KR100348440B1

KR100348440B1 - 벤즈아미드유도체,그유도체로구성된조성물및그의용도

Info

Publication number: KR100348440B1
Application number: KR1019960705785A
Authority: KR
Inventors: 장-프랑스와 로씨뇰
Original assignee: 로마크 레버러토리즈, 엘.씨.
Priority date: 1994-04-13
Filing date: 1995-04-11
Publication date: 2002-11-29
Also published as: DE69526936D1; CZ287002B6; ATE218557T1; CZ295996A3; NZ284800A; BR9507371A; AP645A; AU689582B2; CN1145621A; DK0755386T3; PL186504B1; PT755386E; SK130796A3; AP9600866A0; CA2187110A1; DE69526936T2; AU2344095A; FI120258B; JPH09511997A; EP0755386A1

Abstract

본 발명은 다음의 일반식 I을 갖는 새로운 화합물과

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 하나는 OH이고 그 나머지 기호들은 H임) 상기 화합물을 함유한 의약 조성물, 그리고 구충제(anti-parasital), 항균제(anti-bacterial), 항진균제(anti-fungal agent), 항비루스제(anti viral agent)와 같은 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

벤즈아미드 유도체, 그 유도체로 구성된 조성물 및 그의 용도{BENZAMID DERIVATIVE, COMPOSITIONS CONTANING SAID DERIVATIVE AND USE THEREOF}

니트로티아졸(nitrothiazole) 화합물 PH 5776 (2-(아세토릴록시(acetolyloxy))-N-(5-니트로 2-티아졸)벤즈아미드(benzamide))은 다음의 일반식 I을 갖는 화합물이다.

(식중, R_l= 0-COCH₃, R₂= R₃= R₄= R₅= H임).

이 화합물(이하에서는 화합물 B - 일반식 II라고 칭함)의 제조법 및 용도는 미국 특허 제 3,950,351 호, 및 출원자의 간행물에 개시되어 있다.

미국 특허 제 3,950,351 호에서는, 일반식 II를 갖는 화합물 B와

다음 일반식을 갖는 화합물

을 반응시켜 제조하였다.

이 반응은 다음의 일반식 I을 갖는 순수한 화합물을 제조하기에는 적합하지않다

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 하나는 OH이고 그 나머지는 H임).

게다가, 종래 기술로부터 기대될 수 있었던 것, 즉 그 화합물이 항균성, 항기생충성, ···등으로 활성이 있고 유효하기 위해서 아실옥시기의 존재가 필요했던 것과는 다르게, 다음의 일반식 I을 갖는 화합물

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 하나는 OH이고 그 나머지는 H임)이 아실옥시기를 함유하지 않았음에도 불구하고 항기생충성, 항균성, 항진균성으로의 유효성이 매우 뛰어났다는 것이 지금까지 알려져 왔다. 상기 화합물 I은 실질적으로 항기생충성, 항균성, 항진균성으로의 즉각적인 작용을 나타내었다. 또한 상기 화합물은 항비루스성의 활성을 나타냈음이 밝혀져 왔다.

또한 상기 화합물 I을 함유한 조성물도 또한 습윤제를 함유하는 것이 유리한 것으로 알려져 왔다. 조성물이 습윤제와 전분 유도체를 함유한 것이 가장 바람직하다.

또한 본 발명자는 테스트를 통해 본 발명의 화합물과 습윤제를 동시에 사용하여 그 화합물의 효용성을 분명하게 증가시키고, 그러한 혼합물을 사용하여 장의 감염(intestinal affections, 설사(diarrhea)), 위장의 감염(gastrointestinal infections), 장의 감염(enteric infections), 성적으로 전달되는 감염(sexually transmitted infections), 질의 감염(vaginal infections) 및 비뇨 생식기의 감염(urinogenital Infections)과 같은 하복부(lower abdomen)의 감염을 치료할 수 있다는 것도 밝혀냈다.

그러므로 본 발명은 또한 하복부의 감염 치료용 조성물에 관한 것이기도 하다. 상기 조성물은 다음 일반식 I을 활성제로서 유효량과

습윤제를 함유하며, 또한 전분 유도체를 함유하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명은 다음 일반식 I을 갖는 화합물

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 하나는 OH이고 그 나머지 기호들은 H임), 바람직하게는 R_l이 OH인 새로운 화합물 C에 관한 것이다.

또한 본 발명은 활성제로서, 상기한 바와 같은 일반식 I의 화합물, 바람직하게는 R₁= 0H인 일반식 I의 화합물(일반식 III)을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이기도 하다.

실시예에 있어서는, 그 조성물은 다음 일반식을 갖는 화합물 A와

(식중, R_l= 0H이고 R₂= R₃= R₄= R₅= H임)

의 혼합물을 활성제로서 함유한다.

그런 조성물은 실질적으로 기생충(parasite), 진균(fungus), 박테리아(bacteria), 비루스(virus)에 대한 즉각적인 길항(拮抗) 작용을 나타내거나, 실질적으로 작용이나 치료를 지연시키는 어떤 것 및 장 감염의 즉각적인 치료를 한다.

따라서 그런 조성물은 기생충 감염, 박테리아성 감염, 진균성 감염, 설사 및 그외의 장 감염과 비루스에 의한 감염과 같은 인체 감염의 치료 또는 예방용으로 알맞다.

상기 조성물에 있어서, 다음 일반식 III을 갖는 화합물 A의 무게 함량은

다음 일반식 III을 갖는 화합물 A와

다음 일반식을 갖는 화합물 B

와의 혼합물의 중량에 대해, 0.5~20%가 되며, 0.5~l0%가 바람직하고, 0.5∼5%가 보다 바람직하다.

본 발명은 또한 본 발명에 의한 화합물, 특히 구충제(anti-parasital agent), 항균제(anti-bacterial agent), 항진균제(anti-fungal agent), 항비루스제(antiviral)로서 본 발명에 의한 조성물의 용도에 관한 것이기도 하다.

그 조성물은 구충제(anthelmintic agent) 항비루스제(anti-viral agent),…등과 같은 추가적인 활성제들을 포함할 수도 있다.

또한 그 조성물은 습윤제 및/또는 전분 유도체 및/또는 부형제(賦形劑, excipient)를 포함할 수도 있다.

하복부의 감염(affections or infections), 특히 장과 질의 이상을 치료하기위한 경구 투약용 조성물, 특히 고체 조성물은 다음 일반식,

화합물 B의 유효량과 습윤제로 구성되고, 가능한다면, 적어도 전분 유도체 하나를 포함하는 것이 바람직하다.

또한 후자의 조성물은 다른 활성제들, 예를 들어 페밴텔(febantel), 프라지콴텔(praziquantel), 레바미솔(levamisole), 알벤다졸(albendazole), 옥스펜다졸(oxfendazole), 목시덱틴(moxidectin), 이버멕틴(ivermectin), 밀베마이신(milbemycins) 등과 같은 구충제를 함유할 수도 있다.

화합물 B의 제조 및 용도는 미국 특허 제 3,950,351 호와 제 4,315,018 호에 개시되어 있다.

일반식 I(화합물 A와 같음)의 화합물 C 및/또는 화합물 B를 함유하는 조성물에 있는 그 습윤제는 음이온성 계면 활성제가 유리하고, 슈가 에스테르(sugar estsrs), 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 무수헥시톨 유도체, 지방족 알칸을 아미드, 지방족 아민 옥사이드, 슈크로오스, 마니톨, 소르비톨, 레시틴, 폴리비닐파이로리돈, 지방산 에스테르, 글리세라이드, 지방산의 에스테르와 지방족 알콜의 폴리에틸렌 에테르 그리고 소르비탄의 폴리에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산의 폴리에틸렌 에스테르, 글리세라이드폴리글리사이드, 알콜폴리사이드의 에스테르 및 그의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택하는 것이 바람직하다.

특히, 습윤제는 사카로오스 디스티어레이트, PVP(폴리비닐피롤리돈(polyvi nylpyrrolidone)) 등이 알맞다. 본 발명에 의한 조성물은 전분 유도체, 특히 카르복시메틸 전분, 그의 나트륨 유도체 또는 그의 염과 같은 전분의 카르복시 유도체를 함유하는 것이 바람직하다.

그 조성물은 예를 들면, 계면 활성제를 활성제의 중량에 대해 20 중량%까지 함유하며 1~10 중량%를 함유하는 것이 유리하고, 전분 유도체도 활성제의 중량에 대해 20 중량%까지 함유하며 1~10 중량%를 함유하는 것이 유리하다.

본 발명은 또한 항비루스성의 및/또는 장의, 질의 또는 비뇨 생식기의 이상 또는 설사와 같은 하복부의 감염 치료를 위한 경구 투약용 갈레닉 제제(galenic formulation)에 관한 것이기도 하며, 상기 갈레닉 제제는 화합물 C및/또는 화합물 A 및/또는 화합물 B의 활성제의 유효량, 습윤제를 함유하는 조성물로 이루어진 코어(core)로 구성되고, 가능하다면 전분 유도체 또는 그의 염으로 이루어지는 것이 바람직하며, 상기 조성물의 수분 함량은 25 중량% 미만이 되고, 상기 코어는 막(membrane)으로 코팅되는 것이 바람직하다. 이 막은 산성기 위 배지에서는 용해되지 않지만, 장에서는 용해되는 막이 될 수 있다.

갈레닉 제제의 바람직한 조성물, 습윤제 등은 본 발명에 의한 조성물의 상기한 바와 같은 것들이 된다.

본 발명은 역시 설사, 간 이상, … 등의 치료용 조성물 또는 갈레닉 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 질, 또는 비뇨 생식기의 이상 또는 질병, 직장의 질병들과같은 하복부 장기의 치료용 연고 또는 겔, 크림 또는 좌약에 관한 것이기도 하다. 그 연고, 바람직하게는 겔의 형태에서, 일반식 I의 화합물 및/또는 화합물 B, 습윤제 및 부형제로 구성된다.

습윤제는 그 조성물 및/또는 갈레닉 제제의 상기한 바 중에서 하나가 바람직하다.

또한, 본 발명은 일반식 I의 화합물 C 및/또는 화합물 B, 및 습윤제를 함유하는 항균성 조성물에 관한 것이다. 그런 조성물은 호기성 및 혐기성 박테리아에 길항 작용 활성이 있고, 그에 따라 그 조성물은 매우 광범위한 활성을 가진다.

그러므로, 본 발명은 박테리아를 제거하거나 배지에서 박테리아의 생성을 예방하는 방법에 관한 것이기도 하다. 상기 방법에 있어서는, 박테리아 또는 배지를 본 발명에 의한 살균 조성물로 처리하는데, 예를 들면 박테리아에 조성물을 분무하거나, 지지체를 배지에 담그는 등의 처리를 한다.

본 발명은 또한 동물, 바람직하게는 인체의 설사 감염을 치료하는 방법에 관한 것이기도 한데, 그 방법에 있어서 조성물은 화합물 C 및/또는 화합물 B인 활성제의 유효량, 습윤제, 전분 유도체를 함유하며, 경구 투여용이다.

또한 본 발명은 방부제로서, 일반식 I의 화합물 C(화합물 A가 바람직함) 및/또는 화합물 B의 유효량을, 가능하다면 유리하게 습윤제를 함유하고, 더욱 원하는대로 가능하다면 습윤제와 함께 전분 유도체를 함유하는 식품의 파스타 또는 요쿠르트와 같은 식품 조성물에 관한 것이기도 하다.

도 1은 다음 일반식 III, 화합물 A의 UV 스펙트럼이며,

도 2는 일반식 III, 화합물 A의 IR 스펙트럼이고,

도 3은 일반식 III, 화합물 A의 HPLC 질량 분석 스펙트럼이다.

다음 일반식 I을 갖는 순수한 화합물은

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 하나는 OH이고 그 나머지 기호들은 H임)

다음 일반식 I을 갖는 화합물로부터 제조가 가능하다

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 하나는 아실옥시기이고 그 나머지 기호들은 수소임).

상기 화합물은 염산과 물의 약산 혼합물에서 부유 상태로 있게 된다. 그리고나선 그렇게 처리한 화합물을 걸러내고 물로 닦아준다. 그 후에 그 닦아낸 화합물을 가능한 한도까지 건조시킨다.

화합물 A의 제조 방법

제조 방법의 상세한 실시예를 다음에 개시하고자 하는 바이다.

미국 특허 제 3,950,351 호에 개시되어 있는 방법에 의한 화합물 B - 2-(아세토릴옥시)-N-(5-니트로 2-티아졸릴)벤즈아미드(즉 PH 5776) 2 g을 37%의 HCI 용액 20 mL에 넣어 현탄액을 만든다. 그 배진를 24 시간 동안 50℃로 놓아둔 후에 서서히 교반시켰다.

상기 처리 후에, 그 배지를 걸러내 고체 입자를 얻는다. 그리고나서는 상기 입자들을 pH 7이 될 때까지 물로 닦아 주고 50℃의 오븐에서 건조시켰다.

그 생성물은 황색 미정질의 니들형(yellow microcristalline needle)으로 나타나며, 녹는점이 254℃이었다(녹는점은 메틀러 에프피 장치(Mettler FP apparatus)를 이용하여 모세관 결정법에 따라 측정함).

백분법 분석(centesimal analysis), UV 스펙트럼(참고 도 1), IR 스펙트럼(참고 도 2) 및 기체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼(참고 도 3)에 의해 구조 결정을 하였다. 이러한 구조 결정의 결과는 다음과 같다. :

C10, H7, N3, O4, S1; 258

계산치 C 46.51% H 2.71% N 16.40% S 12.40%

측정치 C 45.98% H 2.63% N 16.71% S 12.67%

λ_max= 350 nm(OD = 0.605)

테스트 1

조성물 0의 제조 방법

본 발명에 의한 조성물은 PH 5776과 상기한 바와 같이 제조한 화합물을, 상기 화합물과 PH 5776의 중량에 대한 상기 화합물의 무게 함량이 4%가 되도록 혼합하여 제조하였다.

조성물 A1

니타즈옥산니드(PH 5776) 100 g을 물 100 mL에 폴리비닐피롤리돈(습윤제) 10 g과 카르복시메틸 전분 5 g으로 혼합하였다. 그 혼합물을 진공 하에서 건조시켰다.

그리고나서는 상기 조성물은 구강 또는 경구(buccal or oral) 투약용 과립, 작은 봉지(sachets), 정제 또는 캡슐로 만들어서 사용할 수 있다.

조성물 Bl, Cl, Dl, E1, Fl, Gl

폴리비닐피롤리돈 5 g과 2 g, 그리고 카르복시메틸 전분 2 g과 1 g을 사용한 것을 제외하고는, 조성물 Al과 마찬가지로 해서 조성물들을 제조하였다.

다음 표에서는 조성물들의 니타즈옥산니드 "N", 폴리비닐피롤리돈 "PVP" 및 카르복시메틸 전분 "CS" 함량 (g)을 나타낸다.

조성물 Hl, Il, Jl

니타즈옥산니드 및 다른 활성제를 함유한 조성물은 PVP와 카르복시메틸 전분을 함유하는 수용성 배지를 제조하고 상기 배지에 니타즈옥산니드와 다른 활성제를 첨가하여 제조하였다. 그리고 그 배지를 수분 함량이 5% 미만이 되도록 건조시켰다.

조성물 A2~J2

조성물 A1~Jl과 마찬가지로 해서 조성물들을 제조하였다. 조성물 A2~J2는 다음 일반식,

화합물 A와 니타즈옥산니드의 혼합물(조성물 A1~Jl에서는 니타즈옥산니드 뿐임)을 함유한다는 것만이 조성물 A1~Jl과 다를 뿐이다.

다음의 표는 조성물 A2~J2를 제조하기 위해 사용된 화합물 A와 B의 양을 나타낸다.

갈레닉 제제의 제조 방법

제제 K1

분말의 니타즈옥산니드 500 g을 폴리비닐피롤리돈 10 g, 카르복시메틸 전분 20 g, 옥수수 전분(corn starch) 25 g, 스테아린산마그네슘(magnesium stearate) 5 g과 물 50 g에 혼합하였으며, 그리고나서 그렇게 얻어진 혼합물을 과립 560 mg으로 만들었다(즉, 과립은 활성제를 500 mg 함유함). 그 후에 직경이 대략 1 cm인 그 과립을 약 50 ℃에서 건조시켰다.

그리고나서는 그렇게 얻어진 극세립자(microgranule)는 뜨거운 슈가 용액을 분무하여 코팅시켰다. 그 슈가 코팅은 막을 형성하였다.

제제 K2

니타즈옥산니드(PH 5776) 480 g과 화합물 A 20 g의 분말 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 10 g, 카르복시메틸 전분 20 g, 옥수수 전분 25 g, 스테아린산마그네슘 5 g과 물 50 g에 혼합하였으며, 그리고나서 그렇게 얻어진 혼합물을 과립 560 mg으로 만들었다(즉, 과립은 활성제를 500 mg 함유함). 그 후에 직경이 대략 1 cm인 그 과립을 약 50℃에서 건조시켰다.

그리고나서는 그렇게 얻어진 극세립자는 뜨거운 슈가 용액을 분무하여 코팅시켰다. 그 슈가 코팅은 막을 형성하였다.

그 극세립자는 미정질의 셀룰로오스(microcristalline cellulose)(아비셀(Avicel) 에브엠씨(FMC)), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 카르복시메 틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀를로오스(hydroxypropylcellulose), 전분 등과 같은 부형제 또는 활성제를 하나 또는 여러 개를 함유할 수 있음이 분명하다.

같은 방식으로, 막 또한 플라스티피언트(plastifiant), 색소, 충진제, 습윤제, 윤활제 … 등과 같은 약리학적으로 허용되는 부형제 또는 그의 혼합물과, 위산에는 용해되지 않지만 장에서는 용해되는 물질(고분자 물질 또는 비고분자 물질, 예를 들면 셀룰로오스아세토프탈레이트(cellulose acetophthalate), 폴리비닐아세토프탈레이트(polyvinyl acetophthalate), 히드록시메틸프로필셀룰로오스 … 등)을 함유한 조성물로 형성된 필름으로 이루어질 수 있다.

테스트

테스트 1

단계 1에서는, 지원자 6 명에게 조성물 0의 단일 경구 복용량 500 mg을 투약하여 약물 동태 연구(藥物動態硏究)를 하였다. 고압 액체 크로마토그래피 분석 결과 혈액 내에서 2-(히드록시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드가 대략 3mcg/mL 정도가 함유됨을 알 수 있었다. 이 생성물은 또한 처음 24 시간 이후의 치료 동안에 변화되지 않고 오줌으로 배설되었다. 혈액과 오줌에서 2-(히드록시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드의 흔적은 없다.

단계 II에서는, 환자 80 명에게서 임상 연구를 하였으며, 치료후의 반복된 분(糞)검사 및/또는 질지고표본(vaginal smear)들을 통해 조성물 Al 500 mg을 하루에 두 번씩 3~7 일 동안 연속해서 투여하면, 질트리코모나스(Trichomonas vaginalls), 이질아메바(Entamoeba histolytica), 람블편모충(Gardia lamblia), 요충(Enterobius vermicularis), 회충(Ascaris lumbricoides), 아메리카십이지장충(Necator americanus), 십이지장충(Ancylostoma duodenale), 편충(Trichuris trichiura), 분간충(糞桿蟲, Stringyloides stercoralis), 무구(無鉤)촌충(Taenia saginata), 갈고리촌충(Taenia solium), 넓은마디촌충(Diphylobottrium latum), 꼬마촌충(Hymenolepis nana)에 대해 매우 효과적임을 알 수 있었다. 내성이 좋았으며 단지 환자들 중 10% 정도의 소수만이 치료 기간 중에 상복부의 통증(epigastric pains), 메스꺼움, 구토 및 설사를 나타내었다 치료 전후에 그 조성물에 의한 변화 및 불변에 대한 혈액 화학과 혈액학 연구를 하였다. 항질트리코모나스의 시험관내 연구들은 2-(아세토릴록시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드의 최소 억제 농도가 0.5~l.25 mcg/mL인 반면에, 2-(히드록시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드는 1~l.25 mcg/mL를 나타냈다. 이것으로 2-(히드록시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드가 2-(아세토릴옥시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드와 동등한 구충 작용성을 지니는 것이 증명된다. 그렇지만, 이 연구들은 2-(히드록시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드가 대체로 즉각적인 효과를 나타냈으며, 2-(아세토릴옥시)-N-(5-니트로-2-티아졸릴)벤즈아미드의 경우는 그렇지 않았음을 나타냈다.

최종적으로 시험관내의 연구들은 그 조성물이 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균(Escherichia coli), 손네균(Shigella sonei), 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)와 같은 그람양성(gram positive) 및 그람음성(gram negative) 호기성 박테리아와 모창백선균(Trichophyton mentographytes), 오두앵소포자균(Microsporum audcvini), 유모표피사상균(Epidermophyton Flocosum) 및 아구창칸디다(Candida albicans)와 같은 효모균의 피부사상균, 박테로이드스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 퓨조박테리엄 울세란스(Fusobacterium ulcerans), 베일로넬라 알카데센스(Veillonella alcadescens), 가드너렐라 베지날리스(Gardnerella vaginalis)와 같은 혐기성 박테리아에 대해 효과적인 길항 작용을 나타냄을 보여주었다.

다음 일반식 I을 갖는 화합물을

(식중, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅중 하나는 OH이고 그 나머지 기호들은 H임) 바람직하게는 화합물 A를 매우 적은 양이라도 사용하여, 일반식 I의 화합물들, 특히 화합물PH 5776, 또는 화합물 B의 효용성을 증가시킬 수 있었다.

테스트 2 및 3

본 발명에 의한 조성물의 유효성을 나타내기 위해서, 마우스 5 마리(4~8주 정도되고, 무게가 각각 18~20 g 정도임)의 두 군을 테스트하여, 양 군 모두 크립토스포리디엄 파범(Cryptosporidium parvum)에 감염시켰다.

감염된 마우스들은 만성 설사병에 걸렸다.

치료 전에는, 분 검사를 통해 만성 설사병에 걸린 마우스들을 쉽게 단정 할 수 있었다.

그 치료는 상기한 바와 같은 니타즈옥산니드의 조성물 Dl을 사용하여 실시되었다. 만성 설사병에 걸린 마우스한테 일주일 동안 매일 니타즈옥산니드 0.01 g 정도(즉, 약 0.6 g/마우스의 kg)를 경구식으로 투약하였다.

치료 일주일 후에는, 분 검사를 통해 먼저 설사병에 걸렸던 마우스 균을 확정하는 것이 더 이상 불가능하게 되었다.

또한 감염된 마우스는 조성물 D2를 이용해 치료되기도 하였다 상기 마우스한테 일주일 동안 매일 니타즈옥산니드 약 0.0096 g 정도와 일반식 III의 화합물 A 약 0.0004 g 정도를 경구식으로 투약하였다.

일주일 동안의 치료가 끝나기 전에, 분 검사를 통해 먼저 설사병에 걸렸던 마우스 군을 확정하는 것이 더 이상 불가능하게 되었다.

테스트 4 및 5

활성제 10 g을 함유하는 수용성 조성물(100 g)을 제조하였다.

활성제로서 화합물 A와 니타즈옥산니드(9.6 g)의 혼합물 또는 니타즈옥산니드를 함유하는 조성물에 있어서, 그 조성물은 사카로오스 디스티어레이트 0.5 g을 추가적으로 함유하였다.

그 조성물은 다양한 기생충, 장내의 기생충(helminth), 박테리아 및 진균류들을 치료하는 데 사용되어 왔다.

조성물의 활성은 다음 표에 나타내었다.

테스트 5

항바이러스성 효용성과 독성(Antiviral Efficiency and Toxicity)을 결정하는 일반적인 방법을 다음에 기술하고자 하는 바이다.

항바이러스성 효용성과 독성을 결정하는 실험실적인 방법

A. 인체 포피의 결합조직형 성세포(Human Foreskin Fibroblast Cells)의 제조 방법

포피 절제를 하고난 후에 될 수 있는 한 신속하게 신생아의 포피를 얻어 반코마이신(vancomycine), 펑기존(fungizone), 페니실린 및 젠타마이신(genta mycine)를 함유하는 최소 필수 배지(minimal essential medium, MEM)에 통상의 농도로 4 시간 동안 놓아 두었다. 그리고나서는 그 배지를 제거하고, 그 포피를 작은 조각으로 잘게 썰어 붉은 세포가 없어질 때까지 반복해서 세척하였다. 그 후에 트립신 0.25%를 사용하며, 37℃의 CO₂인큐베이터에서 15분 동안 연속 교반하여 그 조직의 항트립신성을 파괴하였다. 매 15 분 동안의 종결시에는 그 조직을 플라스크의 바닥에 정주시켰다. 세포가 있는 상등액을 살균한 무명(strile cheesecloth)을 통해 MEM과 태의 소 혈청(fetal bovine serum) 10%를 함유한 플라스크에 부었다. 그 배지를 함유한 플라스크는 항트립신성을 파괴하는 동안 얼린 상태로 보관하였다. 각각의 세포 첨가후에 그 무명은 혈청을 함유한 MEM 소량으로 세척하였다. 매번 새 트립신을 포피 조각들에 첨가하였고, 세포들을 더 이상 활용할 수 없게 될 때까지 그 방법을 반복하였다. 그리고나선 배지를 함유한 그 세포들을 4 ℃에서 1000 RPM으로 10 분 동안 원심 분리법을 실시하였다. 상등액을 제거하고 그 세포들을 FBS(fetal bovine serum) 10%와 MEM 소량에 재부유시켰다. 그런 후에 그 세포들은 25 ㎠의 조직 배양 플라스크, 적당 개수에 보관하였다. 그 세포들이 융합성이 되고 트립신 처리가 필요해짐에 따라, 서서히 좀더 큰 플라스크로 확장시켰다. 그 세포들을 반코마이신과 펑기존에 보존하여 4 회 계대 접종(passage four)하였다.

B. 세포 변성 효과 억제 평가(Cytopathic Effect Inhibition Assay)-HSV, HCMV, VZV

적은 회수로 계대 접종된(low passage) 인체 포피의 결합조직형 성세포를 웰 조직 배양 플레이트(well tissue culture plates) 96 개에 24 시간 동안 씨딩(seeding)한 후에, 태의 소 혈청(FBS) 10%를 함유한 최소 필수 배지(MEM) 0.1 mL내의 mL당 세포수 2.5 × 10⁴개의 세포 농도로 사용하였다. 그런 후에, 그 세포들을 37 ℃의 CO₂인큐베이터에서 24 시간 동안 배양시켰다. 배양 후에, 배지를 제거하고 FBS 2%를 함유한 MEM 100 μL를 첫 번째 행을 제외한 모든 세포에 첨가하였다. 첫 번째 행에 있어서는, 실험 약물 125 μL를 삼중의 웰에 첨가하였다. 배지들은 단지 세포와 비루스 조정 웰 양쪽에만 첨가하였다. 그리고나서는 바로 이어 시터스 유체 조절기(Cetus Liquid Handling Machine)를 이용하여 25 μL를 옮겨, 웰의 첫 번째 행에서의 그 약물을 그 나머지 웰들 전반에 걸쳐 1 : 5로 희석시켰다. 약물 희석 후에, MEM 100 μL를 첨가한 세포 조정 웰을 제외한 각각의 웰에 적절한 비루스의 농도 100 μL를 첨가한다. HSV-1과 HSV-2 평가의 경우, 이용되는 비루스의 농도는 웰당 1000 PFU들이 될 수 있다. CMZ와 VZV 평가의 경우, 첨가되는 비루스의 농도는 웰당 2500 PFU들이 될 수 있다. 그리고나서는 그 플레이트들을 37 ℃의 CO₂인큐베이터에서 HSV-1과 HSV-2의 경우에는 3 일 동안, 또는 VZV의 경우에는 10일 동안, 또는 CMZ의 경우에 14 일 동안 배양시켰다. 배양 기간 후에는, 배지들을 흡입 제거해내고 그 세포들을 크리스탈 바이올렛 용액(Crystal violetsolution) 0.1%로 30 분 동안 염색하였다. 그리고나서 염색을 제거하고 그 플레이트를 수돗물로 그 나머지 모든 염색이 제거될 때까지 헹구어 냈다. 그 플레이트는 24 일 동안 건조시키고나서는 스케트론 플레이트 판독기(Sketron Plate Reader)를 이용해 620 nm로 판독하였다.

C. 반고체 코팅(Semi-Solid Overlay)을 이용한 HSV-1과 HSV-2의 플라크(Plaque) 환원 평가

사용 이틀 전에, HFF 세포(인체 포피의 결합조직형 성세포)들을 웰 플레이트 6 개에 놓고 CO₂5%와 습기 90%로 37℃에서 배양시켰다. 평가 동안에, 그 약물을 바람직한 농도 2 × MEM으로 해서 2 배로 만들고 연이어서 2 × MEM으로 1 : 5 희석시키고나서는 연달아 약물의 6 농도들을 사용하여 2 × MEM으로 1 : 5 희석시켰다. 그 초기 출발 농도는 대개 200 ㎍/mL~O.06㎍/mL이다. 사용되는 비루스는 웰당 20~30 플라크들이 되는 바람직한 농도로 FBS 105를 함유한 MEM으로 희석된다. 그 후에, 그 배지들은 웰에서 흡입 제거되고 약물 독성 웰에 첨가되는 배지 0.2 mL의 두 배로 비루스 0.2 mL가 각각의 웰에 첨가된다. 그 플레이트들은 15 분마다 흔들어 주면서, 한 시간 동안 배양시켰다. 그 배양 기간 이후에, 아가로오스(agarose) 1% 동량을 각각의 약물 희석액 동부피에 첨가하였다. 이것은 100 ㎍/mL에서 시작해서 0.03 ㎍/mL로 끝나는 최종 약물 농도와 최종 아가로오스 코팅 농도 0.5%를 줄 것이다. 그 약물 아가로오스 혼합물을 각각의 웰에 부피 2 mL로 적용하고나서 그 플레이트들은 사흘 동안 배양시키고난 후에, 그 세포들을 중성 레드(neutral red)1.5% 용액으로 염색하였다. 4~6 시간 동안의 배양 기간을 종결하여, 그 염색을 흡입 제거하고 입체 현미경을 10 × 확대하여 플라크의 수를 산출하였다.

EC₅₀(유효 농도 50%)는 비루스 세포변성도(viral cytopathogenicity)를 50 %까지 억제하는 데 필수적인 농도이다.

IC₅₀(억제 농도 50%)는 세포 분열 증식(cell proliferation)을 50%까지 억제하는 데 필수적인 농도이다.

선택 지수(Selective Index, S. I.) = EC₅₀/IC₅₀.

D. VZV 플라크 환원 평가-반고체 코팅

방법은 다음 두 가지 사항:

1. 약물 첨가 후, 그 플레이트들을 10 일 동안 배양시킴,

2. 3 일, 6 일 경과한 날에 2 × MEM과 아가로오스 1% 동량의 추가적인 코팅 1 mL를 첨가함을 제외하고는 실질적으로 상기한 HSV 플라크 평가의 경우에서와 동일하다.

E. CMV 플라크 평가-반고체 코팅

방법은 마찬가지로 소수의 극미한 변화가 있지만 HSV 플라크 평가의 경우에서와 거의 동일하다. 초기 코팅과 그 두 가지의 수반되는 코팅 양 쪽에 사용되는 아가로오스는 1%보다 0.8%가 좋다. 평가는 4 일, 8 일 경과 후에 적용되는 추가 코팅 1 mL로 14 일 동안 배양된다.

F. 액체 배지 코팅을 이용한 플라크 환원 평가

액체 코팅 블라크 평가의 방법은 아가로오스를 사용한 것과 유사하다. 비루스를 첨가하는 방법은 보통의 플라크 평가에서와 동일하다 그 약물들은 사용되는 농도가 FBS 2% MEM에 있다. 약물들은 상기 평가에서와 같은 2 × 농도가 되지는 않지만, 원하는 농도는 된다. HSV-1과 HSV-2 평가의 경우에서는, 백스터 헬쓰 케어 코포레이션(Baxter Health Care Corporation)으로부터 얻어진 항체 제조(antibody preparation)를 1 : 500으로 희석시키고 그 약물이 희석되어 있는 배지에 첨가하였다. CMV와 VZV의 경우에는, 코팅 중에 항체가 이용되지는 않는다. CMV 평가의 경우에 있어서는, 새로운 약물 없이 추가 배지를 5 일 경과된 날에 첨가하고 총 10 일 동안 배양시킨다. VZV 경우에서도, 추가 배지를 5 일 경과된 날에 첨가하고 총 10 일 동안 배양시킨다. 평가의 모든 배양 기간이 끝나면, 원료 중성(stock neutral)의 1 : 10 희석액 2 mL를 각각 첨가하고 6 시간 동안 배양시킨다. 그리고나서는 그 액체를 흡입 제거하고 입체 현미경을 이용하여 플라트들의 수를 산출하였다.

G. EBV의 스크린링 및 확정(Screening and confirmation) 평가

1. 비루스

전염되기 쉬운 EBV의 두 가지 원형이 있다. 하나는 P3HR-1 세포 라인의 상등액으로부터 유도되는 비루스로 예시된다. 이 세포 라인은 B 세포 라인의 첫 번째 감염 또는 수이퍼인펙션(suiperinfection) 이후에 조기 항원(early antigen, EA)을 생성시키는 비변형(nontransforming) 비루스를 생성한다. 또다른 원형은 H-95-8 비루스로 예시된다. 이 비루스는 코드 혈액 림프구를 지속하게 하며 명주원숭이(marmoset)에서 암을 유발하였다. 그렇지만, EBV의 게놈전사들이(genome copies) 있는 세포 라인에서도 조기 출산 생성의 감염을 유도하지는 않는다. 이 평가에서 사용되는 비루스는 P3HR-1이다.

2. 세포 라인

라모스(Ramos)는 버키트의 임파 종양(burkitt's lymphoma tumor)으로부터 유도되지만 EBV의 게놈 전사들이 발견되지 않는 예외적인 B 세포 라인이며, EBNA 음성이다. 라모스/AW는 시험관에서 P3HR-1 비루스로 라모스를 감염시켜 얻었고 내재하는 EBV의 게놈 전사/세포 중의 하나를 포함한다.

라지(Raji)는 EBV의 게놈 전사/세포 60 개를 함유하는 버키트의 임파 세포 라인 (burkitt's lymphoma cell line)이며, EBV EA 표출에 대한 항바이러스성 작용을 스크린 하는 데 쓰이는 주요 세포가 될 것이다. 다우디(Daudi)는 EBV의 게놈 전사/세포 152 개를 함유하는 낮은 단계의 생산자이다. 그것은 자발적으로 EBV EA를 세포의 0.24~O.5%로 표현할 것이다. 이들 세포 라인들은 EA(D), EA(R), 및 VCA를 나타내는 EBV에 의한 수퍼인펙션(superinfection)에 반응한다. 모든 세포 라인들은 10% FCS, L-글루타민 및 젠타마이신 100 ㎍/mL을 함유한 RPMI-1640 배지에서 유지된다. 그 배양균들은 주마다 두 번씩 공급되었으며 그 세포 농도는 3 × 10⁵/mL로 조정되었다. 그 세포들은 CO₂5%의 습한 대기에서 37 ℃로 유지되었다.

3. 모노클로날 항체(Monoclonal Antibodies)를 이용한 이뮤노플루오르신(Immunofluorscence) 평가

세포들을 EBV의 P3HR-1 스트레인(strain)으로 감염시키고 흡수후에 테스트할약물들을 첨가하고(37 ℃에서 45 분 동안) 세포 배양균을 씻어주었다. 그 배양균들은 완전 배지에서 2 일 동안 배양되어 비루스 유전자(viral gene)를 표출시켰다. 48 시간 동안의 배양 기간 이후에, 각 샘플의 세포수를 산출하고 도말 표본(smear)을 만들었다. 그리고나서는 다른 EA 성분 및 VCA에 모노클로날 항체들은 배양되고 세척된 세포에 첨가되었다. 이후에 이것은 래빗 안티-무쓰 Ig 항체(rabbit anti-mousse Ig antibody)와 짝진 플루오르신한다. 그리고나서는 도말 표보에서의 플루오르신 양성 세포수를 산출한다. EA 성분 또는 VCA에 대해 양성인 배양균에서의 세포 총수를 산출하여 비교한다.

H. 세포 분열 증식 평가-독성

평가 24 시간 전에, HFF 세포들을 FBS 10%를 함유한 MEM의 웰 플레이트 6 개에 웰당 2.5 × 10⁴개 세포수의 농도로 씨딩하였다. 평가 기간 중에, 약물은 100 ㎍/mL~O.03 ㎍/mL의 범위에 걸쳐서, 1 : 5의 증가량으로 FBS 10%를 함유한 MEM에서 연속적으로 희석시켰다. DMSO에 용해되는 약물의 경우, 대조 웰에는 DMSO 10%를 함유한 MEM을 넣는다. 그리고나서는 배지를 그 웰들로부터 흡입 제거하고 각 약물 농도 2 mL을 각각의 웰에 첨가하였다. 그 세포들을 72 시간 동안 CO₂인큐베이터에서 37℃로 배양시켰다. 이 시간이 종결되면, 배제-약물·용액을 제거하고 그 세포들을 세척하였다. 0.25%의 트립신 1mL을 각각의 웰에 첨가하고 그 세포들이 플레이트에서 떨어질 때까지 배양시킨다. 그 후에, 그 세포-배지 혼합물은 피펫으로 취해 격렬하게 상하로 해줘 세포 현탄액을 깨주고 그 혼합물 0.2 mL를 이소톤(Isoton) III9.8 mL에 첨가하고 카울터 카운터(Coulter Counter)를 사용하여 산출하였다. 각 샘플은 샘플당 3 회 반복 웰들로 3 회씩 산출하였다.

I. 세포 독성(Cell Cytotoxicity)에 대한 MTT 평가

평가 24 시간 전에, HFF 세포들을 웩 플레이트 96 개에 웰당 2.5 × 10⁴개 세포수의 농도로 씨딩하였다. 24 시간 후에, 배지는 흡입 제거하고 약물 125 μL를 웰의 첫 번째 줄에 첨가하고나서는 CPE 평가에서 했던 것과 마찬가지의 방식으로 자동화된 시터스 유체 조절기를 사용하여 연속적으로 1 : 5로 희석시켰다. 플레이트들은 7 일 동안 CO₂인큐베이터에서 37℃로 배양시켰다. 이때에, 각 웰들에 둘베코의 인산 완충 식염수(Dulbecco's Phosphste Buffered Saline)로 1 ㎍/mL의 MTT 용액 50 μL를 첨가하였다. rm 플레이트는 추가적으로 4 시간 동안 더 배양시켰다. 이때에, 배지들을 제거하고 이소프로판을 용매의 0.04 N 농도의 염산 100 μL로 채운다. 짧게 흔들어준 뒤, 플레이트는 플레이트 판독기를 이용해 550 nm로 판독된다.

J. 중성 레드 이용(Neutral Red Uptake) 평가-독성

세포 착상과 약물 첨가의 방법은 MTT 평가에서와 마찬가지이다.

약물 첨가 후에, 플레이트들은 7 일 동안 CO₂인큐베이터에서 37℃로 배양시켰다. 이때에, 배지/약물을 흡입 제거하고 DPBS내의 0.01%의 중성 레드 200 μL/웰을 첨가하였다. 이것을 CO₂인큐베이터에서 한 시간 동안 배양시켰다. 염료를 흡입 제거하고 세포를 넝크 플레이트 세척기(Nunc Plate Washer)를 이용하여 닦아 주었다. DPBS 세척을 마친 후에, 에탄올 50%/빙초산 1% (용매: 물) 200 ㎍/웰을 첨가하였다. 그 플레이트는 25 분 동안 로테이트시키고 플레이트 판도기를 이용하여 광학 밀도를 550 nm로 판독하였다.

테스트 5 a: 배양균내의 HBV 복제에 대한 항바이러스성 활성(헤파타이트 B(Hepatite B))

배양군 내의 안티-HBV 화합물들 시도용 프로토콜 2.2.15 세포들을 다음과 같이 간단히 요약할 수 있다(코르바와 밀만(Korba and Milman), 1991, 항 비루스 연구(Antiviral Res.) 217:217).:

만성적으로 HBV-생성 인체 간 세포(Acs, et al, 1987, PNAS 84:4641)를 웰 조직 배양 플레이트 24 개에 씨딩하고 집합체로 생장시킨다.

그리고나서는, 테스트 화합물을 매일 9 일 동안을 연속적으로 첨가하였다. 치료 0, 3, 6, 및 9 일 경과 후에, 배양 배지(치료 기간 동안 매일 바꾸어줌)를 모아서 세포 외(비리온(virion))의 HBV DNA 분석용으로 보관한다.

치료된 세포들을 24 시간 동안 놓아 둔 후에, 세포간 HBV 게놈 형태들의 분석용 치료를 9 일 동안 한다.

그 후에, 정량 및 정성적인 방법으로 HBV DNA(세포외 및 세포내의 DNA 둘다)의 전 단계와 HBV 복제의 상대 속도에 대해 HBV DNA를 분석한다.

2.2.15 세포들의 배양균에서 화합물의 독성을 결정하는 프로토콜은 다음과 같이 간단히 요약할 수 있다(코르바와 게린(Korba and Gerin), 공개 청구됨). :

2.2.15 세포들은 웰 펫-바텀(fat-bottomed) 조직 배양 플레이트 96 개에 집합체로 생장시키고 상기한 바와 같은 화합물(웰당 배양배지 0.2 mL)로 치료한다. 각 화합물의 농도 4 개를 각 3 중의 배양균에서 3~10-폴드 스텝(fold step)였다.

치료된되 않은 대조 배양균은 각각의 웰 플레이트 96 개에 지속시켰다. 각각의 플레이트 96 개에, 세포를 함유하지 않은 웰들을 라이트 스케터링(light scattering)에 대해 정정하기 위해 사용하였다.

독성은 중성 레드 염료의 흡수의 억제를 통해 결정하고, 치료하지 않은 세포들의 흡수에 상대되는 510 nm에서의 흡수에 의해 결정하였으며(Finter et al., 1969, J. Med. Chem. 5: 419), 24 시간 후에 9 일 간의 치료를 하였다.

화합물 A의 항바이러스 활성과 잘시타빈의 항바이러스 활성을 비교하였다.

화합물 A를 사용하였을 때, 바이러스 세포병원성을 50% 억제하기 위한 유효 농도 (EC 50)가 1.8 ± 0.1 ㎍/1였고, 세포독성 농도(세포 증식을 50% 억제하기 위한 농도)는 1000 ㎍/mL보다 컸다. 화합물 A의 선택 지수 (selective index, SI)는 1000/1.8보다 크거나 같았다. 즉 500보다 높았다.

잘시타빈을 사용한 시험결과는 다음과 같았다.

EC 50 : 1.8 ± 0.2 ㎍/mL

CC 50 : 261 ± 24 ㎍/mL

즉, 선택 지수 SI는 261/1.8로 약 145였다.

이 실험에서 알수 있듯이 화합물 A는 잘시타빈보다 HBV 복재에 대하여 부작용이 덜하며 더 좋은 치료효과를 얻을 수 있을 뿐 아니라 독성이 더 적다.

실험 5b : VZV에 대한 항바이러스 활성

니타족사이드(96%)와 화합물 A(4%)의 혼합물을 사용하여, 표준시험 균주인 배리셀라 조스터 바이러스(Varicella Zoster Virus, VZV)에 대한 활성을 알아보았다.

이 혼합물의 VZV에 대한 EC 50은 4 ㎍/mL였고, CC 50은 34 ㎍/mL였으며, SI 지수는 8.5였다.

이 혼합물의 효능 및 낮은 독성을 고려할 때, acyclovir와 같은 항바이러스성 제제에 내성이 있다고 알려진 배리셀라 조스터 바이러스의 치료에 특히 적당하였다.

본발명에 따른 화합물 A와 조성물은 예를 들어 태블릿 형태로 경구 투여될 수 있다.

본발명에 따른 조성물, 특히 PH5776 및/또는 추가의 항바이러스 제제를 함유하는 조성물들은 다음과 같은 헤르페스 바이러스에 대하여 광범위한 항균작용을 가진다;

헤르페스 심플렉스 바이러스 타입 1(HSV-1, acyclovir에 내성이 있는 HSV-1)

헤르페스 심플렉스 바이러스 타입 2(HSV-S, acyclovir에 내성이 있는 HSV-2)

휴먼 사이토매갈로바리러스 (HCMV ganciclovir에 -내성이 있는 HCMV)

배리셀라 조스터 바이러스(VZV, acyclovir에 내성이 있는 VZV)

엡스테인 바 바이러스 (EBV)

뮤라인 사이토매갈로바리러스 (MCMV).

이들 조성물은 경구 투여에 알맞은 형태로 제조하기 위한 목적으로 잘 알려져 있는 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 습윤제와 탄수화물 유도체를 함유할 수 있다.

Claims

일반식 I을 갖는 화합물
다음 일반식 I을 갖는 화합물의 유효량을 활성제로 함유하는 하복부 감염 치료용 의약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물이 일반식 II의 화합물을 추가로 함유하는 조성물.
다음 일반식 I의 화합물을 활성제로 함유하는 구충제(anti-parasitic)용 의약 조성물.
다음 일반식 I의 화합물과 일반식 II의 화합물의 혼합물을 활성제로 함유하는 구충제(anti-parasitic)용 의약 조성물.
다음 일반식 I의 화합물을 활성제로 함유하는 항박테리아제용 의약 조성물.
다음 일반식 I의 화합물과 일반식 II의 화합물의 혼합물을 활성제로 함유하는 항박테리아제용 의약 조성물.
제7항에 있어서, 상기 박테리아가 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균(Escherichia coli), 손네균(Shigella sonei), 헬리코박터피롤리(Helicobacter pylori), 박테로이드스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 퓨조박테리엄 울세란스(Fusobacterium ulcerans), 베일로넬라 알카데센스(Veillonella alcadescens) 및 가드너렐라 베지날리스(Gardnerella vaginalis)로 구성되는 군에서 선택되는 조성물.
제8항에 있어서, 상기 박테리아가 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)인 조성물.
다음 일반식 I의 화합물을 활성제로 함유하는 항진균제용 의약 조성물.
다음 일반식 I의 화합물과 일반식 II의 화합물의 혼합물을 활성제로 함유하는 항진균제용 의약 조성물.
다음 일반식 I의 화합물을 활성제로 함유하는 항비루스제용 의약 조성물.
다음 일반식 I의 화합물과 일반식 II의 화합물의 혼합물을 활성제로 함유하는 항비루스제용 의약 조성물.
다음 일반식 I을 갖는 화합물의 유효량을 방부제의 활성제로 함유하는 식품 조성물.
제14항에 있어서, 상기 조성물이 다음 일반식 II의 화합물을 추가로 함유하는 조성물.
제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 습윤제를 추가로 함유하는 조성물.
제16항에 있어서, 상기 습윤제 중 하나 이상이 음이온성 계면 활성제로 이루어진 군 중에서 선택되는 조성물.
제16항에 있어서, 상기 습윤제가 슈가 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 무수헥시톨 유도체, 지방산 알칸올 아미드, 지방산 아민 옥사이드, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨, 레시틴, 폴리비닐프로필리돈, 지방산 에스테르, 슈크로오스의 글리세라이드, 크실로오스의 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세라이드, 지방산의 에스테르와 지방산 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르 그리고 소르비탄의 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄의 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 알콜 폴리그리사이드의 글리세라이드-폴리글리사이드 에스테르 및 그의 혼합물로 구성되는 군 중에서 선택되는 조성물.
제16항에 있어서, 상기 조성물이 전분 유도체를 추가로 함유하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 전분 유도체가 카르복시메틸 전분 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 조성물이 활성제 또는 활성제들에 대해 20 중량% 이하의 계면 활성제, 및 활성제 또는 활성제들에 대해 20 중량% 이하의 전분 유도체를 함유하는 조성물.