SE415352B - Forfarande for framstellning av tiazolidinonderivat - Google Patents

Description

'7503380-3 2 .Det är känt_att 3-metylanaloger av föreninfar, som är osub- 'stituerade i 5-ställningen och har en fri karboxigrupp, kan framstäl- las genom försiktig förtvålning av motsvarande etylester. Försök att på detta sätt framställa föreningar med den allmänna formeln I, vilka uppvisar en basisk substituent i 5-ställningen, har ioke varit fram- gångsrika och resulterade i varje enskilt fall i isomerisering eller nedbrytning av ringsystemet. Detta var väntat, eftersom dessa före- ningar samtidigt uppvisar strukturen av cykliska enaminkarbonylföre- ningar, keten-S,N-acetalor och tioaminaler. Reaktionsbenänenhvten och känsligheten hos sådana grupper i alkalisk och sur miljö är känd från' litteraturen; Liebigs Ann. d. Chemie, Zêâ (1969), 66-65.

Det har nu visat sig att den syrakatalyserade alkyl-syrespalt- ningen är möjlig, när en ester med den allmänna formeln ïrW _(II) R2OOC-CH=C C=O ' *\' /f I 111 vari R1 har den angivna betydelsen och R2 är en alkylgrupp med 2-6 kol- atomer, behandlas vid en temperatur mellan -5 och +25°C med en ungefär 40-50%-ig lösning av bromväte i ättiksyra, varefter den fria aminosyran (I) efter eliminering av den sura blandningen isoleras och att den erhål- na syran eventuellt omsättes med en fysiologiskt kombinerbar bas för bildning av motsvarande salt. Lösningsintervallet begränsas i huvudsak endast av lösliqheten för HBr i syran. Ehuru ättiksyra är lämpligast, kan man använda lägre alkylsyror med l-5 kolatomer, såsom propionsyra 'eller smörsyra.

Under dessa betingelser avspaltas R2 försiktigt i form av en alken-eller alkylbromid.-Trots den höga syrakoncentrationen uppkom- mer varken isomerisering eller nedbrytning, ej heller den förväntade dekarboxyleringen av den bildade fria syran.

Grupperna R1 är rakkedjiga eller grenade alkylgrupper med upp till Ä kolatomer och omfattar metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl och tert.-butylgrupper.

I De farmakologiskt godtagbara salterna kan utgöras av alkali- metallsalterna, särskilt kaliumsalterna, såväl}som jordalkalimetall- salterna. Dessa kan framställas genom omsättning av de fria amino-_ syrorna (I) med ifrågavarande metallhydroxider eller -karbonater.

Alkyl-syrespaltningen enligt uppfinningen utföres på ett så- _dant sätt att föreningarna med den allmänna formeln (II) vid en tem- 75033-80-3 peratur av mellan -5 och +5oC nedföres i en ÜOÉ-ig lösning av brom- väte i isättika och avspaltningen av alkylgruppen inítíeras genom att man långsamt uppvärmer reaktionsblandningen vid rumstemperatur, dvs. ungefär 15-2500. Efter fullhordnd omsättning, vilken orfordrur ungefär 1-70 timmar, avlägsnas syrablandningen i vakuum och återsto- den uppslutes med vatten. De fria aminosyrorna (I) kan därefter ut- fällas vid pn 6 och isoleras.

Av termodynamiska skäl erhåller de enligt uppfinningen avsedda syrorna i första hand HÜOC/N-H1-trans-konfiguration med avseende på den exooykliska dubbelbindningen ("Z"-konfiguration).

Om de fria syrorna därefter överföras till sina kaliumsalter, kan föreningarna (I) nedföras i en ekvimolär mängd vattenlösning av kaliumvätekarbonat eller kaliumkarbonat, som innehåller 1-15 % av en lägre alkohol, vid en temperatur av ungefär #0-6000, varvid saltet isoleras genom torkning, företrädesvis frystorkning.

Föreningar med formeln (II), använda såsom utgângsmaterial, är kända eller kan framställas på ett sätt analogt med det som använ- des för_framstallningen av de kända föreningarna genom omsättning av de i den amerikanska patentskriften 3.072.653 beskrivna föreningarna med piperidin.

Föreningarna med formeln I uppvisar värdefulla farmakologiska aktiviteter, särskilt diuretisk aktivitet, och utmärker sig av ett _ intressant spektrum av aktivitet, som icke varit tidigare känd i samband med diuretiska föreningar. Vidare möjliggör den utomordent- liga lösligheten i vatten av alkalimetallsalterna vid ett fysiolo- giskt optimalt pH-värde ett brett användningsområde, särskilt vid terapi av akut lung- och hjärnödem och vid behandling av akut stopp i njurfunktionen; det är även möjligt att öka blodflödet genom nju- rarna med BO-SO %, utan att reducera filtreringshastigheten, medan förut kända diuretika icke väsentligt påverkar blodflödet genom nju- rarna. Vidare reducerar kända diuretika, i motsats till föreliggande föreningar, filtreríngshastigheten.

Såsom försök på hund har visat, påverkar föreliggande före- ningar, i motsats till i handeln tillgängliga diuretika, knappast exkretionen av kalium vid på likvärdigt sätt arrangerad experimentell diures. De nya föreningarna uppvisar vidare en anmärkningsvärt låg toxicitet och förutom sin diuretiska verkan uppvisar de även en ut- omordentlig antihypertensiv verkan. Man har dessutom observerat en reglerande inverkan på kroppstemperaturen.

De nya föreningarna med formeln I såväl som deras farmakolo- giskt godtagbara salter kan administreras enteralt eller parenteralt, ' 7503380-3 Ä vilket icke är fallet med estrarna, i blandning med flytande eller konventionella fasta farmaceutiska utspädningsmedel eller bärare.

Såsom injektionsmedel är det särskilt lämpligt att använda vatten, som innehåller de konventionella additiven för injektionslösningar, exempelvis stabilisatorer, solubiliserínfismedel ooh/eller buffert- medel. Kompositioner lämpliga för oral administration kan eventuellt innehålla smaksättnings- och/eller sötningsmedel.

” Doseringen är beroende av karaktären och allvarligheten av den för behandling avsedda sjukdomen. Den individuella orala dosen ligger mellan 10 och 500 mg och den subkutant eller intravenöst ad- ministrerade individuella dosen kan ligga mellan 5 och 200 mg.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst foljande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsiusgrader. K _ åšemgel .' 3-metyl-4-oxo-5N-Biperidino-tiazolidín-2-vliden-ättiksyra läsarnas ' i I 55 g butyl-3-metyl-M-oxo-5N-piperldinn-tiazolidin-2~ylidon- -acetat nedföres vid en temperatur mellan -3 och 00 1 100 ml üO%-ig lösning av bromväte i ättiksyra. Reaktionsblandningen uppvärmes lång- samt till 200 och förvaras l,5 timmar vid denna temperatur. Därefter avlägsnas den större delen av bromväte/ättiksyra-fasen under vatten- 'strålvakuum vid en badtemperatur av 25-40°. Ãterstoden uppslutes med ,0,5 liter vatten och pH inställes på 6,0 med natriumvätekarbonat.

