PL84346B1 - 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych w polozeniu-3 nizszych alkenylenoamin, o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza monocykliczny rodnik aromatyczny ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylo- wa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, lulb monocyklicz- ~ny rodnik heterocykliczny o charakterze aroma¬ tycznym ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, grupa alkilenowa o wzorze CnH2n laczy atom wegla z atomem azotu poprzez 2—4 atomy wegla, n oznacza liczbe 2—7, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich soli i acylowych pochodnych.Aromatyczna grupa Ar jest zwlaszcza niepod- stawiona grupa fenylowa, lub grupa fenylowa podstawiona jednym lub wiecej niz' jednym, ko¬ rzystnie jednym lub dwoma, takimi samymi lub 20 róznymi podstawnikami. Podstawnikami tymi sa nizsze grupy alkilowe, np. metylowa, etylowa, n- lub izopropylowa lufo -foutylowa, grupy hydro¬ ksylowe, nizsza grupa alkoksylowa, jak metoksy- Iowa, etoksylowa, n- lub izopropoksy- lub -fouto- ksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, np. ace- toksylowa, propionyloksylowa lub piwaloiloksylo- wa lub chlorowiec, np. fluor lub brom: grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa lub nizsza 30 grupa dwualkiloaminowa, jak dwumetylo- lub dwuetyloaminowa.Okreslenie „nizsza" oznacza wyzej lub dalej wymienione grupy lufo zwiazki o najwyzej 7, ko¬ rzystnie 4 atomach wegla.Heterocykliczna grupa o charakterze aromatycz¬ nym jest zwlaszcza niepodstawiona grupa tieny- lowa lub pirydylowa, np. 2- lufo 3-tienylowa, 2- lub 4-pirydylowa lub ta grupa podstawiona jedna lub kilkoma, korzystnie jedna lufo dwoma nizszy¬ mi grupami alkilowymi, np. wyzej wymienio¬ nymi.Szczególnie korzystnymi grupami aromatyczny¬ mi lufo heterocyklicznymi grupami o charakterze aromatycznym Ar sa grupy: fenylowa, nizsza gru¬ pa (alkilo)m-fenylowa, (hydroksy)m-fenyJlowa, niz¬ sza grupa (alkoksy)m-fenylowa, nizsza grupa (al- kanoiloksy)m-fenylowa, (chlorowco)m-fenyIowa, (trójfluorometylo) m-fenylowa, (amino) m-fenylowa, nizsza grupa (dwualkiloamino)m-fenylowa, nizsza grupa (alkilo -lub trójfluorometylo)-chlorowcofe- nylowa, tienylowa, nizsza grupa alkilotienylowa, pirydylowa lub nizsza grupa alkilopirydylowa, w których m oznacza 1 lufo 2.Nizsza grupa alkilenowa CnH2n oznacza zwlasz¬ cza grupe etylenowa, 1,2- lufo 1,3-propylenowa, 2-metylo-l,3-propylenowa, 1,2-, 1,3-, 1,4- lufo 2,3- -butylenowa, a równiez np. 2-metylo-(l,3- lub l,4)-butylenowa, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,3- lub 2,4-penty- lenowa, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,3- lufo 2,4-pentylenowa 84 3463 lub -heksylenowa. Korzystnymi gruparrti CnH2n sa grupy o wzorze ogólnym (OH2)n, w którym n ozna¬ cza liczbe 2—4.Podstawnik R oznacza przede wszystkim atomy wodoru lub równiez nizsze grupy alkilowe, takie jak wyzej wymienione.Pochodne acylowe, jak pochodne o nizszej gru¬ pie alkanoilowej, alkoksykarbonylowej, karbamoi- lowej lub tiokaribamoilowej, zwlaszcza pochodne N-Ar-karbamoilowe lub N-Ar-tiokarbamoilowe lub pochodne acylowe pierwszo- lub drugorzedo- wych amin, w których acyl oznacza reszte acylo- wa kwasu Ar-alkanowego lub monocyklicznego aromatycznego kwasu karboksylowego lub mono- ; cyklicznego heterocyklicznego kwasu karboksylo¬ wego o charakterze aromatycznym stanowia po- :. chodne: acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, l meteks^ iub etoksykarfbonylowa, nizsza pochod- \ na Ar^alkanoilowa lub Ar-karbonylowa, karlba- moilowa, N-fenylokarbamoilowa lub N-fenylotio- karbamoilowa, fenyloacetyiowa, benzoilowa lub nikotynoilowa. Sole addycyjne z kwasami stano¬ wia zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków aminowych i pi¬ rydynowych.