H), 3.233 (s, 2.4H), 3.240 (s,0.6H), 4.
185 (s, 2.4H), 4.237 (s, 0.6H), 4.808 (t, 0.4H, J
= 7.8Hz), 4.839 (t, 1.6H, J = 7.6Hz), 4.984 (s, 1.
6H), 4.991 (s, 0.4H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.33 -
7.40 (m, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 2H), 7.66 - 7.87 (m,
2H), 9.419 (ddd, 0.8H, J = 0.6Hz, 1.1Hz, 8.0Hz),
9.454 (d, 0.2H, J = 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 398 (M+1) ⁺ ・化合物４４¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.687 (d, 3H, J = 6.1Hz), 3.25
3 (s, 3H), 3.89 - 3.96 (m, 1H), 4.202 (s, 3H), 4.6
61 (d, 1H, J = 6.8Hz), 4.670 (dd, 1H, J =5.9Hz, 1
4.7Hz), 4.845 (dd, 1H, J = 7.1Hz, 14.7Hz), 5.029
(s, 2H), 7.297(ddd, 1H, J = 0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz),
7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.528 (ddd, 1H,J = 1.2Hz, 7.0
Hz, 8.2Hz), 7.542 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2H
z), 7.689 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.867 (d, 1H, J = 8.
2Hz), 8.023 (d, 1H, J = 7.8Hz), 9.408 (d, 1H, J =
7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 398 (M+1) ⁺

【０１２９】実施例４３ 化合物４６ 実施例２３に準じて、化合物４５、８３５ｍｇ（２．１
０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．６５ｇ
（６．３０ｍｍｏｌ）、及び臭素０．２２ｍｌ（４．３
ｍｍｏｌ）より、化合物４６、４５６ｍｇ（４７％）を
４：１の位置異性体混合物として得た。

【０１３０】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.97 - 2.10 (m, 2H),
2.877 (t, 0.4H, J = 6.2Hz), 2.959 (t, 1.6H, J =
6.3Hz), 3.347 (s, 2.4H), 3.351 (s, 0.6H), 4.125
(s, 2.4H), 4.211 (s, 0.6H), 4.857 (s, 1.6H), 4.891
(s, 0.4H), 4.894 (t, 2H, J =7.0Hz), 7.65 - 7.41
(m, 2H), 7.46 - 7.58 (m, 3H), 7.61 - 7.66 (m, 1H),
7.89 - 7.93 (m, 1H), 9.529 (ddd, 0.8H, J = 0.7Hz,
1.2Hz, 7.9Hz), 9.554 (d, 0.2H, J = 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 460 (M+1) ⁺

【０１３１】実施例４４ 化合物４７ 実施例２４に準じて、化合物４６、１２５ｍｇ（０．２
７ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン水溶液０．１０ｍ
ｌ（１．１ｍｍｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（Ａｃ
ＯＥｔ溶液）より、化合物４７、４４ｍｇ（３９％）を
５：１の位置異性体混合物として得た。

【０１３２】¹HNMR （遊離塩基） (CDCl₃)δ; 1.61 -
1.74 (m, 2H), 1.895 (t, 0.33H, J= 6.8Hz), 1.953
(t, 1.67H, J = 6.8Hz), 1.972 (s, 1.0H), 2.002 (s,
5.0H),3.330 (s, 3H), 4.091 (s, 2.5H), 4.172 (s, 0.
5H), 4.702 (t, 0.33H, J = 7.4Hz), 4.750 (t, 1.67H,
J = 7.4Hz), 4.819 (s, 1.67H), 4.839 (s, 0.33H),7.
32 - 7.40 (m, 2H), 7.46 - 7.64 (m, 4H), 7.87 - 7.9
1 (m, 1H), 9.533 (dd, 0.83H, J = 1.0Hz, 8.0Hz), 9.
563 (dd, 0.17H, J = 1.0Hz, 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 425 (M+1) ⁺

【０１３３】実施例４５ 化合物４８ 実施例４１に準じて、化合物４２、２．０５ｇ（４．７
１ｍｍｏｌ）より、メチル体１．１４ｇ（６４％）を得
た。実施例２２に準じて、得られたメチル体１．１３ｇ
より、アルコ−ル体１．１０ｇ（９２％）を得た。実施
例２３に準じて、得られたアルコール体８３５ｍｇよ
り、ブロモ体４５６ｍｇ（４７％）を得た。実施例２４
に準じて、得られたブロモ体１５２ｍｇより、化合物４
８、８６ｍｇ（８２％）を得た。。

【０１３４】¹HNMR （遊離塩基） (CDCl₃)δ; 1.67 -
1.72 (m, 2H), 1.772 (t, 2H, J = 6.1Hz), 1.96 - 1.9
9 (m, 4H), 3.336 (s, 3H), 3.34 - 3.43 (m, 4H), 4.1
12 (s, 3H), 4.829 (s, 2H), 4.840 (t, 2H, J = 6.9H
z), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.470 (d, 1H, J = 8.1Hz),
7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.623 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.
890 (d, 1H, J = 7.6Hz), 9.513 (d, 1H, J = 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 467 (M+1) ⁺

【０１３５】実施例４６ 化合物４９ 実施例４１に準じて、化合物４２、２．０５ｇ（４．７
１ｍｍｏｌ）より、メチル体１．１４ｇ（６４％）を得
た。実施例２２に準じて、得られたメチル体１．１３ｇ
より、アルコ−ル体１．１０ｇ（９２％）を得た。実施
例２３に準じて、得られたアルコール体８３５ｍｇよ
り、ブロモ体４５６ｍｇ（４７％）を得た。実施例３２
に準じて、得られたブロモ体１５２ｍｇより、化合物４
９、３４８ｍｇ（８４％）を得た。

【０１３６】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.78 - 1.84 (m, 2H),
2.883 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.365(s, 3H), 4.126 (s,
3H), 4.826 (t, 2H, J = 7.1Hz), 4.895 (s, 2H), 7.3
7 -7.41 (m, 2H), 7.511 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.53 -
7.58 (m, 2H), 7.633 (d,1H, J = 8.2Hz), 7.924 (d, 1
H, J = 7.7Hz), 9.534 (d, 1H, J = 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 423 (M+1) ⁺

【０１３７】実施例４７ 化合物５０ 実施例３３に準じて、化合物４９、１３３ｍｇ（０．３
１ｍｍｏｌ）より化合物５０、１０８ｍｇ（８７％）を
得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.70 - 1.74 (m, 2H), 2.290 (t,
2H, J = 7.0Hz), 3.259 (s, 3H), 4.216 (s, 3H), 4.9
10 (t, 2H, J = 6.8Hz), 5.048 (s, 2H), 7.28- 7.41
(m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.683 (d, 1H, J = 7.
6Hz), 7.848 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.045 (d, 1H, J =
7.8Hz), 9.412 (d, 1H, J = 8.1Hz).Fab-MS (m / z) ;
397 (M+1) ⁺

【０１３８】実施例４８ 化合物５１ 実施例３０に準じて、化合物５０、７４ｍｇ（０．１９
ｍｍｏｌ）、プロパナール０．０７２ｍｌ（１．０ｍｍ
ｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム６５ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯ
Ｅｔ溶液）より化合物５１、２６ｍｇ（２７％）を得
た。

【０１３９】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.664 (t, 6H, J =
7.3Hz), 1.22 - 1.32 (m, 4H), 1.95 - 2.05 (m, 2H),
2.65 - 2.78 (m, 6H), 3.267 (s, 3H), 4.207 (s, 3H),
4.890 (t, 2H, J = 7.0Hz), 5.049 (s, 2H), 7.30 -
7.34 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.53 - 7.63 (m,
2H), 7.708 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.935 (d, 1H, J =
8.1Hz), 8.072 (d, 1H, J = 7.6Hz), 9.3 - 9.4 (br, 1
H), 9.412 (d, 1H, J =8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 481 (M+1) ⁺

【０１４０】実施例４９ 化合物５２ 実施例４１に準じて、化合物３、２．３７ｇ（６．２４
ｍｍｏｌ）、４規定硫酸４００ｍｌ、６０％水素化ナト
リウム２２７ｍｇ（５．６８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メ
チル０．３９ｍｌ（６．３ｍｍｏｌ）より、化合物５
２、１．８８ｇ（７４％）を得た。

【０１４１】¹HNMR (CDCl₃) δ; 3.295 (s, 3H), 4.758
(s, 2H), 4.84 - 4.87 (m, 2H), 4.92 - 4.95 (m, 2
H), 5.38 - 5.46 (m, 4H), 6.07 - 6.19 (m, 2H), 7.34
- 7.41 (m, 2H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.859 (d, 1
H, J = 7.6Hz), 9.588 (d, 1H,J = 8.1Hz). Fab-MS (m / z) ; 406 (M+1) ⁺

【０１４２】実施例５０ 化合物５３及び化合物５４ 実施例４２に準じて、化合物５２、１．８５ｇ（４．５
７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム５８０ｍｇ（１
５．３４ｍｍｏｌ）、及びヨウ素１．７６ｇ（６．９３
ｍｍｏｌ）より、化合物５３、２０３ｍｇ（１２％）及
び化合物５４、９８８ｍｇ（４９％）を得た。 ・化合物５３（１．５：１の位置異性体混合物）¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.203 (d, 1.2H, J = 6.2Hz), 1.
229 (d, 1.8H, J = 6.3Hz), 3.262 (s, 3H), 4.17 - 4.
24 (m, 1H), 4.78 - 4.83 (m, 2H), 5.037 (s,2H), 5.1
43 (d, 0.4H, J = 4.5Hz), 5.152 (d, 0.6H, J = 4.4H
z), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42
- 7.54 (m, 2H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.77 - 7.81
(m, 1H), 8.02 - 8.04 (m, 1H), 9.325 (d, 0.6H, J =
8.0Hz),9.395 (dd, 0.4H, J = 1.2Hz, 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 384 (M+1) ⁺ ・化合物５４¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.69 - 1.
75 (m, 2H), 3.02 - 3.07 (m, 2H), 3.09 - 3.13 (m, 2
H), 3.259 (s, 3H), 4.370 (t, 1H, J = 5.0Hz), 4.422
(t, 1H, J = 5.0Hz), 4.777 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.8
16 (t, 2H, J =7.4Hz), 5.054 (s, 2H), 7.290 (ddd, 1
H, J = 0.8Hz, 7.1Hz, 7.9Hz), 7.383(ddd, 1H, J = 0.
8Hz, 7.1Hz, 7.9Hz), 7.507 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1
Hz, 8.3Hz), 7.561 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3H
z), 7.781 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.853 (d, 1H, J = 8.
3Hz), 8.036 (d, 1H, J = 7.9Hz), 9.436 (dd, 1H, J =
1.2Hz, 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 442 (M+1) ⁺

【０１４３】実施例５１ 化合物５５ 実施例２３に準じて、化合物５４、９４３ｍｇ（２．１
４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．３６ｇ（１
２．８ｍｍｏｌ）、及び臭素０．４４ｍｌ（８．５ｍｍ
ｏｌ）より、化合物５５、６２４ｍｇ（５２％）を得
た。¹ HNMR (CDCl₃) δ; 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 2.05
(m, 2H), 2.800 (t,2H, J = 6.3Hz), 2.901 (t, 2H, J
= 6.3Hz), 3.385 (s, 3H), 4.821 (t, 2H, J= 6.9Hz),
4.876 (t, 2H, J = 7.1Hz), 4.946 (s, 2H), 7.36 -
7.42 (m, 2H),7.50 - 7.61 (m, 3H), 7.670 (d, 1H, J
= 8.0Hz), 7.939 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.8Hz), 9.532
(ddd, 1H, J = 0.7Hz, 1.2Hz, 7.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 566 (M+1) ⁺

【０１４４】実施例５２ 化合物５６ 実施例２４に準じて、化合物５５、１４３ｍｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）、４０％ジメチルアミン水溶液０．１７ｍ
ｌ（１．５ｍｍｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（Ａｃ
ＯＥｔ溶液）より、化合物５６、９２ｍｇ（６４％）を
得た。¹ HNMR （遊離塩基） (CDCl₃)δ; 1.54 - 1.69 (m, 4H),
1.861 (t, 2H, J = 6.9Hz), 1.926 (t, 2H, J = 6.9H
z), 1.947 (s, 6H), 1.982 (s, 6H), 3.384 (s,3H), 4.
691 (t, 2H, J = 7.4Hz), 4.744 (t, 2H, J = 7.5Hz),
4.944 (s, 2H),7.361 (ddd, 1H, J = 1.0Hz, 7.0Hz, 8.
0Hz), 7.368 (ddd, 1H, J = 0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz), 7.
505 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.528 (dd
d, 1H, J= 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.594 (d, 1H, J =
8.2Hz), 7.659 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.932 (d, 1H, J
= 7.9Hz), 9.544 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 496 (M+1) ⁺

【０１４５】実施例５３ 化合物５７ 実施例２８に準じて、化合物５５、１０８ｍｇ（０．１
９ｍｍｏｌ）、モルホリン０．０６７ｍｌ（０．７７ｍ
ｍｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）
より、化合物５７、９９ｍｇ（８０％）を得た。¹ HNMR （遊離塩基） (CDCl₃)δ; 1.51 - 1.62 (m, 4H),
1.64 - 1.76 (m, 4H), 1.89 - 1.97 (m, 8H), 3.32 -
3.42 (m, 8H), 3.384 (s, 3H), 4.783 (t, 2H,J = 6.7H
z), 4.842 (t, 2H, J = 6.8Hz), 4.937 (s, 2H), 7.33
- 7.39 (m, 2H), 7.47 - 7.59 (m, 3H), 7.638 (d, 1H,
J = 8.3Hz), 7.929 (d, 1H, J = 7.5Hz), 9.519 (d, 1
H, J = 7.5Hz). Fab-MS (m / z) ; 580 (M+1) ⁺

【０１４６】実施例５４ 化合物５８ 実施例３２に準じて、化合物５５、２０１ｍｇ（０．３
６ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム１４２ｍｇ（２．
１８ｍｍｏｌ）より化合物５８、１７８ｍｇ（定量的）
を得た。¹ HNMR (CDCl₃) δ; 1.63 - 1.69 (m, 2H), 1.71 - 1.78
(m, 2H), 2.701 (t,2H, J = 6.4Hz), 2.828 (t, 2H, J
= 6.4Hz), 3.384 (s, 3H), 4.724 (t, 2H, J= 7.0Hz),
4.777 (t, 2H, J = 7.1Hz), 4.943 (s, 2H), 7.391 (d
dd, 1H, J =0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz), 7.397 (ddd, 1H, J
= 0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz), 7.532 (ddd, 1H, J = 1.2H
z, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.561 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0H
z, 8.2Hz), 7.578 (dd, 1H, J = 0.9Hz, 8.2Hz), 7.651
(d, 1H, J = 8.2Hz), 7.939 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.9
Hz), 9.546 (ddd, 1H, J = 0.6Hz, 1.2Hz, 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 492 (M+1) ⁺

【０１４７】実施例５５ 化合物５９ 実施例３３に準じて、化合物５８、１７２ｍｇ（０．３
５ｍｍｏｌ）より化合物５９、１０７ｍｇ（６９％）を
得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.49 - 1.64 (m, 4H), 2.114 (t,
2H, J = 6.9Hz), 2.161 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.1 -3.
4 (br, 4H), 3.258 (s, 3H), 4.758 (t, 2H, J= 7.1H
z), 4.801 (t, 2H, J = 7.1Hz), 5.057 (s, 2H), 7.297
(ddd, 1H, J =0.8Hz, 7.0Hz, 7.8Hz), 7.388 (ddd, 1
H, J = 0.7Hz, 7.1Hz, 7.8Hz), 7.514 (ddd, 1H, J =
1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.569 (ddd, 1H, J = 1.1Hz,
7.1Hz, 8.2Hz), 7.811 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.881 (d,
1H, J = 8.2Hz), 8.041 (d, 1H, J= 7.8Hz), 9.429
(d, 1H, J = 7.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 440 (M+1) ⁺

【０１４８】実施例５６ 化合物６０及び化合物６１ 実施例４２に準じて、化合物３、１３７ｍｇ（０．２９
ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム７８ｍｇ（２．０
５ｍｍｏｌ）、及びヨウ素２３１ｍｇ（０．９１ｍｍｏ
ｌ）より、化合物６０、８８ｍｇ（６１％）及び化合物
６１、３７ｍｇ（２５％）を得た。 ・化合物６０¹ HNMR (CDCl₃) δ; 1.60 - 2.11 (m, 10H), 3.129 (t,
2H, J = 5.9Hz), 3.192(t, 2H, J = 5.9Hz), 3.798 (d
t, 1H, J = 2.8Hz, 11.7Hz), 4.09 -4.15 (m, 1H), 4.7
23 (t, 2H, J = 7.2Hz), 4.807 (t, 2H, J = 7.2Hz),
4.943 (d, 1H, J= 16.6Hz), 5.107 (d, 1H, J = 16.6H
z), 5.652 (dd, 1H, J = 2.4Hz, 10.5Hz),7.15 - 7.18
(m, 1H), 7.318 (ddd, 1H, J = 1.1Hz, 7.0Hz, 8.0Hz),
7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.461 (ddd, 1H, J = 1.2Hz,
6.8Hz, 8.0Hz), 7.519 (dd, 1H, J= 1.0Hz, 8.0Hz), 7.
610 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.951 (d, 1H, J = 8.0Hz),
9.490 (d, 1H, J = 8.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 512 (M+1) ⁺ ・化合物６１¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.236 (s, 2H), 1.37 - 1.44 (m,
2H), 1.50 - 1.56 (m,2H), 1.59 - 1.66 (m, 2H), 1.6
9 - 1.81 (m, 4H), 3.046 (t, 2H, J = 6.2Hz), 3.111
(t, 2H, J = 6.2Hz), 3.2 - 3.4 (br, 1H), 3.427 (t,
2H, J = 6.5Hz), 3.689 (t, 2H, J = 7.1Hz), 4.779
(t, 2H, J = 7.4Hz), 4.818 (t, 2H, J =7.4Hz), 5.059
(s, 2H), 7.287 (dd, 1H, J = 7.1Hz, 7.8Hz),7.382
(dd, 1H, J= 7.1Hz, 7.7Hz), 7.508 (dd, 1H, J = 7.1H
z, 8.3Hz), 7.563 (dd, 1H, J = 7.1Hz, 8.3Hz), 7.782
(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.853 (d, 1H, J = 8.3Hz), 8.0
86(d, 1H, J = 7.7Hz), 9.441 (d, 1H, J = 7.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 514(M+1)⁺

【０１４９】実施例５７ 化合物６２ 実施例４２に準じて、化合物３、２８５ｍｇ（０．６０
ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム３７７ｍｇ（９．
９６ｍｍｏｌ）、及びヨウ素７５３ｍｇ（２．９７ｍｍ
ｏｌ）より、化合物６２、８７６ｍｇ（３２％）を２：
１の位置異性体の混合物として得た。

【０１５０】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.199 (d, 1.0H, J
= 6.4Hz), 1.224 (d, 2.0H, J = 6.4Hz), 1.35 - 1.45
(m, 2H), 1.49 - 1.57 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 2H),
3.2-3.4 (br, 1H), 3.426 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.698
(t, 2H, J = 7.1Hz), 4.18- 4.24 (m, 1H), 4.79 - 4.
83 (m, 2H), 5.1 - 5.2 (br, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1
H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 2H), 7.70
- 7.82 (m, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 7.5Hz), 9.347
(d, 0.67H, J = 7.8Hz), 9.401 (d, 0.33H, J =7.9Hz),
11.348 (s, 0.67H), 11.514 (s, 0.33H). Fab-MS (m / z) ; 456 (M+1) ⁺

【０１５１】実施例５８ 化合物６３ 実施例２２に準じて、化合物４１、１．４４ｇ（３．３
０ｍｍｏｌ）、及び９−ＢＢＮ二量体４．０５ｇ（３
３．２ｍｍｏｌ）より化合物６３、８５０ｍｇ（５７
％）を１：１．５の位置異性体の混合物として得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.5 -1.6 (br, 2H), 1.7 - 1.9
(br, 2H), 2.0 - 2.2 (br, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 2H),
3.49 - 3.53 (m, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 2H),3.99 -
4.02 (m, 2H), 5.03 - 5.16 (m, 3H), 5.44 - 5.48 (m,
1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.
44 - 7.58 (m, 2H), 7.68 - 7.84 (m, 2H), 8.15 - 8.1
7 (m, 1H), 9.311 (d, 0.4H, J = 7.9Hz), 9.341 (d,
0.6H, J =7.9Hz), 11.684 (s, 0.4H), 11.840 (s, 0.6
H). Fab-MS (m / z) ; 454 (M+1) ⁺

【０１５２】実施例５９ 化合物６４ 実施例２３に準じて、化合物６３、６１３ｍｇ（１．３
５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１．０７ｇ
（４．０９ｍｍｏｌ）、及び臭素０．２１ｍｌ（４．１
ｍｍｏｌ）より、化合物６４、１７９ｍｇ（２６％）を
１：１．５の位置異性体の混合物として得た。

【０１５３】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.66 - 2.02 (m, 6H),
2.04 - 2.08 (m, 2H), 3.573 (t,1.2H, J = 5.4Hz),
3.599 (t, 0.8H, J = 5.4Hz), 3.81 - 3.89 (m, 1H),
4.10- 4.20 (m, 1H), 4.71 - 4.98 (m, 4H), 5.64 - 5.
71 (m, 1H), 7.13 - 7.64 (m, 6H), 7.78 - 7.86 (m, 1
H), 8.979 (s, 0.6H), 9.025 (s, 0.4H), 9.385 (d,0.4
H, J = 8.5Hz), 9.406 (d, 0.6H, J = 8.1Hz). Fab-MS (m / z) ; 516 (M+1) ⁺

【０１５４】実施例６０ 化合物６５ 化合物６４、１７４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
５ｍｌに溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液０．２８
ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。
反応液に氷水を加え、生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥
した。残さを薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／Ｍ
ｅＯＨ ２５／１）で精製することにより、化合物６
０、８１ｍｇ（４４％）を１：１．５の位置異性体の混
合物として得た。

【０１５５】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.61 - 2.03 (m, 6H),
2.07 - 2.12 (m, 2H), 2.467 (s,2.4H), 2.506 (s, 3.
6H), 2.59 - 2.65 (m, 2H), 3.69 - 3.86 (m, 1H), 4.0
4 -4.16 (m, 1H), 4.87 - 4.97 (m, 2H), 4.911 (d, 0.
4H, J = 16.6Hz), 5.009 (d, 0.6H, J = 16.6Hz), 5.12
7 (d, 0.4H, J = 16.6Hz), 5.140 (d, 0.6H, J = 16.6H
z), 5.66 - 5.70 (m, 1H), 7.23 - 7.54 (m, 6H), 7.5
-7.8 (br, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 9.479 (d, 0.4
H, J = 8.1Hz), 9.533 (dd, 1H, J = 0.8Hz,8.1Hz). Fab-MS (m / z) ; 481 (M+1) ⁺

【０１５６】実施例６１ 化合物６６及び化合物６７ 前記公知化合物８９、１．５５ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ１０ｍｌ及びトルエン２０ｍｌに溶解し、アル
ゴン雰囲気下０℃で６０％水素化ナトリウム３３２ｍｇ
（８．３１ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌した後、ブ
ロモ酢酸エチル２．２０ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）を加
えて室温で２．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、
残さに水を加えてＡｃＯＥｔで抽出し、水、ｂｒｉｎｅ
洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン
１／９）で精製することにより、化合物６６、６７２
ｍｇ（３０％）、及び化合物６７、６１５ｍｇ（３３
％）を得た。 ・化合物６６¹ HNMR (CDCl₃) δ; 1.290 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.311
(t, 3H, J = 7.1Hz),1.62 - 2.11 (m, 6H), 3.809 (dt,
1H, J = 2.5Hz, 11.7Hz), 4.118 (dt, 1H, J= 2.3Hz,
11.7Hz), 4.310 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.319 (q, 2H, J
= 7.1Hz), 4.984 (d, 1H, J = 16.4Hz), 5.057 (s, 2
H), 5.146 (d, 1H, J = 16.4Hz), 5.171 (s, 2H), 5.65
8 (dd, 1H, J = 2.5Hz, 10.6Hz), 7.327 (d, 1H, J =
8.1Hz),7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 2H),
7.980 (d, 1H, J = 7.7Hz), 9.516 (d, 1H, J = 7.8H
z). Fab-MS (m / z) ; 568 (M+1) ⁺ ・化合物６７（２．５：１の位置異性体混合物）¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.150 (t, 0.86H, J = 7.2Hz),
1.165 (t, 2.14H, J =7.2Hz), 1.56 - 1.64 (m, 2H),
1.71 - 1.88 (m, 2H), 1.98 - 2.15 (m, 2H), 3.63 -
3.69 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 4.126 (q, 0.57
H, J = 7.2Hz), 4.143 (q, 1.43H, J = 7.2Hz), 5.086
(d, 1H, J = 17.3Hz), 5.135 (d, 0.29H, J= 17.3Hz),
5.140 (d, 0.71H, J = 17.3Hz), 5.45 - 5.48 (m, 1H),
5.830 (s,0.57H), 5.863 (s, 1.43H), 7.23 - 7.41
(m, 2H), 7.42 - 7.56 (m, 2H), 7.63 - 7.74 (m, 2H),
8.15 - 8.18 (m, 1H), 9.305 (d, 0.71H, J = 7.9Hz),
9.355 (d, 0.29H, J = 7.9Hz), 11.668 (s, 0.71H), 1
1.836 (s, 0.29H). Fab-MS (m / z) ; 482 (M+1) ⁺

【０１５７】実施例６２ 化合物６８ 化合物６７、２８８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
３０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃で水素化リチ
ウムアルミニウム４８ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を加え
て３０分間攪拌した。少量の水を加えて反応を停止し、
次いで加熱還流し、高温のままセライト濾過した。濾液
を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯ
Ｅｔ／トルエン １／２）で精製することにより、化合
物６８、１７７ｍｇ（６８％）を２．５：１の位置異性
体の混合物として得た。

【０１５８】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.5 - 1.7 (br, 2
H), 1.7 - 1.9 (br, 2H), 2.01 - 2.14 (m, 2H), 3.63
- 3.69 (m, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 1H), 4.94 - 5.00
(m, 3H), 5.070 (d, 1H, J = 17.3Hz), 5.107 (d, 0.71
H, J = 17.3Hz), 5.114 (d, 0.29H, J = 17.3Hz), 5.45
- 5.48 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.31 - 7.37
(m, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 2H), 7.71 - 7.82 (m, 2H),
8.143 (d, 1H, J = 7.7Hz), 9.305 (d, 0.71H, J = 8.
0Hz), 9.350 (d, 0.29H, J = 7.9Hz), 11.462 (s,0.71
H), 11.636 (s, 0.29H). Fab-MS (m / z) ; 440 (M+1) ⁺

【０１５９】実施例６３ 化合物６９ 実施例２３に準じて、化合物６８、１７７ｍｇ（０．４
０ｍｍｏｌ）より、ブロモ体８５ｍｇ（４２％）を得
た。実施例３２に準じて、得られたブロモ体８２ｍｇよ
り、アジド体６５ｍｇ（８０％）を得た。実施例３３に
準じて、得られたアジド体６０ｍｇより、化合物６９、
２５ｍｇ（４５％）を２：１の位置異性体混合物として
得た。

【０１６０】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.61 - 2.08 (m, 6H),
3.308 (t, 0.67H, J = 5.3Hz), 3.367 (t, 1.33H, J =
5.3Hz), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 4.08 - 4.15 (m, 1H),
4.51 - 4.64 (m, 2H), 4.686 (d, 0.33H, J = 16.6H
z), 4.771 (d, 0.67H, J = 16.4Hz), 4.845 (d, 0.33H,
J = 16.6Hz), 4.925 (d, 0.67H, J = 16.4Hz), 5.57 -
5.63 (m, 1H), 7.17 - 7.61 (m, 6H), 7.777 (d, 0.33
H, J = 7.5Hz), 7.812 (d, 0.67H, J = 7.9Hz), 9.353
(d, 0.67H, J = 8.3Hz), 9.374 (d, 0.33H, J =8.5Hz),
11.3 - 11.6(br, 1H), 11.3 - 12.0 (br, 2H). Fab-MS (m / z) ; 439 (M+1) ⁺

【０１６１】実施例６４ 化合物７０ 実施例６１に準じて、参考例１記載の化合物８０、２８
０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム
５１ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、及びブロモ酢酸エチル
０．１９ｍｌ（１．７１ｍｍｏｌ）より、化合物７０、
２２１ｍｇ（６３％）を４：１の位置異性体の混合物と
して得た。

【０１６２】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.153 (t, 0.6H, J
= 7.1Hz), 1.165 (t, 2.4H, J = 7.1Hz), 3.266 (s, 2.
4H), 3.280 (s, 0.6H), 4.126 (q, 0.4H, J = 7.1Hz),
4.140 (q, 1.6H, J = 7.1Hz), 5.049 (s, 2H), 5.801
(s, 0.4H), 5.839 (s, 1.6H),7.21 - 7.73 (m, 6H), 8.
035 (d, 0.2H, J = 7.8Hz), 8.044 (d, 0.8H, J = 7.6H
z), 9.342 (d, 0.8H, J = 8.1Hz), 9.395 (d, 0.2H, J
= 8.0Hz), 11.605 (s,0.8H), 11.761 (s, 0.2H). Fab-MS (m / z) ; 412 (M+1) ⁺

【０１６３】実施例６５ 化合物７１ 実施例６２に準じて、化合物７０、２１６ｍｇ（０．５
３ｍｍｏｌ）、及び水素化リチウムアルミニウム４１．
０ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）より、化合物７１、１３３ｍ
ｇ（６８％）を４：１の位置異性体の混合物として得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 3.263 (s, 2.4H), 3.269 (s, 0.6
H), 3.94 - 3.95 (m,2H), 4.960 (t, 1.6H, J = 5.4H
z), 4.992 (t, 0.4H, J = 5.4Hz), 5.035 (s, 2H), 7.2
1 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.54
(m, 2H), 7.70- 7.74 (m, 1H), 7.776 (d, 0.2H, J =
8.2Hz), 7.799 (d, 0.8H, J = 8.3Hz),8.032 (d, 1H, J
= 7.7Hz), 9.340 (d, 0.8H, J = 8.0Hz), 9.386 (d,
0.2H, J= 7.7Hz), 11.418 (s, 0.8H), 11.578 (s, 0.2
H). Fab-MS (m / z) ; 370 (M+1) ⁺

【０１６４】実施例６６ 化合物７２ 実施例２３に準じて、化合物７１、１００ｍｇ（０．２
７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２１９ｍｇ
（０．８３ｍｍｏｌ）、及び臭素０．０４０ｍｌ（０．
７８ｍｍｏｌ）より、化合物７２、８０ｍｇ（６８％）
を４：１の位置異性体の混合物として得た。

【０１６５】¹HNMR (CDCl₃) δ; 3.100 (s, 2.4H), 3.1
11 (s, 0.6H), 3.508 (t, 0.4H, J= 7.1Hz), 3.682 (t,
1.6H, J = 7.1Hz), 4.069 (s, 0.4H), 4.225 (s, 1.6
H),4.744 (t, 2H, J = 7.1Hz), 7.29 - 7.58 (m, 6H),
7.68 - 7.74 (m, 1H), 8.077 (s, 0.8H), 9.055 (s, 0.
2H), 9.476 (d, 0.8H, J = 8.1Hz), 9.517 (d, 0.2H, J
= 8.1Hz). Fab-MS (m / z) ; 432 (M+1) ⁺

【０１６６】実施例６７ 化合物７３ 実施例２４に準じて、化合物７２、８０ｍｇ（０．１９
ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン水溶液０．１３ｍｌ
（１．４ｍｍｏｌ）、及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯ
Ｅｔ溶液）より、化合物７３、１８ｍｇ（２２％）を
４：１の位置異性体混合物として得た。

【０１６７】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 2.942 (s, 4.8H),
2.952 (s, 1.2H), 3.244 (s, 0.6H),3.269 (s, 2.4H),
3.55 - 3.60 (m, 2H), 5.000 (s, 0.4H), 5.056 (s, 1.
6H),5.368 (t, 2H, J = 7.9Hz), 7.24 - 7.33 (m, 1H),
7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.52 -
7.63 (m, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.95(m,
1H), 8.06 - 8.11 (m, 1H), 9.359 (d, 0.8H, J = 7.9H
z), 9.425 (d, 0.2H, J = 7.9Hz), 10.8 - 10.9 (br, 1
H), 11.88 (s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 397 (M+1) ⁺

【０１６８】実施例６８ 化合物７４ 化合物６６、９６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１
５ｍｌ及び水５ｍｌに溶解し、水酸化リチウム一水和物
２８ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を加えて室温で一昼夜攪
拌した。減圧下溶媒を留去した後水を加えて溶解し、１
規定塩酸でｐＨ１に調整し、生じた沈殿を濾取して減圧
下乾燥した。得られた結晶をＭｅＯＨ５ｍｌに溶解し、
カリウムtert−ブトキシド３８ｍｇ（０．３４ｍｍｏ
ｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留
去した後エーテルでトリチュレーションすることによ
り、化合物７４、９２ｍｇ（９３％）を得た。

【０１６９】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.50 - 1.66 (m, 2
H), 1.70 - 1.89 (m, 2H), 1.93 - 2.15 (m, 2H), 3.62
- 3.68 (m, 1H), 3.99 - 4.02 (m, 1H), 4.914 (s, 2
H), 4.989 (s, 2H), 5.048 (d, 1H, J = 17.2Hz), 5.09
8 (d, 1H, J = 17.2Hz), 5.412(dd, 1H, J = 1.9Hz, 1
1.1Hz), 7.20 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 4H),
8.102 (d, 1H, J = 7.8Hz), 9.344 (dd, 1H, J = 0.9H
z, 7.9Hz). Fab-MS (m / z) ; 588 (M+1) ⁺

【０１７０】実施例６９ 化合物７５ 実施例６８に準じて、化合物６７、１０６ｍｇ（０．２
２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物１９ｍｇ（０．
４５ｍｍｏｌ）、及びカリウムtert−ブトキシド１９ｍ
ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）より、化合物７５、６０ｍｇ
（５６％）を１．５：１の位置異性体の混合物として得
た。

【０１７１】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.55 - 1.61 (m, 2
H), 1.73 - 1.88 (m, 2H), 2.00 - 2.11 (m, 2H), 3.61
- 3.69 (m, 1H), 3.99 - 4.02 (m, 1H), 4.972 (s, 0.
8H),5.012 (s, 1.2H), 5.058 (d, 0.6H, J = 17.3Hz),
5.058 (d, 0.4H, J = 17.8Hz), 5.104 (d, 0.6H, J = 1
7.3Hz), 5.111 (d, 0.4H, J = 17.8Hz), 5.44 - 5.47
(m, 1H), 7.18 - 7.33 (m, 2H), 7.39 - 7.53 (m,2H),
7.64 - 7.72 (m, 2H),8.11 - 8.15 (m, 1H), 9.243 (d,
0.6H, J = 7.8Hz), 9.262 (d, 0.4H, J = 7.3Hz). Fab-MS (m / z) ; 492 (M+1) ⁺

【０１７２】実施例７０ 化合物７６ 前記公知化合物９３、８７７ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ６ｍｌ及びトルエン１２ｍｌの混合溶媒に溶解
し、アルゴン雰囲気下−２０℃でカリウムtert−ブトキ
シド２８６ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）を加え２０分攪拌
した後、臭化アリル０．２３ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を
加え０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水を
加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（トルエン／ＡｃＯＥｔ １５／
１）で精製することにより、アリル体５１２ｍｇ（５２
％）を得た。

【０１７３】得られたアリル体４４７ｍｇ（１．１７ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌ及びトルエン８ｍｌの混合溶媒
に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃でカリウムtert−ブト
キシド１９７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を加え２０分攪
拌した後、ヨウ化メチル０．１１ｍｌ（１．８ｍｍｏ
ｌ）を加え０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去
後、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水及び
ｂｒｉｎｅで洗浄後、ＭｇＳＯ₄ 乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン／ＡｃＯＥｔ ２０／１）で精製することに
より、メチル体２２５ｍｇ（４９％）を得た。

【０１７４】実施例２２に準じて、得られたメチル体２
２３ｍｇより、アルコール体１２２ｍｇ（５２％）を得
た。実施例２３に準じて、得られたアルコール体１１６
ｍｇより、ブロモ体６９ｍｇ（５１％）を得た。実施例
２４に準じて、得られたブロモ体６６ｍｇより、化合物
７６、４１ｍｇ（６２％）を得た。

【０１７５】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 2.07 - 2.16 (m, 2
H), 2.720 (s, 6H), 3.019 (t, 2H,J = 7.8Hz), 3.061
(s, 3H), 3.878 (s, 3H), 4.312 (t, 2H, J = 7.1Hz),
6.65- 6.67 (m, 2H), 6.753 (dd, 1H, J = 7.3Hz, 8.3H
z), 6.967 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.03 - 7.11 (m, 2H),
7.442 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.538 (d, 1H, J = 8.3H
z), 7.761 (s, 1H), 7.879 (s, 1H), 9.9 - 10.0 (br,
1H). Fab-MS (m / z) ; 441 (M+1) ⁺

【０１７６】実施例７１ 化合物７７ 前記公知化合物９３、１７７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃でカリ
ウムtert−ブトキシド１７７ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）
を加えて１５分間攪拌した後、臭化ベンジル０．１９ｍ
ｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残さに水を加えてＡｃＯＥｔ
で抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒
を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １／３）で精製することに
より、化合物７７、１８１ｍｇ（６７％）を得た。

【０１７７】¹HNMR (CDCl₃) δ; 3.180 (s, 3H), 5.351
(s, 4H), 6.729 (ddd, 2H, J = 1.0Hz, 7.1Hz, 8.1H
z), 6.992 (dd, 2H, J = 1.0Hz, 8.1Hz), 7.028 (ddd,
2H, J= 1.0Hz, 7.1Hz, 8.1Hz), 7.11 -7.14 (m, 4H),
7.212 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.26 - 7.33 (m, 6H), 7.7
20 (s, 2H). Fab-MS (m / z) ; 522 (M+1) ⁺

【０１７８】実施例７２ 化合物７８ 実施例７１に準じて、前記公知化合物９３、１９７ｍｇ
（０．５８ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１９
２ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、及びｐ−ニトロベンジル
ブロミド３７１ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）より、化合物
７８、２８９ｍｇ（８２％）を得た。

【０１７９】¹HNMR (CDCl₃) δ; 3.193 (s, 3H), 5.459
(s, 4H), 6.772 (ddd, 2H, J = 1.0Hz, 7.0Hz, 8.0H
z), 7.018 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.081 (ddd, 2H, J =
1.0Hz,7.0Hz, 8.1Hz), 7.127 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.2
40 (d, 4H, J = 8.8Hz), 7.739 (s, 2H), 8.164 (d, 4
H, J = 8.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 612 (M+1) ⁺

【０１８０】実施例７３ 化合物７９ 化合物７８、２８９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２０ｍｌに溶解し、二酸化白金２６ｍｇを加えて水素雰
囲気下室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し
た後溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ ２５／１）で精製し
た後、ＣＨＣｌ₃ に溶解し、０．８８規定ＨＣｌ（Ａｃ
ＯＥｔ溶液）を加え室温で１時間攪拌した。生じた沈殿
を濾取し、イソプロパノールで加熱トリチュレーション
を行なうことにより、化合物７９、１２９ｍｇ（４４
％）を得た。

【０１８１】¹HNMR （遊離塩基） (CDCl₃)δ; 3.162
(s, 3H), 5.188 (s, 4H), 6.591 (d,4H, J = 8.7Hz),
6.709 (ddd, 2H, J = 1.0Hz, 7.0Hz, 8.0Hz), 6.930
(d, 4H,J = 8.7Hz), 6.963 (dd, 2H, J = 1.0Hz, 8.0H
z), 7.027 (ddd, 2H, J =1.0Hz,7.0Hz, 8.0Hz), 7.244
(dd, 2H, J = 1.0Hz, 8.0Hz), 7.650 (s, 2H). Fab-MS (m / z) ; 552 (M+1) ⁺

【０１８２】実施例７４ 化合物９４ 実施例２４に準じて、化合物２４、１５６ｍｇ（０．３
２９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン０．２８ｍｌ
（３．３ｍｍｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥ
ｔ溶液）より、化合物９４、４６ｍｇ（８７％）を得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.046 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.76
- 1.83 (m, 2H), 2.69 - 2.75 (m, 2H), 3.04 - 3.12
(m, 1H), 3.194 (s, 3H), 4.260 (s, 3H), 4.871 (t, 2
H, J = 7.7Hz), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.686 (ddd, 1
H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.693 (ddd, 1H, J =
1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.810 (d, 1H, J= 8.3Hz), 7.9
59 (d, 1H, J = 8.3Hz), 8.16 - 8.29 (m, 2H), 9.154
(br d, 1H, J = 7.8Hz), 9.188 (br d, 1H, J = 7.7H
z). Fab-MS (m / z) ; 452 (M+1) ⁺

【０１８３】実施例７５ 化合物９５ 実施例３０に準じて、化合物９４の遊離塩基、９３ｍｇ
（０．２１ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液
０．３４ｍｌ（４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム２５２ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）及び０．８８規
定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）より、化合物９５、８０ｍ
ｇ（７９％）を得た。

【０１８４】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.028 (d, 3H, J =
6.6Hz), 1.073 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.90 - 2.01 (m,
2H), 2.422 (d, 3H, J = 5.0Hz), 2.81 - 2.95 (m, 2
H), 3.174 (s, 3H), 3.23 - 3.35 (m, 1H), 4.246 (s,
3H), 4.80 - 4.85 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.6
74 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.684 (ddd,
1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.790 (d, 1H, J = 8.
3Hz), 7.968 (d, 1H, J= 8.3Hz), 9.143 (br d, 1H, J
= 7.9Hz), 9.176 (br d, 1H, J = 7.9Hz), 9.53 - 9.64
(br s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 467 (M+1) ⁺

【０１８５】実施例７６ 化合物９６ 実施例２４に準じて、化合物２４、１２８ｍｇ（０．２
７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン０．１９ｍｌ
（２．７ｍｍｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥ
ｔ溶液）より、化合物９６、４３ｍｇ（７１％）を得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.59 - 0.67 (m, 4H), 1.82 - 1.
87 (m, 2H), 2.45 - 2.54 (m, 1H), 2.74 - 2.85 (m, 2
H), 3.273 (s, 3H), 4.255 (s, 3H), 4.882 (t, 2H, J
= 7.4Hz), 7.456 (dd, 2H, J = 7.1Hz, 8.1Hz), 7.680
(ddd, 1H, J =1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.691(ddd, 1H,
J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.806 (d, 1H, J = 8.3H
z), 7.954 (d, 1H, J = 8.3Hz), 8.574 (br s, 2H), 9.
151 (brd, 1H, J = 8.1Hz), 9.186 (br d, 1H, J = 8.1
Hz). Fab-MS (m / z) ; 451 (M+1) ⁺

【０１８６】実施例７７ 化合物９７ 実施例３０に準じて、化合物９６の遊離塩基、５６ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液
０．２０ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム１４６ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）及び０．８
８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）より、化合物９７、４
２ｍｇ（６９％）を得た。

【０１８７】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.60 - 0.69 (m, 2
H), 0.76 - 0.86 (m, 2H), 1.94 - 2.14 (br s, 3H),
2.625 (d, 3H, J = 4.9Hz), 2.92 - 3.10 (m, 2H), 3.1
80 (s,3H), 4.249 (s, 3H), 4.858 (t, 2H, J = 7.7H
z), 7.449 (ddd, 1H, J = 1.0Hz, 7.1Hz, 8.1Hz), 7.45
1 (ddd, 1H, J = 1.0Hz, 7.1Hz, 8.1Hz), 7.673 (ddd,
1H, J = 1.1Hz, 7.1Hz, 8.2Hz), 7.684 (ddd, 1H, J =
1.2Hz, 7.1Hz, 8.3Hz), 7.793 (br d, 1H, J = 8.2Hz),
7.963 (br d, 1H, J = 8.3Hz), 9.147 (br d, 1H, J =
8.1Hz), 9.186 (br d, 1H, J = 8.1Hz), 9.69 - 9.81
(br s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 465 (M+1) ⁺

【０１８８】実施例７８ 化合物９８ 実施例２４に準じて、化合物２４、１２３ｍｇ（０．２
５９ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン０．２６ｍｌ
（２．６ｍｍｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥ
ｔ溶液）より、化合物９８、５３ｍｇ（７９％）を得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.37 - 1.46 (m, 4H), 1.54 - 1.
61 (m, 4H), 1.72 - 1.78 (m, 2H), 1.80 - 1.87 (m, 2
H), 2.67 - 2.71 (m, 2H), 3.183 (s, 3H), 3.33 - 3.3
6 (m, 1H), 4.255 (s, 3H), 4.868 (t, 2H, J = 7.6H
z), 7.453 (dd, 2H, J = 7.0Hz, 7.9Hz), 7.678 (ddd,
1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.687 (ddd, 1H, J =
1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.801 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.
958 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.304 (br s, 2H), 9.147 (b
r d, 1H, J = 7.9Hz), 9.180 (dd,1H, J = 1.2Hz, 7.9H
z). Fab-MS (m / z) ; 479 (M+1) ⁺

【０１８９】実施例７９ 化合物９９ 実施例３０に準じて、化合物９８の遊離塩基、５２ｍｇ
（０．１１ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液
０．２０ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム１５０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）及び０．８
８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）より、化合物９９、３
６ｍｇ（６２％）を得た。

【０１９０】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.32 - 1.79 (m, 8
H), 1.92 - 2.00 (m, 2H), 2.478 (s, 3H), 2.66 - 2.8
1 (m, 2H), 3.191 (s, 3H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 4.2
49 (s, 3H), 4.82 - 4.92 (m, 2H), 7.453 (ddd, 1H, J
= 0.8Hz, 7.0Hz, 7.8Hz), 7.458 (ddd, 1H, J = 1.0H
z, 7.1Hz, 8.1Hz), 7.682 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0H
z, 8.2Hz), 7.688 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3H
z), 7.804 (br d, 1H, J =8.2Hz), 7.974 (br d, 1H, J
= 8.3Hz), 9.148 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.8Hz),9.185
(dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.1Hz), 9.59 - 9.72 (br s, 1
H). Fab-MS (m / z) ; 493 (M+1) ⁺

【０１９１】実施例８０ 化合物１００ 実施例２４に準じて、化合物２４、９７ｍｇ（ ０．２
１ｍｍｏｌ）、ブチルアミン０．４２ｍｌ（ ４．２ｍ
ｍｏｌ）よりブチルアミノ体６９ｍｇ（７３％）を得
た。実施例３０に準じて、ブチルアミノ体６６ｍｇ
（０．１４ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液
０．３３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ
素ナトリウム２４８ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）及び０．
８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）より、化合物１０
０、４６ｍｇ（６５％）を得た。

【０１９２】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.754 (t, 3H, J =
7.3Hz), 1.04 - 1.14 (m, 2H), 1.23 - 1.32 (m, 2H),
1.95 - 1.99 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 4H), 3.185
(s, 3H), 4.244 (s, 3H), 4.862 (t, 2H, J = 7.4Hz),
7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.678 (dd, 1H, J = 7.1Hz, 8.3
Hz), 7.686 (dd, 1H, J = 7.1Hz, 8.3Hz), 7.796 (d, 1
H, J = 8.3Hz), 7.960 (d, 1H, J = 8.3Hz), 9.147 (d,
1H, J = 8.1Hz), 9.184(d, 1H, J = 7.8Hz), 9.579 (b
r s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 481 (M+1) ⁺

【０１９３】実施例８１ 化合物１０１ 実施例２４に準じて、化合物２４、１０３ｍｇ（ ０．
２１７ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン０．４２ｍｌ（
４．２ｍｍｏｌ）よりイソブチルアミノ体９３ｍｇ（９
２％）を得た。実施例３０に準じて、イソブチルアミノ
体９１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデ
ヒド水溶液０．３３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）及びシアノ
水素化ホウ素ナトリウム２４５ｍｇ（３．９０ｍｍｏ
ｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）より、
化合物１０１、５８ｍｇ（５８％）を得た。

【０１９４】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.702 (d, 3H, J =
6.4Hz), 0.722 (d, 3H, J = 6.4Hz), 1.55 - 1.64 (m,
1H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 2.60 - 2.64 (m, 2H), 2.6
5 -2.80 (m, 2H), 3.191 (s, 3H), 4.244 (s, 3H), 4.8
63 (t, 2H, J = 7.2Hz), 7.454 (dd, 1H, J = 7.0Hz,
7.6Hz), 7.461 (dd, 1H, J = 7.3Hz, 7.3Hz), 7.683(dd
d, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.689 (ddd, 1H, J
= 1.2Hz, 7.3Hz, 8.5Hz), 7.801 (d, 1H, J = 8.2Hz),
7.962 (d, 1H, J = 8.5Hz), 9.065 (br s, 1H), 9.148
(br d, 1H, J = 7.6Hz), 9.184 (br d, 1H, J = 7.3H
z). Fab-MS (m / z) ; 481 (M+1) ⁺

【０１９５】実施例８２ 化合物１０２ 実施例２４に準じて、化合物２４、９７ｍｇ（ ０．２
０ｍｍｏｌ）、イソアミルアミン０．４９ｍｌ（ ４．
２ｍｍｏｌ）よりイソアミルアミノ体８２ｍｇ（８４
％）を得た。実施例３０に準じて、イソアミルアミノ体
７８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒ
ド水溶液０．３３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）及びシアノ水
素化ホウ素ナトリウム２４２ｍｇ（３．８５ｍｍｏｌ）
及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）より、化合
物１０２、５５ｍｇ（６３％）を得た。

【０１９６】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.712 (d, 3H, J =
6.4Hz), 0.717 (d, 3H, J = 6.4Hz), 1.10 - 1.21 (m,
2H), 1.31 - 1.39 (m, 2H), 1.90 - 1.95 (m, 2H), 2.6
5 -2.79 (m, 4H), 3.187 (s, 3H), 4.245 (s, 3H), 4.8
72 (t, 2H, J = 7.3Hz), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.678
(ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.687 (ddd,1H,
J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.797 (d, 1H, J = 8.2H
z), 7.960 (d, 1H, J= 8.2Hz), 9.147 (dd, 1H, J = 1.
2Hz, 7.9Hz), 9.186 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 9.5
51 (br s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 495 (M+1) ⁺

【０１９７】実施例８３ 化合物１０３ 実施例２４に準じて、化合物２４、９８ｍｇ（０．２１
ｍｍｏｌ）、３−アミノペンタン０．４９ｍｌ（４．２
ｍｍｏｌ）より３−ペンチルアミノ体９６ｍｇ（９７
％）を得た。実施例３０に準じて、３−ペンチルアミノ
体９４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデ
ヒド水溶液０．３３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）及びシアノ
水素化ホウ素ナトリウム２４８ｍｇ（３．９５ｍｍｏ
ｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）より、
化合物１０３、３７ｍｇ（３５％）を得た。

【０１９８】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.731 (t, 3H, J =
7.4Hz), 0.763 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.28 - 1.38 (m,
2H), 1.41 - 1.52 (m, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 2.4
60 (d, 3H, J = 4.9Hz), 2.76 - 2.84 (m, 3H), 3.191
(s, 3H), 4.250 (s, 3H), 4.850 (t, 2H, J = 7.3Hz),
7.455 (dd, 1H, J = 7.1Hz, 7.8Hz), 7.461 (dd, 1H,J
= 7.3Hz, 7.3Hz), 7.688 (dd, 1H, J = 7.1Hz, 8.3Hz),
7.691 (dd, 1H, J =7.3Hz, 8.1Hz), 7.803 (d, 1H, J
= 8.3Hz), 7.965 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.983 (br s, 1
H), 9.148 (d, 1H, J = 7.8Hz), 9.185 (d, 1H, J = 7.
3Hz). Fab-MS (m / z) ; 495 (M+1) ⁺

【０１９９】実施例８４ 化合物１０４ 実施例２４に準じて、化合物２４、７１ｍｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロピルアミン０．１８ｍｌ
（１．５ｍｍｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥ
ｔ溶液）より、化合物１０４、５２ｍｇ（６８％）を得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.682 (t, 3H, J = 7.3Hz), 0.94
7 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.21 - 1.39 (m, 2H), 1.92 -
1.98 (m, 2H), 2.62 - 2.77 (m, 4H), 2.81 -2.93 (m,
2H), 3.176 (s, 3H), 4.247 (s, 3H), 4.876 (t, 2H, J
= 7.3Hz), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.65 - 7.71 (m, 2
H), 7.797 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.962(d, 1H, J = 8.3
Hz), 9.139 (dd, 1H, J = 0.5Hz, 8.1Hz), 9.175 (dd,
1H, J =0.5Hz, 8.1Hz), 9.465 (br s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 481 (M+1) ⁺

【０２００】実施例８５ 化合物１０５ 実施例３０に準じて、化合物９４の遊離塩基、９４ｍｇ
（０．２１ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド０．０６ｍｌ
（１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６５ｍ
ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯ
Ｅｔ溶液）より、化合物１０５、５７ｍｇ（５６％）を
得た。

【０２０１】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.973 (t, 3H, J =
7.3Hz), 0.984 (d, 6H, J = 6.7Hz), 1.90 - 1.97 (m,
2H), 2.70 - 2.86 (m, 4H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.1
89 (s, 3H), 4.254 (s, 3H), 4.872 (t, 2H, J = 7.4H
z), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.686 (ddd, 1H, J = 1.2H
z, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.689 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0H
z, 8.2Hz), 7.806 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.970 (d, 1H,
J = 8.2Hz), 8.842 (brs, 1H), 9.149 (br d, 1H, J =
7.6Hz), 9.184 (br d, 1H, J = 7.6Hz). Fab-MS (m / z) ; 481 (M+1) ⁺

【０２０２】実施例８６ 化合物１０６ 実施例２４に準じて、化合物２４、９８ｍｇ（０．２１
ｍｍｏｌ）、エタノールアミン０．２５ｍｌ（４．１ｍ
ｍｏｌ）よりヒドロキシエチルアミノ体７３ｍｇ（７７
％）を得た。実施例３０に準じて、ヒドロキシエチルア
ミノ体７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、３５％ホルムア
ルデヒド水溶液０．３３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）及びシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム２３９ｍｇ（３．８０ｍｍ
ｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）よ
り、化合物１０６、５５ｍｇ（６９％）を得た。

【０２０３】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.92 - 2.02 (m, 2
H), 2.577 (s, 3H), 2.85 - 3.04 (m, 4H), 3.190 (s,
3H), 3.50 - 3.59 (m, 2H), 4.242 (s, 3H), 4.834 (t,
2H,J = 7.7Hz), 5.186 (br s, 1H), 7.451 (ddd, 1H,
J = 1.0Hz, 7.1Hz, 8.1Hz),7.453 (ddd, 1H, J = 1.0H
z, 7.1Hz, 8.1Hz), 7.676 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1H
z, 8.3Hz), 7.686 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.3H
z), 7.794 (br d, 1H, J= 8.3Hz), 7.953 (br d, 1H, J
= 8.3Hz), 9.154 (br d, 1H, J = 8.1Hz), 9.189 (br
d, 1H, J = 8.1Hz), 9.345 (br s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 469 (M+1) ⁺

【０２０４】実施例８７ 化合物１０７ モレキュラーシーブス４Ａ ８２０ｍｇ、酸化銀（Ｉ）
１４８ｍｇ（０．６４０ｍｍｏｌ）、α−Ｄ−グルコピ
ラノシルブロミドテトラアセテート３８７ｍｇ（０．９
４０ｍｍｏｌ）、公知化合物（Ｆ）１４３ｍｇ（０．４
２３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン１３ｍｌの混
合物をアルゴン雰囲気下３時間加熱還流した。反応液を
室温に冷却後セライト濾過し、濾液に水を加えジクロロ
メタンで抽出し、無水ＭｇＳ０₄ で乾燥後溶媒を留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル
エン／ＡｃＯＥｔ ８／１）で精製することにより、オ
ルトエステル体２３０ｍｇ（８１％）を得た。

【０２０５】Fab-MS (m / z) ; 670 (M+1) ⁺ モレキュラーシーブス４Ａ １９７．６ｍｇ、上記オル
トエステル体１５７ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）、１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌの混合物にアルゴン雰囲気
下−２０℃でトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート０．０３４５ｍｌ（０．１７８ｍｍｏｌ）を加
え２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出後ｂｒｉｎ
ｅで洗浄し、無水ＭｇＳ０₄ で乾燥後溶媒を留去した。
残さをＣＨＣｌ₃ １０ｍｌ、ＭｅＯＨ１５ｍｌの混合溶
媒に溶解し、炭酸カリウム９８．３ｍｇ（０．７１１ｍ
ｍｏｌ）を加え室温で１５分間撹拌した。反応液に濃塩
酸を２滴加えた後溶媒を留去し、残さを薄層クロマトグ
ラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ ５／１）で精製し、
さらにＡｃＯＥｔ−ジイソプロピルエーテル混合溶媒で
トリチュレーションを行うことにより、化合物１０７、
２２ｍｇ（３２％）を得た。

【０２０６】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 3.215 (s, 3H), 3.5
5 - 3.64 (m, 2H), 3.81 - 3.85 (m, 1H), 3.95 - 4.10
(m, 3H), 4.904 (d, 1H, J = 5.4Hz), 5.108 (d, 1H,
J =5.1Hz), 5.362 (d, 1H, J = 4.9Hz), 5.987 (t, 1H,
J = 4.0Hz), 6.275 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.35 - 7.40
(m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.696 (d, 1H, J= 8.
1Hz), 7.972 (d, 1H, J = 8.8Hz), 9.103 (d, 1H, J =
8.1Hz), 9.179 (dd,1H, J = 0.7Hz, 8.1Hz), 11.652
(s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 502 (M+1) ⁺

【０２０７】実施例８８ 化合物１０８ 実施例３９に準じて、化合物３９、４９９ｍｇ（０．９
４２ｍｍｏｌ）、メタクロロ過安息香酸４．３２ｇ（１
３．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１．１６ｇ（１
３．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン１０ｍｌ（９７ｍｍ
ｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）よ
り、化合物１０８、１２２ｍｇ（２５％）を得た。

【０２０８】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.942 (t, 6H, J =
7.3Hz), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 2.69 - 2.73 (m, 2H),
2.82 - 2.90 (m, 4H), 3.174 (s, 3H), 4.118 (s, 3H),
4.734 (t, 2H, J = 7.3Hz), 7.127 (dd, 1H, J = 2.4H
z, 8.8Hz), 7.141 (dd, 1H,J = 2.4Hz, 8.8Hz), 7.575
(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.737 (d, 1H, J = 8.8Hz), 8.55
4 (d, 1H, J = 2.4Hz), 8.587 (d, 1H, J = 2.4Hz), 9.
358 (s, 1H), 9.400(s, 1H), 9.437 (br s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 499 (M+1) ⁺

【０２０９】実施例８９ 化合物１０９ 化合物２４、４０８ｍｇ（０．８６０ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ４０ｍｌに溶解し、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド
４６４ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹
拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応
を停止し、ＣＨＣｌ₃ で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、無水ＭｇＳ０₄ で
乾燥後溶媒を留去した。残さをＡｃＯＥｔで加熱トリチ
ュレーションすることにより、化合物１０９、５２２ｍ
ｇ（９６％）を得た。

【０２１０】¹HNMR (CDCl₃) δ; 2.00 - 2.05 (m, 2H),
2.891 (t, 2H, J = 6.0Hz), 3.274(s, 3H), 4.210 (s,
3H), 4.894 (t, 2H, J = 7.0Hz), 7.428 (d, 1H, J =
8.9Hz), 7.484 (d, 1H, J = 8.9Hz), 7.704 (dd, 1H, J
= 2.1Hz, 8.9Hz), 7.727 (dd, 1H, J = 2.1Hz, 8.9H
z), 9.420 (d, 1H, J = 2.1Hz), 9.445 (d, 1H, J = 2.
1Hz). Fab-MS (m / z) ; 630 (M+1) ⁺

【０２１１】実施例９０ 化合物１１０ 実施例２４に準じて、化合物１０９、５２０ｍｇ（０．
８２３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン３．４ｍｌ（３２ｍ
ｍｏｌ）及び０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）よ
り、化合物１１０、４９ｍｇ（７５％）を得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 0.973 (t, 6H, J = 7.3Hz), 1.87
- 1.96 (m, 2H), 2.78 - 2.84 (m, 2H), 2.85 - 2.94
(m, 4H), 3.135 (s, 3H), 4.261 (s, 3H), 4.856 (t, 2
H, J = 7.3Hz), 7.78 - 7.84 (m, 3H), 7.963 (d, 1H,
J = 8.8Hz), 9.270 (d, 1H, J = 1.7Hz), 9.303 (d, 1
H, J = 2.0Hz). Fab-MS (m / z) ; 625 (M+1)⁺

【０２１２】実施例９１ 注射剤 化合物９２、２．０ｇをエタノール２０Ｌに溶解した
後、ミリポアフィルター（孔径０．２２μ）で加圧濾過
して無菌化を行う。得られる無菌濾液５．０ｍｌを褐色
バイアルに分注し、常法により凍結乾燥し、０．５ｍｇ
／バイアルの凍結乾燥剤を得る。

【０２１３】実施例９２ 錠剤 化合物９２、１８０ｍｇ、ラクトース９０ｍｇ、コーン
スターチ４０ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇ、アビ
セル２８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｍｇより
常法により錠剤を作製する。

【０２１４】参考例１ 化合物８０ 公知化合物（Ｅ）５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をトリフ
ルオロ酢酸０．２５ｍｌおよび３規定塩酸０．０２５ｍ
ｌに溶解し室温下１日撹拌した。反応溶液を氷水１０ｍ
ｌに注ぎ析出物を濾取した。これを分取ＴＬＣ（２％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）で精製し、化合物８０、１２ｍｇ
（３８％）を得た。

【０２１５】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;3.263(s,3H),5.401(s,2
H),7.205-7.795(m,6H),8.036(d,1H,J=7.9Hz),9.236(d,1
H,J=8.1Hz),11.322(s,1H),11.489(s,1H). Fab-MS(m/z); 326(M+1)⁺

【０２１６】参考例２ 化合物８１ 実施例１に準じて、公知化合物（Ｆ）２０８ｍｇ（０．
６１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム７４ｍｇ（１．８
ｍｍｏｌ）、臭化アリル０．０６３ｍｌ（０．７３ｍｍ
ｏｌ）より、化合物８１、１３５ｍｇ（５８％）を得
た。¹ HNMR(CDCl₃-DMSO-d₆,10/1) δ;3.04(s,3H),4.80-5.20
(m,4H),6.16(m,1H),7.28 -7.64(m,6H),9.18(d,1H,J=8H
z),9.20(d,1H,J=8Hz),9.86(s,1H). EIMS(m/z); 379(M)⁺

【０２１７】参考例３ 化合物８２ 実施例１に準じて、公知化合物（Ｆ）７０ｍｇ（０．２
ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム３２ｍｇ（０．８ｍｍ
ｏｌ）、臭化アリル０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）よ
り、化合物８２、６０ｍｇ（７２％）を得た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;3.176(s,3H),5.122(m,4H),5.256(dd,
2H,J=1.3Hz,17.3Hz),5.371(dd,2H,J=1.3Hz,10.6Hz),6.1
44(m,2H),7.421-7.661(m,6H),9.188(dd,1H,J=1.0Hz,7.9
Hz). EIMS(m/z); 419(M)⁺

【０２１８】参考例４ 化合物８３ 化合物８１、１４５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
７ｍｌおよびピリジン０．５ｍｌに溶解し、四酸化オス
ミウム２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液
４ｍｌを加え室温で６時間撹拌後、水７ｍｌ，ピリジン
７ｍｌおよびチオ硫酸ナトリウム３４８ｍｇ（３．４ｍ
ｍｏｌ）を加え１時間攪はんした。反応溶液にＣＨＣｌ
₃ を加え有機層を分取し、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄
乾燥し溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ １／９）で精製
し、化合物８３、９３ｍｇ（５９％）を得た。

【０２１９】¹HNMR(DMSO-d₆)δ;3.186(s,3H),3.620-3.6
43(m,2H),4.805(dd,1H,J=7.9Hz,15.6Hz),4.956(dd,1H,J
=3.2Hz,15.6Hz),5.407(d,1H,J=4.9Hz),5.480(t,1H,J=5.
2Hz),7.351-7.818(m,6H),9.094(d,1H,J=7.9Hz),9.131
(d,1H,J=7.9Hz),11.736(s,1H). Fab-MS(m/z); 413(M) ⁺

【０２２０】参考例５ 化合物８４ 参考例４に準じて、化合物８２、５３ｍｇ（０．１３ｍ
ｍｏｌ）および四酸化オスミウム６４ｍｇ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）より、化合物８４、２１ｍｇ（３４％）を得
た。¹ HNMR(DMSO-d₆)δ;2.965(t,2H,J=5.6Hz),3.139(m,2H),
3.196(s,1.5H),3.198(s,1.5H),3.622(m,2H),4.259(d,1
H,J=5.3Hz),4.406(d,1H,J=5.5Hz),4.514(t,1H,J=5.5H
z),4.640(t,1H,J=5.7Hz),4.675(dd,1H,J=9.0Hz,14.8H
z),4.727(dd,1H,J=8.1Hz,14.8Hz),4.886(dd,1H,J=4.5H
z,14.8Hz),4.928(dd,1H,J=8.1Hz,14.9Hz),7.399(t,2H,J
=7.2Hz),7.612(t,2H,J=7.1Hz),7.828(t,2H,J=8.7Hz),9.
142(d,2H,J=7.9Hz). Fab-MS(m/z); 488(M+1) ⁺

【０２２１】参考例６ 化合物８５ 化合物６６、２１５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
３０ｍｌに溶解し、４規定硫酸２４ｍｌを加えて６０℃
で一夜撹拌した。室温に冷却後氷を加え、ＡｃＯＥｔで
抽出し、水、ｂｒｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を
留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＡｃＯＥｔ／トルエン １／２）で精製することによ
り、化合物８５、１０７ｍｇ（５９％）を得た。

【０２２２】¹HNMR (CDCl₃) δ; 1.310 (t, 3H, J = 7.
2Hz), 1.329 (t, 3H, J = 7.2Hz),4.331 (q, 2H, J =
7.2Hz), 4.338 (q, 2H, J = 7.2Hz), 4.953 (s, 2H),
5.037(s, 2H), 5.170 (s, 2H), 6.424 (br s, 1H), 7.2
88 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.362 (d, 1H, J = 8.2Hz),
7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.869
(d, 1H, J = 7.7Hz), 9.441 (d, 1H, J = 7.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 484 (M+1) ⁺

【０２２３】参考例７ 化合物８６ 参考例６に準じて、化合物６１、１０５ｍｇ（０．２１
ｍｍｏｌ）より化合物８６、３４ｍｇ（３９％）を得
た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.70 - 1.
82 (m, 2H), 3.03 - 3.27 (m, 2H), 3.09 - 3.14 (m, 2
H), 4.371 (t, 1H, J = 5.0Hz), 4.419 (t, 1H, J = 5.
0Hz), 4.780 (t, 2H, J = 7.3Hz), 4.818 (t, 2H, J =
7.4Hz), 4.972(s, 2H), 7.288 (ddd, 1H, J = 0.8Hz,
7.0Hz, 7.8Hz), 7.370 (t, 1H, J = 7.2Hz), 7.501 (dd
d, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.563 (ddd, 1H, J
= 1.1Hz, 7.2Hz, 8.3Hz), 7.779 (d, 1H, J = 8.3Hz),
7.848 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.043 (d, 1H, J = 7.2H
z), 9.412 (dd, 1H, J = 0.8Hz, 7.8Hz). Fab-MS (m / z) ; 428 (M+1) ⁺

【０２２４】参考例８ 化合物８７ 参考例６に準じて、化合物６８、５７４ｍｇ（１．３１
ｍｍｏｌ）より化合物８７、２６７ｍｇ（５８％）を
３：１の位置異性体混合物として得た。¹ HNMR (DMSO-d₆) δ; 3.5 - 3.6 (br, 1H), 3.945 (t,
2H, J = 5.4Hz), 4.960 (s, 2H), 4.972 (t, 2H, J =
5.4Hz), 7.20 - 7.35 (m, 2H), 7.40 - 7.54 (m, 2H),
7.70 - 7.82 (m, 2H), 8.042 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.4
43 (s, 0.25H),8.467 (s, 0.75H), 9.324 (d, 0.75H, J
= 8.0Hz), 9.369 (d, 0.25H, J = 7.3Hz), 11.422 (s,
0.75H), 11.587 (s, 0.25H). Fab-MS (m / z) ; 356 (M+1) ⁺

【０２２５】参考例９ 化合物８８ 化合物６３の位置異性体のうちＲ³ が水素である化合物
１７９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶
解し、アルゴン雰囲気下０℃でトリフェニルホスフィン
３１０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）及び臭素０．０６０ｍ
ｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。水
を加えて反応を停止し、ＡｃＯＥｔで抽出し、水、ｂｒ
ｉｎｅ洗浄後ＭｇＳＯ₄ 乾燥し溶媒を留去した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ト
ルエン １／８）で精製した。これをＤＭＦ５ｍｌに溶
解し、モルホリン０．０４５ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）
を加えアルゴン雰囲気下８０℃で一昼夜撹拌した。反応
液に氷水を加え、生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥した
後、薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ
２５／１）で精製した。これを参考例４に準じてＴＨＰ
を除去した後ＣＨＣｌ₃ 、ＡｃＯＥｔ混合溶媒に溶解
し、０．８８規定ＨＣｌ（ＡｃＯＥｔ溶液）を加え室温
で１時間撹拌した。生じた沈殿を濾取し、ＡｃＯＥｔで
洗浄後減圧下乾燥し、化合物８８、３５ｍｇ（１９％）
を得た。

【０２２６】¹HNMR (DMSO-d₆) δ; 2.29 - 2.34 (m, 2
H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 3.30 - 3.40 (m, 4H), 3.66
- 3.72 (m, 2H), 3.56 - 3.90 (m, 2H), 4.972 (s, 2
H), 5.093 (t, 2H, J = 7.1Hz), 7.245 (ddd, 1H, J =
0.9Hz, 7.0Hz, 7.9Hz), 7.370(dd, 1H, J = 7.0Hz, 7.9
Hz), 7.458 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.5
65 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.0Hz, 8.2Hz), 7.799 (d, 1
H, J = 8.2Hz), 7.884(d, 1H, J = 8.2Hz), 8.071 (d,
1H, J = 7.9Hz), 8.516 (s, 1H), 9.345 (d, 1H, J =
7.9Hz), 10.4 - 10.6 (br, 1H), 11.823 (s, 1H). Fab-MS (m / z) ; 439 (M+1) ⁺

【０２２７】

【発明の効果】本発明により、血小板減少症治療剤及び
その成分として有用な新規インドロカルバゾール誘導体
が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/14 207:444 209:08） (Ｃ０７Ｄ 405/14 207:444 209:08 309:04） (Ｃ０７Ｄ 487/14 209:00） (72)発明者 玉沖 達也 東京都町田市本町田2662−13 (72)発明者 秋永 士朗 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 岡部 正実 静岡県三島市加茂30−５

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、置換もしくは非置換のアラルキルまたはテトラヒド
   ロピラニルであり、Ｒ^2A及びＲ^3Aは同一または異なって
   水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケ
   ニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたはアノマー
   位水酸基を除いた単糖残基であり、Ｒ^4A及びＲ^5Aは同一
   または異なって水素、ホルミル、ヒドロキシまたはハロ
   ゲンであり、Ｗ^A は水素（２原子）または酸素であり、
   Ｘ^A はボンドを形成せず水素、水素であるか、またはボ
   ンドを形成してもよい。ただし、Ｘ^A がボンド形成する
   ときＲ¹ 、Ｒ^2A、Ｒ^3A、Ｒ^4A、Ｒ^5A及びＷ^A は同時に水
   素ではない。｝で表わされるインドロカルバゾール誘導
   体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含
   有する血小板減少症治療剤。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ｛式中、Ｒ⁸ は置換もしくは非置換の低級アルキル、置
   換もしくは非置換のアラルキルまたはテトラヒドロピラ
   ニルであり、Ｒ² 及びＲ³ は同一または異なって水素、
   置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、
   置換もしくは非置換のアラルキルまたはアノマー位水酸
   基を除いた単糖残基であり、Ｒ⁴ 及びＲ ⁵ は同一または
   異なって水素、ホルミル、ヒドロキシまたはハロゲンで
   あり、Ｗは水素（２原子）または酸素であり、Ｘはボン
   ドを形成せず水素、水素であるか、またはボンドを形成
   してもよい。ただし、Ｒ² 及びＲ³ は同時に水素ではな
   く、またＲ² 及びＲ³ が同時にまたは異なってアリルま
   たはＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ ＯＨのときは、Ｒ⁸ はメ
   チルかつＷは酸素ではない。｝で表わされるインドロカ
   ルバゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ⁸ が置換もしくは非置換の低級アルキ
   ルである請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁸ がメチルである請求項３記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ² 及びＲ³ が同一または異なって置換
   もしくは非置換の低級アルキルである請求項２〜４いず
   れかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｘがボンド形成している請求項２〜５い
   ずれかに記載の化合物。