Skumning kan inhiberas genom tillsats av eter. Den fasta produkten avfiltreras under sug och torkas i vakuum över vattenfri kalciumklo- rid. Eventuellt kvarvarande utgångsmaterial kan med lätthet avskil- jas genom upplösning i kall 2N natriumkarbonatlösning, filtrering och I surgöring av film-area med utspädd äctiksyra. Man erhåller 25» g (56 92) 3-metyl-Å-oxo-5N-piperidino-tiazolidin-2-yliden-ättiksyra, som smäl- ter under sonderdelning vid 163,90 efter omkristallisation ur metanol eller etanol. 7 c111116N2o3s (molekylvikt 256,32) _ } _ Beräknat: c 51,514 H 6,29 N1o,93 s 12,51 så runner: c 51,67 H 6,12 N1o,77 is12,3lr<ß Buty1-3-mety1-4-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-2-yliden-acetatet, använt såsom utšångsmaterial, framställes på följande sätt: 141 g etyl-tert.-butyl-cyanoacetatV(kokpunkt 600/1,5 mm Hg; = 1,l:18o) och 1201111 etyltioglykolat löses i 1 liter befisen, blandas med 1üÖ.ml trietylamin och omröres 72 timmar vid rumstempera- 20 fi, tur. Huvuddelen av lösningsmedlet avdestilleras i vakuum och den fas- ta substansen avskiljes, separeras och tvättas med en ringa mängd 7503380-3 bensen på ett sugfilter. Man erhåller efter lufttorkning ijh g (79 É) tert.-butyl-Å-oxo-tiazolidin-2-yliden-acetat, som efter omkristalli- sation ur isopropanol smälter vid 177,ÜÖ. 63,5 g tert.-butyl-Ä-oxo-tiazolidin-2-ylidon~acetat och ü1,ü Q kaliumkarbonat suspenderas i 250 ml metanol. Reaktionsblandningen upphettas till återflödestemperatur och blandas droppvis med en lös- ning av 37,8 g dimetylsulfat i 50 ml metanol. Efter en timme avslu- tas reaktionen. Lösníngsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden ned- föres i 0,5 liter vatten. Det orena tert.-butyl-3-metyl-ü-oxo-tiazo- lidin-2-yliden-acetatet upptages i eter och eterfasen torkas och in- dunstas. Äterstoden omkristalliseras ur cyklohexan. Man erhåller 56 g (82 É) tert.-butyl-(3-metyl-Ä-oxo-tiazolidin-2-yliden)-acetat, som smälter vid 77,h°. _ 36,8 g tert.-butyl-3-metylëü-oxo-tiazolidín-2-yliden-acetat löses i 700 ml vattenfri koltetraklbrid. Under återflödesbetingelser tillför man först 0,3 g azo-bis-isosmörsyranitril och därefter under en tidrymd av 10 minuter 29 g N-bromsuccinimid. Efter 20 minuters återflödesupphettning filtreras reaktionsblandningen och filtratet indunstas till tørrhet i vakuum. Den oljeartade återstoden upptages i 0,5 liter bensen, kyles till +50 och blandas i flera portioner med 32 ml piperidín. Efter flera timmars förvaring vid rumstemperatur utskiljer sig den bildade piperidinhydrobrcmiden och filtratet in- dunstas i vakuum. Efter tillsats av 50 ml isopropanol kyles bland- ningen till 00. Det utfällda tert.-butyl-3-metyl-Ä-oxo~5N~piperidino- -tiazolidin-2-yliden-acetatet omkristalliseras ur isopropanol. Ut- bytet är 21,5 g (38 % över två steg) och produkten smälter vid 1540. c15H2¿N2o3s (moiekyivikz 312,h1) Beräknat: C 57,66 H 7,7h N 8,97 s 10,26 % Famnet: C 57,56 H 7,80 N 9,15 s 1o,33 % Eeäieel.E= 100 g etyl-3-mety1-Ä-oxo-SN-piperidinø-tiazolidin-2-yliden- -acetat nedföres under omröring vid 00 i 200 ml 40%-ig lösning av bromväte i ättiksyra. Kärlet,-innehållande reaktionsblandningen, tillslutes med en Bunsen-ventil (för att undvika övertryck av eten) och reaktionsblandningen Omröres med en magnetisk omrörare under 65' timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen upparbetas på i variant A angivet sätt. Man erhåller Ä7,0 g (53 %) 3-metyl-å-oxo-5N- -piperidind-tiazolidin-2-yliden-ättiksyra, som under sönderdelning smälter vid 163,9°.

