NL8105449A

NL8105449A - Farmaceutische preparaten, die 1-(2,3'-carboxypropionyloxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol als actief bestanddeel bevatten als geneesmiddel tegen door anaerobe microoerganismen veroorzaakte ziekten.

Info

Publication number: NL8105449A
Application number: NL8105449A
Authority: NL
Original assignee: Silanes Lab
Priority date: 1980-12-03
Filing date: 1981-12-02
Publication date: 1982-07-01
Also published as: FR2494993A1; PT74056B; DE3147959A1; CA1184120A; MX6789E; LU83802A1; GB2089208A; JPS57188518A; PT74056A; IT1145989B; CH652597A5; IT8112688A0; BE891284A

Description

/ <ïw B. v. a, ïg| ‘ vo 2531 “2 DEC 1981 |

Farmaceutische preparaten, die 1-(2,31-carboxypropionyloxyethyl )- 2-methyl-5-nitroimidazol als actief bestanddeel bevatten als geneesmiddel tegen door anaerobe microörganismen veroorzaakte ziekten.

De uitvinding heeft betrekking op derivaten van imidazol l-(2,3*-carboxypropioriyloxyethyl)-2-methyl 5-nitroimidazol met de formule 1 van het formuleblad en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organische basen, bijvoorbeeld alkalimetaal, aard-5 alkalimetaal, ammonium, alifatisch aminozuur, mono- of diethanolamine en cyclische aminezouten.

In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op farmaceu-* tische preparaten, die deze derivaten bevatten en werkwijzen voor het behandelen daarmede van infecties veroorzaakt door anaerobe 10 bacteriën, bijvoorbeeld Peptostreptococcus, Bacteroldes fragilis,

Bacteraides, - melaninogenicus, Furobacterium, Clostridium perfringens en andere species van Clostridium.

De zouten van de verbinding met de formule 1 hebben het bijkomende voordeel dat zLj in water oplosbaar zijn, waardoor zij ge-15 schikt zijn voor parenterale toediening.

Het gebruik van 1-(2,31-carboxypropionyloxyethyl)-2-methyl 5-nitro£midazol of zouten daarvan kan geschieden in combinatie met · excipientia of bekledingen die normaliter in farmaceutische produkten worden toegepast.

20 Bij klinische toepassing worden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding parenteraal, rectaal of topisch toegediend.

De preparaten voor orale toediening omvatten tabletten, met suiker beklede pillen, dispergeerbare poeders of korrels. In deze vaste mengsels wordt de actieve verbinding toegediend tezamen met ten minste 25; één inert verdunningsmidde1 zoals calciumcarbonaat, aardappelzetmeel, alginezuur, microkristallijne cellulose, methylcellulose, lactose of saccharose. De mengsels kunnen ook andere stoffen bevatten dan de inerte verdunningsmiddelen, zoals bijvoorbeeld smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur, talk. De vloeibare mengsels 30 voor orale toediening omvatten emulsies, oplossingen, suspensies, en farmaceutisch aanvaardbare siropen en elixers, die ook inerte verdun-,, ningsmiddelen bevatten. Deze mengsels kunnen ook toevoegsels bevatten '“TTÖTTT9 " ’ - -2- 4 zoals bevochtigingsmiddelen en zoetmakende middelen, arömatiserings-middelen en aromatische suspendeermiddelen en conserveermiddelen.

De preparaten kunnen ook voor orale toediening zijn gemengd in capsule-vorm met een absorbeerbaar materiaal zoals gelatine, dat het actieve 5 materiaal bevat al dan niet met toevoeging van verdunningsmiddelen of excipiëntia.

Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen worden toegediend in waterige of niet-waterige steriele oplossingen, suspensies of emulsies. Enkele voorbeelden van niet-waterige oplosmiddelen of 10 suspensiemedia zijn: propyleenglycol, polyethyleenglycol, dioxilanen, plantaardige oliën zoals olijfolie en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. .Deze mengsels kunnen ook toevoegsels bevatten zoals conserveermiddelen bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en disper-geermiddelen. Ze kunnen ook gesteriliseerd zijn bijvoorbeeld door filtre-15 ren door bacteriën-tegenhoudende filters, door toevoeging aan het mengsel van sterilisatiemiddelen, door bestraling of door verhitting. Ze kunnen ook worden vervaardigd in de vorm van vaste steriele mengsels die kunnen worden opgelost in steriel water of enig ander steriel injecteerbaar medium dat onmiddellijk voor gebruik gereed is.

20 · Voor topische toepassing kan het actieve bestanddeel worden in gébracht in een geschikte drager zoals crème of zalf, of een pessarium, . ovulum of tablet voor inbrenging in de schede. Het gehalte aan actieve bestanddelen in de mengsels volgens de uitvinding kan op zodanige wijze variëren dat de hoeveelheidgeschikt is voor het verschaffen van een 25 adequate dosering waarmede het gewenste therapeutische effect kan worden verkregen.

Het zal duidelijk zijn dat het preparaat tezelfdertijd in.ver- : schillende vormen kan worden toegediend. In de humane therapie worden de mengsels algemeen toegediend en de farmaceutische preparaten op zodanige 30 wijze samengesteld dat in geval van orale of topische toediening 0,250 - 3,0 g actief bestanddeel per dag wordt toegediend; voor paren- ' tl terale toediening 0,150 - 1,5 g per dag en rectaal 0,125 - 2,0 per dag.

Zo kunnen de oplossingen beschreven in de voorbeelden I - III, VIII en IX intraveneus aan volwassenen worden toegediend (500 mg om de 3 3 35 8 uur) en 5 cm /min en aan kinderen beneden 12 jaar (7,5 mg/kg 100 cm «3 oplossing) om de 8 uren met 5 cm /min.

8 ï 0 5 4 4 9 ' -3-

De oraal toe te dienen doseringen beschreven in de voorbeelden IV-VI en X kunnen worden toegediend (500 mg) drie malen per dag gedurende zeven dagen-of meer.

Het rectaal toe te dienen preparaat volgens voorbeeld VII 5 kan worden toegediend aan volwassenen 1-3 malen per dag gedurende 3 dagen en na de vierde dag een suppositorium om de tien dagen gedurende vier dagen. Bij kinderen beneden 12 kan een dosering van 500 mg worden toegediend driemaal per dag gedurende drie dagen en na de vierde dag een suppositorium cm de twaalf uren gedurende vier dagen.

10 De verbindingen en preparaten kunnen ook worden gebruikt als profylactica in de heelkunde alsmede bij nier- en leverabscessen en gangreen.

Het zal duidelijk zijn dat de bovenvermelde doseringstrajecten optimaal zijn en dat variaties daarbij mogelijk zijn binnen het kader 15 van de uitvinding in bepaalde gevallen.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I ·

Voor het bereiden van een waterige oplossing van 1-(2,3 20 carboxypropionyloxyethyl)-2-methyl· •S-nitroimidazol (I) van 35,0 %, wordt 35,0 g van de verbinding opgélost in een mengsel van diethanolamine (13,56 g] en water (50 cm^) en het mengsel aangevuld tot een 3 volume van 100 cm met water.

De pH van de verkregen oplossing bedraagt ongeveer 6.

25 Voorbeeld II

Voor het bereiden van een 35,0%‘S waterige oplossing van het magnesiumzout van (I),laat men 35,0 g van (I) reageren met basisch 3 magnesiumcarbonaat (5,9 g) gemengd met water (70 cm ), roeren en verwarmen tot ongeveer 50°C. Wanneer de gasontwikkeling is opgehouden 3 30 wordt het mengsel gebracht op een volume van 100 cm met water en daarna gefiltreerd. De verkregen oplossing bezit een pH vein ongeveer 5,7.

Voorbeeld lil . .

1 net

Voor het bereiden van een 25% waterige oplossing van ‘natrium-35 zout van (I), laat men 35,0 g van (I) reageren met natriumbicarbonaat (10,76 g), mengen met water (40 cm^), roeren en verwarmen tot ongeveer 50°C.Als gasontwikkeling is opgehouden wordt het mengsel gebracht --------8 | o 5T4 9------------------~ - 3

.·. ï X

-4- op een volume van 100 cm met water en daarna gefiltreerd.

De verkregen oplossing bezit een pH van ongeveer 6,5.

Voorbeeld IV

Tabletten voor orale toediening, vervaardigd volgens de gebruike-5 lijke techniek bezitten de volgende samenstelling: 1 - (2,3'-carboxypropionyloxyethyl )- 2-methyl-5-nitroimidazol 0,250 g

Zetmeel 0,190 g

Aerosil 200 0,050 g 10 Magnesiumstearaat 0,025 g

Voorbeeld V

Tabletten voor orale toediening vervaardigd volgens de gebruikelijke techniek bezitten de volgende samenstelling: 1-(2,3'-carboxypropionyloxyethyl) 15 2-methyl-5-nitroimidazol - 0,500 g - .

Piasdon 0,025 g

Avicel-pH 102 0,130 g

Talk " 0,014 g

Magnesiumstearaat 0,005 g 20 Kleurstof 0,014 g

Voorbeeld VI

Vaginale tabletten, bereid volgens de gebruikelijke techniek bezitten de onderstaande samenstelling: 1-(2,3'-carboxypropionyloxyethyl)-25 2-methyl-5-nitroimidazol 0,500 g

Maïszetmeel 0,683 g

Alginezuur 0,050 g

Aerosil 200 0,060 g

Magnesiumstearaat 0,0010 g 30 Voorbeeld VII ' .·

Vaginale ovules of suppositoria vervaardigd volgens de gebruikelijke techniek, bezitten de volgende samenstelling: * 8 1 0 5 4 49...... ; : -5- - - / t 1-(2,31-carboxypropionyloxyethyl)- 2-methyl-5-nitroimidazol 20,83 g

Natriumhydroxyde-oplossing 0,1 N 72,00 cm^

Mannitol 30,00 g 5 Timerosal 0,00025 g 3

Gedestilleerd water s.q. 100,00 cm

De oplossing wordtgesteriliseerd door middel van een 0,22 steriel membraanfliter en wordt gebracht in ampulle-flesjes om te worden ge- 3 3 lyofiliseerd van 5 cm in 3,0 cm porties. Het produkt kan worden ge-

O

10 reconstitueerd voor gebruik met 3 cm steriel water voor injectie.

Voorbeeld IX

Een oplossing voor injectie: 8 g gemicroniseerd poeder van l-(2,3’-carboxypropionyloxyethyl) -2-methyl-5-nitro'imidazol wordt aseptisch gebracht in een ampulle-flesje.

15 Daarna wordt het produkt gesteriliseerd bij 100°C gedurende één uur. Ondertussen wordt een oplossing bereid met de volgende samenstelling: Natriumacetaat aminozuur of 2-amino-ethanol 20 g

Gedestilleerd water s.q. 100 cm3 20 De aldus verkregen oplossing wordt gesteriliseerd door filtreren .

door een 0,22 membraan; 20 cm^ van deze oplossing wordt genomen en de inhoud van het ampulle-flesje opgelost. De verkregen oplossing mag niet later dan · twee uren na de bereiding worden gebruikt.

Voorbeeld x 25 Suspensie voor orale toediening: 1 - (2,3'-carboxypropionyloxyethyl) - 2-methyl-5-nitroimidazol 1,5 · g

Glassuiker 18 . g

Natriumnipagine 0,108 g 30 Natriumnipasol 0,012 g

Natriumsaccharine 0,03 g

Tweebasisch natriumfosfaat : - 0,1983 g

Eenbasisch natriumfosfaat ' " 0,1017 g

Carboxymethylcellulose 0,18 g 35 Mannitol 3,87 g

Totaal 24 g 8 1 0 5 4 4 9 _..... " : ' -* -¾ -6-

Het verkregen mengsel werd gereconstitueerd met water tot een volume van 60 cnf* op het moment van ' - t gebruik. Deze suspensie dient ten hoogste binnen zeven dagen te worden gebruikt en de rest weggeworpen.

5 Voorbeeld XI

Zalf voor topische toediening: 1-(2,3'-carboxypropionyloxyethyl)- 2-methyl-5rnitroïmidazol 0,750 g 10 Cetylalcohol 10,5 'g

Stearylalcohol 9,3 g

Vloeibare vaseline 25,5 g

Glycerol 15 g

Vaste vaseline 33,9 g « 15 Nipagine 0,36 g

Nipasol 0,09 g

Span-60 2,3 g

Tweeh-60 · , 2,3 g " ' * ' * . j t t 8Γ0Τ4Τ9“”~ ' : -

Claims

1. Farmaceutisch preparaat in eenheidsdoseringsvorm geschikt voor het behandelen van door anaerobe microorganismen veroorzaakte ziekten^omvattend een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding gekozen uit de groep bestaande uit 1-(2,3'-carboxypropionyl- 5 oxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare bases of zuren en een farmaceutisch aanvaardbare drager.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat genoemde bases zijn afgeleid van ammoniak, alkali-of aardalkalimetalen.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 10 genoemde zurei alifatische aminozuren zijn.

4. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat genoemde anaerobe microorganismen zijn gekozen uit de groep bestaande uit Peptostreptococcus, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Furobacterium , Clostridium perfringens en Clostridium. Sjp_.

5. Preparaat volgens conclusie 1 in een vorm geschikt voor. parenterale toediening. . ' -

6. Preparaat volgens condusie 1 geschikt voor orale toediening.

7. Preparaat volgens conclusie 1 geschikt voor topische toediening.

8. Verbinding volgens conclusie 1 geschikt voor rectale toediening.

9. Preparaat volgens conclusie 1 geschikt voor vaginale toediening.

10. Werkwijze voor het behandelen van ziekten veroorzaakt 25 door anaerobe microörganismen, met het kenmerk, dat men aan een door de ziekte aangetast menselijk individu een therapeutisch aanvaardbare hoeveelheid van een verbinding toedient gekozen uit de groep bestaande uit 1-(2,31-carboxypropionyloxyethyl)-2-methyl-5-nitroïmidazol en zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare basen of zuren.

11. Werkwijze volgens conclusie 10,met het kenmerk, dat genoenrle basen zijn afgeleid van ammoniak, alkalimetalen of aardalkalimetalen.

12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat genoemde zuren alifatische aminozuren zijn. 810 ü 4 4 9 ‘ ' a- V. j -8-

13. Werkwijze volgens conclusie 10 , met het kenmerk, dat genoemde anaerobe microörganismen zijn gekozen uit de groep bestaande uit Peptostreptococcus, Bacteriodes fragilis, Bacteriodes melaninoqenicus, Furobacterium, Clostridium perfringens en Clostridium Sp.

14. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat genoemde verbinding parenteraal wordt toegediend.

15. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat genoemde verbinding oraal wordt toegediend.

16. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 10 genoemde verbinding topisch wordt toegediend.

17. · Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat genoemde verbinding rectaal wordt toegediend.

18. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat genoemde verbinding vaginaal wordt toegediend.

19. Preparaat geschikt voor gebruik als profylacticum in de heel kunde omvattend als een actief bestanddeel 1-(2,3'-carboxypropionyl-oxyethyl) 2-methyl 5-nitroimidazol. ·’; v ------: : '