Verfahren zur Herstellung neuer im Pyrazolkern substituierter Pyrazolo-pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-NH2-6-Ri Pyrazolo- [3,4-d]pyrimidinen, worin R1 eine freie oder substi tuierte Aminogruppe bedeutet, und die im Pyrazol- kern durch einen niedrigen gesättigten Kohlenwasser stoffrest N-substituiert sind.
Als substituierte Aminogruppen kommen dabei in erster Linie aliphatisch substituierte Amino- gruppen, wie z. B. Mono- oder Di-niederalkylamino- gruppen oder Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppen in Frage.
Die neuen Verbindungen können noch weitere Substituenten tragen, insbesondere in 4-Stellung. Als niedrige gesättigte Kohlenwasserstoffreste in l- (bzw. 2-) Stellung kommen besonders niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl, Athyl, Propyl, Butyl oder Amyl und als Substituenten in der 4-Stellung beson ders niedere Alkylreste in Betracht.
Die neuen Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie tumorhemmende, diure- tische, coronarerweiternde, zentralhemmende und antirheumatische Wirkungen. Weiter sind sie wirk sam gegen Virusinfektionen, z. B. bei Infektionen durch Ektromelie-Viren, und gegen Schistosomen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.
In dieser Beziehung ganz besonders wertvoll sind die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest, wie z. B. Methyl, Isopropyl oder sek. Butyl bedeutet, und worin R1 eine freie oder substituierte Aminogruppe, z. B.
eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethyl- amino- oder Diäthylaminogruppe, oder eine Morpho- lino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazino- gruppe bedeutet, und vor allem 1- oder 2-Isopropyl- 3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man 2-Ri-Pyrimidine, die in 4-Stellung einen sich bei der Reaktion abspaltenden Rest und in 5-Stellung eine Nitril-, Amidin- oder Thioamidgruppe auf weisen, mit durch einen niedrigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest monosubstituierten Hydrazinen direkt oder stufenweise umsetzt.
Als sich bei der Reaktion abspaltende Reste in 4-Stellung der als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Pyrimidine kommen insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, z. B. die Methyl- mercaptogruppe, freie oder substituierte Amino- gruppen, z. B. die Methylaminogruppe, oder vor zugsweise Halogenatome, wie Chlor oder Brom, in Frage.
Die genannte Reaktion kann in an sich bekann ter Weise in An- oder Abwesenheit von Verdün- nungs- oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine können z. B. durch Kondensation von geeignet substi tuierten Amidinen mit eine Carbonylgruppe tragenden Malonsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funktio nellen Säuren undloder Carbonylderivate und gege benenfalls geeignete Abwandlung von Substituenten in den erhaltenen Pyrimidinen hergestellt werden. So lässt sich z.
B. ein S - Alkyl - isothioharnstoff mit a-Äthoxymethylen - a - cyanessigsäure-äthylester zum 2-Alkylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem die Substituenten in üblicher und geeigneter Weise abgewandelt werden können, um die gewünsch ten Ausgangsprodukte zu erhalten. Solche Reak tionen sind in den Schweizer Patentschriften Num mern 376115, 376116 und 368803 beschrieben.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens geht man von dem aus 2 - Methylmercapto - 4 - oxy- 5 -cyan-pyrimidin durch Umsetzung mit Dimethylamin und Behandlung mit Phosphoroxychlorid erhaltenen 2-Dimethylamino-4- chlor-5-cyan-pyrimidin aus, setzt es mit Isopropyl- hydrazin um und gelangt so zum 1- oder 2-Isopropyl- 3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,
4-d]pyrimidin.
Die neuen Verbindungen bilden Salze mit an organischen oder organischen Säuren. Als salz- bildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;
aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die oben beschriebenen Pyrazolo-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 9 g 2-Dimethylamino-4-chlor- 5-cyan-pyrimidin und 22 g Isopropyl-hydrazin in 150 em3 Äthanol wird während 5 Stunden am Rück fluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit 50 cm3 Wasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10 und nutscht vom ausge fallenen Niederschlag ab.
Letzterer wird aus Petrol- äther umkristallisiert. 1- oder 2-Isopropyl-3-amino- 6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der For mel
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wird so in gelben Kristallen vom F. 147-149 erhal ten. Aus äthanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid vom F. 254-255 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethyl- amino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin wird wie folgt er halten: 11,2g Kaliumhydroxyd und 70 cm3 Methanol werden auf 0 abgekühlt und dann mit einer Lösung von 44 g S-Methylisothioharnstoff in 200 cm3 Me thanol versetzt.
Man nutscht vom ausgefallenen Ka- liumjodid ab, versetzt das Filtrat mit 33g Äthoxy- methylen-cyanessigester, wobei die Temperatur zwi schen 8-12 gehalten wird, filtriert aus dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit kaltem Methanol und Äther nach. Der so erhaltene S-Methyl- isothioureido-methylencyanessigester schmilzt bei 128 bis 129 .
2,1 g S-Methyl-isothioureido-methylencyanessig- ester werden mit 20 cm3 0,5n Natronlauge versetzt und während 10 Minuten auf 50 erhitzt (Farb- umschlag der Lösung von gelb in weiss). Man nutscht sofort von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit 1n Salzsäure auf pH 1 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel siedendem Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der For mel
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in weissen Kristallen vom F. 220-222 . 60 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 80 cm3 flüssigem Dimethyl- amin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90=100 erhitzt. Nach Abdampfen des über schüssigen Dimethylamino wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man nutscht von wenig Un gelöstem ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 7 und saugt erneut ab.
Durch Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man 2-Dimethylamino-4-oxy- 5-cyan-pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 294-296 .
13 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimi- din werden mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid während 2 Stunden in einem Bade von 110 erhitzt. Man dampft dann vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 8 und zieht mit Chloroform aus.
Der Chloro- formrückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
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in gelblichen Kristallen vom F. 149-150 . <I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 5 g 2-Piperidino-4-chlor- 5-cyan-pyrimidin in 75 cm3 Äthanol gibt man 10 g Methylhydrazin und kocht 3 Stunden unter Rück fluss. Der nach dem Eindampfen des Alkohols ver bleibende Rückstand wird in 2n Salzsäure gelöst und filtriert.
Durch Zugabe von 2n Natronlauge lässt sich das 1-Methyl-3-amino-6-piperidino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
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ausfällen. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 163 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Piperi- dino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin lässt sich nach dem folgenden Verfahren herstellen: 10 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden mit 20 g Piperidin in 20 cm3 Äthanol wäh rend 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Den Alko hol entfernt man im Vakuum und löst den Rückstand in 100 cm3 warmem Wasser.
Auf Zusatz von 2n Essigsäure fällt 2-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel
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aus, das nach Umkristallisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 266 zeigt.
10 g 2-N-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin er hitzt man mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid während 2 Stunden zum Kochen. Nach Entfernung des über schüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und an- schliessend mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloro- formlösung trocknet man über Natriumsulfat und engt hierauf im Vakuum ein.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther erhält man 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 115 . <I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 5 g 2-Piperidino-4-chlor-5- cyan-pyrimidin und 10 g Isopropylhydrazin in 50 cm3 Athanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 50 cm-' 5n Salzsäure gelöst. Zu der filtrierten Lösung gibt man lOn Na tronlauge, worauf das 1-lsopropyl-3-amino-6-piperi- dino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in schwach gelben Kristallen ausfällt, die nach Um kristallisation aus Äthanol bei 144 schmelzen.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 5 g 2-Morpholino-4-chlor-5- cyan-pyrixnidin und 10 g Methylhydrazin in 75 cm3 Äthanol erhitzt man während 6 Stunden zum Sieden und entfernt anschliessend das Lösungsmittel im Va kuum. Der Rückstand wird in 25 cm3 5n Salzsäure gelöst, und die Lösung wird filtriert. Durch Zugabe von 5n Natronlauge fällt ein gelber Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Man erhält so das 1-Methyl-3-amino-6-mor- phohno-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 213 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Morpholino- 4-chlor-5-cyan-pyrimidin lässt sich auf folgende Weise herstellen: 30 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin und 50 g Morpholin werden in 30 cm3 Äthanol wäh rend 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Ein dampfen des Äthanols löst man den Rückstand in 50 cm3 heissem Wasser und säuert mit 2n Essig säure an.
Der ausgefallene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 2-Mor- pholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 275-276 .
25 g 2-Morpholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin wer den mit 400 em3 Phosphoroxychlorid 2 Stunden ge kocht. Der nach dem Eindampfen des Phosphoroxy- chlorids verbleibende Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit einer Natriumhydrogenearbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung trocknet man über Natriumsulfat und destilliert hier auf das Lösungsmittel ab. Es verbleibt ein fester Rückstand, den man aus Benzol-Petroläther um kristallisiert.
Man erhält so das 2-Morpholino-4- chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
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iri Kristallen vom F. 170 . <I>Beispiel 5</I> Eine Lösung von 9 g 2-Dimethylamino-4-chlor- 5-cyan-pyrimidin und 10,2 g Pentyl-(2)-hydrazin in 15 cm3 Äthanol wird während 5 Stunden am Rück fluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit 60 cm3 Wasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 10 und zieht mit Chloroform aus.
Nach Abdampfen des Chloroforms bleibt ein Öl zurück, das mit wenig Isopropyläther ausgezogen wird. Es bleibt wenig eines fest--n in Isopropyläther unlöslichen Produktes zurück, das aus Essigester um kristallisiert wird. 2-Pentyl-(2')-3-amino-6-dimethyl- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 217-218 er halten.
Den Isopropylätherauszug lässt man in der Kälte stehen, wobei sich ein festes Produkt abscheidet, das aus Cyclohexan umkristallisiert wird. 1-Pentyl-(2')-3- amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 110-111 er halten.
Process for the preparation of new pyrazolo-pyrimidines substituted in the pyrazole nucleus The present invention relates to a process for the preparation of 3-NH2-6-Ri pyrazolo- [3,4-d] pyrimidines, wherein R1 is a free or substituted amino group, and the are N-substituted in the pyrazole core by a low saturated hydrocarbon radical.
Substituted amino groups are primarily aliphatically substituted amino groups, such as. B. mono- or di-lower alkylamino groups or morpholino, piperidino, pyrrolidino or piperazino groups in question.
The new compounds can also carry further substituents, especially in the 4-position. As low saturated hydrocarbon radicals in the l- (or 2-) position, particularly lower aliphatic hydrocarbon radicals, such as. B. lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, butyl or amyl and as substituents in the 4-position FITS lower alkyl radicals into consideration.
The new pyrazolo [3,4-d] pyrimidines have valuable properties. They are antimetabolites of purine. They also show tumor-inhibiting, diuretic, coronary-expanding, central-inhibiting and antirheumatic effects. Next they are effective against viral infections such. B. in infections by ectromelia viruses, and against schistosomes. They are intended to be used as remedies or as intermediates.
The compounds of the formula obtained according to the invention are very particularly valuable in this regard
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wherein R is a lower alkyl radical, such as. B. methyl, isopropyl or sec. Butyl is, and where R1 is a free or substituted amino group, e.g. B.
a lower dialkylamino group, such as the dimethylamino or diethylamino group, or a morpholino, piperidino, pyrrolidino or piperazino group, and especially 1- or 2-isopropyl-3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds consists in that 2-Ri-pyrimidines, which have a radical which is split off during the reaction in the 4-position and a nitrile, amidine or thioamide group in the 5-position, with a low saturated hydrocarbon radical monosubstituted hydrazines directly or in stages.
As residues in the 4-position of the pyrimidines used as starting materials which split off during the reaction, there are in particular free or etherified mercapto groups, e.g. B. the methyl mercapto group, free or substituted amino groups, z. B. the methylamino group, or preferably halogen atoms, such as chlorine or bromine, in question.
The reaction mentioned can be carried out in a manner known per se in the presence or absence of diluents or condensation agents, if appropriate at elevated temperature, in an open or closed vessel under pressure.
The pyrimidines used as starting materials can, for. B. by condensation of suitably substituted amidines with a carbonyl group-bearing malonic acids, optionally in the form of their func tional acids and / or carbonyl derivatives and, if appropriate, suitable modification of substituents in the pyrimidines obtained. So z.
B. an S - alkyl - isothiourea with a-ethoxymethylene - a - ethyl cyanoacetate to 2-alkylmercapto-4-oxy-5-cyano-pyrimidine, in which the substituents can be modified in a conventional and suitable manner to the desired th starting products. Such reactions are described in Swiss Patent Numbers 376115, 376116 and 368803.
According to a preferred embodiment of the present process, the 2-dimethylamino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine obtained from 2-methylmercapto-4-oxy-5-cyanopyrimidine by reaction with dimethylamine and treatment with phosphorus oxychloride is used it with isopropylhydrazine and thus arrives at 1- or 2-isopropyl-3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo [3,
4-d] pyrimidine.
The new compounds form salts with organic or organic acids. Examples of salt-forming acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid;
aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, oxymalein, dioxymalein - or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-oxybenzoic, salicylic or p-amino-salicylic acid; Methanesulfonic, ethanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid;
Methionine, tryptophan, lysine or arginine. The pyrazolo-pyrimidines described above, their salts or mixtures thereof can be, for. B. in the form of pharmaceutical preparations use fin the.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> A solution of 9 g of 2-dimethylamino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine and 22 g of isopropyl-hydrazine in 150 cubic meters of ethanol is refluxed for 5 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo, 50 cm3 of water are added, the pH is adjusted to 10 with 2N sodium hydroxide solution and the precipitate which has separated out is suction filtered.
The latter is recrystallized from petroleum ether. 1- or 2-isopropyl-3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in yellow crystals from F. 147-149 th. From ethanolic hydrochloric acid, the hydrochloride crystallizes from F. 254-255.
The 2-dimethylamino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine used as starting material is kept as follows: 11.2 g of potassium hydroxide and 70 cm3 of methanol are cooled to 0 and then with a solution of 44 g of S-methylisothiourea in 200 cm3 methanol added.
The potassium iodide which has precipitated is filtered off with suction, the filtrate is treated with 33 g of ethoxymethylene cyanoacetic ester, the temperature being kept between 8-12, filtered from the yellow precipitate and washed with cold methanol and ether. The S-methyl-isothioureido-methylene cyanoacetic ester thus obtained melts at 128 to 129.
2.1 g of S-methyl-isothioureido-methylene cyanoacetate are mixed with 20 cm3 of 0.5N sodium hydroxide solution and heated to 50 for 10 minutes (color change from yellow to white). A little undissolved material is filtered off immediately, the filtrate is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid and the precipitate which has separated out is filtered off with suction. The latter is recrystallized from a lot of boiling ethanol.
2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyano-pyrimidine of the formula is obtained
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in white crystals from F. 220-222. 60 g of 2-methylmercapto-4-oxy-5-cyano-pyrimidine are heated to 90 = 100 for 6 hours together with 80 cm3 of liquid dimethylamine in a sealed tube. After the excess dimethylamino has been evaporated off, the residue is taken up in water. A little un dissolved is filtered off with suction, the filtrate is adjusted to pH 7 with 2N hydrochloric acid and again filtered off with suction.
Recrystallization from a lot of ethanol gives 2-dimethylamino-4-oxy-5-cyano-pyrimidine of the formula
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in white crystals from F. 294-296.
13 g of 2-dimethylamino-4-hydroxy-5-cyano-pyrimidine are heated with 60 cm3 of phosphorus oxychloride in a 110 bath for 2 hours. The phosphorus oxychloride is then evaporated off, the residue is brought into ice water, adjusted to pH 8 with 2N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.
The chloroform residue is recrystallized from benzene. This gives 2-dimethylamino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine of the formula
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in yellowish crystals from F. 149-150. <I> Example 2 </I> 10 g of methyl hydrazine are added to a solution of 5 g of 2-piperidino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine in 75 cm3 of ethanol and the mixture is refluxed for 3 hours. The residue that remains after the alcohol has been evaporated is dissolved in 2N hydrochloric acid and filtered.
By adding 2N sodium hydroxide solution, the 1-methyl-3-amino-6-piperidino-pyrazolo [3,4-d] - pyrimidine of the formula
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fail. After recrystallization from ethanol, the product melts at 163.
The 2-piperidino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine used as the starting product can be prepared by the following process: 10 g of 2-methylmercapto-4-oxy-5-cyano-pyrimidine are mixed with 20 g of piperidine in 20 cm3 Ethanol refluxed for 10 hours. The alcohol is removed in vacuo and the residue is dissolved in 100 cm3 of warm water.
On addition of 2N acetic acid, 2-piperidino-4-oxy-5-cyano-pyrimidine of the formula falls
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which shows a melting point of 266 after recrystallization from alcohol.
10 g of 2-N-piperidino-4-oxy-5-cyano-pyrimidine are heated to boiling with 100 cm3 of phosphorus oxychloride for 2 hours. After removal of the excess phosphorus oxychloride in vacuo, the residue is dissolved in chloroform and extracted with a saturated solution of sodium bicarbonate and then with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo.
Recrystallization of the residue from benzene petroleum ether gives 2-piperidino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine of the formula
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in crystals from F. 115. <I> Example 3 </I> A solution of 5 g of 2-piperidino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine and 10 g of isopropylhydrazine in 50 cm3 of ethanol is refluxed for 3 hours.
The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in 50 cm-5N hydrochloric acid. To the filtered solution is added 10 sodium hydroxide solution, whereupon the 1-isopropyl-3-amino-6-piperidino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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precipitates in pale yellow crystals, which melt at 144 after crystallization from ethanol.
<I> Example 4 </I> A solution of 5 g of 2-morpholino-4-chloro-5-cyano-pyrixnidine and 10 g of methylhydrazine in 75 cm3 of ethanol is heated to boiling for 6 hours and then the solvent is removed in vacuo . The residue is dissolved in 25 cm3 of 5N hydrochloric acid and the solution is filtered. By adding 5N sodium hydroxide solution, a yellow precipitate separates out, which is filtered off and recrystallized from ethanol.
The 1-methyl-3-amino-6-morphohno-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula is obtained in this way
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in crystals from F. 213.
The 2-morpholino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine used as the starting material can be prepared in the following way: 30 g of 2-methylmercapto-4-oxy-5-cyano-pyrimidine and 50 g of morpholine are dissolved in 30 cm3 of ethanol during the process Heated to the boil for 7 hours. After evaporating the ethanol, the residue is dissolved in 50 cm3 of hot water and acidified with 2N acetic acid.
The deposited precipitate is recrystallized from water. The 2-morpholino-4-oxy-5-cyano-pyrimidine of the formula is obtained in this way
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in white crystals from F. 275-276.
25 g of 2-morpholino-4-oxy-5-cyano-pyrimidine are boiled with 400 cubic meters of phosphorus oxychloride for 2 hours. The residue remaining after evaporation of the phosphorus oxychloride is dissolved in chloroform and extracted with a sodium hydrogen carbonate solution and with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and here distilled off to the solvent. A solid residue remains, which is crystallized from benzene petroleum ether.
The 2-morpholino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine of the formula is obtained in this way
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iri crystals from F. 170. <I> Example 5 </I> A solution of 9 g of 2-dimethylamino-4-chloro-5-cyano-pyrimidine and 10.2 g of pentyl (2) hydrazine in 15 cm3 of ethanol is refluxed for 5 hours cooked. It is then evaporated to dryness in a vacuum, mixed with 60 cm3 of water, adjusted to pH 10 with 2N sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.
After the chloroform has evaporated, an oil remains which is extracted with a little isopropyl ether. Little of a solid product which is insoluble in isopropyl ether remains and which is recrystallized from ethyl acetate. 2-pentyl- (2 ') -3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in colorless crystals from F. 217-218.
The isopropyl ether extract is left to stand in the cold, a solid product separating out, which is recrystallized from cyclohexane. 1-Pentyl- (2 ') -3-amino-6-dimethylamino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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is kept in colorless crystals from F. 110-111.