EëemBâl.â- ßglium-Bzmgtvl-Ü-Qäg-5Nfpiperidino-tiazolidin-2-yliden-acetat 5,1 g (0,02 mol) 3-metyI-4-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-2- ' 7503380-3 -yliden-ättiksyra överföras till en pasta med 10%-ig etanol och upp- slutes med 50 mg 4?-íg kaliumvätekarbonatlösning i vatten. Bland- ningen upphettas kortvarigt på ett vattenbad till 500, tills gasut- vecklingen är avslutad och en fullständig lösning erhålles. Bland- ningen kyles till 15-20° och vatten avlägsnas i en roterande índuns- tare vid 0,05 mm Hg under frystorkningsbetingelser. Äterstoden om- kristalliseras ur isopropanol. Man erhåller 3,5 g (59,3 É) kalium- -3-metyl-4-oxo-ÄN-piperidino-tiazolidin-2-yliden-acetat i form av (färglösa kristaller, som sönaeraeias vid 150”. §§s¶asl_2- ' 3-etvl-Ä-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-2-vliden-ättiksvra '50 g etyi-ß-etyl-h-oxo-sn-piperidino-tiazoiidin-z-yiiaen- p -acetat omsättes och upparbetas analogt med försöket enligt exempel 1) Man erhåller 12,5 g (28 %) 3-etyl-4-oxo-5N-piperiaino-tiazoiiain- -3-yliden-ättiksyra, som efter omkristallisation ur metanol smälter .rid 1ÅS°. (Smältningen sker under dekarboxylering och är något be- roande av upphettninåshastinheten.) .c12H18N2o3s (molekyivikt 270,35) Beräknat: C 53,31 H 6,71 N 10,36 s 11,86 % runner; c 53,h1 H 6,59 N 10,19 s 11,72 å Följande föreningar framställes på analogt sätt: 3-propy1-Ä-oxo-SN-píperidino-tiazølidin-2-yliden-ättiksyra, smp. 1450; 3-n-butyl-4-oxo-5N-piperídino-tiazolidin-2-yliden-ättiksyra, smp. 130- 14o°. i 9 ïâšalneli- 20 g etyi-3-mauyi-h-oxo-5N-piperidino-tiazo1iaon-2-y1iden- -acetat nedföres under omröring vid O-5° i 50 ml 40%-ig lösning av bromväte i propionsyra. Lösningen bearbetas enligt exempel 1, vari- iant B; reaktionstid 72 timmar. utbyta 7,0 g (39 %). smälnpunxt 163° (sönderdelning). K '§ëse2el_ä- 20'g etyl-3-metyl-Ä-oxo-SN-piperidino-tiazolidon-2-yliden- -acetat nedföres under omröring vid O-SO i 50 ml 40%-ig lösning av bromväte i smörsyra. Lösningen bearbetas på i exempel 1, variant B, amgimet sätt, reakfionstid 70 timmar. Utbyte 6,9 g (39 á). smält- punkt (sönderdelning) 163416Ä°.

De enligt uppfinningen erhållna föreningarna uppvisar markan- ta farmaceutiska fördelar vid jämförelse med det kända etyl-3-metyl- -4-oxo-5-piperidino-A2'a-tiazolidínacetatet, beskrivet i den ameni- kansxa patentskriften 3.o72.653. I _ L Enligt uppfinningen framställda föreningar kan'administreràs 7soszao-3 genom injektion och kan därför användas vid medicinska kriser, såsom vid akut lung- och hjärnödem. Föreliggande föreningar har kraftigare verkan än tiazolidinacetatet efter intragastrisk och intravenös ad- ministration. Föreningar erhållna enligt uppfinningen har ringa in- verkan på kaliumexkretion, till och med i än lägre grad än den i han- deln tillaänglign furosemiden, vilken är känd för att ha ringa in- verkan på kaliumexkretion.

Följande exempel åskådliggör de förbättrade aktiviteterna hos föreliggande föreningar'vid jämförelse med förut kända föreningar.

Etozolin utgöres av etyl-3-metyl-H-oxo-5-piperidino-A2'a-tiazolidin- acetat och 3282 av 3-metyl-4-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-?-ylišan- §¿g@gg¿_§- ättixsyra.