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far- ~" makologiczne. Poza dzialaniem znieczulajacym i przeciwgoraczkowym, posiadaja przede wszyst¬ kim dzialanie przeciwzapalne. Dzialania te mozna stwierdzic na zwierzetach doswiadczalnych, zwlaszcza na ssakach, np. myszach, szczurach lub swinkach morskich. Zwiazki te mozna stosowac dojelitowo, zwlaszcza doustnie lub pozajelitowo, np. podskórnie lub dozylnie, np. w postaci wod¬ nych roztworów lub zawiesin. Stosowane dawki wynosza od okolo 1 do 300 mg/kg/dzien, zwlaszcza od okolo 3 do 100 mg/kg/dzien, szczególnie od okolo 10—50 mg/kg/dzien.Testy przeprowadza sie metodami klasycznymi, przy czym dla wymienionych wyzej dzialan sto¬ suje sie odpowiednie sposdby badania, np. test kwas octowy — rozciaganie, przeprowadzany na myszach, test drozdze piwne — antypireza, test obrzeku lap u szczura, wywolanego karagenina lub pronaza, test adjuvans — arthitis (zapalenie stawów), test zaorniniaka spowodowanego u szczu¬ rów tamponem waty, test UV — rumien u swinek morskich.Reprezentacyjnym zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 1 jest 3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydy- na, aktywna w dawkach doustnych nawet w ilos¬ ciach 1—10 mg/kg/dzien w obnizaniu komórkowej (chronicznej) fazy stanu zapalnego co wykazuje test adjuvans-arthitis lub test ziarniniaka.Przy stosowaniu dawek az do 300 mg/kg/dzien przy czterokrotnym dziennym stosowaniu niedo¬ magania zoladkowe u szczurów sa nieznaczne.W zwiazku z tym zwiazki otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki przeciwzapalne, np. w leczeniu zapalenia stawów i w stanach dermopatologicznych.Szczególnie aktywnymi w wyzej wymienionych testach sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, tienylowa, pirydylowa, lub grupe fenylowa pod¬ stawiona najwyzej dwoma podstawnikami takimi, 4 346 4 jak nizsza grupa alkilowa, hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylo- wa, chlorowiec, grupa trójfluorometylowa, amino¬ wa lub nizsza grupa alkiloaminowa lub ,grupe tie- ? nylowa albo pirydylowa podstawiona najwyzej dwoma grupami alkilowymi, w grupie alkilenowej CnH2n atom wegla oddzielony jest od atomu azo¬ tu 2—4 atomami wegla, n oznacza liczbe 2—7, a symbol R oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ lo pe alkilowa, i nadto pochodne o nizszych grupach alkanoilowych, nizszych grupach alkoksykarbony- lowych, o nizszych grupach Ar-alkanoilowych, Ar-karbonylowych, karbamoilowych, N-Ar-karba- moilowych lub N-Ar-tiokarbamoilowych, pierwszo- lub drugorzedowych • amin lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków aminowych lub pirydynowych.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ar ozna- cza grupe fenylowa, nizsza grupe (alkolo)m-feny- lowa, (hydroksy)m-fenylowa, nizsza grupe (alko- ksy)m-fenylowa, nizsza grupe (alkanoiloksy)m-fe- nylowa, (chlorowco)m-fenylowa, (trójfluoromety- lo)m-fenylowa, (amino)m-fenylowa, nizsza grupe (dwualkiloamino)m-fenylowa, nizsza grupe alkilo- lub trójfluorometylo-chlorowcofenylowa, tienylo¬ wa, nizsza grupe alkilotienylowa, pirydylowa lub nizsza grupe alkilopirydylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2, w grupie alkilenowej CnH2n atom wegla oddzielony jest od atomu azotu 2—4 atoma¬ mi wegla, n oznacza liczbe 2—7, a symbol R ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, po¬ chodne o nizszej grupie 1-alkanoilowej,. nizszej grupie 1-alkoksykarbonylowej, 1-fenylo-tiokarba- moilowej, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków aminowych lufo pirydyno¬ wych.Szczególnie wartosciowymi zwiazkami sa zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 2, w którym R° oznacza atom 4() wodoru, grupe metylowa, etylowa, hydroksylowa, metoksylowa, acetoksylowa, fluor, chlor, brom, grupe trójfluorometylowa, aminowa lub dwume- tyloaminowa, R' oznacza atom wodoru, grupe ace¬ tylowa, propionylowa, piwaloilowa, metoksykar- bonylowa lub etoksy-karbonylowa, N-fenylokar- 45 bamoilowa lub N-fenylotiokarbamoilowa, m ozna¬ cza 1 lub 2, a n oznacza liczbe 2—4, lub terapeu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków aminowych, lecz równiez i zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R° oznacza atom wodoru, grupe 50 metylowa, hydroksylowa, metoksylowa, acetoksy¬ lowa, fluor, chlor, grupe trójfluorometylowa, ami¬ nowa lub dwumetyloaminowa, R' oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, propionylowa, piwalo¬ ilowa metoksy- lub etoksykarbonylowa, m ozna- 55 cza liczbe 1, a n oznacza liczbe 1-A. lub farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi zwiazków aminowych.Nalezy szczególnie podkreslic zwiazki o vjt*ot7& ogólnym 2, w którym R° oznacza atom wodoru, 60 fluoru lub chloru, zwlaszcza w polozeniu meta lub para, R' oznacza atom wodoru, m oznacza liczbe 1, a n oznacza liczbe 3, i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne.Sposób wytwarzania* nowych zwiazków polega 65 wedlug wynalazku na tym, ze poddaje sie cykli-V zacji zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ar, R i n maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól lub w pochodna acylowa i/lufo otrzymana sól ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek. 5 Cyklizacja w sposobie wedlug wynalazku zacho¬ dzi np. przy kondensacji odpowiednich dwuketo- -zwiazków o wzorze ogólnym Ar-CG-GH2-CO-R z odpowiednimi azyrydynami, przy czym otrzymu¬ je sie pijoline o wzorze ogólnym 1. Mozna rów¬ niez pochodne metali dwuketo-zwiazków, np. po¬ chodne metalu alkalicznego wprowadzac w reak¬ cje z reaktywnymi estrami odpowiednich amino- alkoholi, np. z ich halogenkami lub sulfonianami, takimi jak chlorki, bromki, benzeno- lub tolueno- sulfoniany.Otrzymane zwiazki mozna znanymi sposobami przeprowadzic w inne zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1. I tak otrzymane zwiazki hydroksylowe, pierwszo- lub drugorzedowe aminy mozna podda¬ wac reakcji z reaktywnymi, funkcyjnymi pochod¬ nymi odpowiednich alkoholi lub kwasów, np. z ha¬ logenkami, siarczanami lulb sulfonianami nizszego alkilu lub z reaktywnymi pochodnymi kwasów, np. z ich halogenkami lufo bezwodnikami, np. z bromkiem, jodkiem lub p-toluenosulfonia- nem metylu, etylu, n- lub izopropylu, chlorkiem lub bromkiem acetylu, propionylu, etoksykarbony- lu, karbamoilu, fenyloacetylu lub benzoilu, z bez¬ wodnikiem kwasu octowego lub propionowego.Wyzej podane reakcje prowadzi sie w znany . sposób, w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczal¬ ników, zwlaszcza obojetnych, wobec reagentów i rozpuszczajacych te reagenty, katalizatorów, 55 srodków kondensujacych lub innych wyzej wspomnianych srodków i/lub w obojetnej atmo¬ sferze, przy oziebianiu, w temperaturze pokojo¬ wej lub podwyzszonej, pod normalnym lub pod¬ wyzszonym cisnieniem. Srodki kondensujace stosu¬ je sie zwlaszcza w reakcjach z reaktywnymi estra¬ mi lub pochodnymi kwasów, dla wyeliminowania tworzacych sie kwasów.Srodkami kondensujacymi sa zwiazki zasado¬ we, np. weglany lub alkoholany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, organiczne za¬ sady - azotowe, zwlaszcza alifatyczne lub aroma¬ tyczne trzeciorzedowe aminy, jak trójalkiloamina, o nizszych alkilach lub pirydyna, np. trójetylo- amina, pirydyna lub kolidyna. 50 W zaleznosci od warunków w jakich prowadzi sie proces, produkt koncowy otrzymuje sie w po¬ staci wolnej lub w postaci jego soli addycyjnej z kwasem. Otrzymana sól mozna przeprowadzic w znany sposób, np. za pomoca alkaliów lub jo¬ nitów w wolny zwiazek. Z drugiej strony otrzy- 55 mane wolne zasady mozna przeprowadzic za po¬ moca organicznych lub nieorganicznych kwasów w sole. Do wytwarzania soli addycyjnych stosuje sie zwlaszcza kwasy tworzace terapeutycznie do¬ puszczalne sole. Takimi kwasami nieorganiczny- 60 mi* sa nastepujace kwasy, np. chlorowcowodoro- we, jak kwas chloro- lub bromowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, lub nadchlorowy.Jako kwasy organiczne stosuje sie np. kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas gc 6 ^ mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytryno¬ wy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub gronowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-amino- benzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p^amiriosalicylowy, embonowy, ni¬ kotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hy- droksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorow- cobenzenosulfonowy, tóluenosulfonowy, naftaleno- sulfonowy, lub sulfanilowy lub cykloheksylosul- faminowy, metionina, tryptofan, lizyna lub argi- nina.Te lub inne sole nowych zwiazków, np. pikry- niany moga sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych zwiazków, które przeprowadza sie w dól, oddziela od zanieczyszczen i z powrotem uwalnia z soli zwiazek.Wskutek scislej zaleznosci nowych zwiazków w postaci wolnej i w postaci soli addycyjnych dalej pod zwiazkami wolnymi nalezy rozumiec równiez ich sole addycyjne z kwasami.Wynalazek obejmuje równiez takie postacie wy¬ konania sposobu, w których jako substrat stosuje sie zwiazek otrzymany w dowolnym etapie spo¬ sobu jako produkt posredni i przeprowadza sie brakujace etapy sposobu, w których substancje wyjsciowe wytwarza sie w warunkach reakcji lub w których skladniki reakcji wprowadza sie w po¬ staci soli. i tak np. mozna omówione w sposobie pierw- szorzedowe aminy wytwarzac posrednio podczas redukcji odpowiednich nitryli.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza takie substancje wyjsciowe, które pro¬ wadza do wytworzenia szczególnie wartosciowych zwiazków.Zwiazki wyjsciowe sa znane lub w przypadku gdy sa nowe, to mozna wytwarzac je znanymi sposobami, zilustrowanymi w przykladach. I tak np. zwiazki stosowane w sposobie mozna otrzymac na drodze kondensacji zwiazków o wzorze ogól¬ nym Ar-O0-CH2-OD-R lub ich pochodnych meta¬ lowych z odpowiednimi azyrydynami lub ze zwiazkami o wzorze Q-CnH2n-[NH2, w którym Q oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, zwlaszcza odpowiedni chlorek, bromek, benzenosulfonian lub toluenosulfonian.Zwiazki wyjsciowe i produkty koncowe stano¬ wiace mieszaniny izomerów mozna rozdzielac w f znany sposób, np. przez frakcjonowana desty¬ lacje, krystalizacje i/lub chromatografie na posz¬ czególne izomery. Produkty racemiczne rozdziela sie na optyczne/-antypody np. przez rozdzielanie ich diastereoizomerycznych pochodnych, np. przez frakcjonowana krystalizacje d- lub 1-winianów, maleinianów, migdalanów lub kamforosulfonianów lub pochodnych 1-acylowych.Odpowiednie do celów farmakologicznych zwiaz¬ ki stosuje sie w postaci preparatów, zawieraja¬ cych substancje czynna w mieszaninie z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, odpo¬ wiednimi do stosowania dojelitowo, pozajelitowo lub zewnetrznie. Szczególnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace substancje84 346 czynna z rozcienczalnikami, np. z laktoza, ekstro- za, sacharoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i lub glicyna i srodkami nadajacymi poslizg, np. krzemionka, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami, jak stearynian magnezu lufo wap¬ nia i/lub z glikolem polietylenowym.Tabletki zawieraja ponadto srodki wiazace, np. krzemian magnezu, skrobie, np. kukurydziana, pszenna, ryzowa lub skrobie z korzenia strzalki zelatyne, tragakanek, metyloceluloze, sól sodowa, karboksymetyloceluloze i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, np. skrobie, agar kwas alginowy lub jego sole, np. alginian sodowy, enzymy srodków wiazacych i/lub mieszaniny mu¬ sujace lufo srodki adsorpcyjne, barwniki, substan¬ cje smakowe i slodzace. Preparaty iniekcyjne sta¬ nowia zwlaszcza izotoniczne roztwory lub zawie¬ siny.Czopki lub masci, stanowia zawiesiny tluszczo¬ we i emulsje. Preparaty farmakologiczne moga byc sterylizowane i/lub zawieraja srodki pomoc¬ nicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajace i/lub emulgatory, srodki ulatwiajace roz¬ puszczalnosc, sole do regulowania cisnienia osmo- tycznego i/lufo srodki buforujace. Farmaceutyczne preparaty moga zawierac inne wartosciowe far¬ makologicznie substancje. Preparaty wytwarza sie w znany sposób, za pomoca konwencjonalnych mieszalników, granulatorów i drazetkarek. Prepa¬ raty zawieraja od okolo 0,1% do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 50% substancji czynnej.Podane nizej przyklady Objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku. Temperature w przykla¬ dach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 13,48 g nitrylu kwasu 4-benzoilo-5-keto-pentanokarJooksylowego w 200 ml bezwodnego etanolu, uwodarnia sie w obecnosci 1 g niklu Raney'a, pod cisnieniem 3,2 atm okolo godzin, przy czym zostaje pobrana teoretyczna ilosc wodoru.Otrzymuje sie odpowiednia heksyloamine. Mie¬ szanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje dwukrotnie z ace¬ tonu. Otrzymuje sie 2-metylo-3Jbenzoilo-l,4,5,6- -czterowodoropirydyne o wzorze 4, topniejaca w temperaturze 135—138°C.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 55 g soli talowej 1-benzoiloacetonu i 81 g 3-ibromo-propionylonitrylu miesza sie w at¬ mosferze azotu przez 4 godziny w temperaturze 80—90°. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, saczy, pozostalosc przemywa eterem i przesacz odparo¬ wuje, a pozostalosc destyluje, przy czym najpierw przechodzi nadmiar reagentów. Odbiera sie wrza¬ ca w temperaturze 130—145° 0,1—0,09 mm Hg frakcje. Otrzymuje sie nitryl kwasu 4-benzoilo-5- . -keto-pentanokarboksylowego.\ Przyklad II. Roztwór 5 g nitrylu kwasu 3-benzoilo-4-keto-walerianowego w 100 ml bez¬ wodnego etanolu uwodarnia sie wobec 0,5 g niklu Raney'a, pod cisnieniem 3,2 atm, az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru, potrzebnej do utwo¬ rzenia odpowiedniej pentyloaminy.Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odpa¬ rowuje i pozostalosc kilkakrotnie wylugowuje ete¬ rem etylowym. 1,9 g pozostalosci rozpuszcza sie w 15 ml goracego octanu etylu, roztwór oziebia, saczy i przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 2-me- tylo-3-benzoilo-4,5-dwuwodoropirol o wzorze 5, który w widmie masowym wykazuje prawidlowy jon czasteczkowy.W analogiczny sposób wytwarza sie z nitry- io lu kwasu 5-benzoilo-6-keto-heksanokarboksylowe- go 2-metylo-3-benzoilo-4,5,6,7-czterowodoroazepine, o wzorze 6.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco.Mieszanine 81,1 g 1-benzoiloacetonu, 124;7 g ety- lanu talu i 500 ml benzenu miesza sie przez 1 go¬ dzine w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna rozciencza sie 500 ml eteru etylowego, otrzymana zawiesine miesza 1 godzine i saczy.Otrzymuje sie sól talowa 1-benzoiloacetonu, top- niejaca w temperaturze 100—102°.Mieszanine 55 g tej soli i 72 g bromoacetoni- trylu miesza sie przez 4 godziny w temperaturze 80—90° w atmosferze azotu, po czym oziebia, sa¬ czy, osad przemywa eterem etylowym i odparo- 2_ wuje przesacz. Pozostalosc destyluje sie, azeby najpierw usunac nadmiar reagentów, a nastepnie zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 130—145°/ /0,1—0,09 mm Hg. Otrzymuje sie nitryl kwasu 3-benzoilo-4-ketowalerianowego. 3Q Mieszanine 36,55 g soli talowej l-foenzoiloaceto- nu i 65 g nitrylu kwasu 4-jodomaslowego miesza sie w temperaturze 90—100°, przez 4 godziny, w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, saczy, pozostalosc przemywa benzenem i prze¬ sacz* odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc destyluje sie w temperaturze 1527 /0,06 mm Hg, azeby najpierw odpedzic nadmiar reagentów, a nastepnie odbiera frakcje stanowiaca nitryl kwasu 5-benzoilo-6-keto-heksanokarboksylo- wego. . . 40 Przyklad III. Nizej podane zwiazki wytwa¬ rza sie sposobami opisanymi w poprzednich przy¬ kladach, wychodzac z równowaznikowych ilosci odpowiednich produktów wyjsciowych: 3-(2,3- « dwumetylobenzoilo) - 1,4,5,6- czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 176,5—178,5°, po przekry- stalizowaniu z acetonu: 3-(3,4-dwumetylobenzoilo)- -1,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze top¬ nienia (z acetonu); 50 3-(3- etylobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 108—110° (z acetonu); 3-(2- hydroksybenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropiry¬ dyne, o temperaturze topnienia 150—152° (z eteru dwuetylowego); 56 3-(2-metoksybenzolio)- 1,4,5,6- czterowodoropirydy¬ ne, o temperaturze topnienia 175^178° (z acetonu); 3-(3,4- dwumetoksybenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoro¬ pirydyne, o temperaturze topnienia 156—158° (z acetonu); 60 3-(3-fluorobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 129—131° (z acetonu); 3-(4-fluorobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 156—158° (z acetonu); 3-(3-chlorobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne, g5 o temperaturze topnienia 129,5^131,5° (z acetonu);84 346 w 3-(2,6- dwuchlorobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropi- rydyne, o temperaturze topnienia 232—234° (z ace¬ tonu) ; 3-(4-trójfluorometylobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodo¬ ropirydyne, o temperaturze topnienia 184—186° 5 (z acetonu); 3-(3,5-dwu- trójfluorometylobenzoilo)- 1,4,5,6- czte¬ rowodoropirydyne, o temperaturze topnienia il50— 152° (z eteru etylowego); 3-(4-dwumetyloaminobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodo- 10 ropirydyne, o temperaturze topnienia 201—203° (z acetonu); 3-(3-chloro- 4-metylobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodo¬ ropirydyne, o temperaturze topnienia 157—159° (z acetonu); 3-(2- chloro- 5- trójfluorometylobenzoilo)- 1,4,5,6- -czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 172^174° (z acetonu); 1- fenylokarbamoilo- 3- benzoilo- 1,4,5,6- czterowo- 2Q doropirydyne o temperaturze topnienia 1164—166° (z octanu etylu); 1- fenylotiokarbamoilo- 3- benzoilo- 1,4,5,6- cztero¬ wodoropirydyne o temperaturze topnienia 163,5— 165,5° (z acetonu); 25 3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o tempera¬ turze topnienia 140—142,5° (z acetonu); 3-(4- chlorobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne o-temperaturze topnienia 172^174° (z acetonu); 3-(4-metylobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne 30 o temperaturze topnienia 138—'141° (z acetonu); 3^(2-metylobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne o* temperaturze topnienia 155—157°; 3-(3-metylobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 141—143°; 3-(2,5-dwumetylobenzoilo) - 1,4,5,6- czterowodoropi¬ rydyne o temperaturze topnienia 192—194°; 3-(3-trójfluorometylobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodo¬ ropirydyne o temperaturze topnienia 130—132°; 40 3-(4-metoksybenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydy¬ ne o temperaturze topnienia 135—I137°C; 3h(2- chlorobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 186—188°C; 3-(4-bromobenzoilo)- 1,4,5,6- czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 181—185° (z octanu etylo¬ wego a takze z acetonu); 3-nikotynoilo-ll,4,5,6-czterowodoropirydyne o tem¬ peraturze topnienia 141—143° (z acetonu); oraz 5Q 3- benzoilo- 5- metylo- 1,4,5,6- czterowodoropirydy¬ ne o temperaturze topnienia 128h^l29° (z octanu etylowego).Przyklad IV. Mieszanine 9,4 g 3-benzoilo- M -1,4,5,6-czterowodoropirydyny, 6,2 g bezwodnika kwasu octowego i 20 ml pirydyny miesza sie 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w benzenie, ponownie od- 60 parowuje i pozostalosc rozciera z 25 ml eteru. Mie¬ szanine saczy sie i przekrystalizowuje z eteru ety¬ lowego. Otrzymuje sie l-acetylo-3Hbenzoilo-l,4,5,6- -czterowodoropirydyne, wykazujaca temperature topnienia 88—89,5°. 65 45 Przyklad V. Mieszanine 9,4 g 3Jbenzoilo- -1,4,5,6-czterowodoropirydyny 50 ml benzenu i 6,07 g trójetyloaminy zadaje sie kroplami roztworem 5,4 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 50 ml benzenu podczas mieszania w temperaturze 10;—15°.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w tem¬ peraturze pokojowej, zadaje 1 g tróje/tyloaminy i 1 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego i przez noc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine oziebia sie, zadaje 50 mi wo¬ dy i ekstrahuje 100 ml octanu etylu. Ekstrakt prze¬ mywa sie 50 ml normalnego kwasu chlorowodoro¬ wego, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc des¬ tyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 151—lL50°/0,1 mm Hg. Otrzymuje sie 1-etoksy-kar- bonylo-3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne.Przyklad VI. 1 g 3-benzoilo-l,4,5,6-czterowo- doropirydyny rozpuszcza sie w minimalnej ilosci mieszaniny eteru etylowego i octanu etylu i roz¬ twór zakwasza nasyconym eterowym roztworem chlorowodorku. Otrzymany osad odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie chlorowodorek 3-benzoilo-l,4,5,6- czter owodóropirydyny, topniejacy w temperaturze 165—167° [(rozklad).Przyklad VII. Roztwór 20 mg 3-nikotynoilo- -1,4,5,6-czterowodoropirydyny w 0,5 ml bezwodnego etanolu zadaje sie 2 ml nasyconego eterowego roz¬ tworu chlorowodoru. Po roztarciu o wewnetrzne scianki naczynia utworzony osad odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek 3-nikotyno- ilo-1,4,5,6-czterowodoropirydyny, topniejacy w tem¬ peraturze 205^207° (z rozkladem). PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu-3 nizszych alkenylenoamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza monocykliczny rodnik aromatyczny^ ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupe alkilowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksy- lowa, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, gru¬ pa aminowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, lub monocykliczny rodnik heterocykliczny o cha^ rakterze aromatycznym ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, grupa alkilenowa CnH2n la¬ czy atom wegla z atomem azotu poprzez 2—4 ato¬ my wegla, n oznacza liczbe 2—7, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich soli i acylowych pochodnych, znamienny tym, ze pod¬ daje sie cyklizacji zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ar, R i n maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól lub w pochodna acylowa, i/lub otrzy¬ mana sól ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek hydroksylowy, lub otrzymana pierwszo- lub drugorzedowa amine poddaje sie re¬ akcji z reaktywna funkcyjna pochodna odpowied¬ niego alkoholu lub kwasu.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako reaktywne funkcyjne pochodne alkoholu sto-84 346 11 suje sie nizsze halogenki, siarczany lub sulfoniany alkilu. 4. ^

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasu stosu¬ je sie halogenki lub bezwodniki kwasowe. 12

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek zawierajacy pierwszorzedowe lub drugorzedowe grupy aminowe acyluje sie do pochodnej N-Ar-karbamoilowej lub N-Ar-tiokar- bamoilowej. Ar-CO-C R-C Wzór i N-H ^ CH— N-R' YHzor 2 Ar-CO CH CrjH2n i I R CO NH2 A- Wzór 3 CO- H Wzór 4 RS W Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 423-76 O — 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL