PL79741B1

PL79741B1 - 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]

Info

Publication number: PL79741B1
Application number: PL1972159155A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Geigy Corpus
Priority date: 1971-11-30
Filing date: 1972-11-28
Publication date: 1975-06-30
Also published as: CA995678A; CH580584A5; SU494870A3; AT323173B; CS178445B2; AT323171B; DK136060B; CS178416B2; JPS4862754A; CH573910A5; PL84346B1; DE2257310A1; BE792042A; DK136060C; DD100945A5; US3835149A; FR2161996A1; CH580583A5; CS178443B2; PL84190B1

Description

Sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu-3 nizszych alkenylenoamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych w polozeniu-3 nizszych alkenylenoamin, o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza monocykliczny rodnik aromatyczny 8 ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksyIowa, nizsza grupa alkanoiloksyIowa, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, lub monocykliczny rod- io nik heterocykliczny o charakterze aromatycznym ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, grupa alkilenowa o wzorze CnH^ laczy atom wegla z atomem azotu poprzez 2—4 atomy wegla, n oznacza liczbe 2—7, a R oznacza atom wodoru u lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich soli i acylo- wych pochodnych.Aromatyczna grupa Ar jest zwlaszcza niepod- stawiona grupa fehylowa, lub grupa fenylowa podstawiona jednym lub wiecej niz jednym, ko- 20 rzystnie jednym lub dwoma, takimi samymi lub róznymi podstawnikami. Podstawnikami tymi sa nizsze grupy alkilowe, np. metylowa, etylowa, n- lub izopropylowa lub -butylowa, grupy hydro¬ ksylowe, nizsza grupa alkoksylowar jak metoksy- & Iowa, etoksylowa, n- lub izoproksy- lub -buto- ksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, np. ace- toksylowa, propionyloksylowa lub piwaloiloksylo- wa lub chlorowiec, np. fluor lub brom: grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa lub nizsza 30 grupa dwualkiloaminowa, jak dwumetylo- lub dwuetyloaminowa.Okreslenie „nizsza" oznacza wyzej lub dalej wy¬ mienione grupy lub zwiazki o najwyzej 7, korzyst¬ nie 1 atomach wegla.Heterocykliczna grupa o charakterze aromatycz¬ nym jest zwlaszcza niepodstawiona grupa tieny- lowa lub pirydylowa, np. 2- lub 3-tienylowa, 2- lub 4-pirydylowa lub ta grupa podstawiona jedna lub kilkoma, korzystnie jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi, np. wyzej wymie¬ nionymi.Szczególnie korzystnymi grupami aromatycznymi lub heterocyklicznymi grupami o charakterze aro¬ matycznym Ar sa grupy: fenylowa, nizsza grupa (alkilo)m-fenylowa, (hydroksy)m-fenylowa, nizsza grupa (aloksy)m-fenylowa, nizsza grupa (alkanoilo- ksy)m-fenylowa, oro-metylowa)m-tfenylowa, (amino)m-fenylowa, niz¬ sza grupa pa (alkilo- lub trójfluorometylo)-chlorowco-fenylo- wa, tienylowa, nizsza grupa alkilotienylowa, piry¬ dylowa lub nizsza grupa alkUopirydylowa, w któ¬ rych m oznacza 1 lub 2.Nizsza grupa alkilenowa CnHto oznacza zwlasz¬ cza grupe etylenowa, 1,2- lub 1,3-propylenowa, 2-metylo-l,3-propylenowa, 1,2—1,3-, 1,4-lub2,3-buty- lenowa, a równiez np. 2-metylo-(l,3- lub l,4)-buty- lenowa, 1,2-, 1,3- 1,4- 2,3- lub 2,4-pentylenowa, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 2,3-, lub 2,4-pentylenowa lub -he- 7974179741 3 ksylenowa. Korzystnymi grupami CnH2n sa grupy o wzorze ogólnym (CH2)n, w którym n oznacza liczbe — 2—4./ Podstawnik R oznacza przede wszystkim atomy wodoru lub równiez nizsze grupy alkilowe, takie 5 jak wyzej wymienione.Pochodne acylowe, jak pochodne o nizszej grupie alkanoilowej, alkóksykarbonylowej, karbamoilowej lub tiokarbamoilowej, zwlaszcza pochodne N-Ar- -karbamoilowe lub N-Ar-tiokarbamoilowe lub po- io chodne acylowe pierwszo- lub drugorzedowych amin, w których acyl oznacza reszte acylowa kwasu Ar-alkanowego lub monocyklicznego aro¬ matycznego kwasu karboksylowego lub monocyk¬ licznego heterocyklicznego kwasu karboksylowego 15 0 charakterze aromatycznym stanowia pochodne: acetylowa, propionylowa, piwaloilowa; metoksy- lub etoksykarbonylowa: nizsza pochodna Ar-al- kanoilowa lub Ar-karbonylowa, karbamoilowa, N- -fenylokarbamoilowa lub N-fenylotiokarbamoilowa, 20 fenyloacetylowa, benzoilowa lub nikotynoilowa.Sole addycyjne z kwasami stanowia zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków aminowych i pirydynowych.Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far- 25 makologiczne. Poza dzialaniem znieczulajacym i przeciwgoraczkowym, posiadaja przede wszyst¬ kim dzialanie przeciwzapalne. Dzialania te mozna stwierdzic na zwierzetach doswiadczalnych, zwlasz¬ cza na ssakach, np. myszach, szczurach lub Swin- 30 kach morskich. Zwiazki te mozna stosowac do- jelitowo, zwlaszcza doustnie lub pozajelitowa, np. podskórnie lub dozylnie, np. w postaci wodnych roztworów lub zawiesin. Stosowane dawki wy¬ nosza od okolo 1 do 300 mg/kg/dzien, zwlaszcza 35 od okolo 3 do 100 mg/kg/dzien, szczególnie od okolo 10—50 mg/kg/dzien.Testy przeprowadza sie metodami klasycznymi, przy czym dla wymienionych wyzej dzialan stosuje sie odpowiednie sposoby badania, np. test kwas 40 octowy — rozciaganie, przeprowadzany na my¬ szach, test drozdze piwne — antypireza, test ob¬ rzeku lap u szczura, wywolanego karagenina lub pronaza, test adjuvans — arthritis (zapalenie sta¬ wów), test ziarniniaka spowodowanego u szczurów « tamponem waty, tsst UV — rumien u swinek morskich.Reprezentacyjnym zwiazkiem o wzorze ogólnym 1 jest 3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodorpirydyna, ak¬ tywna w dawkach doustnych nawet w ilosciach , 50 1—10 mg/kg/dzien w obnizeniu komórkowej (chro¬ nicznej) fazy stanu zapalnego, co wykazuje test adjuvans-arthritis lub test ziarniniaka. Przy sto¬ sowaniu dawek az do 300 mg/kg/dzien przy cztero¬ krotnym dziennym stosowaniu niedomagania zo- 55 ladkowe u szczurów sa nieznaczne.W zwiazku z tym zwiazki otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki przeciwzapalne, np. w leczeniu zapalenia stawów i w stanach dermopatologicznych. 60 Szczególnie aktywnymi w wyzej wymienionych testach sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, tie¬ nylowa, pirydylowa, lub grupe fenylowa podsta¬ wiona najwyzej dwoma podstawnikami takimi, jak 65 nizsza grupa alkilowa, hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, chlo¬ rowiec, grupa trójfluorometylowa, aminowa lub nizsza grupa alkiloaminowa lub grupe tienylowa, albo pirydylowa podstawiona najwyzej dwoma grupami alkilowymi, w grupie alkilenowej CnH2n atom wegla oddzielony jest od atomu azotu 2—4 atomami wegla, n oznacza liczbe 2—7, a symbol R oznacza atom wodoru Iud nizsza grupe alkilowa, i nadto pochodne o nizszych grupach alkanoilo- wych, nizszych grupach alkoksykarbonylowych, o nizszych grupach Ar-alkanoilowych, Ar-karbo- nylowych, karbamoilowych, N-Ar-karbamoilowych lub N-Ar-tiokarbamoilowych, pierwszo- lub dru¬ gorzedowych amin lub farmakologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami zwiazków ami¬ nowych lub pirydynowych.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza grupe fenylowa, nizsza grupe (alkilo)m-fenylowa, (hydroksy)m-fenylowa, nizsza grupe (alkoksy)m-fe- nylowa, nizsza grupe (alkanoiloksy)m-fenylowa, (chlorowco)m-fenylowa, (trójfluorometylo)m-fenylo- wa, (amino)m-fenylowa, nizsza grupe (dwualkilo- amino)m-fenylowa, nizsza grupe alkilo- lub trój- fluorometylo-chlorowcofenylowa, tienylowa, nizsza grupe alkilotienylowa, pirydylowa lub nizsza grupe alkilopirydylowa,.m oznacza liczbe 1 lub 2, w gru¬ pie alkilenowej CnH2n atom wegla oddzielony jest od atomu azotu 2—4 atomami wegla, n oznacza liczbe 2—7, a symbol R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, pochodne o nizszej grupie 1-alkanoilowej, nizszej grupie 1-alkóksy¬ karbonylowej, 1-fenylo-tiokarbamoilowej, oraz far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiaz¬ ków aminowych lub pirydynowych.Szczególnie wartosciowymi zwiazkami sa zwiazki 0 wzorze ogólnym 2, w którym R° oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, hydroksylowa, metoksylowa, acetoksylowa, fluor, chlor, brom, gru¬ pe trójfluorometylowa, aminowa lub dwumetylo- aminowa, R' oznacza atom wodoru, grupe acety¬ lowa, propionylowa, piwaloilowa, metoksy-karbo- nylowa lub etoksy-karbonylowa, N-fenylokarba- moilowa lub N-fenylotiokarbamoilowa, m oznacza 1 lub 2, a n oznacza liczbe 2—4, lub terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków..aminowych, lecz równiez i zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R° oznacza atom wodoru, grupe metylowa, hydroksylowa, metoksylowa, acetoksylowa, fluor, chlor, grupe trójfluorometylowa, aminowa lub dwu- metyloaminowa, R' oznacza atom wodoru, grupe acetylowa, propionylowa, piwaloilowa metoksy- lub etoksy-karbonylowa, m oznacza liczbe 1, a n ozna¬ cza liczbe 2—4 lub farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków aminowych.Nalezy szczególnie podkreslic zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R° oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, zwlaszcza w polozeniu meta lub para, R' oznacza atom wodoru, m oznacza liczbe 1, a n oznacza liczbe 3, i ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega wedlug wynalazku na tym, ze redukuje sie zwia¬ zek o wzorze analogicznym do wzoru 1, zawierajacy5 ugrupowanie pirolu, pirydyny, 1,4-dwuwodoropiry- dyny, azepiny, 4,5-lub 6,7-dwuwodoro-azepiny, lub jego czwartorzedowa sól i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól lub w pochodna acylowa i/lub otrzymana sól ewentualnie 5 przeksztalca sie w wolny zwiazek.Redukcje w sposobie wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie, zwlaszcza stosujac wyliczona ilosc kata¬ litycznie zaktywowanego wodoru lub wodoru in statu nascendi, np. wodorem w obecnosci niklu, 10 palladu lub platyny jako katalizatora lub wodorem otrzymanym elektrolitycznie.' Korzystnymi w re¬ dukcji sa 3-Ar-CO-pirydyna lub sole 3-Ar-CO-l- -alkilopirydyniowe, o nizszej grupie alkilowej, przy czym te ostatnie moga wystepowac tylko is w niewielkich ilosciach i powstaja, np. w obec¬ nosci nizszych alkilohalogenków lub -siarczanów.Otrzymane zwiazki mozna znanymi sposobami przeprowadzic w inne zwiazki o ogólnym wzorze 1.I tak otrzymane zwiazki hydroksylowe, pierwszo- 2fr lub drugorzedowe aminy mozna poddawac reakcji z reaktywnymi, funkcyjnymi pochodnymi odpo¬ wiednich alkoholi lub kwasów, np. z halogenkami, siarczanami lub sulfonianami nizszego alkilu lub z reaktywnymi pochodnymi kwasów, np. z ich 25 halogenkami lub bezwodnikami, np. z bromkiem, jodkiem lub p-toluenosulfonianem metylu, etylu, n- lub izopropylu, chlorkiem lub bromkiem ace¬ tylu, propionylu, etoksykarbonylu, karbamoilu, fe- nyloacetylu lub benzoilu, z bezwodnikiem kwasu 30 octowego lub propionowego.Wyzej podane reakcje prowadzi sie w znany sposób, w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczal¬ ników, zwlaszcza obojetnych, wobec reagentów i rozpuszczajacych te reagenty, katalizatorów, sród- 35 ków kondensujacych lub innych wyzej wspomnia¬ nych srodków i/lub w obojetnej atmosferze, przyy oziebianiu, w temperaturze pokojowej lub podwyz¬ szonej, pod normalnym lub podwyzszonym cisnie¬ niem. 40 Srodki kondensujace stosuje sie zwlaszcza w re¬ akcjach z reaktywnymi estrami lub pochodnymi kwasów, dla wyeliminowania tworzacych sie kwa¬ sów. Srodkami kondensujacymi sa zwiazki zasa¬ dowe, np. weglany lub alkoholany metali alkalicz- 45 nych lub metali ziem alkalicznych, organiczne zasady azotowe, zwlaszcza alifatyczne lub aro¬ matyczne trzeciorzedowe aminy, jak trójalkiloa- mina, o nizszych alkilach lub pirydyna, np. trój- etyloamina, pirydyna lub kolidyna. 50 W zaleznosci od warunków w jakich prowadzi sie proces, produkt koncowy otrzymuje sie w pos¬ taci wolnej lub w postaci jego soli addycyjnej z kwasem. Otrzymana sól mozna przeprowadzic w znany sposób, np. za pomoca alkaliów lub jo- 55 nitów w wolny zwiazek. Z drugiej strony otrzy¬ mane wolne zsffiady mozna przeprowadzic za po¬ moca organicznych lub nieorganicznych kwasów w sole. Do wytwarzania soli addycyjnych stosuje sie zwlaszcza kwasy tworzace terapeutycznie do- 60 puszczalne sole. Takimi kwasami nieorganicznymi sa nastepujace kwasy np. chlorowcowodorowe, jak kwas chloro- lub bromowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy.Jako kwasy organiczne stosuje sie np. kwasy kar- 65 • 6 boksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub" gronowy, fe¬ nylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, an- tranilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosalicylowy, embonowy, nikotynowy, meta- nosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanósulfo- nowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfono- wy, toluenosulfonowy, naftalenósulfonowy lub sul- fanilowy lub cykloheksylosulfaminowy, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te lub inne sole nowych zwiazków, np. pikry- niany moga sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych zwiazków, które przeprowadza sie w dól, oddziela od zanieczyszczen i z powrotem uwalnia z soli zwiazek.Wskutek scislej zaleznosci nowych zwiazków w postaci wolnej i w postaci soli addycyjnych dalej pod zwiazkami wolnymi nalezy rozumiec równiez ich sole addycyjne z kwasami.Wynalazek obejmuje równiez takie postacie wy¬ konania sposobu, w których jako substrat stosuje sie zwiazek otrzymany w dowolnym etapie sposobu jako produkt posredni i przeprowadza sie braku¬ jace etapy sposobu, w których substancje wyjs¬ ciowe wytwarza sie w warunkach reakcji lub w których skladniki reakcji wprowadza sie w pos¬ taci soli.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwlasz¬ cza takie substancje wyjsciowe, które prowadza do wytworzenia szczególnie wartosciowych zwiazków.Zwiazki wyjsciowe sa znane lub w przypadku gdy sa nowe, to mozna wytwarzac je. znanymi sposobami, jak to podano nizej w przykladach lub opisano przez Fuson i innych w J. Am. Chem.Soc. 79, 3477, (1957). Np. zwiazki wyjsciowe dla sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie przez reakcje aromatycznego zwiazku metalu, np. zwiazku litu lub chlorowcomagnezowego, jak 3-litopirydyna lub bromek fenylomagnezowy z odpowiednim halo¬ genkiem kwasowym lub aldehydem. Otrzymuje sie przy tym odpowiedni keton lub karbinol. Ten ostatni w pewnych przypadkach przegrupówuje sie do tautomerycznego zwiazku 3-Ar-CO-dwuwodoro- wego i/lub np. utlenia sie chromianem metalu alkalicznego lub tlenkiem chromowym do odpo¬ wiedniego ketonu.Zwiazki wyjsciowe i produkty koncowe stano¬ wiace mieszaniny izomerów mozna rozdzielac w znany sposób, np. przez frakcjonowana destylacje, krystalizacje i/lub chromatografie na poszczególne izomery. Produkty racemiczne rozdziela sie na optyczne antypody np. przez rozdzielanie ich dias- tereoizomerycznych pochodnych, np. przez frakcjo¬ nowana krystalizacje d-lub 1-winianów, meleinia- nów, migdalanów lub kamforosulfonianów lub pochodnych 1-acylowych.Odpowiednie do celów, farmakologicznych zwiaz¬ ki stosuje sie w postaci preparatów, zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi, far¬ maceutycznie dopuszczalnymi nosnikami, odpowied¬ nimi do stosowania dojelitowo, pozajelitowo lub zewnetrznie. Szczególnie stosuje sie tabletki lub7 79741 8 kapsulki zelatynowe, zawierajace substancje czyn¬ na z rozcienczalnikami, np. z laktoza, ekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub glicyna i srodkami nadajacymi poslizg, np. krze¬ mionka, kwasem stearynowym lub jego solami, jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub z gliko¬ lem polietylenowym.Tabletki zawieraja ponadto srodki wiazace, np. krzemian magnezu, skrobie, np. kukurydziana, pszenna, ryzowa lub skrobie z korzenia strzalki, zelatyne, tragakanek, metyloceluloze, sól sodowa, karboksymetyloceluloze i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki kruszace,- np. skrobie, agar kwas alginowy lub jego sole, np. alginian sodowy, enzymy srodków wiazacych i/lub mieszaniny mu¬ sujace lub srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slodzace.Preparaty injekcyjne stanowia zwlaszcza izoto- niczne roztwory lub zawiesiny. Czopki lub masci, stanowia zawiesiny tluszczowe i emulsje. Prepa-' raty farmakologiczne moga byc sterylizowane i/lub zawieraja srodki pomocnicze, np. srodki konser¬ wujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgatory, srodki ulatwiajace rozpuszczalnosc, sole do regu¬ lowania osmotycznego cisnienia i/lub srodki bu¬ forujace. Farmaceutyczne preparaty moga zawierac inne wartosciowe farmakologicznie substancje. Pre¬ paraty wytwarza sie w znany sposób, za pomoca konwencjonalnych mieszalników, granulatorów i drazetkarek. Preparaty zawieraja od okolo 0,l°/« do okolo 75%, zwlaszcza od okolo lf/t do okolo 50Vt substancji czynnej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug .wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 51,6 g 3-benzoilopi- rydyny, 46,8 g jodku etylu, 1,5 g tlenku platyny i 200 ml bezwodnego etanolu uwodarnia sie pod cisnieniem 3,4 atm. az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru (okolo 28 godzin). Mieszanine reak¬ cyjna saczy sie, przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozciera z 1O0 ml octanu etylu, mieszanine saczy i pozostalosc prze- krystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie 3-benzo- ilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o wzorze 3, topnie¬ jaca w temperaturze 140—142,5°.Przyklad II. Mieszanine 10 g 3-benzoilo-5- -metylopirydyny, 5 g KM katalizatora palladowego na nosniku weglowym i 200 ml bezwodnego eta¬ nolu uwadarnia sie pod cisnieniem 3,4 atmosfer az do wchloniecia teoretycznie obliczonej ilosci wo¬ doru (w ciagu okolo 22 godzin). Mieszanine reak¬ cyjna przesacza sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera sie z eterem etylowym i chromatografuje na plytkach zelu krzemionkowego wobec stosowania miesza¬ niny chloroform-metanol (19 : 1) jako warstwy ru¬ chomej. Frakcje o wspólczynniku chromatograficz¬ nym Rf = 0,2 odbiera sie,, odparowuje a pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylowego. Otrzymuje sie 3-benzoilo-5-metylo-l,4,5,6-czterowodoropirydy¬ ne, która wykazuje temperature topnienia 128—129°C.Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób: Odczynnik Grignarda, wytworzony z 12,16 g magnezu i 78,5 g bromobenzenu w 500 ml bez¬ wodnego benzenu, w atmosferze azotu dodaje sie kroplami mieszajac w temperaturze- okolo 20°C do roztworu 3-cyjano-5-metylopirydyny. Nastepnie mieszanine pozostawia sie w temperaturze poko- 5 jowej w ciagu 1 godziny i doprowadza odczyn do wartosci pH = 2 za pomoca 3n kwasu solnego.Warstwe wodna oddziela sie a warstwe organiczna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 250 ml 3n kwasu solnego. Polaczone roztwory wodne do¬ lo prowadza sie za pomoca 40*/# wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do odczynu o wartosci pH =10. Mieszanine *ekstrahuje sie eterem dwu- etylowym, ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze- 15 krystalizowuje sie dwukrotnie z n-heksanu, otrzy¬ mujac 3-benzoilo-5-metylopirydyne o temperaturze topnienia 67—70°C.Przyklad III. Mieszanine 9,4 g 3-benzoilo- -1,4,5,6-czterowodoropirydyny, 6,2 g bezwodnika 20 kwasu octowego i 20 ml pirydyny miesza sie 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w benzenie, ponownie od¬ parowuje i pozostalosc rozciera z 25 ml eteru. 25 Mieszanine saczy sie i przekrystalizowuje z eteru etylowego. Otrzymuje sie l-acetylo-3-benzoilo- -1,4,5,6-czterowodoropirydyne, topniejaca w tem¬ peraturze 88—89,5°C.Przyklad IV. Mieszanine 9,4 g 3-benzoilo- 30 -1,4,5,6-czterowodoropirydyny, 50 ml benzenu i 6,07 g trójetyloaminy zadaje sie kroplami roztworem 5,4 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 50 ml benzenu podczas mieszania w tempera¬ turze 10—15°. Mieszanine reakcyjna miesza sie 35 przez noc w temperaturze pokojowej, zadaje 1 g trójetyloaminy i 1 g estru etylowego kwasu chlo¬ romrówkowego i przez noc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine oziebia sie, zadaje 50 ml wody i ekstrahuje 100 ml octan 40 etylu. Ekstrakt przemywa sie 50 ml normalnego kwasu chlorowodorowego, suszy, saczy i odparo¬ wuje. Pozostalosc destyluje sie i zbiera frakcje wrzaca w temperaturze 151—150°C/0,1 mm Hg.Otrzymuje sie l-etoksy-karbonylo-3-benzoilo-1,4,5,6- 45 -czterowodoropirydyne.Przyklad V. Mieszanine 7 g 3-(4-chloroben- zoilo)-pirydyny 5,3 g jodku etylu i 150 ml bez¬ wodnego etynolu miesza sie 0,5 godziny. Nastepnie mieszanine zadaje sie 1 g tlenkiem platyny i uwo- 50 darnia pod cisnieniem 3,5 atm. az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru i saczy. Przesacz od¬ parowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z ace¬ tonu. Otrzymuje sie 3-(4-chlorobenzoilo)-1,4,5,6,- -czterowodoropirydyne, topniejaca w temperaturze 55 172—174°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w sposób nas¬ tepujacy: mieszanine 28 g chlorowodorku kwasu nikotynowego i 205 g chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia przez 0,5 godziny pod chlodnica 80 zwrotna i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml chlo¬ roformu, roztwór oziebia do temperatury 0° i za¬ daje porcjami podczas mieszania 8,5 g sproszko¬ wanego chlorku glinowego. Mieszanine ogrzewa sie 65 powoli i ogrzewa przez noc do wrzenia pod chlód-9 79741 10 nica zwrotna. Po oziebieniu wlewa do 500 g lodu i 100 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, pod¬ czas mieszania, przemywa eterem etylowym, trak¬ tuje, weglem drzewnym, przesacz alkalizuje wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje.Otrzymuje sie 3-(4-chlorobenzoilo)-pirydyne.Przyklad VI. Mieszanine • 5,7 g 3-(4-metylo- benzoilo)-pirydyny, 0,57 g 10°/o wegla na palladzie i 100 ml etynolu uwodarnia sie pod cisnieniem 3,4 atm az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru.Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparo¬ wuje i pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje.Otrzymuje sie 3-(4-metylobenzoilo)-l,4,5,6,-cztero- wodoropirydyne, topniejaca w temperaturze 138— —141°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie 3-(2-metylo-, 3-metylo-, 2,5-dwumetylo- i 3-trójflubrometylo-ben- zoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, topniejaca w temperaturze 155—157°, 141—143°, 192^194< lub 130—132°.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób nas¬ tepujacy. Mieszanine 34 ml 1,6 molowego n-buty- lolitu w heksanie i 100 ml eteru etylowego zadaje sie w atmosferze azotu roztworem 7,9 g 3-bro- mopirydyny w 50 ml eteru etylowego, pod¬ czas mieszania, w temperaturze od —36 do —40°. Po 20 minutach dodaje sie roztwór 5,85 g nitrylu kwasu 4-metylobenzoesowego w 50 ml eteru etylowego, w trakcie mieszania w tempe¬ raturze —35°. Po 15 minutach mieszanine reak¬ cyjna zadaje sie 30.ml 10% kwasu chlorowodoro¬ wego i miesza w temperaturze pokojowej przez noc.Organiczna warstwe oddziela sie i ekstrahuje 25f/t kwasem chlorowodorowym. Polaczone wolne roztwory ogrzewa sie do wrzenia, chlodzi i alka¬ lizuje 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodu.Mieszanine ekstrahuje sie eterem i suszy, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 3-(4-metylobenzoiló)- -pirydyne, topniejaca w temperaturze 74—75°. Inne izomery, a równiez i odpowiednie zwiazki trój- fluorometylowe wytwarza sie analogicznie.Mieszanine 24 g kwasu nikotynowego i 130 ml chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia przez 18 godzin pod chlodnica zwrotna, oziebia i odparo¬ wuje (pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 212 ml p-ksylenu i mieszajac oraz chlodzac lodem, zadaje powoli 85 g chlorku glinu, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia i wlewa 10% lodo- watego_kwasu chlorowodorowego. Mieszanine reak¬ cyjna przemywa sie eterem etylowym, wpdny roz¬ twór alkalizuje 50% wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. Eks¬ trakt traktuje sie weglem drzewnym, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie i frakcje wrzace w temperaturze 91—95°/0,4 mm Hg zbiera.Otrzymuje sie 3-(2,5-dwumetylobenzoilo)-pirydyne.Przyklad VII. Mieszanine 14,44 g 3-(4-meto- ksybenzoilo)-pirydyny, 250 ml bezwodnego etanolu i 1,4 g 10% palladu na weglu uwodarnia sie pod cisnieniem 2,9 atm az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje, pozostalosc wylugowuje sie eterem etylowym i saczy. Otrzymuje sie 3-(4-me^ toksybenzoilo)-1,4,5,6-czterowodoropirydyne, topnie¬ jaca w temperaturze 135—137°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w sposób opi- 5 sany w przykladzie VI dla zwiazku 4-metylowego Temperatura topnienia 95—97° (z eteru etylowego).Przyklad VIII. Mieszanine 21,7 g 3-(2-chloro- benzoilo)-pirydyny, 15,6 g jodku etylu, 250 ml bez¬ wodnego etanolu i 2 g tlenku platyny uwodarnia 10 sie przez 20,5 godziny, pod cisnieniem 2,9 atm.W tym czasie zostaje zaobserwowana równowazna ilosc wodoru. Mieszanine reakcyjna saczy sie prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wylugowuje sie eterem etylowym i roz- !5 puszcza w minimalnej ilosci acetonu. Roztwór skla- rowuje sie weglem drzewnym, saczy, przesacz ozie¬ bia' i odsacza wytracony osad. Otrzymuje sie 3-(2- -chlorobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, top¬ niejaca w temperaturze 186^188°. 20 W analogiczny sposób wytwarza sie 3-{4-hromo- benzoilo)-1,4,5,6-czterowodoropirydyne, topniejaca w temperaturze 181—185° (z octanu etylu i równiez z acetonu).Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w sposób opi- 25 sany dla zwiazku 4-metylowego w przykladzie VI.Przyklad IX. Nizej podane zwiazki wytwarza sie sposobami opisanymi w poprzednich, przykla¬ dach, wychodzac z równowaznikowych ilosci od¬ powiednich produktów wyjsciowych: 3-(2,3-dwu- 30 metylobenzoilo)-1,4,5,6-czterowodoropirydyne o tem¬ peraturze topnienia 176,5—178,5°, po przekrystali- zowaniu z acetonu: 3-(3,4-dwumetylobenzoilo)- 1,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze top- nienia(z acetonu); 35 3-(3-etylobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 108—110° (z acetonu); 3-(2-hydroksybenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 150—152° (z eteru dwu- etylowego); 40 3-(2-metoksybenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 175—178° (z acetonu); 3-<3,4-dwumetoksybenzoilo) - 1,4,5,6-czterowodoropi¬ rydyne, o temperaturze topnienia 156—158° (z ace¬ tonu); « 3-<3-ifluorobenzoilo)-l,4^,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 129—131° (z acetonu); 3-<4-fluorobenzoilo)-1,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 156—158° (z acetonu); 3-i(3-chlorobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o » temperaturze topnienia 129,5—131,5° (z acetonu); 3-(2,6-dwuchlorobenzoilo) - l,4,5;6-czterowodoropiry- dyne, o temperaturze topnienia 232—234° (z ace¬ tonu); 3-(4-trójfluorometylobenzoilo) - 1,4,5,6-czterowodoro- 55 pirydyne, o temperaturze topnienia 184—186° (z acetonu); 3-(3,5-dwu-trójfluorometylobenzoilo)-l,4,5,6-cztero- wodoropirydyne, o temperaturze. topnienia 150— —152° (z eteru etylowego); 60 3-(4-dwumetyloaminobenzoilo)-.l,4,5,6-czterowodoro- pirydyne, , o temperaturze topnienia 201—203° (z acetonu); 3-(3-chloro-4-metylobenzoilo)-l,4,5,6-czterowodoropi- rydyne, o temperaturze topnienia 157—159° (z ace- 65 tonu);11 79741 12 3-(2-chloro-5-trójfluorometylobenzoilo)-1,4,5,6-czte- rowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 172— —174° (z acetonu); l-fenylokarbamoilo-3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodoro- pirydyne, o temperaturze topnienia 164—166° (z octanu etylu); 1-fenylotiokarbamoilo-3-benzoilo-1,4,5,6-czterowpdo- ropirydyne, o temperaturze topnienia 163,5—165,5° (z acetonu); 2-metylo-3-benzoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne, o temperaturze topnienia 135—138° (z acetonu); 2-metylo-3-benzoilo-4,5-dwuwodoropirol i 2-metylo- -3-benzoilo-4,5,6,7-czterowodoroazepine, które w widmie masowym wykazuja prawidlowy jon cza¬ steczkowy. Mieszanine rozciencza sie woda, war¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy, odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu ety¬ lowego. Otrzymuje sie 3-t)enzoilo-l,4,5,6-czterowo- dorpirydyne o temperaturze topnienia 140—143°C.Przyklad X. Mieszanine 12,23 g 3-nikotyno- ilopirydyny, 250 ml bezwodnego etanolu i 1,2 g palladu na 'weglu, uwodarnia sie pod cisnieniem 2,7 atm. az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru (okolo 21 godzin). Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu. Otrzy¬ muje sie 3-nikotynoilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyne o wzorze 4, o temperaturze topnienia 141—143°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: Mieszanine 170 ml 1,6 n n-butylolitu w heksanie i 125 ml eteru etylowego zadaje sie kroplami 24 ml 3-bromopirydyny w 100 ml eteru etylowego, w temperaturze —35° w atmosferze azotu, pod¬ czas mieszania. Po 10 minutach do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie roztwór 26,03 "g nitrylu kwasu nikotynowego w 350 vml eteru etylowego, podczas mieszania w temperaturze —40°. Po 0,5 godzinie zadaje sie mieszanine 10*/o kwasem sol¬ nym, tak ze utrzymuje sie temperature —150°, po czym temperatura wzrasta do pokojowej. Warstwe wodna oddziela sie warstwa organiczna, zas eks¬ trahuje 25§/t kwasem solnym.Polaczone kwasne roztwory ogrzewa sie przez 10 minut do wrzenia. Po oziebieniu wartosc pH doprowadza sie 40*/o wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodu do 10 i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku- sodu, saczy, nasyca i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z eteru etylowego. Otrzymuje sie 3-ni- kotynoilopirydyne, o temperaturze 114—116°.Przyklad XI. 1 g 3-benzoilo-l,4,5,6,-czterowo- doropirydyny rozpuszcza sie w minimalnej ilosci mieszaniny eteru etylowego i octanu etylu i roz¬ twór zakwasza nasyconym eterowym roztworem chlorowodorku. Otrzymany osad odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje se chlorowodorek 3-benzoilo-l,4,5,6- -czterowodoropirydyny, topniejacy w temperaturze 165—167° (rozklad).Przyklad XII. Roztwór 20 mg 3-nikotynoilo- -1,4,5,6-czterowodóropirydyny w 0,5 ml bezwodnego etanolu zadaje sie 2 ml nasyconego eterowego roz¬ tworu chlorowodoru. Po roztarciu o wewnetrzne scianki naczynia utworzony osad odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek 3-nikotyno- ilo-l,4,5,6-czterowodoropirydyny, topniejacy w tem¬ peraturze 205—207° (z rozkladem).Przyklad XIII. Mieszanine 8, 78g 3-<4-dwu- metyloaminobenzoilo)-pirydyny, 0,9°/q palladu na 5 weglu i 200 ml bezwodnego etanolu uwodarnia sie pod cisnieniem 2,9 atm. w temperaturze poko¬ jowej, az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru.Mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonem. Otrzymuje sie 3- ^-dwumetylaniinobenzoiloJ-l^jS^-czterowodoropi- rydyne, topniejaca w temperaturze 201—203°.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: W atmosferze azotu wkrapla sie podczas miesza¬ nia, w temperaturze —40° 24 ml 3-bromopirydyny do 112 ml 1,6-molowego n4yutyloitu w heksanie.Po 15 minutach mieszanine reakcyjna zadaje sie kroplami, podczas mieszania w temperaturze —40° roztwór 36,5 g 4-dwumetyloaiminobenzonitrylu w 140 ml eteru etylowego. Po 1 godzinie temperatura podnosi sie do —15°, zakwasza 10% kwasem sol¬ nym i miesza sie do osiagniecia temperatury poko¬ jowej. Faze organiczna ekstrahuje sie 25*/« kwasem solnym. Polaczone wodne roztwory ogrzewa sie do wrzenia przez 10 minut, oziebia do tempera¬ tury 0° i alkalizuje 40*/o wodnym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Ekstrahuje eterem etylowym, ekstrakt suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 3-(4- -dwumetylo-aminobenzoilo)-(pirydyne, która stosuje sie bez dalszego oczyszczania. PL PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu-3 nizszych alkenylenoamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza monocykliczhy rodnik aromatyczny ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa ami¬ nowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, lub monocykliczny rodnik heterocykliczny o charak¬ terze aromatycznym ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa,- grupa alkilenowa CnH2n laczy atom wegla z atomem azotu poprzez £—4 atomy wegla, n oznacza liczbe 2—7, a R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, oraz ich soli i acylowych pochodnych, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze analogicznym do wzoru 1, zawierajacy ugrupowanie pirolu, piry¬ dyny, 1,4-dwuwodoropirydyny, azepiny, 4,5- lub 6,7-dwuwodoro-azepiny, lub jego czwartorzedowa sól, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza sie w jego sól lub w pochodna acylowa i/lub otrzymana sól ewentualnie przeksztalca sie w wol¬ ny zwiazek.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca katalitycznie zaktywowanego wodoru lub wodoru in statu nas- cendi.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora niklowego, palladowego lub platynowego, lub za pomoca wodoru wytworzo¬ nego na drodze elektrolitycznej. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6079741 13

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek hydroksylowy, lub otrzyma¬ na pierwszo- lub drugorzedowa amine poddaje sie reakcji z reaktywna funkcyjna pochodna od¬ powiedniego alkoholu lub kwasu.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako reaktywne funkcyjne pochodne alkoholu sto¬ suje sie nizsze halogenki, siarczany lub sulfoniany alkilu. 14

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasu sto¬ suje sie halogenki lub bezwodniki kwasowe.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—4 i 6, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek zawierajacy pierwszo- rzedowe lub drugorzedowe grupy aminowe acyluje sie do pochodnej N-Ar-karbamoilowej lub N-Ar- -tiokarbamoilowej.KI. 12p,l/01 79741 MKP C07d 29/38 Ar-CO-C II R-C Wzór i CnH2ri N-H CO—C CCH2)n CH—N—R' \Nz6r 2 A V CO Wzór 3 H V co N H Wzór 4 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6 zam. 620/75 Cena 10 zl PL PL PL PL PL