Qigïåâ mfifommmmmfi 1. Försök med intragastrisk administration m3fi*ÛÛ'ÜH Nfläwl = Försök utfördes på 5 obedövade beagletikar med nn vikt av 15-22 kg, som dresserades att ligga på ett bord utan att fixeras.

Djuren episiotomiserades icke. En gummikateter infördes i blâsan, utsöndrad urin tillvaratogs separat för varje djur och volymen upp- mättes med intervall om 30 minuter. När ett konstant urinflöde åstad- kommits, administrerades testsubstanserna med en magsond. Diuretíka utspäddes med fysiologisk saltlösning så att en konstant volym av 25 mg/kg upprätthölls- Tre djur erhöll testsubstanserna och två an- vändas såsom kontroller. Dalläàsta administrerade diuretikumdosen var 1,56 mg/kg. Doseringarna ökades med faktorn 2 upp till 50 mg/kg.

Resultat: ' _ Tabell 1: Jämförelse mellan de maximalt uppnådda effekterna av Etozolin och 3282 på diures hos vid medvetande varande hundar efter intragastrisk administration- Substans Éos ml/djur/min.

Ina/kg rcozolin 25,0 i 7,8 3282 _ i 25,0 10.9 Såsom framgår av tabell I uppnås den maximala diuretiska effekten för båda substanserna efter 25,0 mg/kg. En ökning av dosen medför icke någon ytterligare ökning av urinsekretionen. Den maxi- malt uppnådda effekten av 3282 är emellertid mycket högre än den av Etozolin. 2. Efirsök med intravenös administration âleäesü Försök utfördes på hunhundar och tikar av blandras, bedövade '7503380-3 1 med pentobarbital. Kroppsvikten rar mellan 9 och 11 kg. Efter_lapar- otomí kanylerades den proximala delen av urinledarna och urinen av- söndrad av varje njure tillvaratogs under intervall om 10 minuter.

Arteriellt och venöst tryck registrerades under hela försöket. I bör- jan infuserades 1,5 ml/kg och minut en tempererad fysiologisk selt- lösning under 1;5 timmar- Efter att ett konstant urinflödc uppnåtts, injicerades diuretika i femoralvenen. Utgångsdosen var 2,0 mg/kg, vilken ökades med faktorn 2 upp till 6ü,O mg/kg.VTyå djur användes för varje doseringsnivâ: I Såsom framgår av fig. 1 och 2 föreligger ett rätlinjigt sam- band mellan dosering och gensvar efter administration av 3282 (r = = 0,8799). Efter 32,0 mg/kg ökas urinexkretionen till 16 ml/minut _och djur. Doseríngsberoendet är mindre signifikant beträffande _ Etozolin (r = O,5§S3); vilken substans är vida mindre aktiv: efter administration av 32,0 mg/kg ökas urinflödet endast med 2,25 ml/minut och djur. 7503380-z 415 352 wxxwz mon ww zA.woo Nm mfl .æ. v . N ß OO°V '-; oo°c -OO'Z -O0'I . floflvdhfiwwfiwëflm wmflw>ßH#Gfl hmvmw Hdfifläfl @Um>mfimQ møfi mwhäflw mfl Nwmm >d fldMHm>nH nfl _H5mwh OO¿u &Û.N |OO.v OO.w OO.w uU0.0H -uO.NH -oo.«H 1UO.wa wo.w~ u0.0N iOO.NN |uO.vN uvïwz won Emon 10 1sozzao~z -oo-v ma h...

T É .Z Z I . W w . f .e n.. w m, W W O O O _ ß .v _ _ _ _ .- .floflaßnumflflfiävß mwflw>dR¥flfi møßwm Hdflflflfl 0flfi>wUmQ mo: mwußwø wm.cwfi0N0»u bd nm¥Hm>flH n m Hdmfih XVW/EÛPQ/NIW/ÉW __...- --..... ., ._ >......~.--.- ._ vsossso-se 11 Exemgel Z.

Inverkan på kaliumexkretion Metodz.

Totalt 19 rensningsförsök utfördes på hundar, 8 tikar och 1 hanhund med en vikt av 1?-25 kg. Djuren bedövades intravenöst med 30,0 mg/kg pentobarbital. A _ I början av försöket infuserades 1 liter fysiologisk saltlös- ning under en timme. I den urin som tillvaratogs med användning av en blåskateter bestämdes förutom andra parametrar även kalium- och natriumkoncentrationerna medelst flamfotometri.

Bgsultat: De båda linjerna i fig. 3 och Ä avgränsar samtliga renings- försök med 3282 som kunde användas för statistisk värdering» Med hjälp av dessa båda linjer finner man att med högre mängder av ut- söndrat natrium ökas kaliumexkretionen vida mer med furosemid än med 3282 .i I 0,200- uguof 3 : Förhålland - c l- 33282" .hno 0 U o . ___-.. . f; " o . I ffifififi” ' n" c- ' 4 mfzv* ' I c .o .V , n ' . _ . o o o f ,' u u"n v° u - _. p g .. ' u 0 , , n o ' Å I* p _ ,-. ' ° " . ° íuà-J-efirrwvw n-uncmnwnfif-ø: - _ 1 .ø *n-ßw I ' I natríumexlcretíon (ENaf) efter 3282.

KV ~ - _. __ _ mv<=1/mffi¿ . e íwxrosaznxfi íï-p-n-Au-w 0.500 « 1,000 1,500 _ 2,000 2' a.o_oo 0 fïN-w e mellan renal kaliumexkretion och z-'enal 'Ûfi-OU- a-oqop 1,500 2,090 - -.. e gxg-H . 'fm renal natriumexkfetion (ENa-r) efter furosemid. 2:5 00 aíooo 5§a+ .' lïöåhålianfuie mellan :anal 'kaiiumemetioufi >(E¿+)' een 7503380-3 13 Exemgel 8.

Akut toxicitet Den akuta toxiciteten av 3282 är synnerligen gynnsam.

Vid försök på råtta, varvid 3282 injiceradès i svansvenen, observerades icke några avdödade djur vid doseringar upp till 1000 mg/kg (högre doseringar användes icke). Den intravenösa'toxici- teten av 3282 är således betydligt gynnsammare än av Etozolin. LD50 för Etozolin hos råtta är 56,6 mg/kg intravenöst (konfidensgränserš 45,9~69,5 Ing/ke)- Vid försök på mus, varvid 3282 administrerades intragastriskt såsom vattenlösning, dog icke något av djuren upp till en dosering av 2.250 mg/kg inom #8 timmar.

Claims (5)

7503380-3 É 14. 'ha PATENTKRÅV I

1., _ Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln ln S““"*'CH ~ N l 1 | i i ¿ HOOC-CE=C C=O » I § *\ '/' e _ e I H1 'och salter därav, vari Rl är alkyl med l-4 kolatomer, k ä n n e t e c k - n,a t därav, att en förening med den allmänna formeln .H . I f c~N> I g -II RZOOC- '=Q C=O *\ ,/ a å LA__ g 1 "_ vari Rl har den angivna betydelsen och R2 är alkyl med 2-6 kolatomer, behandlas vid en temperatur mellan -5 och +25°C med en 40-50%-ig lösning avbromväte i en karbonsyra med l-5 kolatomer, varefter syrablandningen _ avlägsnas och den önskade föreningen med formeln I isoleras och att I den erhållna syran eventuellt omsättes med en fysiologiskt kombinerbar bas för bildning av motsvarande salt.

2. ' Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att återstoden erhållen efter eliminering av syrablandningen upp- slutes med vatten och inställes på pH 6 för utfällning av den önskade syran. _ _

3. - Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska syran är ättiksyra. l. . _

4.~' " -' Förfarande enligt patentkravet l, k äln n e t e c k n a t därav, att den organiska syran är propionsyra.

5. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska syran är smörsyra. ÅNFÖRDA PUBLIKATIONER: