FI59801C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(laegre alkyl)-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-yliden-aettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(laegre alkyl)-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-yliden-aettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59801C FI59801C FI750895A FI750895A FI59801C FI 59801 C FI59801 C FI 59801C FI 750895 A FI750895 A FI 750895A FI 750895 A FI750895 A FI 750895A FI 59801 C FI59801 C FI 59801C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- oxo
- piperidino
- thiazolidin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004514 etozolin Drugs 0.000 description 4
- ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N etozoline Chemical compound O=C1N(C)C(=C/C(=O)OCC)/SC1N1CCCCC1 ZCKKHYXUQFTBIK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003804 effect on potassium Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WACDUDCKNIFLTM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-thiazolidine Chemical compound CC(O)=O.C1CSCN1 WACDUDCKNIFLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Γβ1 kuulutusjulkaisu Λ Λ Α [Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 9801 C ίίς\ Patoi·tti myönnetty 12 10 1031 ^ Patent meddelit (51) K*.ik?/i«.a.3C 07 D 277/54 SUOMI —FINLAND (21) Pttunttllwlitmu· — PittfttiMöknlrn 750895 (22) Hiktmlipllvl —Antttknlngidaf 25*03.75 0 (23) AlkupliH—Glltlfhttsdat 25.03.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllf 26.09.75
Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nkhtlvikslptnon }» kuuL)ulkaliun pvm. —
Patent· och registerstyralsen Areakin utlagd ech uttskriftun publlcered 30.06.81
(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeu*—8«jird prlorftrt 25.03.7U
i5.02.75 Saksan Liittotasavalta-FÖrbunds-republiken Tyskland(DE) P 2U1U3U5.I, p 2506U10.2 (71) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, Nev Jersey Ο795Ο, USA(US) (72) Gerhard Satzinger, Denzlingen, Manfred Franz Reinhold Herrmann, St.
Peter, Kari-Otto Vollmer, Freiburg, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3~(alempi alkyyli)--U-okso-5-piperi dino-tiatsolidin-2-y li deenietikkahappo johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3~(lägre alkyl)-U-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-ylidenät-1 tiksyraderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten
3-( alempi alkyyli )-U-okso-5~piperidino-tiatsolidin-2-ylideeni etikka happo johdannaisten, joilla on kaava I
S-CH - N \ I I W x H00C-CH=C C=0
\N S
R1 jossa R^ on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Valmistetuilla johdannaisilla on farmaseuttisina aineina käytettäessä di-ureettisia vaikutuksia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II
2 59801
H
s-i -f~\ l I v_/ ROOC-CH=C C=0 2 \ /
N
f R1 mukaista yhdistettä, jossa R^llä on sama merkitys kuin yllä ja Rg on 2-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, käsitellään alhaisessa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa -5°C - +25°C, noin Uo piisellä bromivetyliuoksella, joka on tehty 1-5 hiili-atomia sisältävään orgaaniseen happoon, edullisesti etikkahappoon, jonka jälkeen happoseos poistetaan ja haluttu aminohappo eristetään, edullisesti liuottamalla happoliuoksen poistamisesta saatu jäännös veteen ja säätämällä pH arvoon 6 halutun hapon saostamiseksi, ja haluttaessa saatu happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Tällöin käsiteltäessä kaavan II mukaista esteriä ^0-50 /»risella bromi vedyn orgaaniseen happoon tehdyllä liuoksella tapahtuu happokatalysoitu alkyyli-happi-lohkeaminen. Liuoksen väkevyyden määrittelee pääasiassa HBr:n liukoisuus happoon. Vaikkakin etikkahappo on edullinen, voidaan käyttää muitakin 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyylihappoja, kuten propioni- ja voihappoja.
Näissä olosuhteissa alkyyliradikaali R^ lohkeaa helposti alkeenina tai al-kyylibromidina. Suuresta happoväkevyydestä huolimatta ei tapahdu isomerisoitumis-ta eikä hajoamista eikä odotettua vapaan hapon dekarboksyloitumista.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat alkalimetallisuolat, erityisesti kaliumsuolat, sekä maa-alkalimetallisuolat. Nämä voidaan valmistaa saattamalla vapaat aminohapot (i) reagoimaan sopivien metallihydroksidien tai -karbonaattien kanssa.
