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Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden der allgemeinen Formel I :
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worin R. Wasserstoff oder Alkyl, R2 Phenyl, durch die Nitrogruppe oder Halogen substituiertes Phenyl oder Alkoxyphenyl, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl und Rg Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten, und ihren Salzen.
Die Symbole R, R3, R4 und Rs in der Bedeutung für Alkyl und Alkenyl umfassen Gruppen mit verzweigter und unverzweigter Kette, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, oder niedere Alkenylgruppen, wie Allyl, Butenyl, Isobutenyl u. dgl.
Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden
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bevorzugt sind solche Verbindungen der vorstehenden Formel, in welcher R und R4 Wasserstoff, R2 Phenyl und R3 Halogen und Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Halogenid der allgemeinen Formel II :
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worin Ri bis R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel R5-N, worin
Rs die eingangs genannte Bedeutung besitzt, umsetzt. Dabei wird der Pyrimidinring zu einer 1, 4-Diazepin-Struktur umgewandelt. Das er- haltene Reaktionsprodukt kann mit einer Säure in ein Salz übergeführt werden. Als Salzbildner eignen sich z. B. Mineralsäuren, wie Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure u. dgl. Aber auch organische
Säuren können zur Salzbildung verwendet werden, z. B. Citronensäure.
Die Reaktion mit Ammoniak und einem primä- ren Amin wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in Wasser oder in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen
Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran od. dgl. durch- geführt. Die primären Amine, welche gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind z. B. Alkyl- oder Alkenylamine, vorzugsweise acyclische niedere Alkyl- oder niedere Alkenyl- amine, welche ausserdem durch Hydroxy-, Alkoxy- oder andere Gruppen substituiert sein können.
Derartige primäre Amine sind z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Allylamin, Äthanolamin, Propanolamin, Methoxyäthylamin, Äthoxybutylamin usw. Eine bevorzugte Klasse von Aminen sind solche der Formel R-NH, worin Rs Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, durch die Hydroxygruppe substituiertes niederes Alkyl oder durch eine niedere Alkoxygruppe substituiertes niederes Alkyl bedeutet.
Um die bevorzugte Gruppe von Verbindungen zu erhalten, geht man von 2-Halogenmethyl-4phenyl-6-halogen-chinazolin-3-oxyd aus, wobei 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd und dessen Hydrohalogenide besonders bevorzugt sind.
Die Halogenide der vorstehenden Formel II sind neue Verbindungen, welche dadurch erhalten werden können, dass man ein Orthoaminobenzophenon mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim umwandelt, dieses zu einem ox-Halogenacyl-ortho-amino-benzophenonoxim (z.
B. mit einem x-Halogenacyl-halogenid, wie Chloracetylchlorid) acyliert und das so erhaltene Produkt durch die Einwirkung von sauren Mitteln, wie Chlorwasserstoff, konzentrierter Schwefelsäure od. dgl., dehydratisiert, wobei Ringschluss eintritt.
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Die Verfahrensendprodukte können als Sedativa verwendet werden. Die Substanzen können oral oder parenteral in der Form der Base oder ihrer medizinisch verwendbaren Salze in der üblichen
Form, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver,
Injektionslösungen od. dgl., verabreicht werden.
Die Verfahrensendprodukte können auch zur
Appetitsteigerung bei Tieren verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, ohne dieses jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben und sind korrigiert.
Beispiel 1 : 98 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6- chlor-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorid werden in
600 ml eiskaltes 25%iges methanolisches Methyl- amin eingetragen. Die Mischung wird anfänglich auf etwa 300 gekühlt und hierauf bei Raum- temperatur gerührt. Nach 15 Stunden wird das sich abscheidende Reaktionsprodukt abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingedampft und der kristallisierte Rückstand mit einer geringen Menge Aceton zum Sieden erhitzt, um die löslicheren Verunreinigungen zu lösen. Die Mischung wird hierauf während 10 Stunden auf 50 gekühlt und filtriert.
Das als kristallisiertes Produkt erhaltene 2-Methylamino-5-phenyl-7 -chlor-3H -1, 4-benzo- diazepin-4-oxyd wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei gelbliche Blättchen erhalten werden ; Schmelzpunkt 236-236, 5 .
Eine Lösung von 2-Methylamino-5-phenyl-7- chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von äthanolischer Salzsäure versetzt man mit Äther und Petroläther. Das sich abscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 212-213 o.
Weitere Salze der genannten Base können wie folgt erhalten werden :
Phosphat : Zu einer Suspension von 13, 2 g (44, 1 Millimol) 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in 250 ml Alkohol wurden unter Rühren 44, 1 Millimol 85%ige Phosphorsäure und genügend Wasser, um das Phosphat in Lösung zu erhalten, zugefügt. Die Lösung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton behandelt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert. Das Phosphat von 2-Methylamino-5-
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schmolzen.
Bisulfat : Zu einer Suspension von 29, 4 g (0, 098 Mol) 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in 55 ml Methanol wurde unter Rühren eine Lösung von 0, 098 Mol Schwefelsäure in 25 ml Methanol zugefügt.
Die Mischung wurde mit 100 ml Aceton verdünnt und die entstandenen Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene Bisulfat von 2-Methylamino-5- phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd bil- dete farblose Plättchen, die bei 214-215 schmolzen.
Citrat : 2, 1 g (10 Millimol) Citronensäurehydrat wurden zu einer siedenden Lösung von 3 g (10 Mulimol) 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd zugefügt. Die
Lösung wurde filtriert und dann mit einer kleinen
Menge Petroläther verdünnt. Das so erhaltene
Citrat von 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H- 1, 4-benzodiazepin-4-oxyd bildete, nach Umkristal- lisation aus Äthanol, farblose Plättchen, die bei 126-1270 schmolzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 202 g 2-Amino-5-chlor- benzophenon, 190 g Hydroxylamin-hydrochlorid,
500 ml Pyridin und 1200 ml Alkohol werden während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äther und Wasser behandelt. Das Wasser wird abgetrennt und die ätherische Schicht, welche eine beträchtliche Menge von ausgeschiedenem Reaktionsprodukt enthält, wird mit etwas Wasser gewaschen und mit Petroläther verdünnt.
Das als kristallisiertes Reaktionsprodukt erhaltene 2-Ami- no-5-chlor-benzophenon-cx. -oxim wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äther und Petrol- äther umkristallisiert, wobei farblose Prismen gebildet werden ; Schmelzpunkt 164-167 .
Die Äther/Petroläther-Mutterlauge wird ein- gedampt, der Rückstand in Äther gelöst und mehrere Male mit Wasser gewaschen, um alles Pyridin zu entfernen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Petroläther verdünnt und während 20 Stunden bei 0'gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle, welche eine Mischung von < x-und ss-Oxim enthalten, werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird zu einem sirupösen Rückstand eingedampft, worauf der in diesem enthaltene kristallisierte Niederschlag abfiltriert wird.
Der abfiltrierte Niederschlag wird aus einer Mischung von
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;110 ml (1, 47 Mol) Chloracetylchlorid werden zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 172, 5 g (0, 7 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-o(x-oxim in I 1 Eisessig zugesetzt. Die Mischung wird während 10 Minuten auf 500 erhitzt, hierauf bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt.
Die ausgeschiedenen gelben Prismen von 2-Chlor- methyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd-hy- drochlorid werden abfiltriert und schmelzen bei 128-150 (Zersetzung).
Die essigsaure Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äther und Petroläther verdünnt.
Es scheiden sich feine gelbe Nadeln von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd aus. Die reine Base wird aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 133-134 o.
Eine Lösung von l g 2-Chloracetamido-5chlor-benzophenonoxim in 25 ml Eisessig wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Mischung wird auf etwa 600 erwärmt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird hierauf im Vakuum eingedampft ; der Rückstand besteht aus reinem 2-Chlormethyl- 4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd.
Beispiel 2 : Eine Suspension von 40 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 400 ml 15%igem äthanolischem Ammoniak wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene 2-Amino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd wird abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol werden leicht gelbliche Prismen erhalten ; Schmelzpunkt 255-256 o.
Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Es scheidet
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ab.
Beispiel 3 : Eine Suspension von 20 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 100 ml 33%igem äthanolischem Äthylamin wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2-Äthylamino-4-phenyl-7-chlor-3H -1, 4- benzodiazepin-4-oxyd als leicht gelblich gefärbte Prismen mit dem Schmelzpunkt von 231-233 o.
Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Es fällt 2-Äthylamino-
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mit dem Schmelzpunkt von 208-209'aus.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 15 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 60 ml Methanol und 30 ml n-Butylamin wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum einge- dampft. Der Rückstand wird in überschüssiger verdünnter eiskalter Salzsäure gelöst und die neutralen Verunreinigungen mit Äther extrahiert und verworfen. Die Mischung wird hierauf mit eiskalter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die basischen Produkte mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung zu einem kleinen Volumen eingedampft und zur Kristallsation stehen gelassen.
Das so erhaltene 2-Butyl- amino-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-4- oxyd kristallisiert aus Aceton in Form von leicht gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 202-203 .
Eine Lösung von 2-Butylamino-5-phenyl-7- chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von 1-n methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, Äther und Petroläther verdünnt.
Das ausgeschiedene Produkt wird aus Isopropanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid in Form von dünnen farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 171-1730 erhalten wird.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 30 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in einer gekühlten Mischung von 120 ml Methanol und 60 ml Allylamin wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das ausgeschiedene 2-Allylamino-5-phenyl-7chlor- 3H -1, 4- benzodiazepin-4-oxyd abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird im Vakuum einge- dampft und der Rückstand in eiskalter l-n Salzsäure gelöst. Die neutralen Verunreinigungen extrahiert man mit Äther. Der saure wässerige Teil wird durch Zusatz von eiskalter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt nach Zusatz von Aceton und Petrol- äther kristallisiert, wobei zusätzlich Kristalle von 2-Allylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiaze- pin-4-oxyd erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Methanol werden leicht gelblich gefärbte Prismen mit dem Schmelzpunkt von 202-2040 erhalten.
Die Base wird in einer äquivalenten Menge von 1-n methanolischer Salzsäure gelöst und das Hydrochlorid durch Zusatz von Aceton, Äther und Petroläther ausgefällt. Das erhaltene Hydrochlorid bildet farblose Blättchen, die sich bei 1800 dunkel färben und bei 221-227 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 6 : Eine Mischung von 10 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd, 40 ml Äthanolamin und 100 ml Methanol werden während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird hierauf mit Äther und Petrol- äther verdünnt und während 16 Stunden bei 5 stehen gelassen. Die ausgefallenen Prismen werden abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Überschuss
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4-benzodiazepin-4-oxyd207-209 .
Beispiel 8 : Eine Lösung von 7 g 2- (oc-Brom- äthyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 30 ml warmem Dioxan wird gekühlt und zu einer eiskalten 20% i n Lösung von Methylamin in Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man versetzt den Rückstand mit Äther und extrahiert das Reaktionsprodukt mit eiskalter verdünnter Salzsäure. Die saure Lösung wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, wobei man 2-Methyl- amino-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzo- diazepin-4-oxyd als leicht gelbliche Prismen mit dem Schmelzpunkt von 246-247'erhalt.
Die so erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer Salzsäure gelöst. Durch Zusatz von Aceton, Äther und Petroläther fällt man das 2-Methylamino-3- methyl-5-phenyl-7 -chlor- 3H -1, 4-benzodiazepin-4- oxyd-hydrochlorid aus und kristallisiert es aus Methanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther um ; Schmelzpunkt 190-1910.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 24, 6 g (0, 1 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophe-
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Eisessig gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit 34, 2 g (0, 2 Mol) oc-Brompropionylchlorid versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 300 gehalten wird. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther fällt 2- (cx-Bromäthyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazo- lin-3-oxyd in kristallisierter Form aus.
Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther bei 183-184 .
Beispiel 9 : 8 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6, 7- dichlor-chinazolin-3-oxyd werden unter Rühren in 135 ml einer 35%igen Lösung von Methylamin in Methanol gelöst. Man lässt während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert hierauf das kristallisierte Produkt ab. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, das Konzentrat in eiskalter l-n Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. Aus der sauren wässerigen Lösung fällt man mit eiskaltem Alkali das Reaktionsprodukt aus und extrahiert mit Äther. Die ätherische
Lösung wird im Vakuum eingedampft, die zurückbleibenden Kristalle in Methanol suspendiert und abfiltriert.
Aus den zwei Anteilen von rohem kristallisiertem Material erhält man durch Umkristallisation aus Methanol 2-Methylamino- 5-phenyl-7, 8-dichlor-3H-l, 4-benzodiazepin-4- oxyd in Form von gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 233-234 o.
Zu einer Suspension der Base in Methanol wird eine äquivalente Menge methanolischer Salzsäure gegeben, die Lösung im Vakuum eingeengt und das Hydrochlorid in kristallisierter Form durch Zusatz von Äther/Petroläther ausge- fällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol mit einem Zusatz von Äther und Petroläther schmilzt das farblose Hydrochlorid bei 231-232 o.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 400 g geschmolzenem 3, 4-Dichlor-anilin (80-100 ) werden portionsweise 600 ml Benzoylchlorid unter Rühren zugesetzt, wobei eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt und bei
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1800 werden 400 g wasserfreies Zinkchlorid zugesetzt, wobei abermals eine Chlorwasserstoff- entwicklung eintritt. Die Mischung wird hierauf während li Stunden auf 220-2350 erhitzt, hierauf auf 120'abgekühlt und mit 1 Liter siedender 0, 5-n Salzsäure behandelt. Die
Mischung wird gerührt und während einiger
Minuten am Rückfluss erhitzt, hierauf durch
Zusatz von Eis gekühlt.
Die wässerige Schicht wird dekantiert und das zurückbleibende Harz mit 1 Liter siedendem Wasser behandelt. Nach
Kühlung wird das Wasser dekantiert und das
Harz während 72 Stunden mit einer Mischung von 2 Liter Alkohol und 1 Liter konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Der sich bildende kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird im
Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt worauf 300 ml Alkohol und genügend 50%iges
Kaliumhydroxyd unter Erhitzen zugesetzt werden, so dass eine alkalische Reaktion aufrechterhalten wird. Die Mischung wird gerührt und während 2 Stunden erhitzt. Der Alkohol wird teilweise abdestilliert und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit
1-n Salzsäure gewaschen, bis der Zusatz von Alkali zu dem sauren Extrakt nur eine leichte Trübung verursacht.
Die Benzolschicht wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Vo'umen eingeengt und mit Petroläther versetzt. Das rohe Reaktionsprodukt von 2-Amino-4, 5-dichlor-benzophenon wird in gelben Prismen abgeschieden. Aus einer Mischung von Alkohol und Petroläther umkristallisiert, schmilzt es bei 107-108 o.
Eine Mischung von 106, 5 g (0, 4 Mol) 2-Amino- 4, 5-dichlor-benzophenon, 108 g Hydroxylaminhydrochlorid, 600 ml Alkohol und 200 m1 Pyridin wird gerührt und während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum zu einem geringen Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird so lange mit einer geringen Menge von l-n Salzsäure gewaschen, bis die Neutralisation des Säureextraktes mit Natriumhydroxyd keine Trübung verursacht. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum einge- damptt. Der dunkle, ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt, wobei ein rohes kristallisiertes Reaktionsprodukt erhalten wird, welches abfiltriert und durch Behandlung mit Kohle in Äther gereinigt wird.
Durch Zugabe von Petroläther wird das Reaktionsprodukt in kristallisierter Form aus der Ätherlösung erhalten. Die verdünnten Alkohol-und Äther/Petroläther-Mutter- laugen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Erhitzen in 5-n Kaliumhydroxyd gelöst.
Nach Kühlung fällt das Kaliumsalz des 2-Amino- 4, 5-dichlor-benzophenon-oxims aus. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf PH 5 angesäuert. Das 2-Amino-4, 5-dichlor- benzophenon-oxim wird mit Äther extrahiert und durch Zusatz von Petroläther ausgefällt.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 150-1510.
Zu einer Lösung von 15, 5 g (55, 2 Millimole) 2-Amino-4, 5-dichlor-benzophenon-oxim in 75 ml Essigsäure werden 8, 4 ml (110, 8 Millimole) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf während 30 Minuten auf 60 erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit einer Mischung von 3-n Natriumcarbonat und Eis gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther kristallisiert das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6, 7-di- chlor-chinazolin-3-oxyd in feinen gelblichen Nadeln, welche nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petrol- äther einen Schmelzpunkt von 159-160 auf- weisen.
Beispiel 10 : 16, 4 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-
6-brom-chinazolin-3-oxyd werden bei Raum- temperatur mit 80 ml einer 30%igen Lösung von Methylamin in Methanol verrührt. Es fällt 2-Methylamino-5-phenyl-7-brom-3H-l, 4- benzodiazepin-4-oxyd aus, welches nach 24 Stun- den abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird ; Schmelzpunkt 242-243 o.
Die so erhaltene Base wird in einer äquiva- lenten Menge von methanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von
Methanol und Äther kristallisiert. Man erhält 2-Methylamino-5-phenyl-7-brom-3H-l, 4-benzo- diazepin-4-oxyd-hydrochlorid in Form von farb- losen Prismen ; Schmelzpunkt 239-240 (Zer- setzung).
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 66 g 2-Amino-5-brombenzophenon, 66 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 350 ml Alkohol und 120 ml Pyridin wird während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, hierauf im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft.
Man setzt zu der Mischung Wasser, Äther und Petroläther zu, wobei sich Kristalle bilden, welche nach einigen Stunden abfiltriert werden.
Nach Stehen während einiger Tage wird eine zweite Ausbeute von ausgeschiedenen Kristallen : erhalten, welche abfiltriert werden. Das erhaltene kristallisierte 2-Amino-5-brom-benzophenon- oxim wird aus Äther umkristallisiert und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 192-193 .
Zu einer auf50 0 erwärmten Suspension von 20, 3 g i (70 Millimole) 2-Amino-5-brom-benzophenonoxim in 100 ml Essigsäure werden 15, 8 g (140 Millimole) Chloracetylchlorid zugesetzt. Man lässt die Lösung während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung, 1 welche grosse Prismen des Hydrochlorides von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-chinazolin-3- oxyd enthält, wird im Vakuum eingedampft, der
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Rückstand in Methylenchlorid gelöst und durch Schütteln mit einer eiskalten Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther versetzt.
Das in Form von Nadeln kristallisierte 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-bromchinazolin-3-oxyd wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 189-190 .
Beispiel 11 : Eine Suspension von 14 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-chinazolin-3- oxyd in 400 ml 15% igem ätbanolischem Ammoniak wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 2-Amino-5-phenyl-7-brom-3H-l, 4- benzodiazepin-4-oxyd in Form von flachen weissen Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 261-262 o.
8, 8 g der so erhaltenen Base werden in 200 ml Methanol suspendiert und mit einer äquivalenten Menge von 5-n methanolischer Salzsäure versetzt. Die entstehende Lösung wird mit Äther und Petroläther verdünnt, wobei sich feine Nadeln abscheiden, welche abfiltriert und aus Methanol mit einem Zusatz von Äther und
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4-oxyd-hydrochlorid bildet feine Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 243-244 .
Beispiel 12 : 25 g 2-Chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd werden in 200 ml eiskaltes 25% igues methanolisches Methylamin eingetragen.
Die Mischung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man reines
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Eine Lösung von 2-Methylamino-5-phenyl-3H- 1, 4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, Äther und Petroläther verdünnt.
Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus derselben Lösungsmittelmischung umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 225-2260 erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 70 g (0, 33 Mol) einer Mischung von oc- und -Oximen des 2-Aminobenzophenons in 400 ml Eisessig wird 74, 5 g (0, 66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von Äther erhält man Kristalle von 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin- 3-oxyd, welche abfiltriert werden. Die Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter
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sche Lösung wird getrocknet, zu einem geringen Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt, wobei eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes erhalten wird.
Aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert bildet das 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd gelbe Nadeln, welche bei 160-161 schmelzen.
Beispiel 13 : Eine Lösung von 15 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-methyl-chinazolin-3-oxyd in 50 ml Benzol wird zu 150 ml 35%igem methanolischem Methylamin zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in überschüssiger verdünnter eiskalter Salzsäure gelöst und durch Extraktion mit Äther von neutralen Verunreinigungen befreit, welche verworfen werden. Die Mischung wird hierauf mit eiskalter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton mit einem Zusatz von Petroläther kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das 2-Methylamino-5-phenyl-7-methyl-3H-
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Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von 1-n methanolischer Salzsäure gelöst, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von Aceton, Äther und Petrol- äther kristallisiert. Man erhält das reine Hydrochlorid von 2-Methylamino-5-phenyl-7-methyl- 3H-I, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von farblosen rhombischen Prismen, welche bei 224-225 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 90 g rohem 2-Amino-5methyl-benzophenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 50 ml Pyridin und 400 ml Alkohol werden während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas Methanol, Wasser, Äther und Petroläther versetzt. Man rührt die Mischung, wobei sich eine grössere Menge eines kristallisierten Niederschlages bildet. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung von Äther und Petroläther gewaschen. Die Äther/Petrolätherschicht des Filtrates wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther und Petroläther kristallisiert und liefert nach Kristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther reines 2-Amino-5-methylbenzophenon-oxim in Form von farblosen Prismen, welche bei 186-1870 schmelzen.
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 33, 9 g (0, 15 Mol) 2-Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in 150 ml Eisessig werden 33, 8 g (0, 3 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird
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Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 124-125 erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung von 7, 2 g 2-Amino- 4, 5-dimethyl-benzophenon-oxim (30 Millimole) in 300 ml Äther werden 50 ml Wasser und hierauf alternierend, unter äusserlicher Eiskühlung 2, 5 ml (33 Millimole) Chloracetylchlorid und 11 ml 3-n Natriumhydroxyd derart zugefügt, dass die Lösung neutral bleibt. Man erhält als reines Reaktionsprodukt 2-Chloracetamido-4, 5-dimethyl- benzophenon-oxim, welches abfiltriert wird. Die Atherschicht wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Dioxan und Petroläther umkristallisiert ; Schmelzpunkt 182-183 o.
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 30 g (0, 125 Mol) einer Mischung von < x-und ss-Oximen des 2-Amino-4, 5-dimethyl-benzophenons in 300 ml Essig werden 18, 8 ml (0, 25 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation aus Benzol erhält man 2-Chlor-
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in Form von gelben Nadeln oder Prismen, welche bei 169-1700 schmelzen.
Dasselbe Produkt erhält man durch Behandeln einer Lösung von 2-Chloracetamido-4, 5-dimethylbenzophenon-oxim in Eisessig mit Chlorwasserstoff.
Beispiel 15 : 15 g 2-Chlormethyl-4- (4'-meth- oxy-phenyl)-chinazolin-3-oxyd werden unter Rühren in 150 ml35% igemmethanolischem Methylamin eingetragen, wobei nach 20 Minuten eine vollständige Lösung erhalten wird. Diese wird nach 2 Stunden im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und liefern, nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, 2-Methylamino-5- (4'-methoxyphenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von farblosen Prismen, welche bei 251-2520 schmelzen.
Eine Lösung der erhaltenen Base in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer
Salzsäure wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther kristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid von 2-Methylamino-5- (4'-methoxyphenyl)-3H-1, 4- benzodiazepin-4-oxyd als farblose Rosetten von Platten, welche bei 218-2190 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Eine Mischung von 82 g 2-Amino-4'-methoxybenzophenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 150 ml Pyridin und 400 ml Alkohol wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf zur Trockne eingedampft und mit Wasser und Äther verdünnt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und verworfen.
Die ätherische Schicht wird einige Male mit Wasser gewaschen, abgetrennt und mit Petroläther verdünnt. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird nach
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amin-hydrochlorid, 700 ml Alkohol und 240 ml Pyridin wird während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und abermals eingedampft, um die grösste Menge des Pyridins zu entfernen. Nach Zusatz von Benzol filtriert man den sich ausgeschiedenen Teil des Reaktionsproduktes ab. Die Benzolschicht wird hierauf vom Wasser getrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Äther und Petroläther und erhält eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes.
Nach Umkristallisation aus Äther und Petroläther schmelzen die erhaltenen farblosen Nadeln von2-Amino-4, 5-dimethyl-4'-chlor-benzo- phenon-oxim bei 156-157 .
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 90 g (0, 33 Mol) 2-Amino-4, 5-dimethyl-4'-chlor- benzophenon-oxim in 500 ml Eisessig werden 74, 5 g (0, 66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf während einer halben Stunde Chlorwasserstoff eingeleitet.
Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Aceton verdünnt und bei Atmosphärendruck eingedampft, um die grösste Menge des Methylenchlorids zu entfernen. Das in Form von Prismen kristalli-
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Beispiel 17 : Eine Suspension von 14, 4 g 2- ( < x-Brombutyl)-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3- oxyd in einer 30%igen methanolischen Methylaminlösung wurde bei Zimmertemperatur während
1 Stunde gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in eiskalter, verdünnter Salzsäure gelöst. Die neutralen Verunreinigungen wurden mit Äther herausgelöst. Die saure wässerige Lösung wurde mit eiskalter Natronlauge alkalisch eingestellt und wieder mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde eingeengt und mit Petroläther versetzt, wobei das Reaktionsprodukt in roher kristalliner Form anfiel. Nach Abfiltrieren wurde es aus einer Aceton-Petroläther-Mischung umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-Methylamino-3- propyl-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzo diazepin-4- oxyd bildete gelbliche Blättchen oder grössere unregelmässige Prismen, die bei 213-2140 : schmolzen, sich wieder verfestigten und erneut bei 221-222 schmolzen.
Eine Suspension der genannten Base in Methanol wurde mit einer äquivalenten Menge 5-n methanolischer Salzsäure neutralisiert und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus einer Methanol- Äther-Mischung. Das so erhaltene Hydrochlorid
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von 2-Methylamino-3-propyl-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd fiel in Form farbloser flacher Nadeln an, die bei 187-189 schmolzen.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :
Zu einer kalten, 7, 4 g (30 Millimol) einer Mischung des oc-und ss-Oxims von 2-Amino-4- chlor-benzophenon enthaltenden Eisessiglösung (40 ml) wurden unter Kühlen 6, 0 g (30 Millimol) K-Brom-n-valerylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde vorerst für 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit Chlorwasserstoff unter Kühlen gesättigt, für weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und schliesslich im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit einer eiskalten Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte bei Zugabe von Äther. Es resultierten 5 g gelber Kristalle, die bei 155-160 schmolzen.
Nach Umkristallisation aus einer Methylenchlorid-Petroläther-Mischung wurde das 2- (cx. - Brombutyl) - 4- phenyl- 6 - chlorchinazolin - 3- oxyd in Form gelber Nadeln erhalten, die bei 173-1740 schmolzen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden der allgemeinen Formel I :
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worin Ri Wasserstoff oder Alkyl, R2 Phenyl, durch die Nitrogruppe oder Halogen substituiertes Phenyl oder Alkoxyphenyl, Ra und R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl und R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der allgemeinen Formel II :
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worin R1, R2, Ra und R4 obige Bedeutung besitzen und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel III :
Rs-NH,, (III) worin Rs dasselbe wie oben bedeutet, umsetzt und, erwünschtenfalls, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure in ein Salz überführt.
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Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine-4-oxides
The invention relates to a process for the preparation of 1, 4-benzodiazepine-4-oxides of the general formula I:
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wherein R. is hydrogen or alkyl, R.sup.2 is phenyl, phenyl or alkoxyphenyl substituted by the nitro group or halogen, R.sup.3 and R.sup.4 are hydrogen, halogen or alkyl and R.sup.4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl, and their salts.
The symbols R, R3, R4 and Rs in the meaning of alkyl and alkenyl include groups with branched and unbranched chain, preferably lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, isoamyl, or lower alkenyl groups, such as Allyl, butenyl, isobutenyl and the like. like
Preferred compounds of the above
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Preferred compounds of the above formula are those in which R and R4 are hydrogen, R2 is phenyl and R3 is halogen and Rs is hydrogen or lower alkyl.
The inventive method consists in that a halide of the general formula II:
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wherein Ri to R4 have the meaning given above and X is halogen, with a compound of the formula R5-N, wherein
Rs has the meaning mentioned at the beginning. The pyrimidine ring is converted to a 1,4-diazepine structure. The reaction product obtained can be converted into a salt with an acid. Suitable salt formers are, for. B. Mineral acids such as hydrogen halide acids, sulfuric acid, nitric acid,
Phosphoric acid and the like Like. But also organic
Acids can be used to form salts, e.g. B. Citric Acid.
The reaction with ammonia and a primary amine is preferably carried out at room temperature in water or in an inert organic
Solvent such as a lower aliphatic
Alcohol, dioxane, tetrahydrofuran or the like. Performed. The primary amines which can be used according to the present invention are e.g. B. alkyl or alkenyl amines, preferably acyclic lower alkyl or lower alkenyl amines, which can also be substituted by hydroxy, alkoxy or other groups.
Such primary amines are z. B. methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, allylamine, ethanolamine, propanolamine, methoxyethylamine, ethoxybutylamine, etc. A preferred class of amines are those of the formula R-NH, where Rs is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyl substituted by the hydroxy group or lower alkyl substituted by a lower alkoxy group.
To obtain the preferred group of compounds, one starts from 2-halomethyl-4phenyl-6-halo-quinazoline-3-oxide, with 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide and its hydrohalides are particularly preferred.
The halides of the above formula II are new compounds which can be obtained by converting an orthoaminobenzophenone with hydroxylamine into the corresponding oxime, this to an ox-haloacyl-ortho-amino-benzophenone oxime (e.g.
B. with an x-haloacyl halide, such as chloroacetyl chloride) and the product thus obtained by the action of acidic agents such as hydrogen chloride, concentrated sulfuric acid or the like. Dehydrated, with ring closure occurs.
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The end products of the process can be used as sedatives. The substances can be used orally or parenterally in the form of the base or its medicinally useful salts in the usual way
Shape, e.g. B. as tablets, capsules, powder,
Injection solutions or the like. Be administered.
The process end products can also be used for
Appetite enhancement can be used in animals.
The following examples illustrate the process according to the invention without, however, limiting it. All temperatures are in
Degrees Celsius and are corrected.
Example 1: 98 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide hydrochloride are in
600 ml of ice-cold 25% methanolic methylamine entered. The mixture is initially cooled to about 300 and then stirred at room temperature. After 15 hours, the reaction product which separates out is filtered off. The mother liquor is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride, washed with water and dried with sodium sulfate. The methylene chloride solution is evaporated in vacuo and the crystallized residue is heated to boiling with a small amount of acetone in order to dissolve the more soluble impurities. The mixture is then cooled to 50 for 10 hours and filtered.
The 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1, 4-benzodiazepine-4-oxide obtained as a crystallized product is recrystallized from ethanol, yellowish flakes being obtained; Melting point 236-236.5.
A solution of 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide in an equivalent amount of ethanolic hydrochloric acid is mixed with ether and petroleum ether. The hydrochloride which separates out is filtered off and recrystallized from methanol; Melting point 212-213 o.
Further salts of the base mentioned can be obtained as follows:
Phosphate: To a suspension of 13.2 g (44.1 millimoles) of 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide in 250 ml of alcohol were added 44.1 millimoles with stirring 85% phosphoric acid and enough water to keep the phosphate in solution, added. The solution was then evaporated to dryness in vacuo and the residue treated with acetone. The crystalline product was filtered off. The phosphate of 2-methylamino-5-
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melted.
Bisulfate: A solution of 0 was added to a suspension of 29.4 g (0.098 mol) of 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide in 55 ml of methanol with stirring , 098 mol of sulfuric acid in 25 ml of methanol was added.
The mixture was diluted with 100 ml of acetone and the crystals formed were filtered off. The bisulfate of 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide thus obtained formed colorless platelets which melted at 214-215.
Citrate: 2.1 g (10 millimoles) of citric acid hydrate were added to a boiling solution of 3 g (10 millimoles) of 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide. The
Solution was filtered and then with a small
Amount of petroleum ether diluted. The thus obtained
Citrate of 2-methylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide, after recrystallization from ethanol, formed colorless platelets which melted at 126-1270.
The starting material can be obtained in the following ways:
A mixture of 202 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone, 190 g of hydroxylamine hydrochloride,
500 ml of pyridine and 1200 ml of alcohol are refluxed for 16 hours and then evaporated to dryness in vacuo.
The residue is treated with a mixture of ether and water. The water is separated off and the ethereal layer, which contains a considerable amount of excreted reaction product, is washed with a little water and diluted with petroleum ether.
The 2-amino-5-chloro-benzophenone-cx obtained as a crystallized reaction product. -oxime is filtered off and recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether, whereby colorless prisms are formed; Melting point 164-167.
The ether / petroleum ether mother liquor is evaporated, the residue is dissolved in ether and washed several times with water in order to remove all of the pyridine. The ethereal solution is dried with sodium sulfate, filtered, diluted with petroleum ether and kept at 0 'for 20 hours. The precipitated crystals, which contain a mixture of <x- and β-oxime, are filtered off. The mother liquor is evaporated to a syrupy residue, whereupon the crystallized precipitate contained in this is filtered off.
The filtered precipitate is made from a mixture of
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110 ml (1.47 mol) of chloroacetyl chloride are added to a solution, heated to 50, of 172.5 g (0.7 mol) of 2-amino-5-chloro-benzophenone-o (x-oxime in I 1 of glacial acetic acid The mixture is heated to 500 for 10 minutes, then stirred at room temperature for 15 hours.
The precipitated yellow prisms of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide hydrochloride are filtered off and melt at 128-150 (decomposition).
The acetic acid mother liquor, which contains the remainder of the reaction product, is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and washed with ice-cold sodium carbonate solution. The organic solution is dried, concentrated in vacuo to a small volume and diluted with ether and petroleum ether.
Fine yellow needles of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide separate. The pure base is recrystallized from a mixture of methylene chloride, ether and petroleum ether and melts at 133-134 o.
A solution of 1 g of 2-chloroacetamido-5-chloro-benzophenone oxime in 25 ml of glacial acetic acid is saturated with hydrogen chloride gas. The mixture is warmed to about 600 and left at room temperature for 16 hours. The mixture is then evaporated in vacuo; the residue consists of pure 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide.
Example 2: A suspension of 40 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide in 400 ml of 15% ethanolic ammonia is stirred for 5 hours at room temperature. The precipitated 2-amino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide is filtered off and washed with water and ether. After recrystallization from methanol, slightly yellowish prisms are obtained; Melting point 255-256 o.
A solution of the base in an equivalent amount of 1N methanolic hydrochloric acid is diluted with ether and petroleum ether. It part
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from.
Example 3: A suspension of 20 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide in 100 ml of 33% ethanolic ethylamine is stirred for 14 hours at room temperature.
The precipitated reaction product is filtered off and recrystallized from acetone. 2-Ethylamino-4-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide is obtained as slightly yellowish colored prisms with a melting point of 231-233 o.
A solution of the base in an equivalent amount of ethanolic hydrochloric acid is diluted with ether and petroleum ether. 2-ethylamino-
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with a melting point of 208-209 '.
Example 4: A solution of 15 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide in 60 ml of methanol and 30 ml of n-butylamine is left to stand for 14 hours at room temperature. The precipitated reaction product is filtered off and the mother liquor is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in excess dilute ice-cold hydrochloric acid and the neutral impurities are extracted with ether and discarded. The mixture is then made alkaline with ice-cold sodium hydroxide solution, the basic products are extracted with ether, the ethereal solution is evaporated to a small volume and left to crystallize.
The 2-butylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide thus obtained crystallizes from acetone in the form of slightly yellowish prisms with a melting point of 202-203.
A solution of 2-butylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide in an equivalent amount of 1N methanolic hydrochloric acid is diluted with acetone, ether and petroleum ether.
The precipitated product is recrystallized from isopropanol with the addition of acetone and ether, the hydrochloride being obtained in the form of thin, colorless flakes with a melting point of 171-1730.
Example 5: A solution of 30 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide in a cooled mixture of 120 ml of methanol and 60 ml of allylamine is left to stand for 24 hours at room temperature, whereupon the precipitated 2nd -Allylamino-5-phenyl-7chlor- 3H -1, 4- benzodiazepine-4-oxide is filtered off. The mother liquor is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in ice-cold 1N hydrochloric acid. The neutral impurities are extracted with ether. The acidic aqueous part is made alkaline by adding ice-cold sodium hydroxide solution and the basic reaction product is extracted with ether.
The ether layer is dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and the product crystallizes after the addition of acetone and petroleum ether, with additional crystals of 2-allylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1, 4-benzodiazepine-4 oxide can be obtained. After recrystallization from methanol, slightly yellowish colored prisms with a melting point of 202-2040 are obtained.
The base is dissolved in an equivalent amount of 1N methanolic hydrochloric acid and the hydrochloride is precipitated by adding acetone, ether and petroleum ether. The hydrochloride obtained forms colorless leaflets which turn dark at 1800 and melt with decomposition at 221-227.
Example 6: A mixture of 10 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide, 40 ml of ethanolamine and 100 ml of methanol are stirred for 18 hours at room temperature.
The solution is then diluted with ether and petroleum ether and left to stand at 5 for 16 hours. The precipitated prisms are filtered off and the mother liquor evaporated in vacuo. The residue is in excess
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4-benzodiazepine-4-oxide 207-209.
Example 8: A solution of 7 g of 2- (oc-bromo-ethyl) -4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide in 30 ml of warm dioxane is cooled and an ice-cold 20% solution of methylamine in dioxane added. The mixture is left to stand for 48 hours at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo.
The residue is mixed with ether and the reaction product is extracted with ice-cold dilute hydrochloric acid. The acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the basic reaction product is extracted with ether. The ethereal solution is dried, evaporated in vacuo and the residue is crystallized from acetone, 2-methylamino-3-methyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide as slightly yellowish prisms with a melting point of 246-247 '.
The base thus obtained is dissolved in an equivalent amount of 1N methanolic hydrochloric acid. By adding acetone, ether and petroleum ether, the 2-methylamino-3-methyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1, 4-benzodiazepine-4-oxide hydrochloride is precipitated and it is crystallized from methanol with an addition of Acetone and ether around; Melting point 190-1910.
The starting material can be obtained as follows: 24.6 g (0.1 mol) of 2-amino-5-chloro-benzophe-
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Dissolved glacial acetic acid. The solution is cooled and 34.2 g (0.2 mol) of oc-bromopropionyl chloride are added, the temperature being kept at about 300. The mixture is left to stand for 48 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and washed neutral with ice-cold sodium carbonate solution. The methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. After the addition of ether and petroleum ether, 2- (cx-bromoethyl) -4-phenyl-6-chloro-quinazo-lin-3-oxide precipitates out in crystallized form.
After recrystallization from methylene chloride / petroleum ether, the product melts at 183-184.
Example 9: 8 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6, 7-dichloro-quinazoline-3-oxide are dissolved in 135 ml of a 35% solution of methylamine in methanol with stirring. The mixture is left to stand for 20 hours at room temperature and the crystallized product is then filtered off. The mother liquor is evaporated in vacuo, the concentrate is dissolved in ice-cold 1N hydrochloric acid and washed with ether. The reaction product is precipitated from the acidic aqueous solution with ice-cold alkali and extracted with ether. The essential
Solution is evaporated in vacuo, the remaining crystals are suspended in methanol and filtered off.
Recrystallization from methanol gives 2-methylamino-5-phenyl-7, 8-dichloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide in the form of yellowish prisms with a melting point of 233- 234 o.
An equivalent amount of methanolic hydrochloric acid is added to a suspension of the base in methanol, the solution is concentrated in vacuo and the hydrochloride is precipitated in crystallized form by adding ether / petroleum ether. After recrystallization from methanol with the addition of ether and petroleum ether, the colorless hydrochloride melts at 231-232 o.
The starting material can be obtained in the following ways:
To 400 g of melted 3,4-dichloro-aniline (80-100), 600 ml of benzoyl chloride are added in portions with stirring, a vigorous evolution of hydrogen chloride taking place. Stirring and heating is continued and at
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In 1800, 400 g of anhydrous zinc chloride are added, with the development of hydrogen chloride again. The mixture is then heated to 220-2350 for 1 hour, then cooled to 120 ° and treated with 1 liter of boiling 0.5N hydrochloric acid. The
Mixture is stirred and during some
Heated to reflux for minutes, then through
Chilled addition of ice.
The aqueous layer is decanted and the remaining resin is treated with 1 liter of boiling water. To
Cooling the water is decanted and that
Resin for 72 hours with a mixture of 2 liters of alcohol and 1 liter of concentrated
Hydrochloric acid heated to reflux. The crystallized precipitate which forms is filtered off and discarded. The filtrate is in
Vacuum reduced to a small volume whereupon 300 ml of alcohol and enough 50%
Potassium hydroxide can be added with heating so that an alkaline reaction is maintained. The mixture is stirred and heated for 2 hours. The alcohol is partially distilled off and the reaction product is extracted with benzene. The benzene layer is with
Washed 1-N hydrochloric acid until the addition of alkali to the acidic extract causes only a slight turbidity.
The benzene layer is then washed with water, dried, concentrated to a small volume in vacuo, and petroleum ether is added. The crude reaction product of 2-amino-4, 5-dichlorobenzophenone is deposited in yellow prisms. Recrystallized from a mixture of alcohol and petroleum ether, it melts at 107-108 o.
A mixture of 106.5 g (0.4 mol) of 2-amino-4, 5-dichlorobenzophenone, 108 g of hydroxylamine hydrochloride, 600 ml of alcohol and 200 ml of pyridine is stirred and refluxed for 24 hours. The mixture is then evaporated to a small volume in vacuo, diluted with water and extracted with ether. The ether extract is washed with a small amount of 1N hydrochloric acid until neutralization of the acid extract with sodium hydroxide does not cause turbidity. The ether extract is dried and steamed in a vacuum. The dark, oily residue is dissolved in ethanol and the solution diluted with water, a crude crystallized reaction product being obtained, which is filtered off and purified by treatment with charcoal in ether.
By adding petroleum ether, the reaction product is obtained in crystallized form from the ether solution. The diluted alcohol and ether / petroleum ether mother liquors are combined, evaporated in vacuo and dissolved in 5N potassium hydroxide with heating.
After cooling, the potassium salt of the 2-amino-4, 5-dichloro-benzophenone oxime precipitates. The salt is filtered off, washed with ether, suspended in water and acidified to pH 5 with dilute hydrochloric acid. The 2-amino-4,5-dichlorobenzophenone oxime is extracted with ether and precipitated by adding petroleum ether.
After recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, colorless needles with a melting point of 150-1510 are obtained.
8.4 ml (110.8 millimoles) of chloroacetyl chloride are added to a solution of 15.5 g (55.2 millimoles) of 2-amino-4,5-dichloro-benzophenone oxime in 75 ml of acetic acid. The mixture is left to stand for 40 hours at room temperature, then heated to 60 for 30 minutes and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride, washed with a mixture of 3N sodium carbonate and ice, washed with water, dried and concentrated to a small volume in vacuo. After the addition of ether and petroleum ether, the 2-chloromethyl-4-phenyl-6,7-dichloro-quinazoline-3-oxide crystallizes in fine yellowish needles which, after recrystallization from a mixture of methylene chloride, ether and petroleum ether, have a melting point from 159-160.
Example 10: 16.4 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-
6-bromo-quinazoline-3-oxide are stirred with 80 ml of a 30% solution of methylamine in methanol at room temperature. 2-methylamino-5-phenyl-7-bromo-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide precipitates, which is filtered off after 24 hours and recrystallized from acetone; Melting point 242-243 o.
The base obtained in this way is dissolved in an equivalent amount of methanolic hydrochloric acid. The solution is evaporated in vacuo and the residue from a mixture of
Methanol and ether crystallized. 2-Methylamino-5-phenyl-7-bromo-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide hydrochloride is obtained in the form of colorless prisms; Melting point 239-240 (decomposition).
The starting material can be obtained in the following ways:
A mixture of 66 g of 2-amino-5-bromobenzophenone, 66 g of hydroxylamine hydrochloride, 350 ml of alcohol and 120 ml of pyridine is refluxed for 20 hours, then evaporated to a small volume in vacuo.
Water, ether and petroleum ether are added to the mixture, crystals forming which are filtered off after a few hours.
After standing for a few days, a second crop of precipitated crystals is obtained, which are filtered off. The resulting crystallized 2-amino-5-bromo-benzophenone oxime is recrystallized from ether and forms colorless prisms with a melting point of 192-193.
15.8 g (140 millimoles) of chloroacetyl chloride are added to a suspension, heated to 50 °, of 20.3 g of i (70 millimoles) 2-amino-5-bromo-benzophenone oxime in 100 ml of acetic acid. The solution is left to stand at room temperature for 48 hours. The reaction mixture, 1 which contains large prisms of the hydrochloride of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-bromo-quinazoline-3-oxide, is evaporated in vacuo, the
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The residue was dissolved in methylene chloride and neutralized by shaking with an ice-cold solution of sodium carbonate. The methylene chloride phase is separated off, dried, concentrated in vacuo to a small volume and petroleum ether is added.
The 2-chloromethyl-4-phenyl-6-bromoquinazoline-3-oxide which has crystallized in the form of needles is recrystallized from acetone and melts at 189-190.
Example 11: A suspension of 14 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-bromo-quinazoline-3-oxide in 400 ml of 15% ethanolic ammonia is stirred for 20 hours at room temperature. The precipitated reaction product is filtered off and recrystallized from methanol.
2-Amino-5-phenyl-7-bromo-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide is obtained in the form of flat white needles with a melting point of 261-262 o.
8.8 g of the base thus obtained are suspended in 200 ml of methanol, and an equivalent amount of 5N methanolic hydrochloric acid is added. The resulting solution is diluted with ether and petroleum ether, whereby fine needles separate out, which are filtered off and made from methanol with an addition of ether and
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4-oxide hydrochloride forms fine needles with a melting point of 243-244.
Example 12: 25 g of 2-chloromethyl-4-phenylquinazoline-3-oxide are introduced into 200 ml of ice-cold 25% strength methanolic methylamine.
The mixture is stirred for 15 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue is mixed with ether, the precipitated crystals are filtered off and washed with water and ether. After recrystallization from acetone, pure ones are obtained
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A solution of 2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepine-4-oxide in an equivalent amount of 1-n methanolic hydrochloric acid is diluted with acetone, ether and petroleum ether.
The precipitated hydrochloride is filtered off and recrystallized from the same solvent mixture, colorless prisms with a melting point of 225-2260 being obtained.
The starting material can be obtained in the following ways:
74.5 g (0.66 mol) of chloroacetyl chloride are added to a solution, heated to 50, of 70 g (0.33 mol) of a mixture of oximes and oximes of 2-aminobenzophenone in 400 ml of glacial acetic acid. The mixture is left to stand for 14 hours at room temperature, saturated with hydrogen chloride gas and evaporated in vacuo. After adding ether, crystals of 2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide are obtained, which are filtered off. The mother liquor, which contains the remainder of the reaction product, is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and with ice cold
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cal solution is dried, concentrated to a small volume and diluted with petroleum ether, an additional amount of the reaction product being obtained.
Recrystallized from a mixture of methylene chloride and petroleum ether, the 2-chloromethyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide forms yellow needles which melt at 160-161.
Example 13: A solution of 15 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-methyl-quinazoline-3-oxide in 50 ml of benzene is added to 150 ml of 35% methanolic methylamine. The mixture is kept at room temperature for 16 hours and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in excess, dilute ice-cold hydrochloric acid and freed from neutral impurities by extraction with ether, which are then discarded. The mixture is then made alkaline with ice-cold sodium hydroxide solution and the basic reaction product is extracted with ether.
The ethereal solution is dried and evaporated in vacuo and the residue is crystallized from acetone with the addition of petroleum ether. Recrystallization from acetone gives the 2-methylamino-5-phenyl-7-methyl-3H-
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The base obtained is dissolved in an equivalent amount of 1N methanolic hydrochloric acid, the solution is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from a small amount of methanol with the addition of acetone, ether and petroleum ether. The pure hydrochloride of 2-methylamino-5-phenyl-7-methyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide is obtained in the form of colorless rhombic prisms which melt at 224-225.
The starting material can be obtained in the following ways:
A mixture of 90 g of crude 2-amino-5methyl-benzophenone, 90 g of hydroxylamine hydrochloride, 50 ml of pyridine and 400 ml of alcohol are refluxed for 16 hours and then concentrated in vacuo. A little methanol, water, ether and petroleum ether are added to the residue. The mixture is stirred, a larger amount of a crystallized precipitate being formed. The crystals are filtered off and washed with a mixture of ether and petroleum ether. The ether / petroleum ether layer of the filtrate is separated off, washed with water, dried and evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from ether and petroleum ether and, after crystallisation from a mixture of ethanol and petroleum ether, gives pure 2-amino-5-methylbenzophenone oxime in the form of colorless prisms, which melt at 186-1870.
33.8 g (0.3 mol) of chloroacetyl chloride are added to a solution, heated to 50, of 33.9 g (0.15 mol) of 2-amino-5-methylbenzophenone oxime in 150 ml of glacial acetic acid. The mix will
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Needles with the melting point of 124-125 can be obtained.
To a stirred solution of 7.2 g of 2-amino-4, 5-dimethyl-benzophenone oxime (30 millimoles) in 300 ml of ether, 50 ml of water and then alternately 2.5 ml (33 millimoles) of chloroacetyl chloride are added with external ice cooling and 11 ml of 3N sodium hydroxide added so that the solution remains neutral. The pure reaction product obtained is 2-chloroacetamido-4,5-dimethylbenzophenone oxime, which is filtered off. The ether layer is separated off and evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from a mixture of dioxane and petroleum ether; Melting point 182-183 o.
18.8 ml (0.25 mol) of a mixture of <x- and ss-oximes of 2-amino-4,5-dimethyl-benzophenone in 300 ml of vinegar are added to a solution, heated to 50, of 30 g (0.125 mol) of a mixture Mol) chloroacetyl chloride added. The mixture is left to stand for 14 hours at room temperature and evaporated in vacuo. After crystallization from benzene, 2-chloro
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in the form of yellow needles or prisms which melt at 169-1700.
The same product is obtained by treating a solution of 2-chloroacetamido-4,5-dimethylbenzophenone oxime in glacial acetic acid with hydrogen chloride.
Example 15: 15 g of 2-chloromethyl-4- (4'-methoxy-phenyl) -quinazoline-3-oxide are introduced into 150 ml of 35% methanolic methylamine with stirring, a complete solution being obtained after 20 minutes. This is evaporated in vacuo after 2 hours and water and ether are added to the residue. The deposited crystals are filtered off and, after recrystallization from a mixture of ethanol and petroleum ether, give 2-methylamino-5- (4'-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide in the form of colorless prisms, which at Melt 251-2520.
A solution of the base obtained in an equivalent amount of l-n methanolic
Hydrochloric acid is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from a small amount of methanol with the addition of acetone and ether. The hydrochloride of 2-methylamino-5- (4'-methoxyphenyl) -3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide is obtained as colorless rosettes of plates which melt at 218-2190.
The starting material can be produced in the following ways:
A mixture of 82 g of 2-amino-4'-methoxybenzophenone, 90 g of hydroxylamine hydrochloride, 150 ml of pyridine and 400 ml of alcohol is refluxed for 16 hours. The mixture is then evaporated to dryness and diluted with water and ether. The aqueous layer is separated and discarded.
The ethereal layer is washed several times with water, separated and diluted with petroleum ether. The crystallized reaction product is after
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amine hydrochloride, 700 ml of alcohol and 240 ml of pyridine is refluxed for 17 hours. The mixture is evaporated to a small volume in vacuo, diluted with water and evaporated again to remove most of the pyridine. After adding benzene, the part of the reaction product which has separated out is filtered off. The benzene layer is then separated from the water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether and an additional amount of the reaction product is obtained.
After recrystallization from ether and petroleum ether, the colorless needles of 2-amino-4,5-dimethyl-4'-chlorobenzophenone oxime obtained melt at 156-157.
74.5 g (0.66 mol) of chloroacetyl chloride are added to a solution, heated to 50, of 90 g (0.33 mol) of 2-amino-4,5-dimethyl-4'-chlorobenzophenone oxime in 500 ml of glacial acetic acid . The mixture is stirred for 16 hours at room temperature and then hydrogen chloride is passed in over half an hour.
The solution is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in methylene chloride and washed with ice-cold sodium carbonate solution. The organic solution is dried, concentrated in vacuo to a small volume, diluted with acetone and evaporated at atmospheric pressure in order to remove most of the methylene chloride. The crystalline in the form of prisms
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Example 17: A suspension of 14.4 g of 2- (<x -bromobutyl) -4-phenyl-6-chloroquinazoline-3-oxide in a 30% methanolic methylamine solution was at room temperature during
Stirred for 1 hour. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ice-cold, dilute hydrochloric acid. The neutral impurities were removed with ether. The acidic aqueous solution was made alkaline with ice-cold sodium hydroxide solution and extracted again with ether. The ether solution was concentrated and petroleum ether was added, the reaction product being obtained in crude crystalline form. After filtering off, it was recrystallized from an acetone-petroleum ether mixture.
The 2-methylamino-3-propyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide formed yellowish flakes or larger irregular prisms which melted at 213-2140: and solidified again and melted again at 221-222.
A suspension of the base mentioned in methanol was neutralized with an equivalent amount of 5N methanolic hydrochloric acid and the resulting solution was concentrated in vacuo. The residue crystallized from a methanol-ether mixture. The hydrochloride thus obtained
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of 2-methylamino-3-propyl-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide was obtained in the form of colorless, flat needles which melted at 187-189.
The starting material was prepared as follows:
To a cold glacial acetic acid solution (40 ml) containing 7.4 g (30 millimoles) of a mixture of the oc- and ss-oxime of 2-amino-4-chlorobenzophenone, 6.0 g (30 millimoles) of K- Bromine-n-valeryl chloride added. The mixture was initially kept at room temperature for 2 hours, then saturated with hydrogen chloride while cooling, kept at room temperature for a further 12 hours and finally concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride and the solution was washed neutral with an ice-cold sodium carbonate solution. The methylene chloride solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue crystallized on addition of ether. 5 g of yellow crystals resulted which melted at 155-160.
After recrystallization from a methylene chloride-petroleum ether mixture, the 2- (cx. - bromobutyl) - 4-phenyl- 6 - chloroquinazoline - 3-oxide was obtained in the form of yellow needles which melted at 173-1740.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of 1, 4-benzodiazepine-4-oxides of the general formula I:
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wherein Ri is hydrogen or alkyl, R2 is phenyl, phenyl or alkoxyphenyl substituted by the nitro group or halogen, Ra and R4 are hydrogen, halogen or alkyl and R5 is hydrogen, alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl, and their salts, characterized in that a halide of the general formula II:
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in which R1, R2, Ra and R4 have the above meanings and X is halogen, with a compound of the formula III:
Rs-NH ,, (III) in which Rs is the same as above, and, if desired, the reaction product obtained is converted into a salt with an acid.