Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimido-pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimido[4,5-d]pyri- midinen der Formel
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oder ihren tautomeren Formen, worin Am eine be liebige Aminogruppe und R, eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet,
und die an den Stellen 2 und 5 und gegebenenfalls auch in den Stellungen 6 und/oder 3 weiter substituiert sein können sowie ihrer Salze.
Als Aminogruppe in 7-Stellung der neuen Ver bindungen kommt in erster Linie eine Mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten aus der aromatischen, heterocyclischen, araliphati- schen, heterocyclylaliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Reihe gewählt sein können, in Frage.
Beispiele von Substituenten solcher Amino- gruppen sind besonders niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylenreste, die auch in den Kohlenstoffketten durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein können. So kann die Aminogruppe in Stellung 7 z.
B. eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, tert.-Aminoalkylamino-, Pyrro- lidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino- gruppe sein. Die Aminogruppe kann auch anorga nisch substituiert sein und z. B. eine Hydrazinogruppe darstellen.
Je nach den angewandten Ausgangsstoffen kön nen die neuen Verbindungen in 2-Stellung weitere Substituenten tragen, insbesondere niedere Alkyl- reste oder freie Aminogruppen, und in 5-Stellung können sie beliebig substituiert sein, wie z. B. durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, oder niedere Alkylreste.
Besitzen die neuen. Verbindungen tautomerisie- rende Wasserstoffatome in Stellung 6 und/oder 3, so können diese substituiert sein, vorzugsweise durch niedere aliphatische Reste, wie niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste, z. B. Methyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie insbesondere tumorhemmende, aber auch diuretische, coronarerweiternde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Sie sollen als Heil mittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.
Ganz besonders wertvoll sind in dieser Hinsicht Verbindungen der Formel
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worin R1 eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe und R2 eine niedere Dialkylamino- oder Alkylen- aminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe, bedeu tet, wie das 4-Hydroxy-7-dimethylamino-pyrimido- [4,5-d]pyrimidin, das 4-Mercapto-7-dimethylamino- pyrimido[4,5-d]pyrimidin,
sowie ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Am-5-R-pyrimidin, das ausserdem in 4-Stellung durch eine freie Aminogruppe substituiert ist, und das in 6-Stellung und gegebenenfalls auch in Stellung 1 weiter substituiert sein kann, wobei R für einen Rest der Formel
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steht, mit einer Carbonsäure oder einem funktionel len Säurederivat davon, das die Gruppe Z enthält, umsetzt,
wobei mindestens einer der Reste Y und Z für eine freie oder monosubstituierte Aminogruppe steht und der andere gegebenenfalls für einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest steht und X für Sauerstoff oder Schwefel steht. Eine Oxogruppe enthaltende, funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppen im Pyrimidinkern sind dabei z.
B. veresterte oder amidierte bzw. thioamidierte Carboxylgruppen, während als Carbonsäuren besonders niedere alipha- tische Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essig oder Kohlensäure, zweckmässig in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Formarid, Harnstoff, Isocyanaten, Iso- thiocyanaten,
Thioharnstoff, Guanidin, Phosgen, Urethan, Acetamidin oder Acetanhydrid, verwendet werden.
So kann man 2 Dimethylamino-4-amino pyrimi- din-5-carbonsäureamid mit Formarid zum Hydroxy- 7 - dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin konden sieren.
In den erhaltenen 7-Amino-pyrimido[4,5-d]pyri- midinen lassen sich weitere Substituenten in üblicher Weise abwandeln.
So kann man beispielsweise Hydroxygruppen in 2-, 4- oder 5-Stellung in die Mercaptogruppe um- wandeln. Diese Umwandlung erfolgt in an sich be kannter Weise, z. B. durch Behandlung mit einem sulfurierenden Mittel, wie Phosphorpentasulfid.
Als Ausgangsstoffe und Reaktionsteilnehmer kön nen insbesondere solche verwendet werden, die den eingangs in bezug auf div Endstoffe gemachten Er läuterungen entsprechen. Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Metho den gewonnen werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine lassen sich z. B. durch Kondensation von geeignet substituierten Amidinen mit eine Carbonyl- oder Carboxylgruppe tragenden Malonsäuren, gegebenen falls in Form, ihrer funktionellen Säure und/oder Carbonylderivate und gegebenenfalls geeignete Ab- wandlung von Substituenten in den erhaltenen.
Pyri- midinen gewinnen. So lässt sich z. B. ein S-Alkyl- isothioharnstoff mit Äthoxymethylen-malonitril zum 2-Alkylmercapto-4-amino-5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem sich die Alkylmercaptogruppe durch Behand lung mit Ammoniak oder einem Amin, wie Dime- thylamin, austauschen lässt. Die Cyangruppe kann dann in üblicher Weise abgewandelt werden.
Die genannten Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensa tionsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Tempera tur, itn offenen oder, wenn erwünscht, im geschlos- senen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck durchge führt werden.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercapto- gruppen, so können Metallsalze gewonnen, werden, z. B. durch Lösen, in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorga nischen oder organischen Säuren.
Als salzbildende Säuren kommen. beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe@, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Ammnosal'icylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die oben beschriebenen Pyrimidopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 18,1 g 2 - Dimethylamino - 4 - amino-5-carbamyl- pyrimidin werden mit 40 g Formarid während 4 Stunden erhitzt.
Man lässt erkalten, putscht von dem ausgefallenen Produkt ab, löst in 300 cm3 2n Na tronlauge, putscht von wenig Ungelöstem ab und fällt sorgfältig, indem man mit 2n Salzsäure auf pH 7 stellt. 4-Oxy-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]- pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 335 (Zer- setzung) erhalten.
In analoger Weise kann man das 7-Piperidino-4- hydroxy-pyrimido[4,5-d]pyrimidin, F. 312-314 (aus Dimethylformamid), erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethyl- amino-4-amino-5-carbamyl-pyrimidin wird wie folgt erhalten: Die auf 0 abgekühlten Lösungen von 11,2 g Kaliumhydroxyd in 70 cm3 Methanol und von 44 g S - Methylisathioharnstoff -hydrojodid in 200 cm3 Methanol werden. zusammengegeben. Man versetzt dann bei einer Temperatur von 8-12 mit 25 g Athoxymethylen-malonitril, lässt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren und putscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab.
Letzterer wird aus viel Äthanol umkristallisiert. 2-Methylmercapto- 4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 235-237 er halten.
10 g 2-Methylmercapto-4-amino-5-cyan-pyrimi- din werden zusammen mit 70 cm3 flüssigem Di- methylamin im verschlossenen Rohr während 6 Stun den auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des über schüssigen Dimethylamins wird der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. 2-Dimethylamino- 4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 233-235 er halten.
Sein Hydrochlorid schmilzt bei 253-255 (Zersetzung).
10 g 2-Dimethylamino-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden mit 200 cm3 2n Natronlauge und 200 cm-' Äthanol während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten und putscht dann von dem aus gefallenen 2 - Dimethylamino - 4 - amino-5-carbamyl- pyrimidin der Formel
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ab, welches bei 289-290 schmilzt und ein Hydro chlorid vom F. 293. unter Zersetzung bildet.
<I>Beispiel 2</I> 9 g 4-Hydroxy 7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]- pyrimidin und 12 g Phosphorpentasulfid werden in 200 cm3 Pyridin gekocht, und es wird während 6 Stunden in einem Bade von 130 erhitzt. Man giesst dann die heisse Pyridinlösung auf 1500 cm3 Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Nieder schlag ausfällt.
Man löst letzteren in verdünnter Na tronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels ver dünnter Salzsäure und erhält nach Umkristallisation aus viel Methanol 4-Mercapto-7-dimethylamino-pyri- mido[4,5-d]pyrimidin der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 300 .