Alkyyli-happi-lohkeaminen suoritetaan oheisen keksinnön mukaisesti lisäämällä kaavan (II) mukaiset yhdisteet lämpötilassa ~5°C - +5°C Uo piiseen bromi-vedyn liuokseen, joka edullisimmin on tehty etikkahappoon ja alkyyliradikaalin lohkeaminen initioidaan lämmittämällä hitaasti reaktioseosta ympäröivässä lämpötilassa, so. noin 15~25°C:seen. Reaktion päätyttyä, johon kuluu, noin 1-70 tuntia, happoseos poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen. Vapaat aminohapot voidaan sitten saostaa pH:ssa 6 ja eristää.
Termodynaamisista syistä keksinnön kohteena oleville hapoille on edullinen H00C/N-R^ trans-konfiguraatio huomioon ottaen eksosyklisen kaksoissidoksen ("Z"-konfiguraatio).
Jos vapaat hapot aiotaan seuraavaksi muuttaa kaliumsuoloikseen, voidaan yhdisteet (i) lisätä liuokseen, joka sisältää ekvimolaarisen määrän kaliumbikarbo- 3 59801 naatin tai kaliumkarbonaatin vesiliuosta, joka sisältää 1-15 % alempaa alkoholia, noin U0-60°C:n lämpötilassa ja eristää suola kuivaamalla, edullisesti pakaste-kuivaamalla.
Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnet-tuja tai niitä voidaan valmistaa analogisella tavalla kuin tunnetut yhdisteet, saattamalla US-patentissa 3 072 653 kuvatut yhdisteet reagoimaan piperidiinin kanssa.
Yhdysvaltojen patentit no 3 182 063 ja 3 072 653 sekä Liebigs Annalen der Chemie, 665. 150-165/1963 kuvaavat tiettyjä substituoituja 2-metyleenitiatsolidin-U-oneja, joilla on kipuja lievittävä, rauhoittava ja tulehduksia estävä vaikutus. Joillakin tämän tyyppisillä halogeenisubstituoiduilla yhdisteillä tiedetään olevan myös tietty sapen ja virtsan eritystä kiihottava vaikutus. Nämä aikaisemmin tunnetut biologisesti aktiiviset yhdisteet eroavat uusista yhdisteistä siinä suhteessa, että niistä puuttuu vapaa karboksyyliryhmä.
On tunnettua, että 3-metyyli-analogiset yhdisteet, joiden 5-asema on subs-tituoimaton ja joilla on vapaa karbonyyliryhmä, voidaan valmistaa saippuoimalla lievästi vastaava etyyliesteri. Yritykset valmistaa tällä tavalla yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 5~asemassa on emäksinen substituentti, ovat osoittautuneet menestyksettömiksi, ja jokaisessa tapauksessa on tuloksena ollut isomeri-soituminen tai rengassysteemin hajoaminen. Tämä oli odotettua, koska näillä yhdisteillä on samanaikaisesti syklisten eeniami.inikarbonyyliyhdisteiden, keteeni-S.N.-asetaalien ja tioaminaalien rakenne. Tällaisten ryhmien reaktiivisuus ja herkkyys emäksisille ja happamille vaikutuksille on kirjallisuudessa yleisesti tunnettu (katso Liebigs Ann, der Chemie, 725. 66-68/1969).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia vaikutuksia, erityisesti diureettinen vaikutus, ja niille on tunnusomainen mielenkiintoinen vaikutusspektri, jota ei aikaisemmin ole tunnettu diureettisilla yhdisteillä. Edelleen erinomainen alkalimetallisuolojen veteen liukenevuus fysiologisesti optimissa pH-arvossa mahdollistaa laajan käyttöalueen, etenkin akuutin keuhko- ja aivoödeemian hoidossa ja akuutin munuaisten toimintahäiriön käsittelyssä; on myös mahdollista lisätä verenkiertoa munuaisten läpi 30-50 #:illa suodattumisnopeutta pienentämättä, kun taas aikaisemmin tunnetut diureetit eivät huomattavasti vaikuta verenkiertoon munuaisten läpi. Edelleen tunnetut diureetit pienentävät suodattumisnopeutta keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin verrattuna.
