PL84190B1

PL84190B1 - 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]

Info

Publication number: PL84190B1
Application number: PL1972174825A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Geigy Corpus
Priority date: 1971-11-30
Filing date: 1972-11-28
Publication date: 1976-03-31
Also published as: IL40726A0; AT323172B; AT323171B; AT323168B; CS178416B2; JPS4862754A; AR199006A1; FR2161996A1; IE37128L; CH573910A5; CS178445B2; CH580583A5; CS178444B2; AT323173B; DK136060C; DK136060B; PL79741B1; SU516350A3; HU169030B; CA995678A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych w polozeniu-3 nizszych alkenylenoamin, o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza monocykliczny rodnik aromatyczny ewentualnie podstawieny nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, niz¬ sza grupa alkanoiloksylowa, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa lub nizsza gru¬ pa dwualkiloaminowa, lub monocykliczny rodnik heterocykliczny o charakterze aromatycznym ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, gcupa alkilenowa o wzorze CnH2n laczy atom we¬ gla z atomem azotu poprzez 2—4 atomy wegla, n oznacza liczbe 2—7, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich soli i acylowych pochodnych.Aromatyczna grupa Ar jest zwlaszcza niepod- stawiona grupa fanylowa, lub grupa fenylowa pod¬ stawiona jednym lub wiecej niz jednym, korzyst¬ nie jednym lub dwoma, takimi samymi lub róz¬ nymi podstawnikami. Podstawnikami tymi sa niz¬ sze grupy alkilowe, np. metylowa, etylowa, n- izo- propylowa lub -butylowa, grupy hydroksylowe, niz¬ sza grupa alkoksylowa, jak metoksylowa, etoksy- lowa, n- lub izopropoksy- lub -bu/toksylowa, niz¬ sza grupa alkanoiloksylowa, np. acetoksylowa, pro- pianyloksylowa lub piwaloiloksylowa lub chloro¬ wiec, np. fluor lub brom: grupa trójfluorometylo- wa, grupa amino- lub nizsza grupa dwualkiloami¬ nowa,' jak dwumetylo- lub dwuetyloaminowa. 2 Okreslenie „nizsza" oznacza wyzej lub dalej wy¬ mienione grupy lub zwiazki o najwyzszej 7, ko¬ rzystnie 4 atomach wegla.Heterocykliczna grupe o charakterze aromatycz- nym jest zwlaszcza niepodsttawiona grupa tienylo- wa lub pirydylowa, np. 2- lub 3- tienylowa, 2- lub 4-pirydylowa lub ta grupa podstawiona jedna lub kilkoma, korzystnie jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi, np. wyzej wymienionymi.Szczególnie korzystnymi grupami aromatyczny¬ mi lub heterocyklicznymi grupami o charakterzern aromatycznym Ar sa grupy: fenylowa, nizsza gru¬ pa (alkilo)m -fenylowa, (hydrbksy)m -fenylowa, niz¬ sza grupa (alkoksy)m -fenylowa, nizsza grupa (al- is kanoiloksy)m -fenylowa, (chlorowco)m -fenylowa, (trójfluorometylo)m -fenylowa, (amino)m -fenylowa, nizsza grupa (dwualkiloamino)m -fenylowa, nizsza grupa (alkilo- lub trójfluorometylo)-'chlorowcofe- nylowa, tienylowa, nizsza grupa alkilotienylowa, pirydylowa lub nizsza grupa alkilopirydylowa, w których m oznacza 1 lub 2.Nizsza grupa alkilenowa CnH2n oznacza zwlasz¬ cza grupe etylenowa, 1,2- lub 1,3-propylenowa, 2- -metylo-1,3- propylenowa, 1,2^1,3-, 1,4- lub 2,3- -butelynowa, a równiez np. 2-metylo-(l,3- lub 1,4)- -butylenowa, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,3- lub 2,4-parotyle- nowa, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,3- lub 2,4- pentylenowa lub -heksylenowa. Korzystnymi grupami CnHan sa gru¬ py o wzorze ogólnym (CH2)n, w którym n oznacza liczbe — 2-4. 841903 Podstawnik R oznacza przede wszystkim atomy wodoru lub równiez nizsze grupy alkilowe, takie jak wyzej wymienione.Pochodne acylowe, jak pochodne o nizszej grupie alkanoilowej, alkoksykarbonylowej, karbamoilo- wej lub tiokarbamoilowej, zwlaszcza pochodne N-Ar-karbamoilowe lub N-Ar-tiokarbamoilowe lub pochodne acylowe pierwszo- lub drugorzedowych amin, w których acyl oznacza reszte acylowa kwa¬ su Ar-alkanowego lub monocyklicznego aromatycz¬ nego kwasu karboksylowego lub monocyklicznego heterocyklicznego kwasu karboksylowego o cha¬ rakterze aromatycznym stanowia pochodne: acety- lowa, propionylowa, piwaloilowa: metoksy- lub etoksykarbonylowa: nizsza pochodna Ar-alkanoilo- wa lub Ar-karbonylowa, karbamoilowa, N-fenylo- karbamoilowa lub N-fenylotiokarbamoilowa, feny- loacetylowa, benzoilowa lub mikotynoilowa. Sole addycyjne z kwasami stanowia zwlaszcza farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi zwiazków aminowych i pirydynowych.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Poza dzialaniem znieczulajacym i przeciwgoraczkowym, posiadaja przede wszystkim dzialanie przeciwzapalne. Dzialania te mozna stwierdzic na zwierzetach doswiadczalnych, zwlaszcza na ssakach, np. myszach, szczurach lub swinkach morskich.Zwiazki te mozna stosowac dojelitowo, zwlasz¬ cza doustnie lub pozajelitowe, np. podskórnie lub dozylnie, np. w postaci wodnych roztworów lub zawiesin. Stosowane dawki wynosza od okolo 1 do 300 mg/kg/dzien, zwlaszcza od okolo 3 do 100 mg/ kg/dzien, szczególnie od okolo 10—50 mg/kg/dzien.Testy przeprowadza sie metodami klasycznymi, przy czym dla wymienionych wyzej dzialan sto¬ suje sie odpowiednie sposoby badania, np. test kwas octowy — rozciaganie, przeprowadzany na myszach, test drozdze piwne-antypireza, test ob¬ rzeku lap u szczura, wywolanego kanagenina lub pronaza, test adjuvans-arthritis (zapalenie stawów), test ziarniniaka spowodowanego u szczurów tam¬ ponem waty, test UV-rumien u swinek morskich.Reprezentacyjnym zwiazkiem o wzorze ogólnym 1 jest 3-benzeilOHl,4,5,6-czterowodoropirydyaia, ak¬ tywna w dawkach doustnych nawet w ilosciach 1—10 mg/kg/dzien w obnizeniu komórkowej (chro¬ nicznej) fazy stanu zapalnego, co wykazuje test adjuvans-arthritis lub test ziarminiaka. Przy sto¬ sowaniu dawek az do 300 mg/kg/dzien przy czte¬ rokrotnym dziennym stosowaniu niedomagania zo¬ ladkowe u szczurów sa nieznaczne.W zwiazku z tym zwiazki otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki przeciwzapalne stawów i w stanach der- mopatologicznych.Szczególnie aktywnymi w wyzej wymienionych testach sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza niepodstawiona grupe fenyIowa, tie- nylowa, pirydylowa, lug grupe fenylowa podsta¬ wiona najwyzej dwoma podstawnikami takimi, jak nizsza grupa alkilowa, hydroksylowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, chlorowiec, grupa trójfluorometylowa, aminowa lub nizsza grupa alkiloaminowa lub grupe tienylowa 1190 4 albo pirydylowa podstawiona najwyzej dwoma gru¬ pami alkilowymi, w grupie alkilenowej CnHan atom wegla oddzielony jest od atomu azotu 2—4 ato¬ mami wegla, n oznacza 2—7, a symbol R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa i nadto pochodne o nizszych grupach alkanoilowych, niz¬ szych grupach alkoksykarbonylowych, o nizszych grupach Ar-alkanoilowych, Ar-karbonylowych, kar- bamoilowych, N-Ar-karbamoilowych lub N-Ar-tio- karbamoilowych, pierwszo- lub drugorzedowych amin lub farmakologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z kwasami zwiazków aminowych lub pi¬ rydynowych.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami sa zwazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe (alkolo)m-fenylowa, (hydroksy)m-fenylowa, nizsza grupe (alkoksy)m-fe- nylowa, nizsza grupe (alkanoiloksy)m-fenylowa, (chlorowco)m-fenylowa, (trójfluorometylo)m-fenylo- wa, (amino)m-fenylowa, nizsza grupe (dwualkilo- amino)m-fenylowa, nizsza grupe alkilo- lub trój- fluorometylo-chlorowcofenylowa, tienylowa, nizsza grupe alkilotienylowa, pirydylowa, lub nizsza gru¬ pe alkilopirydylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2, w grupie alkilenowej CnH2n atom wegla oddzielony jest od atomu azotu 2—4 atomami wegla, n ozna¬ cza liczbe i2—7, a symbol R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, pochodne o nizszej gru¬ pie 1-alkanoilowej, nizszej grupie 1-alkoksykarbo- nylowej, 1-fenylo-tiokarbamoilowej, oraz farmako¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków aminowych lub pirydynowych.Szczególnie wartosciowymi zwiazkami sa zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 2, w którym R° oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, etylowa, hydroksylowa, metoksylowa, acetoksylowa, fluort chlor, brom, grupe trójfluorometylowa, aminowa lub dwumetyloaminowa, R' oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, me- 40 toksy-karbonylowa lub etoksy-karbonylowa, N-fe- nylokarbamoilowa lub N-fenylotiokarbamollowa, m oznacza 1 lub 2, a n oznacza liczbe 2—4, lub tera¬ peutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków aminowych, lecz równiez i zwiazki o wzorze ogól- 45 nym 2, w którym R° oznacza atom wodoru, grupe metylowa, hydroksylowa, metoksylowa, acetoksy¬ lowa, fluor, chlor, grupe trójfluorometylowa, ami¬ nowa lub dwumetyloaminowa, R* oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, propionylowa, piwaloi- 50 Iowa metoksy- lub etoksykarbonylowa, m oznacza liczbe 1, a n oznacza liczbe 2—4 lub farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiaz¬ ków aminowych.Nalezy szczególnie podkreslic zwiazki o wzorze 55 ogólnym 2, w którym R° oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, zwlaszcza w polozeniu meta lub para, R' oznacza atom wodoru, m oznacza liczbe 1, a n oznacza liczbe 3, i ich farmakologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne. 60 Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega wedlug wynalazku na tym, ze w zwiazku o wzorze cgókiym 3, w którym Z oznacza grupe iminome- tylowa, grupe Z na drodze hydrolizy przeksztalca sie w grupe karbonylowa i otrzymany zwiazek 65 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól lub po-chodna acylowa i/lub otrzymana sól ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym Z oz¬ nacza grupe iminometylenowa przeksztalca sie na drodze hydrolizy, np. na drodze lagodnej kwaso¬ wej lub zasadowej hydrolizy, w zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1.Otrzymane zwiazki mozna znanymi sposobami przeprowadzic w imne zwiazki o ogólnym wzorze 1.I tak otrzymane zwiazki hydroksylowe, pierwszo- lub drugurzedowe aminy z ich halogenkami lub bezwodnikami, np. z bromkiem, jodkiem lub p-to- luenosulfonianem metylu, etylu, n- lub izopropylu, chlorkiem lub bromkiem acetylu, propionylu, eto- ksykarbonylu, karbanoilu, femyloacetylu lub ben¬ zoilu z bezwodnikiem kwasu octowego lub propio- ncwego.Wyzej podane reakcje prowadzi sie w znany spo¬ sób, w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczalni¬ ków, zwlaszcza obojetnych, wobec reagentów i roz¬ puszczajacych te reagenty, katalizatorów, srodków kondensujacych lub innych wyzej wspomnianych srodków i/lub w obojetnej atmosferze, przy ozie¬ bianiu, w temperaturze pokojowej lub podwyzszo¬ nej, pod normalnym lub podwyzszonym cisnieniu.Srodki kondensujace stosuje sie zwlaszcza w re¬ akcjach z reaktywnymi estrami lub pochodnymi kwasów, dla wyeliminowania tworzacych sie kwa¬ sów.Srodkami kondensujacymi sa zwiazki zasadowe, np. weglany lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, organiczne zasady azotowe, zwlaszcza alifatyczne lub aromatyczne trzeciorzedowe aminy, jak trójalkiloamina, o niz¬ szych alkilach lub pirydyna, np. trójetyloamina, pirydyna lub kolidyna.W zaleznosci od warunków w jakich prowadzi sie proces, produkt koncowy otrzymuje sie w pos¬ taci wolnej lub w postaci jego soli addycyjnej z kwasem. Otrzymana sól mozna przeprowadzic w znany sposób, np. za pomoca alkaliów lub jonitów w wolny zwiazek. Z^drugiej strony otrzymane wol¬ ne zasady mozna przeprowadzic za pomoca orga¬ nicznych lub nieorganicznych kwasów w sole.Do wytwarzania soli addycyjnych stosuje sie zwlaszcza kwasy tworzace terapeutycznie dopusz¬ czalne sole. Takimi kwasami nieorganicznymi sa nastepujace kwasy np. chlorowcowodorowe, jak kwas chloro- lub bromowodorowy, kwas siarkowy, fos¬ forowy, azotowy lub nadchlorowy. Jako kwasy cr- garniczne stosuje sie np. kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, pro- pionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabl¬ kowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleino¬ wy hydroksymaleinowy lub gronowy, fenyloocto¬ wy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosa- licylówy, embonowy, nikotynowy, metanosulfono- wy, etanosulfcnowy, hydroksyetanosulfonowy, ety- lenosulfonowy, chJorowcobenzenosulfonowy, tolue- nosulfonowy, naftalenosulfonowy, lub sulfanilowy lub cykloheksylosulfaminowy, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te lub inne sole nowych zwiazków, np. pikry- niany moga sluzyc do oczyszczania otrzymanych 190 6 wolnych zwiazków, które przeprowadza sie w sól, oddziela. od zanieczyszczen i z powrotem uwalnia z soli zwiazek.Wskutek scislej zaleznosci nowych zwiazków w postaci wolnej i w postaci soli addycyjnych dalej pod zwiazkami wolnymi nalezy rozumiec równiez ich sole addycyjne z kwasami.Wynalazek obejmuje równiez takie postacie wy¬ konania sposobu, w których jako substrat stosuje sie zwiazek otrzymany w dowolnym etapie spo¬ sobu jako produkt pcsredni i przeprowadza sie brakujace etapy sposobu, w których substancje wyjsciowe wytwarza sie w warunkach reakcji lub w których skladniki reakcji wprowadza sie w pos- taci soli. I tak np. mozna stosowac wyzej nazwane iminy w postaci soli metali alkalicznych.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwlasz¬ cza takie substancje wyjsciowe, które prowadza do wytworzenia szczególnie wartosciowych zwiazków.Zwiazki wyjsciowe sa znane lub w przypadku gdy sa nowe to mczna wytwarzac je znanymi spo¬ sobami, zilustrowanymi w przykladach. I tak np. stosowane w sposobie wedlug wynalazku wejsciowe zwiazki iminometylowe mozna otrzymac na drodze *5 kondensacji zwiazków Ar-metal, np. zwiazków litu z nitrylami odpowiednich kwasów.Zwiazki wyjsciowe i produkty koncowe stano¬ wiace mieszaniny izomerów mozna rozdzielac w znany sposób, np. przez frakcjonowana destylacje, krystalizacje i/lub chromatografie na poszczególne izomery. Produkty racemiczne rozdziela sie na op¬ tyczne antypody, np. przez rozdzielanie ich dias- tereoizomerycznych pochodnych, np. przez frakcjo¬ nowana krystalizacje d- lub .1-winianów, male- inianów, migdalanów lub kamforosulfonianów lub pochodnych 1-acylowych.Odpowiednie do celów farmakologicznych zwiazki stosuje sie w postaci preparatów, zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z nieorganicz- 40 nymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi, far¬ maceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, odpo¬ wiednimi do stosowania dojelitowo, pozajelitowo lub zewnetrznie. Szczególnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, zawierajace substancje 45 czynna z rozcienczalnikami, np. z laktoza, ekstro- za, sacharoza, mannitolem, sorbifcolem, celuloza i/lub glicyna i srodkami nadajacymi poslizg, np. krze¬ mionka, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami, jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub 50 z glikolem polietylenowym. Tabletki zawieraja po¬ nadto srodki wiazace, np. krzemian magnezu, skro¬ bie, np. kukurydziana, pszenna, ryzowa lub skro¬ bie z korzenia strzalki zelatyne, tragakanek i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace, 55 np. alginian sodowy, enzymy srodków wiazacych i/lub mieszaniny musujace lub srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slodzace.Preparaty iniekeyjne etanowia zwlaszcza izo- toniczne roztwory lub zawiesiny. Czopki lub masci, 60 stanowia zawiesiny tluszczowe i emulsje. Preparaty farmakologicznie moga byc sterylizowane i/lub za¬ wieraja srodki pomocnicze, np. srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace iAub emulgatory, sród* ki ulatwiajace rozpuszczalnosc, sole do regulowania 65 cisnienia osmotycznego i/lub srodki buforujace.X 84 1! 7 , Farmaceutyczne preparaty moga zawierac inne wartosciowe farmakologicznie substancje. Prepara¬ ty wytwarza sie w znany, sposób, za pomoca kon¬ wencjonalnych mieszalników, granulatorów i dra- zetkarek. Preparaty zawieraja od okolo 0,l°/o do 5 okolo 75*/o, zwlaszcza od okolo 1% do okolo 5(JP/o substancji czynnej.Podane ponizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku. Temperature w przykla¬ dach podano w stopniach Celsjusza. io Przyklad I. Roztwór #10,8 g nitrylu kwasj 1,4,5,6-czterowodoronikotynowegio [wytworzonego wedlug Chem. Pharm. Buli. 17, 96 (1969)] w 100 ml czterowodorofuramu dodaje sie w atmosferze azotu mieszajac w temperaturze —78°C do mieszaniny 15 100 ml 2,2 n fetnylolitu w, ukladzie benzen-eter etylowy (7:3) i 50 ml eteru etylowego. Mieszanine (która zawiera sól litowa odpowiadniej iminy) mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym chlodzi lodem, doprowadza odczyn 20 do wartosci pH =1 za pomoca 10% kwasu solnego i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie woda i ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakt suszy sie, odparowuje, a pozostalosc przckrystelizowuje sie 25 z octanu etylowego. Otrzymuje sie 3-benzcdlo-l,4, ,6-czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 140^143°C.Przyklad II. Nizej podane zwiazki wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie, wychodzac 30 z równowaznikowych ilosci odpowiednich produk¬ tów wyjsciowych: 3^(2,3-dwumetylobenzoilo)-1,4,5, 6-czterowodoropirydyne,, o temperaturze topnienia 176,5—178,5°, po przekrystalizowaniu z acetonu: 3- (3,4-dwumetylobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodowopiryne, 35 o temperaturze topnienia (z acetonu); 3-(3-etylo- benzoilo)-H,4,5,6-c»terowodoropirydyne, o tempera- turzes^topnienia 108—110° (z acetonu); 3-(2-hydro- ksybenzoiloM,4,5,6-czterowodoropirydyne, P tempe¬ raturze topnienia 150—1512° (z eteru dwuetylowego); 40 3-(2-metoksybenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 175—178° (z acetonu); 3-3,4-dwumetoksybenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropiry- dyne, o temperaturze topnienia 156—158° (z aceto¬ nu); 3-(3-fluorobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydy- 45 ne, o temperaturze topnienia 129—131° (z acetonu); 3-(4-fluorobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 156—158° (z acetonu); 3- (3-chlorobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 129,5—1311,5° (z acetonu); so 3-(2,6-dwuchlorobenzoilo)-l,4,5J(6-czterowodoropiry- dyne, o temperaturze topnienia 232—234° (z aceto¬ nu); 3-(4-trójfluorometylobenzoilo)-l,4,5,6-czterowo- doropirydyne, o temperaturze topnienia 184—186° (z aortenu); 3-(3,5-dwu-trójfluorometylobenzoilo)-l, 55 4,5,6*iczterowodoropirydyne, o temperaturze topnie¬ nia 150-^152° (z eteru etylowego); 3-(4-dwumetylo- aminccenzoilo)-l,4,5,6,-czterowodoropirydyne, o tem¬ peraturze topnienia 2011—»203° (z acetonu); 3-(3-chlc- ro-4-metylobenzoilo)-l,4,5,6-czteix)WOOjCfrolirydyne, o 60 temperaturze- topnienia 157—159° (z acetonu); 3- (2-chloro-5-trójfiuorometylobenzoilo)-l,4,5,6-cztero- wodoropirydyne o temperaturze topnienia 172—174° (z acetonu); l-fenylckarbamoilo-S-benzoilo-lAS, 6-czterowodoropiryne o temperaturze topnienia 65 8 164—1166^ (z ' octanu etylowego); 1-fenylotiokarba- moilo-3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodorópirydyn^ o tem¬ peraturze topnienia 163,5—165,5° (z acetonu); 3- benzoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o temperatu¬ rze topnienia 140—142,5° (z acetonu); 3-(4-chloro- benzoilo)-l,4,56-czterowodoropirydyne o tempera¬ turze topnienia 172—174° (z acetonu); 3-(4-metylo- benzailo)-l,4,5,61czterowodoropirydyne o tempera¬ turze topnienia 138—141° (z acetonu); 3^(2-metylo- benzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o tempera¬ turze topnienia 155^157°; 3-(3-metyloberizoilo)-lJ4, ,6-czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 141—143°; 3-(2,5-dwumetylobenzoilo)-l,4,5,6-cztero- wodoropirydyne o temperaturze topnienia 192^194°; 3-(3-trójfluorometylo-benzoilo)-1,4,5,6-czterowodoro- pirydyne o temperaturze topnienia 130—132°; 3- (4-metoksybenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 135—137°; 3-(2-chlorobenzo- ilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o ' temperaturze topnienia 186—188°; 3-(4-bromobenzoilo)-l,4,5,6- czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 181—185°; (z octanu etylowego a takze z acetonu); 3-nikotynoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o tempe¬ raturze topnienia 141—143° (z acetonu); 2-metylo- 3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o tempera¬ turze topnienia 135—138° (z acetonu); 2-metylo-3- benzoilo-4,5-dwuwodoropirol i 2-metylo-3-benzoilo- -4,5,6,7-cxterowodoToazepine, które wykazuja w wid¬ mie masowym prawidlowy jon czasteczkowy; oraz 3-benzoilo-5-metylo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o temperaturze topnienia 128—129° (z octanu etylo¬ wego.Przyklad III. Mieszanine 9,4 g 3-benzoilo- 1,4,5,6-czterowodoropirydyny, 6,2 g bezwodnika kwa¬ su octowego i 20 ml pirydyny miesza sie 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w benzenie, ponownie od¬ parowuje i pozostalosc rozciera z 25 ml eteru. Mie¬ szanine saczy sie i przekrystalizowuje z eteru etylowego. Otrzymuje sie l-acetylo-3-benzoilo-l,4, ,6-czterowodoropirydyne, topniejaca w temperatu¬ rze 88—89,5°.Przyklad IV. Mieszanine 9,4 g 3-benzoilo-l, 4,5,6-czterowodoropirydny 50 ml benzenu i 6,07 g trójetyloaminy zadaje sie kroplami roztworem ,4 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 50 ml benzenu podczas mieszania w temperaturze —15°. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, zadaje 1 g trójetylo¬ aminy i 1 g estru etylowego kwasu chloromrów¬ kowego i przez noc ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mieszanine oziebia sie, zadaje 50 ml wody i ekstrahuje 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przemywa sie 50 ml normalnego kwasu chlorowo¬ dorowego, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w tempera¬ turze 151—150°/0,1 mm Hg. Otrzymuje sie 1-etoksy- karbonylo-3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne.Przyklad V. 1 g 3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodo- rppirydyny rozpuszcza sie w minimalnej ilosci mie¬ szaniny eteru etylowego i cctanu etylu i roztwór zakwasza nasyconym eterowym roztworem chloro¬ wodorku. Otrzymany osad odsacza sie i suszy.Otrzymuje sie chlorowodorek 3-benzcilo-1,4,5,6-84 190 9 10 czterowodoropirydyny, topniejacy w temperaturze 165^167° (rozklad).Przyklad VI. Roztwór 20 mg 3-nikotynoilo- 1,4,5,6-czterowodoropirydyny w 0,5 ml bezwodnego etanolu zadaje sie 2 ml nasyconego eterowego roz¬ tworu chlorowodoru. Po roztarciu o wewnetrzne scianki naczynia utworzony osad odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek 3-nikotyno- ilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyny, topniejacy w tem¬ peraturze 205—207° (z rozkladem). PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu-3 nizszych alkenylenoamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza monocykliczny rodnik aromatyczny ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa ami¬ nowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, lub mo¬ nocykliczny rodnik heterocykliczny o charakterze aromatycznym ewentualnie podstawiony nizsza gru¬ pa alkilowa, grupa alkilenowa CnHai laczy atom wegla z atomem azotu poprzez 2—4 atomy wegla, n oznacza liczbe 2—7, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich soli i acylo- wych pochodnych, znamienny tym, ze w zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza grupe 5 iminometylenowa, grupe Z na drodze hydrolizy przeksztalca sie w grupe karbonylowa i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól lub w pochodna acylowa, i/lub otrzymana sól ewen¬ tualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek. 10

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze otrzymany zwiazek hydroksylowy, lub otrzymana pierwszo- lub drugorzedowa amine poddaje sie re¬ akcji z reaktywna funkcyjna pochodna odpowied¬ niego alkoholu lub kwasu. 15

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako reaktywne funkcyjne pochodne alkoholu sto¬ suje sie nizsze halogenki, siarczany lub sulfoniany alkilu.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 20 jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasu stosu¬ je sie halogenki lub bezwodniki kwasowe.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek zawierajacy pierwszorzedowe lub drugorzedowe grupy aminowe acyluje sie do 25 pochodnej N-Ar-karbamoilowej lub N-Ar-tiokarba- moilowej. :*84 190 Ar-C0-C II R-C CnH2n N-H INzór i (r°) /VCO-C •H2)n CH—N—R1 Wzor 2 Ar-Z-C R-C N-H Wzór 3 OZGraf. Lz. 1266 (110 + 25 egz.) Cena 10 zl PL PL PL PL