Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimido-pyrimidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-pyrimido [4,5-d]pyrinddinen mit dem Kern der Formel
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Als Aminogruppen in 7-Stellung der neuen Verbindungen kommen in erster Linie mono- oder disubstituierte Aminogruppen, wobei die Substituenten aus der aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen, heterocyclylaliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Reihe gewählt sein können. Solche Substituenten sind besonders niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylenreste, die auch in den Kohlenstoffketten durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein können, wie z. B. eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, tert.-Amino-alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe in Frage.
Die Aminogruppe kann auch anorganisch substituiert sein und z. B. eine Hydrazinogruppe darstellen.
Die neuen Verbindungen enthalten in mindestens einer der Stellungen 2, 4 und 5 verätherte Hydroxygruppen oder substituierte Mercaptogruppen oder können natürlich - wie dies bei derartigen Stoffen bekannt ist - auch ganz oder teilweise in tautomeren Formen vorliegen, z. B. in einer der Stellungen 2, 4 und 5 eine Oxogruppe und an den der Oxogruppen benachbarten Stickstoffatomen niedere aliphatische Reste, wie niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste, z. B.
Methyl. In zwei der obgenannten Stellungen können die neuen Verbindungen auch durch niedere Alkylreste substituiert sein.
Als verätherte Hydroxygruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, und als substituierte Mercaptogruppen vor allem Alkylmercaptogruppen, wie z. B. die Methylmercaptogruppe, in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin.
Ferner zeigen sie insbesondere tumorhemmende, aber auch diuretische, coronarerweiternde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.
In dieser Hinsicht ganz besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin R1 eine niedere Alkoxygruppe und R2 eine niedere Dialkylamino- oder Alkyleniminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe, bedeuten, oder die entsprechenden 3 -Alkyl-4-oxo-3 ,4dihydroverbindungen, wie das 4-Methoxy-7-dimethylamino-pyrimido [4, 5-d]- pyrimidin oder das 3 -Methyl-4-oxo-7-dimethylamino- 3,4- dihydro - pyrimido[4,5 - dipyrimidin, sowie ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man 7- Amino - pyrimidoI4,5-d]pyrimidine, die in mindestens einer der Stellungen 2, 4 oder 5 eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe enthalten, mit reaktionsfähigen Estern aliphatischer Alkohole, insbesondere solchen der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefol- säuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B. der Benzolsulfonsäuren, vorteilhaft in Anwesenheit von Kondensationsmitteln oder unter Verwendung der Metallsalze der Pyrimido-pyrimidine, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die genannten Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder, wenn erwünscht, im geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, durchgeführt werden.
Aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann man mit Säuren Salze herstellen. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, ipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure; Methansulfon-, lithansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die oben beschriebenen Pyrimido-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische davon können, wie gesagt, als Arzneimittel Verwendung finden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
19 g 4-Hydroxy-7- dimethylamino- pyrimido [4,5-d]pyrimidin werden in 75 cm3 2n Natronlauge gebracht. Die Lösung wird dann unter Rühren langsam mit 14 g Dimethylsulfat versetzt und während 10 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Man nutscht dann vom ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol. 4-Methoxy-7-di methylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 226-2270 erhalten. Es bildet ein Hydrochlorid vom F. 312 (Zersetzung).
Die obige wässrige Mutterlauge wird mehrmals mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. 3-Methyl - 4- oxo-7dimethylamino-3,4 dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin der Formel
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erhält man so in weissen Kristallen vom F. 218-220 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy7-dimethylamino-pyrimido [4,5 -dipyrimidin kann auf folgende Weise erhalten werden:
Die auf 0O abgekühlten Lösungen von 11,2 g Kaliumhydroxyd in 70 cm3 Methanol und von 44 g S-Methyl-isothioharnstoff-hydrojodid in 200 cm3 Methanol werden zusammengegeben. Man versetzt dann bei einer Temperatur von 8-12 mit 25 g j2ithoxy- methylenmalonitril, lässt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel Äthanol umkristallisiert. 2-Methylmercapto4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 235-2370 erhalten.
10 g 2-Methylmercapto-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 70 cm3 flüssigem Dimethylamin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. 2Dimethylamino- 4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel
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wird in weissen Kristallen vom F. 233-2350 erhalten.
Sein Hydrochlorid schmilzt bei 253-2550 (Zersetzung).
10 g 2-Dimethylamino-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden mit 200 cm3 2n Natronlauge und 200 cm3 Äthanol während 3 Stunden am Rückfluss gekocht.
Man lässt erkalten und nutscht dann von dem ausgefallenen 2- Dimethylamino -4- amino-5-carbamyl- pyrimidin der Formel
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ab, welches bei 289-2900 schmilzt und ein Hydrochlorid vom F. 2930 unter Zersetzung bildet.
18,1 g 2- Dimethylamino - 4 - amino-5-carbamyl- pyrimidin werden mit 40 g Formamid während 4 Stunden erhitzt. Man lässt erkalten, nutscht von dem ausgefallenen Produkt ab, löst in 300 cm3 2n Natronlauge, nutscht von wenig Ungelöstem ab und fällt sorgfältig, indem man mit 2n Salzsäure auf pH 7 stellt. 4-Hydroxy-7-dimethylamino-pyrimido [4, 5-d]- pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 335O (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2
In eine Lösung von 19 g 4-Mercapto-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin in 190 cm3 1n Natronlauge werden unter Rühren langsam 9,1 cm3 Dimethylsulfat eingetragen, wobei ein festes Produkt ausfällt. Man nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus 120 cm3 Äthanol.
Man erhält so 4-Methylmercapto-7-dimethylamino- pyrimido[4,5-djpyrimidin der Formel
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in gelblichen Kristallen vom F. 192-1939.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Mercapto- 7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
9 g 4-Hydroxy-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]- pyrimidin und 12 g Phosphorpentasulfid werden in 200 cm3 Pyridin gekocht, und es wird während 6 Stunden in einem Bade von 1300 erhitzt. Man giesst dann die heisse Pyridinlösung auf 1500 cm3 Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt.
Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach Umkristallisation aus viel Methanol 4- Mercapto -7- dimethylamino-pyrimido- [4,5-d]pyrimidin der Formel
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in gelben Kristallen vom F. 300 .