Kuten eläinkokeet koirilla ovat osoittaneet verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä kaupallisesti saatavissa oleviin diureetteihin on kaliumin eritys tuskin muuttunut kokeellisesti samanlaisiksi säädettyjen di-ureesien tapauksessa. Edelleen uusilla kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä on huomattavan alhainen myrkyllisyys ja diureettisen vaikutuksensa lisäksi niillä on huomattava liikajännitystä laukaiseva vaikutus. Lisäksi niillä on havaittu olevan h 59801 ruumiin lämpötilaa säätelevä vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattavia farmaseuttisia etuja verrattuna tunnettuun, Yhdysvaltain patentin No. 3 072 653 mukaiseen 2 Λ( etyyli-3-metyyli-i+-okso-5~-piperidino-A. -tiatsolidiiniasetaattiin.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on saatavissa ruiskutettaviksi, ja siksi niitä voidaan käyttää lääketieteellisissä hätätapauksissa, kuten akuuteissa keuhko- ja aivoödeemoissa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tiatsolidiiniasetaattia tehokkaampia mahan ja suonensisäisesti käytettyinä. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on vähän vaikutusta kaliumin eritykseen, vielä vähemmän kuin kaupallisesti saatavissa olevalla Furo-semidilla, joka on 5-(aminosulfonyyli)-U-kloori-2-(2-furanyylimetyyli)aminobent-soehappo ja joka tunnetusti on kaliumin eritykseen vähän vaikuttava.
Seuraavat vertailuesimerkit kuvaavat esillä olevien yhdisteiden parantuneita vaikutuksia verrattuina aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin. Etozolin , 2 oi ....
tarkoittaa etyyli-3-metyyli-4-okso-5-piperidino-A ' -tiatsolidiiniasetaattia, 3282 tarkoittaa 3-metyyli-^-okso-5_piperidino-tiatsolidiinietikkahappoa.
Vertailuesimerkki 1
Diureesi
Kokeet mahaan sisäisesti annettuna
Menetelmä:
Kokeet suoritettiin viidelle nukuttamattomalle täysikasvuiselle Englannin pienelle jäniskoiranaaraalle, jotka painoivat 15-22 kg, ja jotka oli opetettu makaamaan pöydällä kiinnittämättöminä. Eläimiä ei oltu episiotomoitu. Kumikatetri sijoitettiin virtsarakkoon ja erittynyt virtsa kerättiin erikseen kultakin eläimeltä ja tilavuus mitattiin 30 minuutin välein, fixn oli päästy jatkuvaan virtsan eritykseen, koeaineet annettiin vatsaputkella, diureetit laimennettiin suolaliuoksella niin että saatiin vakiotilavuus 25 ml/kg. Kolme eläintä sai koeaineita ja kahta käytettiin vertailuina. Pienin annettu diureettimäärä oli 1,56 mg/kg. Annoksia suurennettiin kaksinkertaistamalla ne 50 mg/kg:aan saakka.
Tulokset:
Taulukko 1; Vertailu Etozolinin ja 3282:n maksimaalisten tulosten välillä kohteena tajuissaan olevien koirien virtsan erittymisnopeus lääkkeitä mahan sisäisesti käytettynä.
Annos Virtsan erittymisnopeus (ml/eläin/min) _(mg/kg)__Etozolin__3282_ 1,56 — 5,6 . 3,125 5,0 7,1 6,25 7,2 6,9 12,5 7,0 8,8 25.0 7,8 10,9
50.0 7,5 9,U
5 59801
Kuten taulukosta 1 voidaan nähdä on maksimaalinen diureettinen vaikutus kummallakin aineella saavutettu 25,0 mg/kg:n jälkeen. Annoksen lisäys ei enää lisää virtsan eritystä. Maksimaalinen 3282:n saavuttama vaikutus on kuitenkin suurempi kuin Etozolinin.
2, Kokeet laskimonsisäisesti annettuna
Menetelmä:
Kokeet suoritettiin sekarotuisille uros- ja naaraskoirille, jotka oli nukutettu pentobarbitaalilla. Ruumiin paino oli välillä 9-11 kg. Laparotomian jälkeen virtsanjohtimet kanuloitiin likimääräisesti ja kummankin munuaisen erittämä virtsa kerättiin 10 minuutin välein. Valtimo- ja laskimopaineet rekisteröitiin kokeen kestäessä. Aluksi syötettiin 1,5 ml/kg/min. laimeaa suolaliuosta puolentoista tunnin ajan. Kun oli saavutettu jatkuva virtsan erittyminen, ruiskutettiin diureetit reisxlaskimoon.
Lähtöannos oli 2,0 mg/kg, jota lisättiin kertoimella 2 aina 6h mg/kg saakka. Kahta eläintä käytettiin kullakin annostasolla. Kuten kuviot 1 ja 2 osoittavat, on 3282 annettaessa vaikutus suoraan verrannollinen annokseen (r = 0,8799).
32.0 mg/kg jälkeen virtsan eritys kasvaa 16 ml/min:aan eläintä kohti. Riippuvuus annoksesta on vähemmän merkitsevä Etozolinin tapauksessa (r = 0,5583) tämän aineen ollessa vähemmän vaikuttava: 32,0 mg/kg annoksen jälkeen virtsaeritys lisääntyy vain 2,25 ml/min eläintä kohti.
Vertailuesimerkki 2
Vaikutus kaliumin eritykseen
Tehtiin kaikkiaan 19 selvittävää koetta 8 naaraskoiralle ja 1 uroskoiralle, jotka painoivat 17-25 kg. Eläimet nukutettiin antamalla laskimonsisäisesti 30.0 mg/kg pentobarhitaalla.
Kokeen alussa syötettiin yksi litra suolaliuosta tunnin kuluessa. Virtsa-rakkotetrilla kerätystä virtsasta määritettiin muiden parametrien ohella kalium-ja natriumväkevyydet liekkifotometrisesti.
Tulokset:
Kaksi käyrää kuvioissa 3 ja U ovat 3282:n selvityskokeiden raja-arvot, joita voidaan käyttää tilastolliseen arviointiin. Näistä käyristä käy ilmi, että suurempien erittyneiden natriurnmäärien mukana kaliumin eritys on kasvanut enemmän Furosemidia käytettäessä kuin 3282:a käytettäessä.
, 59801 6
Vertailue simerkki 3
Akuutti myrkyllisyys 3282:n akuutti myrkyllisyys on hyvin vähäinen.
Rottakokeissa, joissa 3282 ruiskutettiin häntäsuoneen, ei ilmennyt kuolemantapauksia alle 1000 mg/kg annostuksilla (suurempia annoksia ei käytetty). Siten 3282:n laskimonsisäinen myrkyllisyys on paljon pienempi kuin Etozolinilla. Etozolinin rotilla on 56,6 mg/kg (luotettavuusrajat: ^5»9~^9,5 mg/kg).
Hiirikokeissa, joissa 32Ö2 annettiin mahansisäisesti vesiliuoksena, ei yksikään eläimistä kuollut alle 2250 mg/kg annoksella U8 tunnin sisällä.
Kaavan (i) mukaisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti, mikä vastaavien estereiden kohdalla ei ole mahdollista, seoksena nestemäisen tai tavallisen kiinteän farmaseuttisen laimentimen tai sideaineen keoissa. Ruiskeväliaineena on erittäin edullista käyttää vettä, joka sisältää ruiskeliuosten tavalliset lisäaineet, esimerkiksi stabiloivat aineet, liuottavat aineet ja/tai puskurit. Oraalisesti annettaviksi sopivat yhdisteet voivat haluttaessa sisältää mauste- ja/tai makeutusaineita.
Annos riippuu käsiteltävän taudin luonteesta ja vakavuudesta. Yksilöllinen suun kautta annettava annos on välillä 10-500 mg ja ihonalaisesti tai laskimonsisäisesti annettavat yksilölliset annokset voivat olla välillä 5~200 mg.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on kuvata oheista keksintöä:
Esimerkki 1 3-metyyli-U-okso-5~piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappo
Vaihtoehto A: 55 g butyyli-3-metyyli-4-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään lämpötilassa -3°C-0°C 100 ml:aan liuosta, joka sisältää U0 % bromi -vetyä etikkahapossa. Reaktioseos lämmitetään hitaasti 20°C:seen ja jätetään sitten tähän lämpötilaan 1,5 tunniksi. Sen jälkeen poistetaan suurin osa bromivety-etikkahappofaasista vesipumppuvakuumissa 25-^0oC:n haudelämpötilassa. Jäännös liuotetaan 0,5 litraan vettä ja pH säädetään 6,0:een natriumbikarbonaatilla. Vaahtoaminen voidaan hillitä eetterilisäyksellä. Kiinteä tuote suodatetaan imulla ja kuivataan tyhjössä vedettömällä kalsiumkloridilla. Jäljelle jäänyt lähtöaine voidaan helposti erottaa liuottamalla kylmään 2-n natriumkarbonaatin vesiliuokseen, suodattamalla ja tekemällä suodos happamaksi laimealla etikkahapolla. Saadaan 25 g (56 % teoreettisesta) 3-metyyli-U-okso~5-piperidino-tiatsolidin-2-yli-deenietikkahappoa, joka sulaa hajoten l63,9°C:ssa uudelleen kiteytettynä meta-nolista tai etanolista.
7 59801
Analyysi: C11Hl6N2°3S <«®. 256,32) laskettu: C 51,5¾ %\ H 6,29 %\ N 10,93 %\ S 12,51 % saatu: 51,67 6,12 10,77 %\ 12,3¾ %.
Lähtöaineena käytetty butyyli-3-metyyli-¾-okso~5wpiperidino-tiatsolidin-2- ylideeniasetaatti valmistetaan US-patentin 3 072 653 mukaisesti seuraavasti: o 20 lUl g etyyli-tert.-butyylisyaaniasetaattia (kp. 60°C/1,5 mmHg; n l,Ul80) ja 120 ml etyylitioglykolaattia liuotetaan 1 litraan bentseeniä, liuokseen sekoitetaan lUO ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan 72 tunnin ajan ympäröivässä lämpötilassa. Liuotin tislataan sitten pois tyhjössä ja kiinteä jäännös erotetaan ja pestään pienellä määrällä bentseeniä imusuodattimella. Ilmakuivauksen jälkeen saadaan 13¾ g (79 % teoreettisesta) tert.-butyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniase-taattia, joka isopropanolista uudelleen kiteytettynä sulaa 177, ^C:ssa.
63,5 g tert.-butyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniasetaattia ja Ul,U g kaliumkarbonaattia suspendoidaan 250 ml:aari metanoiia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumislämpötilaan ja sekoitetaan tipoittain liuoksen kanssa, joka sisältää 37,8 g dimetyylisulfaattia 50 ml:ssa metanolia. Tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 0,5 litraan vettä.
Raaka tert.-butyyli-3-metyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniasetaatti uutetaan eetteriin ja eetterifaasi kuivataan sen jälkeen ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista. Saadaan 56 g (82 % teoreettisesta) tert.-butyy-li-(3-metyyli-^-okso-tiatsolidin-2-ylideeni)asetaattia, joka sulaa 77,^°C:ssa.
36,8 g tert.-butyyli-3-metyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniasetaattia liuotetaan 700 ml:aan vedetöntä hiilitetrakloridia. Liuokseen lisätään pystyjääh-dyttimen alla ensin 0,3 g atso-bis-isovoihapponitriiliä ja sitten 10 minuutin kuluessa 29 g N-bromimeripihkahappoimidiä. Kun reaktioseosta on keitetty pysty-jäähdyttimen alla 20 minuutin ajan, se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös liuotetaan 0,5 litraan bentseeniä, jäähdytetään +5°C:een ja sekoitetaan useana annoksena 32 ml:n kanssa piperidiiniä. Usean tunnin seisotuksen jälkeen ympäröivässä lämpötilassa erotetaan muodostunut piperi-diinihydrobromidi ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Kun on lisätty 50 ml isopropanolia, seos jäähdytetään 0°C:seen. Saostunut tert.-butyyli-3-metyyli-U-okso~5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaatti kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto on 21,5 g- (38 % teoreettisesta kaksivaiheisena), ja tuote sulaa 15^°C:ssa.
. Analyysi: C15H2UN2°3S (mp‘ 312
Laskettu: C 57,66 %\ H 7,7¾ %i N 8,97 %i S 10,26 % saatu: 57,56 J,8o %; 9,15 %i 10,33 %.
8 59801
Vaihtoehto B: 100 g etyyli-3-metyyli-**-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään sekoittaen 0°C:ssa 200 ml:aan liuosta, joka sisältää **0 % bromivetyä etikkahapossa. Reaktioseoksen sisältävä astia suljetaan Bunsen-venttiilillä (ety-1eeniylipaineen välttämiseksi) ja reaktioseosta sekoitetaan magneettisekoittimel-la 65 tunnin ajan ympäröivässä lämpötilassa. Sitten reaktioseoksen kanssa työskennellään kuten vaihtoehdossa A on kuvattu. Saadaan 1*7,0 g (53 % teoreettisesta) 3-metyyli-l*-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappoa, joka sulaa hajoten l63,9°C:ssa.
Esimerkki 2
Kalium-S-metyyli-lt-okso^-piperidino^tiatsolidin^-ylideeniasetaatti 5,1 g (0,02 moolia) 3-metyyli-l*-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeni-etikkahappoa sekoitetaan tahnaksi 10 % etanolin kanssa ja liuotetaan 50 ml:aan k % kaliumbikarbonaatin vesiliuosta. Seos kuumennetaan nopeasti vesihauteella 50°C:seen, kunnes kaasun kehitys on täydellinen ja on saatu täydellinen liukeneminen aikaan. Sitten seos jäähdytetään välille 15-20°C ja vesi poistetaan pyörö-haihduttimessa 0,05 mmHg paineessa pakastekuivausolosuhteissa. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 3,5 g (59,3 % teoreettisesta) kalium-3-metyyli-h-okso-U-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaattia värittöminä kiteinä, jotka hajoavat 150°C:ssa.
Esimerkki 3 3-etyyli-l*-okso-5^piperidino-tiat solidin-2-ylideenietikkahappo 50 g etyyli-3~etyyli-l*-okso-5-piperidinoH:iatsolidin-2-ylideeniasetaattia saatetaan reagoimaan ja sen kanssa työskentelemään analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 12,5 g (28 % teoreettisesta) 3-etyyli-*+-okso-5-pipe-ridino-tiatsolidin-3-ylideenietikkahappoa, joka metanolista uudelleen kiteyttynä sulaa ll*8°C:ssa. (Sulamisen yhteydessä tapahtuu dekarboksyloituminen, ja tähän vaikuttaa jossakin määrin kuumennusnopeus).
Analyysi: C12H18N2°3S (mp· 270’35) laskettu: C 53,31 %j H 6,71 %\ N 10,36 S 11,86 % saatu: 53M %'t 6,59 %i 10,19 %i 11,72 %\
Esimerkki k: 3-metyyli-i*-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappo 20 g etyyli-3-metyyli-**-okso-5~piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään sekoittaen lämpötilassa"välillä 0-5°C 50 ml:aan liuosta, joka sisältää **0 % bromivetyä propionihapossa. Liuosta käsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Vaihtoehto B, reaktioaika 72 tuntia. Saanto 7,0 g (39 % teoreettisesta).
59801 9
Sp. (hajoaa) l63°C.
Esimerkki 5 3 -met yyli-U-okso-5-pjp eridino-t iat solidin-2 -yl ide eniet ikkahappo 20 g etyyli-3-metyyli-U-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään sekoittaen lämpötilassa välillä 0-5°C 50 ml:aan liuosta, joka sisältää 1+0 % bromivetyä voihapossa. Liuosta käsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Vaihtoehto B'.;reaktioaika 70 tuntia. Saanto 6,9 g (39 % teoreettisesta).
Sp. (hajoaa) l63-l6^°C.
Claims (1)
10 59801 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3~(alempi aikyyli) -U-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappojohdannaisten, joilla on kaava S-CH-N \ i i \_y H00C-CH=C C=0 v/ R1 jossa on 1-k hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II H 1 /“Λ S-C-N > i i \_y n R00C-CH=C C=0 2 \ / N R1 mukaista yhdistettä, jossa R1 :llä on sama merkitys kuin yllä ja Rg on 2-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, käsitellään alhaisessa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa -5°C . m+25°C, noin U0 piisellä bromivetyliuoksella, joka on tehty 1-5 hiiliatomia sisältävään orgaaniseen happoon, edullisesti etikkahappoon, jonka jälkeen happoseos poistetaan ja haluttu aminohappo eristetään, edullisesti liuottamalla happoliuoksen poistamisesta saatu jäännös veteen ja säätämällä pH arvoon 6 halutun hapon saostamiseksi, ja haluttaessa saatu happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2414345 | 1974-03-25 | ||
| DE2414345A DE2414345C3 (de) | 1974-03-25 | 1974-03-25 | (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten |
| DE2506410 | 1975-02-15 | ||
| DE2506410A DE2506410C3 (de) | 1975-02-15 | 1975-02-15 | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750895A7 FI750895A7 (fi) | 1975-09-26 |
| FI59801B FI59801B (fi) | 1981-06-30 |
| FI59801C true FI59801C (fi) | 1981-10-12 |
Family
ID=25766870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750895A FI59801C (fi) | 1974-03-25 | 1975-03-25 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(laegre alkyl)-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-yliden-aettiksyraderivat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT340416B (fi) |
| CH (1) | CH594664A5 (fi) |
| DK (1) | DK140725B (fi) |
| ES (1) | ES435930A1 (fi) |
| FI (1) | FI59801C (fi) |
| FR (1) | FR2265375B1 (fi) |
| GB (1) | GB1437170A (fi) |
| NL (1) | NL7503395A (fi) |
| NO (1) | NO141801C (fi) |
| SE (1) | SE415352B (fi) |
-
1975
- 1975-03-17 DK DK108675AA patent/DK140725B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 GB GB1141175A patent/GB1437170A/en not_active Expired
- 1975-03-20 CH CH359875A patent/CH594664A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 NL NL7503395A patent/NL7503395A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-21 NO NO750983A patent/NO141801C/no unknown
- 1975-03-24 ES ES435930A patent/ES435930A1/es not_active Expired
- 1975-03-24 SE SE7503380A patent/SE415352B/sv not_active IP Right Cessation
- 1975-03-25 FR FR7509228A patent/FR2265375B1/fr not_active Expired
- 1975-03-25 AT AT229075A patent/AT340416B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-25 FI FI750895A patent/FI59801C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH594664A5 (fi) | 1978-01-13 |
| AT340416B (de) | 1977-12-12 |
| NL7503395A (nl) | 1975-09-29 |
| SE7503380L (fi) | 1975-09-26 |
| FI750895A7 (fi) | 1975-09-26 |
| ATA229075A (de) | 1977-04-15 |
| NO141801B (no) | 1980-02-04 |
| NO750983L (fi) | 1975-09-26 |
| DK140725C (fi) | 1980-03-31 |
| NO141801C (no) | 1980-06-04 |
| FR2265375B1 (fi) | 1978-08-04 |
| FR2265375A1 (fi) | 1975-10-24 |
| GB1437170A (fi) | 1976-05-26 |
| SE415352B (sv) | 1980-09-29 |
| DK140725B (da) | 1979-11-05 |
| DK108675A (fi) | 1975-09-26 |
| FI59801B (fi) | 1981-06-30 |
| ES435930A1 (es) | 1977-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4582847A (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives and use as diuretics and hypotensives | |
| PT101875B (pt) | Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao | |
| JP2003012686A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| IE871462L (en) | Benzopyran derivatives | |
| HU193409B (en) | Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides | |
| WO1994002457A1 (fr) | Derive de prostaglandine | |
| FI59801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(laegre alkyl)-4-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-yliden-aettiksyraderivat | |
| US3979408A (en) | 2-(Pyrrol-1-yl)amino-4,5-dihydro-1H-imidazole derivatives | |
| IE68851B1 (en) | Quinoxalinone derivatives | |
| US4012395A (en) | Process for preparing thiazolidinone acetic acid derivatives | |
| US3971794A (en) | Thiazolidinone acetic acid derivatives | |
| US3914219A (en) | 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline compounds | |
| US4041166A (en) | Method of producing diuresis using thiazolidinone acetic acid derivatives | |
| US4001417A (en) | Method for producing diuresis in a mammal by use of thiazolidinone acetic acid derivatives | |
| US4039671A (en) | Method for producing diuresis by administering certain thiazolidinone acetic acid derivatives | |
| US4364867A (en) | N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoyl benzamide and its derivatives | |
| CH637650A5 (fr) | Procede de preparation d'un acide chromone carboxylique. | |
| US4353923A (en) | Pharmaceutical composition containing a benzofurancarboxamide derivative as the active ingredient | |
| EP0076952A1 (en) | N-acyl-3-(4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl)-sydnonimine compound, process for production thereof, and use thereof | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| US4588723A (en) | Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments | |
| SU1676452A3 (ru) | Способ получени производных фуробензизоксазола | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| IE41805B1 (en) | Thiazolidinone-acetic acid derivatives | |
| US3991188A (en) | 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline therapeutic compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |