DE1088503B

DE1088503B - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen

Info

Publication number: DE1088503B
Application number: DEC17948A
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Druey; Dr Paul Schmidt; Dr Kurt Eichenberger; Dr Max Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1957-12-06
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1960-09-08

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen der Formel

Verfahren zur Herstellung von 3 -Ammo-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen

worin R eine NH₂-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe darstellt, und ihren Salzen.

Die neuen 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidine besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie tumorhemmende, diuretische, coronarerweiternde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Weiter sind sie wirksam gegen Virusinfektionen, z. B. bei Infektionen durch Ektromelie-Virus, sowie gegen Schistosomen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.

Ganz besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel

NH,

worin R eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, bedeutet, und vor allem 3-3-Amino-6-dimethylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin.

Gegenüber dem bekannten, tumorhemmenden 4-Aminopyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 78, 787 [1956]) zeigen die neuen Verbindungen eine erhöhte Wirksamkeit. So ist das 3-Amino-6-dimethylamino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin bei wesentlich niederer Toxizität bedeutend stärker tumorhemmend als die genannte 4-Aminoverbindung.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man Pyrimidine der Formel

R-L J-R₂
N

worin R₁ eine zur Amidinbildung geeignete, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und R₂ ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 6. Dezember 1957 und 17. April 1958 15

Dr. Jean Druey, Riehen', Dr. Paul Schmidt, Therwil, Dr. Kurt Eichenberger und Dr. Max Wilhelm,

Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

2

Zur Amidinbildung geeignete, funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in 5-Stellung der Ausgangsstoffe sind in erster Linie Carbonsäure-thioamid- oder -amidingruppen oder besonders die Nitrilgruppe.

Die genannte Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens geht man von dem aus 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin durch Umsetzung mit Dimethylamin und Behandlung mit Phosphoroxychlorid erhaltenen 2-Diniethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin aus, setzt es mit Hydrazin um und gelangt so zum 3-Amino-6-diniethylanamo-pyrazolo-[3,4-d]-pyiimidin.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine werden, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen. Sie lassen sich z. B. durch Kondensation von geeignet substituierten Amidinen mit eine Carbonylgruppe tragenden Malonsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funktioneilen Säure- und/oder Carbonylderivate und gegebenenfalls geeignete Abwandlung von Substituenten in den erhaltenen Pyrimidinen gewinnen. So läßt sich z. B. ein S-Alkyl-isothioharnstoff mit a-Äthoxymethylena-cyanessigsäure-äthylester zum 2-Alkylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem sich die Substituenten in üblicher und geeigneter Weise abwandeln lassen.

009 590/406

Die Verfahrensprodukte bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in. Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische/alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Qxybenzoe-, Salicyl- oder p-aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansülfön-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

8,3 g 2 - Dimethylamine - 4 - chlor - 5 - cyan - pyrimidin werden mit einer Lösung von 4,6 g Hydrazinhydrat in 100 cm³ Äthanol versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man nutscht nach Erkalten vom ausgefallenen, kristallinen Produkt ab, bringt dieses in alkoholische Salzsäure, erhitzt erneut 1 Stunde und läßt erkalten. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid des S-Amino-ö-dimethylamino-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidins der Formel

(CH₃)₂N

NH₂ · HCl

wird so in gelben Kristallen erhalten; F. 267 bis 269° (Zersetzung).

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin wird wie folgt erhalten:

; 11,2 g Kaliumhydroxyd und 70 cm³ Methanol werden auf 0° abgekühlt und dann mit einer Lösung von 44 g -S-Methyl-isothioharnstoff-hydroj odid in 200 cm³ Methanol versetzt. Man nutscht vom ausgefallenen Kaliumjodid ,ab, versetzt das Filtrat mit 33 g Äthoxymethylencyan-■ essigester, wobei die Temperatur zwischen 8 und 12° gehalten wird, nitriert von dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit kaltem Methanol und Äther nach. Der so erhaltene S-Methyl-isothioureido-methylen-. cyanessigester schmilzt bei 128 bis 129°.

- 2,1 g S-Methyl-isothioureido-methylencyanessigester werden mit 20 cm³ 0,5 η-Natronlauge versetzt und 10 Minuten auf 50° erhitzt (Farbumschlag der Lösung von . Gelb in Weiß). Man nutscht sofort von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 1 η-Salzsäure auf den p_H-Wert 1 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab.

. Letzterer wird aus viel siedendem Äthanol umkristallisiert.

. Man erhält 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel

■ in weißen Kristallen; F. 220 bis 222°.

60 g 2-Methyhnercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin

werden zusammen mit 80 cm³ flüssigem Diethylamin _: im verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 90 bis 100° erhitzt.

Nach Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man nutscht von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 2 η-Salzsäure auf den p_H-Wert 7 und saugt erneut ab. Durch UmkristaUisation aus viel Äthanol erhält man 2-Dimethylarnmo-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel

in weißen Kristallen; F. 294 bis 296°.

13 g 2-Dimethylammo-4-hyöb:oxy-5-cyan-pyrirnidin werden mit 60 cm³ Phosphoroxychlorid 2 Stunden in ■einem Bade von 110° erhitzt. Man dampft dann vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2 η-Natronlauge auf den p_H-Wert 8 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformrückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 2-Dimethylamino-4-chlor-S-cyan-pyrimidin der Formel

(CH₃)_aN

in gelblichen Kristallen; F. 149 bis 150°.

Beispiel 2

. 5 g 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin und 10 g Hydrazin werden in 75 cm³ Äthanol 3 Stunden unter -Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man den Alkohol im Vakuum ab und löst den Rückstand in 50 cm³ ^n-Salzsäure. Die wäßrige Lösung wird nitriert und mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt. Es fällt ein weißer Niederschlag aus, den man abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das S-Amino-o-piperidinopyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

NH,

F. 281°.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidm läßt sich nach dem folgenden Verfahren herstellen:

10 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden

. mit 20 g Piperidin in 20 cm³ Äthanol während 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Den Alkohol entfernt man im Vakuum und löst den Rückstand in 100 cm³ warmem Wasser. Auf Zusatz von 2n-Essigsäure fällt 2-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel

aus, das nach UmkristaUisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 266° zeigt.

10 g 2-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin erhitzt man mit 100 cm³ Phosphoroxychlorid 2 Stunden zum Kochen.

Nach Entfernung des überschüssigen Phosphoroxychlorids : im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroform-

lösung trocknet man über Natriumsulfat und engt hierauf ' im Vakuum ein. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol—Petroläther erhält man 2-Piperidino-4-chlor-S-cyan-pyrimidin der Formel

-CN

!-Cl
^N"

in Kristallen; F. 115°

25 g 2-Morpholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden mit cm³ Phosphoroxychlorid 2 Stunden gekocht. Der nach dem Eindampfen des Phosphoroxychlorids verbleibende Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung trocknet man über Natriumsulfat und destilliert hierauf das Lösungsmittel ab. Es verbleibt ein fester Rückstand, den man aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 2-Morpholino^chlor-S-cyan-pyrimidin der Formel

Beispiel 3

Eine Lösung von 5 g 2-Morpholino-4-chlor-5-cyanpyrimidin und 10 g Hydrazin in 75 cm³ Äthanol kocht 15 man 6 Stunden unter Rückfluß. Den nach dem Ein- in Kristallen; F. 170°. dampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand löst man in 30 cm³ 2n-Salzsäure und filtriert von ungelösten Anteilen. Auf Zugabe von 10n-Natronlauge zum Filtrat fällt ein weißer Niederschlag aus, den man aus 20 viel Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-6-morphoHno-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel

I—Cl

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidinen der Formel

NH₉

in Kristallen; F. 282°.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Morpholino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin läßt sich auf folgende Weise herstellen:

30 g 2-Methyhnercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin und 50 g Morpholin werden in 30 cm³ Äthanol 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des Äthanols löst man den Rückstand in 50 cm³ heißem Wasser und säubert mit 2n-Essigsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 2-MorphoHno-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel

40 -CN

I—OH

-NH,

¹N
H

worin R eine NH₂-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe darstellt, und ihren Salzen, da durch gekennzeichnet, daß man Pyrimidine der Formel

in weißen Kristallen; F. 275 bis 276°.

45 worin R₁ eine zur Amidinbildung geeignete, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und R₂ ein Halogenatom oder eine freie oder substituierte Mercapto- oder Aminogruppe bedeutet, mit Hydrazin umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

© 009 590/406 8.60