Verfahren zur Herstellung neuer im Pyrazolkern substituierter Pyrazolo-pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-NH2-6-Ri Pyrazolo- [3,4-d]pyrimidinen, worin R1 eine freie oder substi tuierte Aminogruppe bedeutet, und die im Pyrazol- kern durch einen niedrigen gesättigten Kohlenwasser stoffrest N-substituiert sind.
Als substituierte Aminogruppen kommen dabei in erster Linie aliphatisch substituierte Amino- gruppen, wie z. B. Mono- oder Di-niederalkylamino- gruppen oder Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppen in Frage.
Die neuen Verbindungen können noch weitere Substituenten tragen, insbesondere in 4-Stellung. Als niedrige gesättigte Kohlenwasserstoffreste in l- (bzw. 2-) Stellung kommen besonders niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl, Athyl, Propyl, Butyl oder Amyl und als Substituenten in der 4-Stellung beson ders niedere Alkylreste in Betracht.
Die neuen Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie tumorhemmende, diure- tische, coronarerweiternde, zentralhemmende und antirheumatische Wirkungen. Weiter sind sie wirk sam gegen Virusinfektionen, z. B. bei Infektionen durch Ektromelie-Viren, und gegen Schistosomen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.
In dieser Beziehung ganz besonders wertvoll sind die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest, wie z. B. Methyl, Isopropyl oder sek. Butyl bedeutet, und worin R1 eine freie oder substituierte Aminogruppe, z. B.
eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethyl- amino- oder Diäthylaminogruppe, oder eine Morpho- lino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazino- gruppe bedeutet, und vor allem 1- oder 2-Isopropyl- 3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man 2-Ri-Pyrimidine, die in 4-Stellung einen sich bei der Reaktion abspaltenden Rest und in 5-Stellung eine Nitril-, Amidin- oder Thioamidgruppe auf weisen, mit durch einen niedrigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest monosubstituierten Hydrazinen direkt oder stufenweise umsetzt.
Als sich bei der Reaktion abspaltende Reste in 4-Stellung der als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Pyrimidine kommen insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, z. B. die Methyl- mercaptogruppe, freie oder substituierte Amino- gruppen, z. B. die Methylaminogruppe, oder vor zugsweise Halogenatome, wie Chlor oder Brom, in Frage.
Die genannte Reaktion kann in an sich bekann ter Weise in An- oder Abwesenheit von Verdün- nungs- oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine können z. B. durch Kondensation von geeignet substi tuierten Amidinen mit eine Carbonylgruppe tragenden Malonsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funktio nellen Säuren undloder Carbonylderivate und gege benenfalls geeignete Abwandlung von Substituenten in den erhaltenen Pyrimidinen hergestellt werden. So lässt sich z.
B. ein S - Alkyl - isothioharnstoff mit a-Äthoxymethylen - a - cyanessigsäure-äthylester zum 2-Alkylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem die Substituenten in üblicher und geeigneter Weise abgewandelt werden können, um die gewünsch ten Ausgangsprodukte zu erhalten. Solche Reak tionen sind in den Schweizer Patentschriften Num mern 376115, 376116 und 368803 beschrieben.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens geht man von dem aus 2 - Methylmercapto - 4 - oxy- 5 -cyan-pyrimidin durch Umsetzung mit Dimethylamin und Behandlung mit Phosphoroxychlorid erhaltenen 2-Dimethylamino-4- chlor-5-cyan-pyrimidin aus, setzt es mit Isopropyl- hydrazin um und gelangt so zum 1- oder 2-Isopropyl- 3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,
4-d]pyrimidin.
Die neuen Verbindungen bilden Salze mit an organischen oder organischen Säuren. Als salz- bildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;
aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die oben beschriebenen Pyrazolo-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 9 g 2-Dimethylamino-4-chlor- 5-cyan-pyrimidin und 22 g Isopropyl-hydrazin in 150 em3 Äthanol wird während 5 Stunden am Rück fluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit 50 cm3 Wasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10 und nutscht vom ausge fallenen Niederschlag ab.
Letzterer wird aus Petrol- äther umkristallisiert. 1- oder 2-Isopropyl-3-amino- 6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der For mel
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wird so in gelben Kristallen vom F. 147-149 erhal ten. Aus äthanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid vom F. 254-255 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethyl- amino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin wird wie folgt er halten: 11,2g Kaliumhydroxyd und 70 cm3 Methanol werden auf 0 abgekühlt und dann mit einer Lösung von 44 g S-Methylisothioharnstoff in 200 cm3 Me thanol versetzt.
Man nutscht vom ausgefallenen Ka- liumjodid ab, versetzt das Filtrat mit 33g Äthoxy- methylen-cyanessigester, wobei die Temperatur zwi schen 8-12 gehalten wird, filtriert aus dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit kaltem Methanol und Äther nach. Der so erhaltene S-Methyl- isothioureido-methylencyanessigester schmilzt bei 128 bis 129 .
2,1 g S-Methyl-isothioureido-methylencyanessig- ester werden mit 20 cm3 0,5n Natronlauge versetzt und während 10 Minuten auf 50 erhitzt (Farb- umschlag der Lösung von gelb in weiss). Man nutscht sofort von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 1n Salzsäure auf pH 1 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel siedendem Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der For mel
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in weissen Kristallen vom F. 220-222 . 60 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 80 cm3 flüssigem Dimethyl- amin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90=100 erhitzt. Nach Abdampfen des über schüssigen Dimethylamino wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man nutscht von wenig Un gelöstem ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 7 und saugt erneut ab.
Durch Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man 2-Dimethylamino-4-oxy- 5-cyan-pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 294-296 .
13 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimi- din werden mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid während 2 Stunden in einem Bade von 110 erhitzt. Man dampft dann vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 8 und zieht mit Chloroform aus.
Der Chloro- formrückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
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in gelblichen Kristallen vom F. 149-150 . <I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 5 g 2-Piperidino-4-chlor- 5-cyan-pyrimidin in 75 cm3 Äthanol gibt man 10 g Methylhydrazin und kocht 3 Stunden unter Rück fluss. Der nach dem Eindampfen des Alkohols ver bleibende Rückstand wird in 2n Salzsäure gelöst und filtriert.
Durch Zugabe von 2n Natronlauge lässt sich das 1-Methyl-3-amino-6-piperidino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
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ausfällen. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 163 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Piperi- dino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin lässt sich nach dem folgenden Verfahren herstellen: 10 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden mit 20 g Piperidin in 20 cm3 Äthanol wäh rend 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Den Alko hol entfernt man im Vakuum und löst den Rückstand in 100 cm3 warmem Wasser.
Auf Zusatz von 2n Essigsäure fällt 2-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel
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aus, das nach Umkristallisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 266 zeigt.
10 g 2-N-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin er hitzt man mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid während 2 Stunden zum Kochen. Nach Entfernung des über schüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und an- schliessend mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloro- formlösung trocknet man über Natriumsulfat und engt hierauf im Vakuum ein.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther erhält man 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 115 . <I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 5 g 2-Piperidino-4-chlor-5- cyan-pyrimidin und 10 g Isopropylhydrazin in 50 cm3 Athanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 50 cm-' 5n Salzsäure gelöst. Zu der filtrierten Lösung gibt man lOn Na tronlauge, worauf das 1-lsopropyl-3-amino-6-piperi- dino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in schwach gelben Kristallen ausfällt, die nach Um kristallisation aus Äthanol bei 144 schmelzen.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 5 g 2-Morpholino-4-chlor-5- cyan-pyrixnidin und 10 g Methylhydrazin in 75 cm3 Äthanol erhitzt man während 6 Stunden zum Sieden und entfernt anschliessend das Lösungsmittel im Va kuum. Der Rückstand wird in 25 cm3 5n Salzsäure gelöst, und die Lösung wird filtriert. Durch Zugabe von 5n Natronlauge fällt ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Man erhält so das 1-Methyl-3-amino-6-mor- phohno-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 213 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Morpholino- 4-chlor-5-cyan-pyrimidin lässt sich auf folgende Weise herstellen: 30 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin und 50 g Morpholin werden in 30 cm3 Äthanol wäh rend 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Ein dampfen des Äthanols löst man den Rückstand in 50 cm3 heissem Wasser und säuert mit 2n Essig säure an.
Der ausgefallene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 2-Mor- pholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 275-276 .
25 g 2-Morpholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin wer den mit 400 em3 Phosphoroxychlorid 2 Stunden ge kocht. Der nach dem Eindampfen des Phosphoroxy- chlorids verbleibende Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit einer Natriumhydrogenearbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung trocknet man über Natriumsulfat und destilliert hier auf das Lösungsmittel ab. Es verbleibt ein fester Rückstand, den man aus Benzol-Petroläther um kristallisiert.
Man erhält so das 2-Morpholino-4- chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
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iri Kristallen vom F. 170 . <I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 9 g 2-Dimethylamino-4-chlor- 5-cyan-pyrimidin und 10,2 g Pentyl-(2)-hydrazin in 15 cm3 Äthanol wird während 5 Stunden am Rück fluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit 60 cm3 Wasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10 und zieht mit Chloroform aus.
Nach Abdampfen des Chloroforms bleibt ein Öl zurück, das mit wenig Isopropyläther ausgezogen wird. Es bleibt wenig eines fest--n in Isopropyläther unlöslichen Produktes zurück, das aus Essigester um kristallisiert wird. 2-Pentyl-(2')-3-amino-6-dimethyl- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 217-218 er halten.
Den Isopropylätherauszug lässt man in der Kälte stehen, wobei sich ein festes Produkt abscheidet, das aus Cyclohexan umkristallisiert wird. 1-Pentyl-(2')-3- amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 110-111 er halten.