BG62932B1 - Бензамидно производно, състави, съдържащи това производно, и тяхното използване - Google Patents

Бензамидно производно, състави, съдържащи това производно, и тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG62932B1
BG62932B1 BG100884A BG10088496A BG62932B1 BG 62932 B1 BG62932 B1 BG 62932B1 BG 100884 A BG100884 A BG 100884A BG 10088496 A BG10088496 A BG 10088496A BG 62932 B1 BG62932 B1 BG 62932B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
agent
substituents
composition
Prior art date
Application number
BG100884A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100884A (bg
Inventor
Jean-Francois Rossignol
Original Assignee
Rossignol Jean Francois
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27397680&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62932(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/227,033 external-priority patent/US5387598A/en
Priority claimed from US08/301,407 external-priority patent/US5578621A/en
Application filed by Rossignol Jean Francois filed Critical Rossignol Jean Francois
Publication of BG100884A publication Critical patent/BG100884A/bg
Publication of BG62932B1 publication Critical patent/BG62932B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до бензамидно производно и до състави, които съдържат това производно, както и до използването им като противопаразитно, противобактериално, противогъбично и противовирусно средство.
Предшестващо състояние на техниката
Нитротиазоловото производно РН 5776 [2- (ацетолилокси) -N- (5-нитро-2-тиазолил) бен замид] има следната формула
14(¾
R3 в която Rj означава О-СОСН3,
R2 - R3 - R4 - R, - Η.
Препаратът и използването на това съединение (наречено тук съединение Б - формула II) са описани в US 3 950 351, както и в публикация, направена от заявителя.
В US 3 950 351 съединението Б с формула II се получава чрез взаимодействието на
Hal = халогенид
Това взаимодействие обаче не е подходящо за получаване на чисто съединение с формула в която R( означава OH, а останалите заместители от R2 до R, означават водород.
От М. Dymicky et al., в “Antimicrobial Agents and Chemotherapy”, vol. 12, No 39/1977, 5 стр. 353-356 се изследва активността на много 5-нитробензотиазоли (26 съединения) при инхибиране на Clostridium botilium, между които едно от съединенията е 2-р-хидроксибензоиламино5-нитротиазол. В публикацията не се споменава 10 за каквито и да са други хидроксизаместени 2бензоиламино-5-нитротиазолови аналози като мета или орто-ОН производните, нито се обсъждат хидроксизаместителите като цяло. В същата публикация не се споменават, нито обсъждат 15 ацилоксизаместените аналози. Там се твърди, че в резултат на бензоиловата група се получава намаляване на активността (виж стр. 355, 2-ра колона, 1-ви параграф).
С оглед на ефекта от позицията на за20 местителите в бензоиловата група, в същата публикация се сравнява ο-, m- и р-нитробензоиламиноаналозите, всички те са значително по-активни от гореспоменатия р-хидроксибензоиламиноаналог. Установено е, че заместването 25 в бензоиловата група в т- и р-позиция осигурява активност, която е 4 пъти по-висока от активността на о-заместения аналог.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до ново съединение с формула I
в която Rj означава OH, а останалите 40 заместители от R2 до R, означават водород.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтичен състав, съдържащ като активно вещество съединение с формула I.
Съгласно една от реализациите на изобре45 тението съставът съдържа като активно средство смес от съединение А с формула
NOa
R3
NO2
R3 в която Rj означава ОН, а останалите заместители от R2 до R3 означават водород, и съединението Б
N02
Такъв състав проявява по същество много бързо действие срещу паразити, гъбички, вируси или практически лекува много бързо чревни заболявания и има известно удължено действие при лечение.
Така този състав е подходящ за лечение на заболявания у човека или за профилактика на такива заболявания при хората като паразитни инфекции, бактериални инфекции, гъбични инфекции, диария и други чревни заболявания, както и такива, дължащи се на вируси.
В споменатия състав тегловното съдържание на съединението А с формула III
М02
Н по отношение на теглото на сместа от съединение А с формула III
Н и съединение Б с формула
NOs
съставлява между 0,5 и 20%, за предпочитане между 0,5 и 10%, по-специално между 0,5 и 5%.
Изобретението се отнася до използване на съединение съгласно изобретението, по-специално на състав съгласно изобретението, като противопаразитно средство, противобактериално средство, противогъбично и противовирусно средство.
Съставът може да съдържа допълнителни активни средства, такива като противоглистно и противовирусно средство.
Съставът може да съдържа също умокря5 що средство и/или нишестено производно, и/ или помощно средство.
Състав, за предпочитане твърд състав за приложение през устата, за лечение на заболявания или инфекции в областта на корема, за 10 предпочитане чревни и вагинални болестни състояния, съдържа: ефективно количество от съединение Б с формула
NOj
умокрящо средство и по желание, но за предпочитане поне едно нишестено производно. Последният споменат състав може да съдържа други активни средства, например противоглистно средство, като фебантел, празикантел, левамизол, албендазол, оксфендазол, моксидек25 тин, ивермектин, милбемицини и т.н.
Съставът и използването на съединение Б са описани в US 3 950 351 и US 4 315 018.
Умокрящото средство, присъстващо в състава, съдържащ съединение В с формула I /та30 кова като съединение А/ и/или съединение Б, представлява предимно анионно повърхностно активно вещество и за предпочитане е избрано от групата, която се състои от захарни естери, полиоксиетилен, полиоксипропилен, анхидрохек35 ситолни производни, амиди на мастни алкохоли, оксиди на мастни амини, захароза, манитол, сорбитол, лецитини, поливинилпиролидони, естери на мастни киселини, глицериди на захарозата, естери на ксилозата, полиоксиетиленови глицери40 ди, естери на мастни кислини и полиоксиетилена, етери на мастни алкохоли и полиоксиетилена, естери на мастни киселини със сорбитан, полиоксиетиленови естери на мастни киселини на сорбитана, глицеридполиглициди, естери на полигли45 цидни алкохоли и смеси от тях.
Особено предпочитани умокрящи средства са дистеарата на захарозата, ПВП /поливинилпиролидона/ и т.н.
Съставът съгласно изобретението съдържа за предпочитане производно на нишестето, поспециално карбоксипроизводно на нишестето, такова като карбоксиметил нишесте, неговото натриево производно или негова сол.
Съставът съгласно изобретението съдържа например до 20% тегл., за предпочитане от 1 до 10%, спрямо теглото, повърхностно активно средство, по отношение теглото на активното/ 5 ните/ средство/а/ и до 20%, спрямо теглото, за предпочитане от 1 до 10%, спрямо теглото, производно на нишестето, спрямо теглото на активното/ните/ средство/а/.
Изобретението се отнася също и до гале- 10 нична форма за приложение през устата за борба с вируси и/или за лечение на заболявания в коремната област, като чревни, вагинални или урогенитални състояния или разстройства. Галеничната форма се състои от сърцевина, която 15 съдържа състав, включващ: ефективно количество от активното средство — съединение В и/или съединение А, и/или съединение Б, умокрящо средство и по желание, но за предпочитане производно на нишестето или негова сол, водното 20 съдържание на този състав е по-ниско от 25% спрямо теглото, като сърцевината за предпочитане е покрита с мембрана. Такава мембрана може да бъде мембрана, неразтворима в киселата стомашна среда, но разтворима в червата. 25
Предпочитаните състави, умокрящите средства и т.н. за галеничната форма са онези, описани по-горе за състава съгласно изобретението.
Изобретението се отнася също така и до използване на състава или галеничната форма 30 за лечение на диария, на чернодробни неразположения и т.н.
Изобретението се отнася също така до мехлем или гел, крем или супозитории за лечение на органи, разположени в долната част на коре- 35 ма, като генитални или урогенитални заболявания или разстройства, заболявания на дебелото черво. Мехлемът, за предпочитане под формата на гел, съдържа съединение с формула I и/или съединение Б, умокрящо средство и спомагателно 40 средство.
Умокрящото средство за предпочитане е едно от тези, изброени при описването по-горе на състава и/или галеничната форма.
Изобретението се отнася и до противо- 45 бактериален състав, съдържащ съединение В с формула I и/или съединение Б и умокрящо средство. Такъв състав е активен срещу аеробни и срещу анаеробни бактерии и по този начин съставът има много широк спектър на действие. 50
Изобретението също така се отнася и до метод за унищожаване на бактерии или за предотвратяване присъствието или растежа на бактерии в среда, за развитието им. При посочения метод бактериите или средата за развитието им се обработва с бактерициден състав съгласно изобретението, например чрез разпръскване на състава върху бактериите, чрез потапяне на носител в средата за развитието им и т.н.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на заболявания, като диария, при животни, за предпочитане у човека, при който през устата се дава състав, съдържащ: ефективно количество от активното средство със съединение В и/или съединение Б, умокрящо средство, нишестено производно.
Изобретението се отнася и до хранителен състав, като хранителна паста или кисело мляко, съдържащ като предпазно средство ефективно количество от съединение с формула I/за предпочитане съединение А/ и/или съединение Б, по желание, но за предпочитане, умокрящо средство, и по желание, но за предпочитане, заедно с умокрящото средство, производно на нишесте.
МО2
Описание на приложените фигури
Фигура 1 представлява УВ спектъра на съединение А с формула III
фигура 2 - ИЧ (инфрачервен) спектър на съединението А с формула III;
фигура 3 - ВЕХТ мас спектър на съеди нението А с формула III.
Получаване на чистото съединение с фор мула I
NO2
в която R( означава ОН, а останалите заместители от R2 до R3 означават водород, може да стане от съединение с формула I
в която Rt означава алкоксигрупа, останалите заместители от R2 до R3 означават водород.
Споменатото съединение се суспендира в слабо кисела смес от солна киселина и вода. Така обработеното съединение след това се филтрира и промива с вода. След това промитото съединение се суши по желание.
Примери за получаване
Получаване на съединение А
Специфичен пример за получаване е описан по-долу.
g 2-/ацетолилокси/-1Ч-/5-нитро-2-тиазолил/бензамид /т.с. РН 5116/ - съединение Б, получено по метода, описан в US 3 950 351, се суспендират в 20 ml разтвор на 37%-на солна киселина. Средата се поддържа при температура 50°С в продължение на 24 h, като внимателно се разбърква.
След тази обработка средата се филтрира така, че да се получат твърди частички. След това частичките се промиват с вода до неутрално pH 7 и се сушат в пещ при температура 50°С.
Полученото в резултат вещество на външен вид изглежда като жълти микрокрални иглички, с точка на топене 254°С /точката на топене е определена по капилярния метод на апарат Mettler РР/.
Структурата на полученото съединение се идентифицира чрез елементен анализ, УВ /ултравиолетов/ спектър /фиг. 1/, ИЧ /инфрачервен анализ/спектьр /фиг. 2/ и газ—хроматографски-мас спектър /фиг. 3/. Резултатите от това идентифициране са:
c10h7n3o4si;
Молекулна маса: 258
Изчислено: С 46,51 %, Н 2,71 %,
N 16,40%, S 12,40%
Намерено: 45,98%, 2,63% ,
16,71%, 12,67% λ = 350 nm /OD = 0,605/
Тест 1. Получаване на състав 0
Състав съгласно изобретението се получава чрез смесване на съединение РН 5776 и съединението, получено по-горе, като тегловното съдържание на споменатото съединение по отно шение на теглото на споменатото съединение плюс теглото на съединение РН 5776 е 4%.
Състав А1. 100 g нитазоксанид /РН 5776/ се смесва в 100 ml вода с 10 g поливинил5 пиролидон /умокрящо средство/ и 5 g карбоксиметилно производно на нишестето. Сместа се суши във вакуум.
Следа това този състав може да се използва за приготвяне на гранули, саше, таблетки IQ или капсули за орално приложение.
Състави Б1, В1, Г1, Д1, Е1, Ж1. Получават се състави, подобни на състава А1, с изключение на това, че се използват съответно само 5 g и 2 g поливинилпиролидон и 2 g и 1 g кар15 боксиметилно производно на нишестето.
На следващата таблица са посочени съдържанието /в g/ на нитазоксанида “Н”, на поливинилпиролидона “ПВП” и на карбоксиметилното производно на нишестето “КН” за съответните състави.
Състав н, g ПВП.и КН, g
Б1 100 5 5
В1 100 2 2
Г1 100 5 2
Д1 100 5 1
Е1 100 2 1
Ж1 100 5 0
Състави 31, И1, К1. Получават се съста-
ви, които съдържат нитазоксанид, както и друго активно средство, чрез приготвяне на водна среда, съдържаща ПВП и карбоксиметилно производно на нишестето, и прибавяне към тази среда на нитазоксанид и друго активно средство. След това средата се суши до постигане на водно съдържание, по-ниско от 5%.
Състав н, 8 ПВП, 8 КН, 8 Друго активно средство, 8 Водно съдържание, %
31 50 5 2 Празикантел 50 2
И1 75 5 2 Празикантел 50 1
К1 75 5 2 Празикантел 50 2
тави, подобни на съставите от А1 до К1.
Съставите А2 до К2 се отличават от съставите от А1 до К1 само по факта, че те съдържат смес от нитазоксанид /РН 5776/ съединение Б и съединение А със следната формула
Състави от А2 до К2. Получават се със5
/вместо само нитазоксанид в съставите от А1 до К1/.
В следната таблица са посочени количествата от съединенията А и Б, използвани за получаването на съставите от А2 до К2.
Състав Съединение A, g Съединение Б, g
А2-Ж2 4 96
32 2 48
И2 3 72
К2 3 72
Получаване на галенични форми
Рецептура К1. 500 g Нитазоксанид, под формата на прах, се смесва с 10 g поливинилпиролидон, 20 g карбоксиметил нишесте, 25 g церевично нишесте, 5 g магнезиев стеарат и 50 g вода. Така получената смес след това се формова в гранули от по 560 mg /т.е. гранулите съдържат 500 mg активно вещество/. Гранулите, които имат диаметър около 1 cm, след това се сушат при температура около 50°С.
Така получените микрогранули след това се снабдяват с покритие, получено чрез разпръскване на горещ захарен разтвор. Захарното покритие образува мембрана.
Рецептура К2. Прахообразна смес от 480 g Нитазоксанид /РН 5776/ и 20 g от съединение А се смесва с 10 g поливинилпиролидон, 20 g карбоксиметил нишесте, 25 g царевично нишесте, 5 g магнезиев стеарат и 50 g вода. Така получената смес след това се формова в гранули от по 560 mg /т.е. гранулите съдържат 500 mg от активното вещество/. Гранулите, които имат диаметър около 1 cm, след това се сушат при температура около 50°С.
Така получените микрогранули след това се снабдяват с покритие, получено чрез разпръскване на горещ захарен разтвор. Захарното покритие образува мембрана.
Очевидно е, че микрогранулите могат също да съдържат едно или повече спомагателни средства или други активни средства, като микрокристална целулоза /AvicelR FMC/, метилцелулоза, етилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, нишесте и др.
По същия начин мембраната може също да включва: фармакологично приемливо спома гателно средство, като пластифициращо средство, пигмент, пълнител, умокрящо средство, омасляващо средство, или смес от тях, и филмообразуващ състав, който включва вещество, неразтворимо в стомашната киселина, но разтворимо в червата /полимерно вещество или не, например целулозен ацетофталат, поливинил ацетофталат, хидроксипропилметилцелулоза и др./.
Тестове.
Тест 1. По време на фаза 1 се осъществяват фармакокинетични изследвания върху шестима доброволци, които приемат през устата единична доза от 500 mg от състава 0. Чрез високоефективна течна хроматография може да се установят в кръвта приблизителано 3 pg/ml от 2-/хидрокси/-1Ч-/5-нитро-2-тиазолил/ бензамид. Този продукт също така се отделя непроменен в урината през първите 24 h от започване на лечението. В кръвта и урината няма следи от 2-/ацетолилокси/-N-/5-нитро-2тиазолил/бензамид.
По време на фаза II се провеждат клинични изпитания при общо 80 пациенти. Повторните изследвания след лечението на фекалии и/или вагинални секрети показват, че съставът А1, даван два пъти дневно в доза по 500 mg, в продължение на 3 до 7 последователни дни, има висока ефективност /60-95%/ срещу Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolitica, Gardia lamblia, Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Ancylostoma duodenale, Trichuris trichiura, Strongyloides stercoralis, Taenia saginata, Taenia solium, Diphylobottrium latum, Hymenolepis nana. Поносимостта е добра и са наблюдавани само няколко епигастритни болки, гадене, повръщане и диария при около 10% от пациентите в зависимост от продьлжи-телността на лечението. Биохимичните и хематологични изследвания, осъществени преди и след лечението, остават неповлияни от прилагането на състава.
Проведените in vitro изследвания срещу Trichomonas vaginalis показват, че докато 2-/ ацетолилокси/-N-/5-нитро-2-тиазолил/бензамидът има минимална инхибираща концентрация от 0:5 до 1,25 gg/ml, то 2-/хидрокси/N-/5-нитро-2-тиазолил/бензамидьт при същите експериментални условия показва от 1 до 1,25 pg/ml. Това показва, че 2-/хидрокси/-N-/5нитро-2-тиазолил/бензамидът има антипаразитна активност, еквивалентна на тази на 2-/ацетолилокси/-N-/5-нитро-2-тиазолил/ бензамида. Обаче тези изследвания показват, че 2-/хидрокси/->1-/5-нитро-2-тиазолил/ бензамидът има практически много бързо действие, каквото не се получава от 2-/ ацетолилокси/-N-/ 5-нитро-2-тиазалил/бензамид.
Накрая изследвания in vitro показват, че съставът е ефективен срещу грам положителни и грам отрицателни бактерии като Staphylococcus aurens, Escherichia coli, Shigella sonei, Helicobacter pylori, срещу анаеробни бактерии като Bacteroides fragilis, Fusobacterium ulcerans, Veillonella alcadescens, Gardnerella vaginalis, дерматофити на дрождени гъбички като Trychophyton mentographytes, Microsporum audovini, Epidermophyton Flocosum и Candida albicans.
При използване на съединение с формула
NOj
R3 в която R1 означава ОН, а останалите заместители от R^ до R, означават водород, дори в много малки количества, е възможно да се повиши ефективността по-специално на съединението РН 5776 или съединението Б.
Тестове 2 и 3. За да се докаже ефективността на състава съгласно изобретението, на изследване се подлагат две групи от по пет мишки /на възраст от 4 до 8 седмици, всяка с тегло от 18-20 g/, като двете групи се заразяват с Cryptosporidium parvum.
Заразените мишки страдат от хронична
Преди лечението е лесно да се установи кои мишки страдат от хронична диария чрез анализ на фекалиите.
Лечението се осъществява чрез използ5 ване на състава Г1 от нитазоксанид, описан по-горе. Мишките, които страдат от хронична диария, получават в продължение на една седмица през устата, ежедневно по около 0,01 g нитазоксанид /т.е. около 0,6 g/kg тегло/.
IQ Една седмица след започване на лечението не е възможно чрез анализ на фекалиите да се установи коя група мишки първоначално е страдала от хронична диария.
Заразени мишки също се подлагат на ле15 чение с използване на състава Г2. Споменатите мишки получават през устата в продължение на една седмица, всеки ден около 0,0096 g нитазоксанид и около 0,0004 g от съединение А с формула III.
Преди изтичане на една седмица от началото на лечението не е възможно чрез анализ на фекалиите да се установи коя група мишки първоначално е имала хронична диария.
Тестове 4 и 5. Приготвят се водни състави /100 g/, които съдържат 10 g активно вещество.
В състава, който съдържа нитазоксанид или смес от нитазоксанид /9,6 g/ и съединение А, като активен компонент, допълнително са включени 0,5 g дистеарат на захарозата.
Съставите се използват за обработка на 30 различни паразити, глисти, бактерии и гъбички.
Активността на съставите е посочена в следващата таблица:
диария.
Активност на
Pl P2 P3 Р4 Р5
Аеробни бактерии Staphylococcus aureus + + не не не
Escherichia coli + + не не не
Protens vulgaris Анаеробни бактерии + + не не не
Clostridum species + + не не +
Bacteroides species + + не не +
Peptococcus species + + не не +
Peptostreptococcus spp + + не не +
Fasobacterium spp + + не не +
Candida Albicans + + не не не
Trychophyton Mentagrophytes Гъбички + + + не не
Microsporum audovini + + + не не
Epidermophyton flocosum + + + не не
Р1 = Нитазоксанид + захарозен дистеарат
Р2 ” Нитазоксанид + Съединение А + захарозен дистеарат
РЗ = Албендазол
Р4 = Мебендазол Р5 = Метронидазол
Тест 5. Общите методики за определяне на антивирусната ефективност и токсичността са дадени по-долу в текста.
Лабораторни методики за определяне на антивирусната активност и на токсичността.
А. Предни кожички, получени колкото е възможно по-скоро след извършване на обрязване на новородени деца, се поставят в минимална есенциална среда /МЕМ/, която съдържа ванкомицин, фунгизон, пеницилин и гентамицин, в обичайните концентрации, в продължение на 4 h. След това средата се отстранява, предните кожички се нарязват на малки парченца и се промиват многократно, докато няма повече червени клетки. След това тъканта се трипсинизира при използване на трипсин в концентрация 0,25% при непрекъснато разбъркване в продължение на 15 min при температура 37°С в присъствието на въглероден диоксид в инкубатор. В края на всеки период от 15 min се оставя тъканта да се утаи на дъното на колбата. Супернатантата, която съдържа клетки, се прелива през стерилна марля в колба, съдържаща МЕМ и 10%-ен серум от говежди зародиш. Колбата, която съдържа средата, се държи в лед по време на трипсинизиращата методика. След всяко прибавяне на клетки марлената тъкан се промива в малко количество МЕМ, съдържаща серум. Всеки път към парченцата от предна кожа се прибавя свеж трипсин и методиката се повтаря, докато вече не се отделят клетки. След това клетките, които свдьржат средата, се центрофугират при 1000 об./min при температура 4°С в продължение на 10 min. Течната супарнатанта се изхвърля и клетките се суспендират повторно в малко количество МЕМ, съдържаща 10% серум от говежди зародиш. След това клетките се поставят в подходящо число 25 cm2 колби за тъканни култури. Като започнат да се сливат клетките и да се нуждаят от трипсинизиране, те започват на етапи да се прехвърлят в по-големи колби. Клетките се държат върху ванкомицин и фунгизон до четвъртото прехвърляне.
Б. Опит за инхибиране на цитопатичен ефект - HSV, HCMV, VZV. Фибробластни клетки от човешка кожа се посяват в блюда за тъканни култури с по 96 гнезда, 24 h преди използването им, в концентрация 2,5 х 104 клетки за милилитър в 0,1 ml минимална есенциална среда /МЕМ/, допълнена с 10%-ен серум от говежди зародиш.
След това клетките се инкубират в продължение на 24 h при температура 37°С в присъствие на въглероден диоксид, в инкубатор. След инкубирането средата се отстранява и към всички гнезда, без първата редица, се прибавят 100 μΐ МЕМ, съдържаща 2%-ен серум от говежди зародиш. В първата редица се прибавят 125 μΐ от изследваното лекарство, всяко в по три гнезда. Само среда се добавя както към гнездата с клетки, така и към гнездата с вирусните контроли. Лекарството от гнездата в първата редица след това се разрежда серийно 1:5 в останалите гнезда чрез прехвърляне на 25 μΐ при използване на устройство за ръчно обработване на течни проби. След разреждане на лекарството към всяко гнездо се прибавят 100 μΐ вирус с подходяща концентрация, с изключение на гнездата с клетъчна контрола, в които се прибавя само 100 μΐ МЕМ. За изследване с HSV-1 и HSV-2 използваната концентрация на вируса може да бъде 1000 PFU’s за гнездо. За изследванията с CMZ и VZV концентрацията на прибавените вируси може да бъде 2500 PFU’s за гнездо. След това блюдата се инкубират при 37°С в присъствие на въглероден диоксид в инкубатор в продължение на 3 дни за HSV-1 и HSV-2 или 10 дни за VZV, или 14 дни за CMV. След периода на инкубиране средата се изсмуква и клетките се оцветяват с 0,1%-ен разтвор на кристал виолет в продължение на 30 min. След това багрилото се отстранява и блюдата се пробиват при използване на чешмена вода до отстраняване целия излишък от багрилото. След това блюдата се оставят да се изсушат в продължение на 24 h и след това се отчитат върху Skatron Plate Reader, дължина на вълната 620 nm.
В. Изследване за редукция на плака за HV-1 и HV-2 при използване на полутвърдо покритие.
Два дни преди използването им фибробластни клетки от човешка кожа се поставят в блюда с шест гнезда и се инкубират при 37°С в присъствие на 5% въглероден диоксид и 90%на влажност. В деня на изследването се приготвя лекарството в концентрация, два пъти по-висока от желаната в 2 х МЕМ и след това серийно се разрежда 1:5 в 2 х МЕМ и след това серийно се разрежда 1:5 в 2 х МЕМ при използване на шест концентрации от лекарството. Първоначалната изходна концентрация на лекарството обикновено е 200 pg/ml и се разрежда до 0,06 pg/ml. Вирусът, който ще се използва, се разрежда в МЕМ, която съдържа 10%-ен серум от говежди зародиш, до желаната концентрация, която ще даде 20 до 30 плаки за гнездо. След това средата се изсмуква от гнездата и към всяко гнездо се прибавят 0,2 ml от вируса /за всеки опит се пускат по две проби/, като в гнездата за определяне токсичността на лекарствата се прибавят 0,2 ml от средата. След това блюдата се инкубират в продължение на 1 h, като на всеки 15 min се разклащат. След периода на инкубирането еднакво количество от 1 %-на агароза се прибавя към равен обем проба от всяко разреждане на лекарството. По този начин се получават крайни концентрации на лекарството, като се започне от 100 pg/ml и се завърши с 0,03 pg/ml и с крайно покритие от агароза с концентрация 0,5%. Сместа от лекарство и агароза се прибавя към всяко гнездо в обем от по 2 ml и след това блюдата се инкубират в продължение на 3 дни, след което клетките се оцветяват с 1,5%-ен разтвор на неутрално червено. В края на период от 4 до 6 h инкубиране багрилото се изсмуква, образуването плаки се преброяват при използване на стереомикроскоп с десетократно увеличение.
ECJ0 /50%-на ефективна концентрация/ е концентрацията, необходима за инхибиране на вирусната цитопатогенеза с 50%.
1С30 /50 %-на инхибираща концентрация/ е концентрацията, необходима за инхибиране на клетъчната пролиферация с 50%.
Индекс на селективност /И.С./ = 1См/ЕС30 Г. Опит за редукция на VZV плака полутвърдо покритие.
Методиката по същество е същата, както при опита за HSV плаката, описана по-горе, с две изключения:
1. След прибавяне на лекарството блюдата се инкубират в продължение на 10 дни.
2. На третия и на шестия ден се прибавят допълнително 1 ml покритие с количества, равни на 2 х МЕМ и 1%-на агароза.
Д. Опит за CMV плака - полутвърдо покритие.
Използваната методика пак е почти същата, както за HSV, с няколко малки промени. Агарозата, използвана както за първоначалното, така и за двете последващи покрития е 0,8 %на вместо 1%-на. Пробата се инкубира в продължение на 14 дни с допълнителните покрития от 1 ml, които са нанесени на четвъртия и на осмия ден.
Е. Опит за редукция на плака при използване на покритие от течна среда.
Методиката за опита за редукция на плака с течно покритие е подобна на тази, използвана при покритието с агароза. Методиката за прибавяне на вирусите е същата както и при обичайните опити с плака. Концентрацията на лекарствата, която трябва да се използва, е в МЕМ с 2% серум от говежди зародиш. Лекарствата не се приготвят в двукратна концентрация, както при предишния опит, а се приготвят направо в желаната концентрация. За опитите с HSV-1 и за HSV-2, препарат от антитяло, получен от Baxter Health Care Corporation, се разрежда 1:500 и се прибавя към средата, в която се разрежда лекарството. За CMV и за V/V в покритието не се използва антитяло. При опита с CMV на петия ден се прибавя допълнителна среда без ново лекарство и се оставя да се инкубира в продължение общо на 10 дни. За V/V на петия ден се прибавя допълнителна среда и се инкубира в продължение общо на 10 дни. В края на инкубационния период за всички опити, към всяко гнездо се прибавят 2 ml с 1:10 разреждане на неутрален щок и се инкубират в продължение на 6 h. След това течността се изсмуква и плаките се преброяват при използване на стереомикроскоп.
Ж. Опит за скрининг и потвърждаване за EBV.
1. Вируси. Има два прототипа на инфекциозен EBV. Единият се илюстрира с вируса, произхождащ от супернатантната течност на клетъчната линия P3HR-1. Тази клетъчна линия продуцира нетрансформиращ вирус, който причинява продуцирането на ранен антиген /ЕА/ след първична инфекция или суперинфекция на В клетъчни линии. Другият прототип се илюстрира с вируса В-95-8. Този вирус имортализира кръвните лимфоцити и предизвиква тумори у маймунки-мармозетки. Той обаче не индуцира инфекция на преждевременно раждане дори в клетъчни линии, включващи EBV геномни копия. Вирусът, използван при опита, с P3HR-1.
2. Клетъчни линии. Ramos е една изключителна В клетъчна линия, която произхожда от лимфомен тумор на Burkitt, но не съдържа откриваеми EBV геномни копия и е EBNA негативна. Ramos/AW се получава чрез инфектиране in vitro на Ramos с вируса P3HR-1 и съдържа един присъщ EBV геном копие/клетка. Raji е клетъчна линия на Burkitt лимфома, която съдържа 60 EBV генома/клетки, и ще бъде първичната клетъчна линия, използвана за скрининг на антивирусната активност срещу експресия на EBV ЕА. Daudi продуцира на ниско ниво и съдържа 152 EBV геномни копия/клетка. Спонтанно експресира EBV ЕА в 0,25-0,5% на клетките. Тя ще се използва при по-нататъшните изследвания за потвърждаване на активността. Тези клетъчни линии реагират на суперинфекция с EBV чрез експресия на ЕА /D, ЕА /R/ и VCA. Всички клетъчни линии се поддържат в RPMI1640 среда, допълнена с 10%-ен серум от говежди зародиш, L-глутамин и 100 pg/ml гентамицин. Културите се подхранват два пъти седмично и клетъчната концентрация се нагласява на 3 х 107т1. Клетките се държат при температура 37°С във влажна атмосфера, съдържаща 5% въглероден диоксид.
3. Имунофлуоресцентен анализ с моноклонални антитела.
Клетките се заразяват с P3HR-1 вид на EBV и лекарствата, които трябва да се изследват, се добавят след адсорбция /45 min при 37°С/ и промиване на клетъчните култури. Културите се инкубират в продължение на два дни в пълна среда, за да се позволи експресията на вирусния ген. След 48-часовия период на инкубиране се преброяват клетките във всяка проба и се правят намазки. След това към инкубираните и промити клетки се прибавят моноклонални антитела на различните ЕА компоненти и на VCA. Това е последвано от конюгиран с флуоросцеин заешки анти-мус lg антитяло и флуоресцентно-позитивните клетки в намазките се преброяват. Общият брой на клетките, позитивни спрямо ЕА или VCA, след това се изчисляват и се сравняват.
3. Анализ за клетъчна пролиферация токсичност.
h преди опита в блюда с по шест гнезда се посяват HFF клетки в концентрация 2,5 х 104 клетки за гнездо в МЕМ, съдържаща 10%ен серум на говежди зародиш, В деня на изследването лекарствата се разреждат в МЕМ, съдържаща 10%-ен серум от говежди зародиш при нараствания 1:5, които покриват границата от 100 pg/mi до 0,03 pg/ml. За лекарствата, които трябва да бъдат солюбилизирани в диметилсулфоксид /ДМСО/, контролните гнезда получават МЕМ, която съдържа 10% ДМСО. След това средата от гнездата се изсмуква и след това към всяко гнездо се прибавят по 2 ml от лекарството за всяка концентрация. След това клетките се инкубират в инкубатор с въглероден диоксид при 37°С в продължение на 72 h. В края на този период разтворът, който съдържа среда-лекарство, се отстранява и клетките се промиват. Към всяко гнездо се прибавя 1 ml от 0,25%-ен трипсин и се инкубира, докато клетките започнат да излизат от блюдото. След това сместа от клетки-среда се отпипетира и енергично се изтръсква за разкъсване на клетъчната суспензия и по 0,2 ml от сместа се прибавя към 9,8 ml Isoton III и се подлага на броене при използване на Coulter Counter. Всяка проба се преброява три пъти, като за всяка проба се използват по три гнезда за повторение.
И. МТТ анализ за клетъчна цитотоксичност h преди опита HFF клетки се поставят в блюдо с 96 гнезда в концентрация 2,5 χ 104 клетки за гнездо. След 24 h средата се изсмуква и към гнездата от първата редица се прибавят 125 μΐ от лекарството и след това се разрежда серийно 1:5 при използване на автоматизирана система Cetus Liquid Handling System, по начин, аналогичен на този, използван при СРЕ анализа. След това блюдата се инкубират в инкубатор с въглероден диоксид при 37°С в продължение на седем дни. В този период всяко гнездо получава 50 μΐ от 1 μg/ml разтвор на МТТ във фосфатен буфериран разтвор на Dulbecco. След това блюдата се инкубират в продължение на още 4 h. В това време средата се отстранява и се заменя със 100 μΐ от 0,04 N-на солна киселина в изопропанол. След кратко разклащане блюдата се отчитат на Plate Reader при дължина на вълната 550 nm.
Й. Опит с поглъщане на неутрално червено-Токсичност.
Методиката за посяване на клетките и за прибавяне на лекарството е същата както при МТТ-опита.
След прибавяне на лекарството блюдата се инкубират в продължение на седем дни в инкубатор с въглероден диоксид при 37°С. След този период средата/лекарството се изсмукват и се прибавят 200 μΐ/гнездо 0,01 %-ен разтвор на неутрално червено в DPBS. Това се инкубира в инкубатор с въглероден диоксид в продължение на 1 h. Багрилото се изсмуква и клетките се промиват с използване на Nunc Plate Washer. След отстраняване на DPBS промивката се прибавят 200 pg/nie3flo от 50% етанол /1% на ледена оцетна киселина /във вода/. Блюдата се въртят на центрофуга в продължение на 15 min и след това се отчита оптическата плътност при 550 nm с използване на Plate Reader.
Тест 5а. Антивирусна активност срещу HBV повторение в култури /Хепатит Б/.
Методиката за изследване на анти-HBV съединенията в култури с по 2.2.15 клетки може накратко да се опише, както следва /КогЬа and Milman, 1991, Antiviral Res. 217:217/. Клетки от човешки черен дроб, хронично продуциращи HBV /Acs, et al., 1987, PNAS 84:4641/ се посяват в блюда с 24 гнезда за тъканни култури и нарастват до сливане.
След това ежедневно в продължение на непрекъснат деветдневен период се прибавят изследваните съединения. Културалната среда /променяна ежедневно по време на опитния период/ се събира и се съхранява за анализ на извънклетъчна /virion/ HBV ДНК на 0-ия, 3ия, 6-ия и 9-ия ден от началото на лечението.
Обработените клетки се лизират 24 h след 9-ия ден от обработката за анализиране на вътреклетъчните HBV геномни форми.
След това HBV ДНК се подлага на анализ за количествено и качествено определяне на всички нива на HBV ДНК /както извънклетъчната, така и вътреклетъчната ДНК/ и на относителната скорост на HBV повторението / вътреклетъчна ДНК/.
Методиката за определяне на токсичността на съединенията в култури от 2.2.15 клетки може накратко да се резюмира по следния начин /КогЬа and Gerin, дадено за публикация/. 2.2.15 клетки се оставят да нарастват до сливане, в блюда за тъканни култури с 96 гнезда, омаслени на дъното, и се обработват със съединенията /в 0,2 ml културална среда /гнездо/, както е описано по-горе. Изследват се по четири концентрации от всяко съединение, всяка в триплицирани култури, 3 до 10-кратни степени.
Необработени контролни култури се поддържат върху всяко блюдо с 96 гнезда. Върху всяко блюдо с 96 гнезда има гнезда, които не съдържат клетки и се използват за коригиране за разсейване на светлината.
Токсичността се определя чрез инхибирането на поглъщането на багрилото-неутрално червено, определено при 510 nm, отнесено към поглъщането на необработените проби от клетки /Finter et al., 1969, J.Med. Chem. 5:419/ 24 h след 9-ия ден от обработката.
Антивирусната активност на съединението А се сравнява с тази на залцитабина.
Установи се, че когато се използва съединението А, ефективната концентрация /ЕС 50/ е 1,8 ± 0,1 pg/ml, с която се постига 50% инхибиране на вирусната патогенеза, докато цитотоксичната концентрация /за да се постигне 50%-но инхибиране на клетъчната пролиферация/ е по-голяма от 1000 pg/ml. Индексът на селективност S.I. за съединението А така е равно на >1000/1.8, т.е. на индекс, по-висок от 500.
За Залцитабина тестовете показват следните резултати:
ЕС 50: 1,8 ±0,2 pg/mi
CC 50: 261 ± 24 pg/rnl
т.с. индекс на селективност S.I. 261/1.8, т.е. около 145.
Както се вижда от този текст, съединението А има по-ниска токсичност от Залцитабина, като при това може да се получи поподходящо лечение с по-малки вторични ефекти срещу HBV повторението.
Тест 56. Антивирусна активност срещу VZV Смес от Нитазоксанид /96%/ и съединение А /4%/ също се използва за определяне на активността й срещу вируса на Варицела Зостер /стандартен лабораторен вид/.
Установи се, че стойностите на ЕС 50 и на СС 50 на споменатата смес срещу споменатия вирус на Варицела Зостер, са съответно 4 pg/ml и 34 pg/ml, т.с. индексът на селективност за сместа S.I. е около 8.5.
От гледна точка на ниската токсичност и ефективността на сместа, то споменатата смес е особено подходяща за обработка на вируса на Варицела Зостер, известен като резистентен на антивирусни средства, такива като Ацикловир.
Съединението А и съставът съгласно изобретението могат да се дават през устата, например при използване на таблетки.
Съставите съгласно изобретението, особено онези, които съдържат РН 5776 и/или допълнително антивирусно средство, са състави, които имат широк спектър на действие върху херпесните вируси, такива като:
Herpes simplex virus type 1/HSV-l, HSV-
1, устойчив на ацикловир/;
Herpes simplex virus type 2/HSV-2, HSV-
2, устойчив на ацикловир/;
Human cytomegalovirus /HCMV, HCMV, устойчив на ганцикловир/;
Varicella zoster vurus /VZV, VZV, устойчив на ацикловир/;
Epstein barr virus /EBV/
Murine cytomegalovirus /MCMV/
Съставите могат да съдържат спомагателни средства, известни като такива за целите на 5 приготвяне на форми, подходящи за приемане през устата.
Съставите съдържат за предпочитане умокрящо средство и по желание производно на нишестето. 10

Claims (20)

1. Съединение с формула в която Rj означава OH, а останалите заместители от R2 до R5 означават водород.
2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че като активно средство съдържа съединение с формула в която R] означава OH, а останалите заместители от R2 до Rs означават водород.
3. Състав съгласно претенция 2, характе ризиращ се с това, че като активно средство 35 съдържа смес от съединение А с формула
5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно умокрящо средство, избрано от групата, състояща се от анионни повърхностно активни веще ства.
6. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че умокрящото средство е избрано от групата, състояща се от захарни естери, полиоксиетилен, полиоксипропилен, анхидрохекситолни производни, амиди на мастни алкохоли, оксиди на мастни амини, захароза, манитол, сорбитол, лецитини, паливинилпиролидони, естери на мастни киселини, глицериди или захароза, естери на ксилоза, полиоксиетилен глицериди, естери на мастни киселини и полиоксиетилен етери на мастни алкохоли и полиоксиетилен естери на мастни киселини на сорбитан, полиоксиетиленови естери на мастни киселини на сорбитан, глицерид-полиглицидни естери на полиглицидни алкохоли и смеси от тях.
7. Състав съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съдържа нишестено производно.
8. Състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съдържа карбоксиме тилнишесте или негова сол.
9. Състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съдържа до 20% тегл. повърхностно активно вещество по отношение на теглото на активното/ите/ средство/а/ и до
20% тегл. нишестено производно по отношение на теглото на активното средство или средства.
10. Галенична форма за приемане през устата, характеризираща се с това, че съдържа сърцевина, включваща състав, който се състои от ефективно количество от съединение с фор-
NO2
Н и съединение Б с формула в която R, означава OH, а останалите заместители от R2 до R3 означават водород, което евентуално може да е динение Б с формула
N02 смесено със съе4. Състав съгласно претенции 2 или 3 за 50 приемане през устата, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително умокрящо средство.
умокрящо средство и нишестено производно, като водното съдържание на състава е по-малко от 25% тегл.
11. Форма съгласно претенция 10, характеризираща се с това, че съдържа карбоксиметилнишесте или негова сол.
12. Мехлем за лечение на болести в долната част на коремната област, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от активно средство с формула I
NO2 при получаване на противопаразитно средство.
16. Използване на съединение с формула I в която R] означава ОН, а останалите заместители от R2 до R, означават водород, което евентуално може да е смесено със съединение Б с формула
NO2
Н и умокрящо средство.
13. Мехлем съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че съдържа нишестено производно.
14. Използване на съединение с формула I в която R, означава OH, а останалите заместители от R2 до R3 означават водород, при получаването на противопаразитно лекарство.
15. Използване на смес от съединение А с формула останалите в която R, означава ОН, а заместители от R2 до R3 означават водород, и съединение Б с формула в която RI означава ОН или ОСОСН3, а останалите заместители от R2 до R3 означават водород, или смеси от тези съединения при получаване на противобактериално средство.
17. Използване съгласно претенция 16, при което противобактериалното средство е активно срещу бактерии, избрани между групите, включващи Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Shigella sonei, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Fusobacterium ulcerans, Veillonella alcadescens, Gardnerella vaginalis.
18. Използване съгласно претенция 17, при което антибактериалното средство е активно срещу Helicobacter pylori.
19. Използване на съединение с формула I
-ςχ.
останалите в която R, означава ОН, а заместители от R2 до R3 означават водород, при получаване на противогъбично лекарствено средство.
20. Използване на смес от съединение А с формула в която R, означава OH и R2 = R3 = R4 и съединение Б с формула активното
NO2 се с това, че съдържа като профилактично средство ефективно количество средство с формула I за получаване на противогьбично средство.
21. Използване на съединение с формула I от и—N j?
no2—11 II—NH--С s
в която R1 означава ОН
ОСОСН3, а останалите заместители от R2 до R3 означават водород, или смеси от тези съединения при получаване на противовирусно средство.
22. Хранителен състав, характеризиращ в която R( означава ОН, а останалите заместители от R2 до R3 означават водород, евентуално съединение Б с формула
BG100884A 1994-04-13 1996-10-03 Бензамидно производно, състави, съдържащи това производно, и тяхното използване BG62932B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/227,033 US5387598A (en) 1994-04-13 1994-04-13 Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen
US08/301,407 US5578621A (en) 1994-09-08 1994-09-08 Benzamide derivatives
US38385595A 1995-02-06 1995-02-06
PCT/EP1995/001334 WO1995028393A1 (en) 1994-04-13 1995-04-11 Benzamide derivative, compositions containing said derivative and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100884A BG100884A (bg) 1997-07-31
BG62932B1 true BG62932B1 (bg) 2000-11-30

Family

ID=27397680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100884A BG62932B1 (bg) 1994-04-13 1996-10-03 Бензамидно производно, състави, съдържащи това производно, и тяхното използване

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0755386B1 (bg)
JP (1) JP3224395B2 (bg)
KR (2) KR100348440B1 (bg)
CN (1) CN1072654C (bg)
AP (1) AP645A (bg)
AT (1) ATE218557T1 (bg)
AU (1) AU689582B2 (bg)
BG (1) BG62932B1 (bg)
BR (1) BR9507371A (bg)
CA (1) CA2187110C (bg)
CZ (1) CZ287002B6 (bg)
DE (1) DE69526936T2 (bg)
DK (1) DK0755386T3 (bg)
ES (1) ES2161201T3 (bg)
FI (1) FI120258B (bg)
HU (1) HUT77404A (bg)
NZ (1) NZ284800A (bg)
OA (1) OA10463A (bg)
PL (1) PL186504B1 (bg)
PT (1) PT755386E (bg)
RU (1) RU2140915C1 (bg)
SI (1) SI0755386T1 (bg)
SK (1) SK281949B6 (bg)
WO (1) WO1995028393A1 (bg)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968961A (en) 1997-05-07 1999-10-19 Romark Laboratories, L.C. Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
US5856348A (en) * 1994-09-08 1999-01-05 Romark Laboratories, L.C. Method for treatment of trematodes with pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
CA2467321A1 (en) 2004-05-14 2005-11-14 Paul J. Santerre Polymeric coupling agents and pharmaceutically-active polymers made therefrom
CA2574282A1 (en) 2004-07-21 2006-03-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lentiviral vectors and uses thereof
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
US8633230B2 (en) 2006-01-09 2014-01-21 Jean-Francois Rossignol Viral hepatitis treatment
BRPI0815057B8 (pt) 2007-08-03 2021-05-25 Romark Laboratories Lc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AP3074A (en) 2009-05-12 2014-12-31 Romark Lab Lc Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
JP5932640B2 (ja) * 2009-06-26 2016-06-08 ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． インフルエンザを治療するための化合物および方法
CA2778182C (en) 2009-10-22 2018-04-17 Thomas Julius Borody Novel parasite therapy
CN104094927B (zh) * 2013-04-02 2016-06-01 兴邦（武汉）生物科技有限公司 一种处理植物的助剂组合物
TW201630606A (zh) * 2015-01-21 2016-09-01 諾華公司 包含局部藥物之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃ）調配物
WO2019148291A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Interface Biologics, Inc. Ocular inserts comprising a covalently linked steroid dimer
WO2021220061A2 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders
EP4337200A1 (en) * 2021-05-28 2024-03-20 Henderson, Theodore Treatment using an antiviral compound and nitazoxanide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1306603A (fr) * 1958-08-14 1962-10-19 Innothera Lab Sa Dérivés thiazoliques et leur procédé de préparation
FR716M (bg) * 1960-08-05 1961-08-07
GB1437800A (en) * 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
FR2435905A1 (fr) * 1978-09-13 1980-04-11 Anvar Nouveaux agents molluscicides derives du benzamido-2 nitro-5 thiazole
US4315018A (en) * 1978-12-07 1982-02-09 Rossignol Jean F Specific parasiticidal use of 2-benzamido-5-nitro-thiazole derivatives
US4447414A (en) * 1982-12-21 1984-05-08 Cutter Laboratories, Inc. Carnivore anthelmintics

Also Published As

Publication number Publication date
EP0755386B1 (en) 2002-06-05
CZ295996A3 (en) 1997-03-12
AP645A (en) 1998-04-24
ES2161201T3 (es) 2002-12-01
FI964031A (fi) 1996-10-08
DK0755386T3 (da) 2002-08-26
DE69526936T2 (de) 2003-02-20
FI964031A0 (fi) 1996-10-08
JPH09511997A (ja) 1997-12-02
KR100348440B1 (ko) 2002-11-29
CZ287002B6 (en) 2000-08-16
CA2187110A1 (en) 1995-10-26
AU2344095A (en) 1995-11-10
HU9602798D0 (en) 1996-12-30
OA10463A (en) 2002-04-03
KR100373081B1 (ko) 2003-02-25
EP0755386A1 (en) 1997-01-29
NZ284800A (en) 1998-02-26
RU2140915C1 (ru) 1999-11-10
AP9600866A0 (en) 1996-10-31
WO1995028393A1 (en) 1995-10-26
JP3224395B2 (ja) 2001-10-29
ES2161201T1 (es) 2001-12-01
HUT77404A (hu) 1998-04-28
SI0755386T1 (en) 2002-10-31
SK130796A3 (en) 1997-06-04
CA2187110C (en) 2002-03-19
PL186504B1 (pl) 2004-01-30
BG100884A (bg) 1997-07-31
CN1145621A (zh) 1997-03-19
PT755386E (pt) 2002-11-29
SK281949B6 (sk) 2001-09-11
FI120258B (fi) 2009-08-31
DE69526936D1 (de) 2002-07-11
ATE218557T1 (de) 2002-06-15
CN1072654C (zh) 2001-10-10
BR9507371A (pt) 1997-09-23
PL316757A1 (en) 1997-02-03
AU689582B2 (en) 1998-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62932B1 (bg) Бензамидно производно, състави, съдържащи това производно, и тяхното използване
MXPA96004483A (en) Derivatives of benzamide, compositions that contain such derivative and use of the mis
WO2009148961A2 (en) Drugs to prevent hpv infection
US5935591A (en) Method for treatment of equine protozoal myeloencephalitis with thiazolides
AU626304B2 (en) Antiviral combinations and compounds therefor
LT4751B (lt) Tizoksanido ir nitazoksanido farmacinės kompozicijos
AU740022B2 (en) Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
JPS60202822A (ja) 抗ウイルス薬
SK50696A3 (en) Flavin and its derivatives as anti-viral agents
MXPA00010855A (es) Uso de derivados de benzamida como agentes parasitarios, antibacterianos, antivirales y antifungicos
RO118293B1 (ro) Derivat de benzamida, compozitii continand acest derivat si utilizarea acestuia
JPH0441127B2 (bg)
KR0141648B1 (ko) B형 바이러스(hbv)성 감염의 예방 및 치료용 약학적 제제
KR800001505B1 (ko) 티아졸릴 페닐구아니딘류의 제조방법
GB1585630A (en) Pharmaceutical compositions
AU5785901A (en) Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide