CH413851A

CH413851A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimido-pyrimidine

Info

Publication number: CH413851A
Application number: CH425163A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-12-06
Filing date: 1957-12-06
Publication date: 1966-05-31

Description

Verfahren zur <B>Herstellung neuer</B> Pyrimido-pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimido[4,5-d]pyri- midinen der Formel
EMI0001.0010
oder ihren tautomeren Formen, worin Am eine be liebige Aminogruppe bedeutet,

und die an den Stel len 2 und/oder 5 und gegebenenfalls auch in Stel- lung 6 und/oder 3 weiter substituiert sein können, so- wie ihrer Salze.

Als Aminogruppe in 7-Stellung der neuen Ver bindungen kommt in erster Linie eine Mono- oder disubstituierte Aminogruppe, deren Substituenten aus der aromatischen, heterocyelischen, araliphatischen, heterocyclylaliphatischen, cycloaliphatischen oder ali- phatischen Reihe gewählt sein können, in. Frage.

Bei spiele von Substituenten solcher Aminogruppen sind besonders niedere Alkyl-;Cycloalkyl- oder Alkylen reste, die auch in den Kohlenstoffketten durch Hetero- atome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unter brochen sein können. So kann die Aminogruppe in 7-Sbellung z.

B. eine niedere Mono- oder Dialkyl- amino-, tert: Aminoalkylamino-, Pyrrolidino-, Piper- idino-, Morpholino- oder Piperazinograppe sein. Die Aminogruppe kann auch anorganisch substituiert sein und z. B. eine Hydrazinogruppe darstellen.

Je nach den angewandten Ausgangsstoffen kön nen die neuen Verbindungen, insbesondere in 2- Stellung, weitere Substituenten tragen, insbesondere niedere Alkylreste oder freie Aminogruppen, und in 5-Stellung können sie beliebig substituiert sein, wie z.

B. durch freie Hydroxy-, Amine- oder Mercapto- gruppen, oder niedere Alkylreste.

Besitzen die neuen Verbindungen tautomerisie rende Wasserstoffatome in Stellung 6 und/oder 3, so können diese substituiert sein, vorzugsweise durch niedere aliphatische Reste, wie niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste, z. B. Methyl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie insbesondere tumorhemmende, aber auch diuretische, coronarerweiternde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.

In dieser Hinsicht ganz besonders wertvoll sind erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel
EMI0001.0107
worin R1 eine freie Aminogruppe und R= eine niedere Dialkylamino- oder Alkylenimmogruppe, wie z. B.

die Dimethylaminogruppe, bedeuten, wie beispiels- weise das 4-Amino-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d] pyrimidin, sowie ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Am pyrimidine, die in 4-Stellung eine freie Aminogruppe und in 5-Stellung eine Nitrilgruppe auf weisen und in. 6-Stellung und gegebenenfalls auch in

Stellung 1 noch weiter substituiert sein können, mit funktionellen Derivaten von Carbonsäuren umsetzt, die zumindest einer frei oder eine höchstens monosub stituierte Ammogruppo als Teil der funktionell abge wandelten Carboxylgmippe enthalten. Als funktio- nelle Derivate von

Carbonsäuren können besonders solche von niederen asiphatischen Carbonsäuren, wie Ameisen, Essig- oder Kohlensäure, also z. B. For mamis, Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin oder Acet- amidin, verwendet werden.

So kann man z. B. 2 Dimethylaniino-4.-amino- pyrimidin-5-nitril mit Formamis zum 4-Amino-7- dimethylamino-pyrimido[4,5-d]-pyrimidin konden sieren.

Die erfindungsgemäss in Frage kommenden Aus gangsstoffe können auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches verwendet werden.

Als Ausgangsstoffe und Reaktionsteilnehmer kön nen insbesondere solche verwendet werden, die den eingangs in bezug auf die Endstoffe gemachten Er läuterungen entsprechen. Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Metho den gewonnen werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine lassen: sich z. B. durch Kondensation von geeignet substituierten:

Amidinen mit eine Carbonyl- oder Carboxylgruppe tragenden Malonsäuren., gegebenen falls in Form ihrer funktionellen Säure und/oder Carbonylderivate und gegebenenfalls geeignete Ab wandlung von Substituenten in, den erhaltenen Pyri- mIdinen gewinnen. So lässt sich z.

B. ein S-Alkyl isothioharustoff mit Äthoxymethylen-malonitril zum 2 Alkylmerccapto-4,amino-5-eyan-pyrin-iidinumsetzen, in dem sich die Alkylmercaptogruppe durch Behand lung mit Ammoniak oder einem Amin, wie Dimethyl- amin, austauschen lässt.

Die genannten Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensa- tionsmitteln; gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder, wenn erwünscht, im geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck durchgeführt werden.

Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercaptogrup- pen, so können Metallsalze gewonnen werden, z. B.

durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basi schem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure;

aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Gly- kol-., Milch-, Äpfel.-, Wein, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessib, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amiriosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon , Äthy- lensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die oben beschriebenen Pyrimidopyrünidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den.

Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> 16,3 g 2 Dimethylamino-4-amino-5-cyan-pyrimi- din werden mit 40 g Formamis während 5 Stunden in einem Bade von 200-210 erhitzt. Nach dem Er kalten. nimmt man die Reaktionsmischung in 100 cm3 heisser 2-n.

Salzsäure auf, putscht von wenig Un gelöstem ab, lässt erkalten und putscht von dem aus gefallenen Produkt ab. 4-Amino-7-dimethylamino- pyrimido[4,5-d]pyrimidin-ahydrochlorid der Formel
EMI0002.0160
wird so in bräunlichen Kristallen vom F. 330-332 (Zersetzung) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethyl- amino-4-amino-5-cyan-pyrimidin kann wie folgt erhal ten werden: Die auf 0 abgekühlten Lösungen von 11,2 g Kaliumhydroxd in 70 cm3 Methanol und von 44 g S-Methylisothiohamstoff-hydrojodid in 200 cm3 Me thanol werden zusammengegeben. Man versetzt dann bei einer Temperatur von 8-12 mit 25 g Äthoxy- methylen-malonitril,

lässt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren und putscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wirrt aus viel Äthanol umkristallisiert. 2-Methylmercapto-4-amino- 5-cyan pyrimidin der Formel
EMI0002.0185
wird so in weissen Kristallen vom F. 235-237 er halten.

10 g 2-Methylmercapto-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 70 cm3 flüssigem Dimethyl- amin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des über schüssigen Dimethylamins wird der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. 2-Dimethylamino- 4,amino-5-cyan-pyrimidin, der Formel
EMI0002.0199
wird in weissen Kristallen vom F. 233-235 erhalten.

Sein Hydrochlorid schmilzt bei 253-255 (Zer setzung).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimido[4,5-d]- pyrimidinen der Formel EMI0003.0003 oder ihren tautomeren Formen, worin Am eine be liebige Aminogruppe bedeutet, und die an den Stel len 2 und/oder 5 und gegebenenfalls auch in Stellung 6 und/oder 3 weiter substituiert sein können, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Am- pyrimidine,

die in 4-Stellung eine freie Aminogruppe und in 5-Stellung eine Nitrilgruppe aufweisen, und die in 6-Stellung und gegebenenfalls auch in Stellung 1 noch weiter substituiert sein können, mit funktionel len Derivaten von Carbons.äuren umsetzt,

die zumin dest eine freie oder eine höchstens monosubstituierte Aminogruppe als Teil der funktionell abgewandelten Carboxylgruppe enthalten. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man von Verbindungen der For mel EMI0003.0035 ausgebt, worin Am die im Patentanspruch gegebene Bedeutung hat.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man vonVerbindungen derFormel EMI0003.0049 worin R1 für eine Di-niederalkyiaminogruppe oder eine Alkyleniminogruppe und X für eine Nitrilgruppe steht, ausgeht.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Formamid umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeich net, dass man mit Harnstoff, ThioharnstoH, Guanidin oder Acetamidin umsetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch;

oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhultene, Salze in die freien Basen um- wandelt. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwan delt.