DE2506410C3 - Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten

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DE2506410C3
DE2506410C3 DE2506410A DE2506410A DE2506410C3 DE 2506410 C3 DE2506410 C3 DE 2506410C3 DE 2506410 A DE2506410 A DE 2506410A DE 2506410 A DE2506410 A DE 2506410A DE 2506410 C3 DE2506410 C3 DE 2506410C3
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acetic acid
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thiazolidinone
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Manfred Dr.Med.Vet. 7811 St Peter Herrmann
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. Rer.Nat. 7809 Denzlingen Satzinger
Karl-Otto Dipl.-Chem. Dr.Rer.Nat. 7800 Freiburg Vollmer
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Goedecke Ag, 1000 Berlin
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

I .
S-C-N ">
R2OOC CH=C C =
(Π)
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R> einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt und die freie Aminosäure I nach Entfernung des Säuregemisches in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls mittels geeigneter Metallhydroxide oder Metailcarbonate in ein pharmakologisch verträgliches Salz überfuhrt.
Es wurde nun gefunden, daß die obengenannte Reaktion nicht nur in Essigsäure, sondern allgemein auch in bei Reaktionstemperatur flüssigen Carbonsäuren mit mehr als 2, vorzugsweise 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Propionsäure oder Buttersäure, durchgeführt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
S CII N
HOC)C III C C O (H
R,
in welcher R. einen niederen Alkylrest bedeutet, durch schonende Verseifung bei niedriger Temperatur einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
Il
S C N
R-OOC (Il C
C O
(ictjenstand des Patents 2t 14 345 ist unter anderem ein chemisch eigenartiges Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
S (Il N
R,
l her R einen niederen Mk\lreM tn'
deren |'h,inn,ikolonis< Ii vertr.icliche Sa1/·,
eiilet. sowie 'l.is dadurch
R,
(III
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R.> einen niederen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, Isolierung der freien Aminosäure der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls Überführung in ein pharmakologisch verträgliches Salz gernäß Patent 24 14 345, das dadurch gekennzeichnet ist. daß dL-schonende Verseifung mit einer ciwii 4ü()/oigcn Lösung von Bromwasserstoff in einer bei KcaktionstcmpcraUir flüssigen ( arhonsäiirc mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen durchgeführt wird.
linier diesen Bedingungen wird der Alkylrest K schonend als Alken oder als Alkylbromid abgespalten, wobei erstaiinlicherweise trot/ der hohen Säiirekon/en !ration weder /crscl/iintr noch Isomcrisierunir noch
eine an sich zu erwartende Decarboxylierung der gebildeten freien Säure eintritt
Die Reste Ri sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und terL-Butylreste. Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen vor allem die Alkalisalze, insbesondere das Kaliumsalz sowie die Erdalkalisalze in Frage. Sie werden hergestellt, indem man die freien Aminosäuren I mit einem geeigneten Metallhydroxyd oder Carbonat umsetzt.
Die erfindungsgemäße Alkyl-Sauerstoffspaltung wird bevorzugt so durchgeführt, daß man die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur von —5°C bis +50C in eine 40%ige Lösung von Bromwasserstoff in einer Carbonsäure mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen einträgt und die Abspaltung der Alkylgruppe durch langsames Erwärmen auf etwa Zimmertemperatur, d.h. ca. 15 bis 25°C einleitet, nach Beendigung der Reaktion — die etwa 1 bis 70 Stunden dauert — das Sä'jregemisch im Vakuum entfernt und den verbliebenen Rückstand mit Wasser digeriert. Die freien Aminosäuren I können dann bei pH 6 in an sich bekannter Weise gefällt und isoliert werden. Will man beispielsweise anschließend die freie Säure in deren Kaliumsalz überführen, so trägt man die Verbindungen I in eine äquimolire wäßrige Kaliumliydrogencarbonat- oder Kaliumcarbonat-Lösung, die 1 bis 15% eines niederen Alkohols enthält, bei einer Temperatur von etwa 40 bis 600C ein und isoliert das Salz aus der so erhaltenen Lösung durch Trocknung, vorzugsweise durch Gefriertrocrv.iung.
Die als Ausgangsprodukt" verw; -jdeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind bekannt oder sind in für die bekannten Verbindungen analoger Weise zugänglich, indem man Verbindungen gemäß DE-PS Il 60 441 mit Piperidin umsetzt.
Wie im Hauptpatent angegeben, stellen die Verbindungen gemäß Formel I wertvolle Arzneimittel mit insbesondere diuretischer Wirkung dar.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
20 g (3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazo!idin-2-yliden)-essigsäureäthylester werden unter Rühre· bei einer Temperatur von 0 bis 5°C in 50 ecm einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Propionsäure eingetragen. Die Kühlung wird entfernt, der Ansatz mit einem Bunsenventil verschlossen (um Gas-Überdruck zu vermeiden) und 72 Sunden bei Raumtemperatur magnetisch gerührt. Anschließend wird im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 25 bis 40°C der größte Teil der Bromwasserstoff-Propionsäure-Phase entfernt. Der Rückstand wird dann mit 0,5 Liter Wasser digeriert und dann mittels Natriumhydrogencarbonat auf pH 6 eingestellt. Das Festprodukt wird abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol erhält man 6,9 g (39% d. Th.) (J-Me-
thyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure; Fp. 163°C.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel I beschrieben, werden 20 g (3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thia/olidin-2-yliden)-essigsäureäthylester in einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Buttersäure während 70 Stunden umgesetzt. Man erhält die (3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure (Fp. H33-4°C) in einer Ausbeute von 39% d. Th.
Als weitere Lösungsmittel kommen zum Beispiel auch Valeriansäure, Isovaleriansäure oder n-Capronsäure in Frage.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinonessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    S CH N
    HOOC CU=C C = O (Ii
    R,
    in welcher Ri einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
    11
    SCN
    R,O()C C)I - C C= O Uli
    R,
    in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bei niedriger Temperatur mit einer etwa 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in einer bei Reaktionstemperatur flüssigen Carbonsäure, Isolierung der freien Aminosäure der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls Überführung in ein pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Patent 24 14 345. dadurch gekennzeichnet, daß eine bei Reaktionstemperatur flüssige Carbonsäure ■nit mehr als 2 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonsäure Propion- oder Buttersäure verwendet wird.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß bcr einer Temperatur von - 5" C bis + 5 C gearbeitet und anschließend auf 1 5 bis 23 < erwärmt wird.
    gekennzeichnet ist, daß man Ester der allgemeinen Forme' Il
DE2506410A 1974-03-25 1975-02-15 Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinon-essigsäure-Derivaten Expired DE2506410C3 (de)

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