CN1145621A - 苯甲酰胺衍生物，含所述衍生物的组合物及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的一个表示OH，其余符号表示H；涉及含所述化合物的组合物，以及涉及所说化合物作为抗寄生虫剂、抗细菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂的用途。

Description

苯甲酰胺衍生物，含所述衍生 物的组合物及它们的用途
本发明涉及新的式I化合物：
Figure A9519252400091
这里R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H；涉及含所述化合物的药物组合物，和涉及所述化合物作为抗寄生虫剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂的用途。
现有技术
硝基噻唑化合物PH5576(2-(乙酰氧基)-N-(5-硝基2-噻唑基)苯甲酰胺)是下式I化合物
Figure A9519252400092
其中R1＝O-COCH3；
R2＝R3＝R4＝R5＝H
这一化合物(下面称之为化合物B-式II)的制备和应用公开在US3,950,351以及该申请人公开的其它公开文献中。
在US3,950,351中，式II化合物B的制备是通过使下式化合物：
Figure A9519252400101
Hal＝卤素与下式化合物反应制备的：
Figure A9519252400102
这一反应并不适合制备纯的式I化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H；
而且，与现有技术能够预测的相反，即现有技术预测酰氧基的存在是化合物具备抗菌，抗寄生虫活性和效果...所必须的，现在发现式I化合物
Figure A9519252400104
这里R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H；虽然其中不含有酰氧基，但还是具有出色的抗寄生虫、抗细菌、抗真菌的活性。所说的式I化合物对于寄生虫，真菌，细菌具有基本上立即的作用。也发现所述化合物具有抗病毒活性。
我们也发现含所述化合物I的组合物中较好还含有润湿剂。最优选的组合物是其中含润湿剂和淀粉衍生物的组合物。
申请人所做的试验也表明通过同时采用本发明化合物和润湿剂，所述化合物的作用大大增强，并且采用这样的混合物可能治疗下腹病变例如肠道病变(腹泻)，胃肠道感染，肠道感染，性传递的感染，阴道感染和泌尿生殖感染。
因此，本发明也涉及可治疗下腹感染的组合物，所说的组合物含有：
★有效量的式I活性成分
Figure A9519252400111
★和润湿剂
所说的组合物优选还含有淀粉衍生物。
本发明概述
本发明涉及新的式I的化合物C
Figure A9519252400112
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H；优选的，R1＝OH。
本发明也涉及含上述式I化合物，优选其中R1＝OH的式I化合物(式III)作为活性剂的药物组合物。根据一实例，组合物含有下式化合物A其中R1＝OH和R2＝R3＝R4＝R5＝H和下式化合物的混合物作为活性剂：
这样的组合物对寄生虫、真菌、细菌、病毒同时具有基本立即的作用或对肠道病变具有基本上立即的治疗作用和一定程度上具有滞后的作用或治疗作用。
这样的组合物是适合于治疗人类病变的或可防止人类的疾病的，这些疾病如寄生虫感染、细菌感染、真菌感染、腹泻和其它肠道病变如由病毒引起的病变。
在所说的组合物中，式III化合物A的重量含量在0.5和20％之间，优选在0.5和10％之间，更优选在0.5和5％之间：
Figure A9519252400123
所说的重量含量是相对于式III化合物A
Figure A9519252400131
与下式化合物B的混合物的重量而言的
Figure A9519252400132
本发明也涉及本发明化合物的应用，特别是涉及本发明的组合物作为抗寄生虫剂，抗细菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂的用途。
组合物可以进一步含有活性剂如驱肠虫剂和抗病毒剂。
组合物也可含有润湿剂和/或淀粉衍生物和/或赋形剂。
抗下腹病变或感染，优选是在肠道或阴道条件下，的口服施用的组合物，优选固体组合物，含有：
★有效量的下式B化合物：
★润湿剂，并且可能，但优选含有
★至少一种淀粉衍生物。
后面所述的组合物也可含有其它的活性剂，例如驱虫剂如非班太尔(febantel)，吡喹酮，左咪唑，丙硫咪唑，磺唑氨酯，moxidectin，异阿凡曼霉素，米尔倍霉素等。
化合物B的制备和应用在US3,950,351，和US4,315,018中公开。
在含有式I化合物C(如化合物A)和/或化合物B的组合物中存在的润湿剂优选为阴离子表面活性剂，并且优选选自下述化合物组成的组别：糖酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯、失水己糖醇衍生物、脂肪链烷醇酰胺、脂肪胺氧化物、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、卵磷脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂肪酸酯、蔗糖的甘油酯、木糖的甘油酯、聚氧乙烯甘油酯、脂肪酸和脂肪醇聚氧乙烯醚的酯，以及脱水山梨糖醇的聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸聚氧乙烯酯、甘油酯聚甘油酯、醇聚甘油酯的酯及其混合物。
优选的合适的润湿剂为蔗糖二硬脂酸酯，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)等。
本发明组合物优选含有淀粉衍生物，特别是淀粉的羧基衍生物如羧甲基淀粉，其钠衍生物或其盐。
例如相对于活性剂的重量而言，组合物中含有至多20％重量，优选1-10％重量的表面活性剂，和相对于活性剂的重量含有至多20％重量，优选1-10％重量的淀粉衍生物。
本发明也涉及抗病毒和/或下腹感染的口服施用的盖仑(galenic)制剂，这些感染如肠道、阴道、泌尿生殖的病变或不适，所说的盖仑制剂由含有组合物的核组成，组合物含有：
★有效量的化合物C和/或化合物A和/或化合物B作为活性剂，
★润湿剂，可能但优选含有
★淀粉衍生物或其盐，
所说在组合物中水的含量少于25％重量，所说的核优选采用薄膜涂布，这样的薄膜是在胃的酸性介质中不溶，但在肠介质中溶解的。
盖仑制剂中优选的组合物，润湿剂等是指前面公开关于本发明组合物的那些。
本发明也涉及组合物或盖仑制剂在治疗腹泻，治疗肝脏病变等方面的用途。
本发明也涉及可治疗下腹器官如阴道或泌尿生殖的病变或不适，直肠疾病的软膏、凝胶、霜剂或栓剂。软膏，优选为凝胶的形式，含有化合物I和/或化合物B，润湿剂以及赋形剂。
润湿剂优选是指前面关于组合物和/或盖仑制剂所列的那些润湿剂。
而且，本发明也涉及含有式I化合物C和/或化合物B，和润湿剂的抗细菌组合物。这样的组合物是抗需氧菌以及厌氧菌活性的，因此具有很宽的活性谱。
因此，本发明也涉及杀灭或防止细菌在介质中存在或生长的方法。在所说的方法中，用本发明的抗菌组合物处理细菌或介质，例如通过将组合物喷洒到细菌上，或通过将载体浸入到介质等中进行。
本发明也涉及治疗动物优选人的腹泻的方法，其中所用的组合物含有：
★有效量的化合物C和/或化合物B作为活性剂，
★润湿剂，
★淀粉衍生物
该组合物是口服施用的。
本发明还涉及食品组合物如食品糊剂或酸乳，含有作为防腐剂的
★有效量的式I化合物C(优选化合物A)和/或化合物B
★可能但优选含有润湿剂，并且可能但优选与润湿剂同时还含有
★淀粉衍生物。
本发明图的描述
图1表示式III式化合物A的UV谱
Figure A9519252400151
图2表示式III化合物A的IR谱，和
图3表示III化合物A的HPLC质谱。
对本发明的描述
纯的式I化合物
Figure A9519252400152
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H，可以由式I化合物制备：
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示酰氧基，而其余的符号表示H。
将所说的化合物悬浮于盐酸和水的贫混合物中，然后过滤经这样处理后的化合物并用水洗涤，然后洗后的化合物可能干燥。
制备实施例
化合物A的制备
具体的制备实施例如下所述：
将根据US3,950,351公开的方法制备的2g 2-(乙酰氧基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(即PH5776)，化合物B，悬浮于20ml 37％盐酸溶液中，介质保持在50℃24小时并缓慢搅拌。
经过所述的处理后，将介质过滤得到固体颗粒。用水洗涤所得的颗粒直到PH7并且在50℃炉中干燥。
所得的产物外观为黄色针状微晶，其熔点为254℃(熔点是在Mettler FP仪器上根据毛细管测定法测定的)。
结构的确定是通过百分(含量)分析，UV谱(见图1)，IR谱(见图2)和气相色谱-质谱(见图3)进行的。结构测定的结果如下所示：
C10，H7，N3，O4，S1；258
计算值：C 46.51％   H 2.71％   N 16.40％  S 12.40％
测得值：    45.98％       2.63％       16.71％      12.67％
λmax＝350nm(CD＝0.605).
试验1
组合物O的制备
本发明组合物的制备是通过将PH5776和上述制备的化合物混合，所说化合物的重量含量相对于所说的化合物和PH5776的重量而言为4％。
组合物A1
在100ml水中将100g硝噻醋柳胺(PH5776)和10g聚乙烯基吡咯烷酮(润湿剂)和5g羧甲基淀粉混合，真空干燥所得的混合物。
所述的组合物可随后用于制备粒剂，小药囊，片剂或胶囊以适合于颊或口服施用。
组合物B1，C1，D1，E1，F1，G1
类似于组合物A1制备组合物，除了采用5g和2g聚乙烯基吡咯烷酮，2g和1g羧甲基淀粉。
下表中给出了组合物中硝噻醋柳胺“N”，聚乙烯基吡咯烷酮“PVP”和羧甲基淀粉“CS”的含量(g)。
   组合物      N(g)    PVP(g)    CS(g)
    B1     100     5     5
    C1     100     2     2
    D1     100     5     2
    E1     100     5     1
    F1     100     2     1
    G1     100     5     0
组合物H1，I1，J1
含有硝噻醋柳胺以及其它活性剂的组合物的制备是通过制备含有PVP和羧甲基淀粉的含水介质和向所述的介质中加入硝噻醋柳胺和其它的活性剂来制备的。然后干燥介质使得含水量低于5％。
 组合物     Ng    PVPg    CSg  其它活性剂g  含水量％
    H1     50     5     2 吡喹酮50     2
    I1     75     5     2 吡喹酮50     1
    J1     75     5     2 吡喹酮50     2
组合物A2到J2
制备类似于组合物A1-J1的组合物。
组合物A2-J2不同于组合物A1-J1之处仅在于它们含有硝噻醋柳胺(PH5776-化合物B)和下式化合物A的混合物：
Figure A9519252400181
(在组合物A1-J1中仅仅含有硝噻醋柳胺)下表给出了制备组合物A2-J2时所采用的化合物A和B的量。
   组合物    化合物A(g)    化合物B(g)
    A2-G2     4     96
    H2     2     48
    I2     3     72
    J2     3     72
制备盖仑制剂制剂K1
将500g粉状硝噻醋柳胺与10g聚乙烯基吡咯烷酮，20g羧甲基淀粉，25g玉米淀粉，5g硬脂酸镁和50g水混合，然后将得到的混合物制成560mg颗粒(即含500mg活性剂的颗粒)。然后将得到的直径约为1厘米的粒剂在约50℃干燥。
然后通过喷洒热的糖溶液将得到的微颗粒进行涂布，糖涂层形成了一薄膜。制剂K2
将480g硝噻醋柳胺(PH5776)和20g化合物A粉状混合物与10g聚乙烯基吡咯烷酮，20g羧甲基淀粉，25g玉米淀粉，5g硬脂酸镁和50g水混合，然后将得到的混合物制成560mg颗粒(即含500mg活性剂的颗粒)。然后将得到的直径约为1厘米的粒剂在约50℃干燥。
然后通过喷洒热的糖溶液将得到的微颗粒进行涂布，糖涂层形成了一薄膜。
微颗粒可以含有一种或几种赋形剂或其它活性剂是显而易见的，例如微晶纤维素(Avicel@FMC)，甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基纤维素，淀粉等。
同样薄膜也可含有：
★可药用赋形剂如增塑剂(plastifiant)，色素，填充剂，润湿剂，润滑剂....或它们的混合物，和
★可生成薄膜的组合物，其中包括在胃酸中不溶但在肠中溶解的物质(聚合物或非聚合物，例如纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯(acetophthalate)，聚乙烯基乙酰基邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素....)。
试验
试验1
第I期药物动力学研究是对口服了单一500mg剂量组合物O6名志愿者进行的。通过高压液相色谱测量血液中2-(羟基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺约为3mcg/ml。在治疗后的第一个24小时内这一产物在尿液中未经改变排出。在血液和尿液中未发现(2-乙酰氧基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺。
II期临床研究是对总数80名病人进行的，后期处理中重复进行的粪便检查和/或阴道涂片表明500mg的组合物A1每天两次连续服用3-7天，对抗下述虫或菌等是非常有效的：阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴、脆核双核变形虫(Gardia lamblia)、蛲虫、蛔虫(Ascaris lumbricoides)、美洲板口线虫、十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)、毛首鞭虫、粪类圆线虫、Taeniasaginata、Taenia soliun、阔节裂头绦虫(Diphylobottrium latum)和短膜壳绦虫。可耐受性良好，在疗程中仅在约10％病人身上可观察到少量的上腹疼痛、恶心、呕吐和腹泻。在治疗前和治疗后进行的血液化学和血液学测试表明其不受组合物的影响。
阴道毛滴虫的体外研究表明2-(乙酰氧基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺具有最小抑制浓度0.5-1.25mcg/ml，而2-(羟基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺在同样的试验条件下的抑制浓度为1-1.25mcg/ml。这表明了2-(羟基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺的抗寄生虫活性相当于2-(乙酰氧基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺。然而，这些研究表明2-(羟基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺具有基本立即的作用，而2-(乙酰氧基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺却不是这样。
最后体外研究表明组合物抗下述格兰氏阳性和格兰氏阴性菌是有效的，需氧菌如金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、宋内志贺菌、HelicobacterPylori；厌氧菌如脆核拟杆菌、Fusobacterium ulcerans、Veillonellaalcadescens、阴道加德诺菌，酵母真菌的皮真菌如须发癣菌、头癣小孢霉、絮状表皮癣菌和白色念球菌。采用式I化合物
Figure A9519252400201
其中R1、R2、R3、R4和R5其中一个表示OH，而其余的符号表示H，优选采用化合物A，甚至在较小量，即可提高通式I化合物，特别是PH5776，或化合物B的效力是可能的。
试验2和3
为了表明本发明组合物的效果，对两组小鼠(均为4-8周龄、18-20g重)进行试验，两组小鼠均以Cryptosporidium parvum感染。
感染的小鼠患上慢性腹泻。
在治疗前，通过粪便检查很容易确定小鼠是否患有慢性腹泻。
采用前面公开的硝噻醋柳胺的组合物D1进行治疗。通过口管饲法给患有慢性腹泻的小鼠进行治疗1周，每天接受约0.01g硝噻醋柳胺(即约0.6g/kg小鼠)。
一周治疗后，已不大可能通过粪便检查区别出哪一组小鼠首先患上腹泻。
也采用组合物D2治疗感染的小鼠。通过口管饲法给所说的小鼠治疗1周，每天接受约0.0096g硝噻醋柳胺和约0.0004g式III化合物A。
一周治疗结束之前，已不大可能通过粪便分析确定哪一组小鼠首先患上腹泻。
试验4和5
制备含10g活性剂的含水组合物(100g)。
对于含有硝噻醋柳胺或硝噻醋柳胺(9.6g)和化合物A的混合物作为活性剂的组合物，所述组合物中还可含有0.5g蔗糖二硬脂酸酯。
可用组合物治疗多种寄生虫、蠕虫、细菌和真菌。
组合物的活性在下表中给出：
                      活性
    P1     P2     P3     P4     P5
原生动物门阴道毛滴虫肠毛滴虫溶组织内阿米巴Encamoeba dispar结肠内阿米巴小内蜒虫结肠肠袋虫脆核双核变形虫兰伯贾第虫贝氏等孢球虫 ++++++++++ ++++++++++ 无无无无无无无无无+/- 无无无无无无无无无无 ++++++++++
Cryptosporidium parvumBladtocystis hominisEnterocytozoon bieneusiSeptata intestinalis蠕虫蛲虫蛔虫美洲板口线虫十二指肠钩虫毛首鞭虫粪类圆线虫Taenia saginataTaenia solium短膜壳绦虫     +++++++++++++     +++++++++++++     无无无无+++++无无无无     无无无无+++++无无无无     无无无无无无无无无无无无无
P1＝硝噻醋柳胺＋蔗糖二硬脂酸酯P2＝硝噻醋柳胺＋化合物A＋蔗糖二硬脂酸酯P3＝丙硫咪唑P4＝甲苯咪唑P5＝甲硝哒唑
活性
    P1     P2     P3     P4     P5
需氧菌金黄色葡萄球菌大肠埃希氏菌Protens vulgaris厌氧菌 +++ +++ 无无无 无无无 无无无
梭状芽胞杆菌属多形杆状菌属消化球菌属消化链球菌属梭形杆菌真菌白色念珠菌须发癣菌头癣小孢子菌絮状表皮癣菌     +++++++++     +++++++++     无无无无无无+++     无无无无无无无无无     +++++无无无无
P1＝硝噻醋柳胺＋蔗糖二硬脂酸酯
P2＝硝噻醋柳胺＋化合物A＋蔗糖二硬脂酸酯
P3＝丙硫咪唑
P4＝甲苯咪唑
P5＝甲硝哒唑
试验5
下面给出测定抗病毒效果和毒性的一般方法。
测定抗病毒效果和毒性的试验室方法
A、人类包皮成纤维细胞的制备
在包皮环切术后尽可能快得到人类新生儿包皮并置于含有万古霉素、两性霉素B、盘尼西林和庆大霉素(以通常的浓度)的最低必需培养基(MEM)中4小时。然后除去培养基，将包皮切成碎片并重复洗涤直到不存在红色的细胞。随后在CO2孵育器中于37℃下连续搅拌下，用0.25％胰蛋白酶使组织受胰蛋白酶作用15分钟。15分钟后期，使组织置于烧瓶底部。通过无菌干酪布(cheesecloth)将含有细胞的上清液倾入到含MEM和10％牛胎儿血清的烧瓶中。在整个胰蛋白酶作用步骤中都将含培养基的烧瓶放置于冰中。每次加入细胞后，用含血清的少量MEM洗涤干酪布。每次都向包皮碎片中加入新鲜胰蛋白酶。重复上述步骤直到没有细胞。然后，将含有培养基的细胞于1000RPM4℃下离心4分钟。弃去液体上清液并将细胞悬浮于少量MEM和10％FBS(牛胎儿血清)。然后将细胞置于合适数目的25cm2组织培养烧瓶中。当细胞生长至汇合而需要胰蛋白酶作用时，将它们逐渐扩充到较大烧瓶中。细胞保存于万谷霉素和两性霉素上至第四代。
B.致细胞病变作用的抑制试验一HSV，HCMV、VZV。
在使用前24小时，将低传代次数的人类包皮成纤维细胞接种于96孔组织培养平板中，这是以2.5×104细胞/ml的细胞浓度在0.1ml最低必需培养基(MEM)中进行的，培养基中补充有10％牛胎儿血清(FBS)。然后在CO2孵育器中37℃将细胞孵育24小时。孵育后，除去培养基并向所有孔中(除第一排)加入含有2％FBS的100μlMEM。在第一排中，在一式三份孔中加入125μl试验药物。将培养基单独加入细胞和病毒对照孔中。然后通过Cetus液体手动仪器转移25μl药物，按1∶5连续稀释第一排孔以及其余的孔。在稀释药物后，向每孔中加入浓度合适的100μl病毒，除了细胞对照孔中是加入100μlMEM。对于HSV-1和HSV-2试验，可采用的病毒浓度为1000PFU/孔。对于CMZ和VZV试验，加入的病毒浓度可为2500PFU/孔。然后，对HSV-1和HSV-2而言，将平板在CO2孵育器中37℃孵育3天，对VZV而言孵育10天或对CMV来说孵育14天。孵育期后，吸出培养基并用0.1％结晶紫溶液染色30分钟。然后除去染料并用自来水漂洗平板直到洗去所有过多的染料。使平板干燥24小时，然后在Skatron Plate Reader于620nm处读数。
C.采用半固体覆盖法(overlay)进行的HSV-1和HSV-2的噬斑(plaque)减小试验。
试验前2天，将HFF(人类包皮成纤维细胞)细胞置入6孔平板中并在37℃5％CO2和90％湿度下孵育。在试验这一天，药物是在2×MEM中由所需浓度的2倍构成，然后采用2×MEM以1∶5对6个浓度的药物连续稀释。起始浓度通常是200μg/nl到0.06μg/ml。所用的病毒在含有10％FBS的MEM中稀释至所需的浓度以造成每孔中20-30噬斑。从孔中吸去培养基，并向两孔中各加入0.2ml病毒，同时将0.2ml培养基加入测量药物毒性的孔中。然后将平板孵育1小时同时每15分钟振荡一下。孵育期后，等量的1％琼脂糖加到等体积的各个药物稀释液中。得到最终药物浓度开始是100μg/ml，结束时是0.03μg/ml和最终的琼脂糖覆盖物浓度为0.5％。将2ml体积的药物琼脂糖混合物加到各个孔中并孵育平板3天，之后用1.5％中性红溶液给细胞染色。4-6小时的孵育期结束后，吸去染料，采用立体显微镜放大10×倍后对噬斑计数。
EC50(50％有效浓度)表示抑制病毒的致病变作用50％所需的浓度。
IC50(50％抑制浓度)表示抑制细胞繁殖50％所需要的浓度。
选择指数(S.I.)＝IC50/EC50
D.VZV噬斑减少试验-半固体覆盖法
该方法与上述HSV噬斑试验基本相同，只有两个区别
1、加入药物后，孵育盘10天。
2、在第3天和第6天，另外加入1ml覆盖物与等量2×MEM和1％琼脂糖。
E、CMV噬斑试验-半固体覆盖法
该方法同样与上述HSV噬斑试验基本相同，只有少量细微的差别。用于起始覆盖物和随后两次覆盖物的琼脂糖为0.8％而非1％。在第4天和第8天，是与另外1ml覆盖物一起孵育试验物14天。
F.采用液体培养基覆盖物的噬斑减少试验
采用液体覆盖物的噬斑减少试验类似于采用琼脂糖覆盖物的试验，加入病毒的步骤与常规的噬斑试验相同。所采用的药物区域浓度是含2％FBS的MEM。药物不是像上述试验那样由2×浓度构成，而是由所需的浓度构成。对HSV-1和HSV-2试验来说，将由Baxter Health Care Corporaton得到的抗体制剂按1∶500稀释并加入到药物在其中稀释的培养基中去。对CMV和VZV，在覆盖物中不采用抗体。对CMV试验，在第5天加入不含新药的另外的培养基并一共孵育10天。对VZV，在第5天加入另外的培养基并一共孵育10天。对所有试验来说在孵育末期，向各孔中加入2ml1∶10的中性材料稀释液并孵育6小时。然后吸去液体并采用立体显微镜对噬斑计数。
G.EBV的筛选和确认试验
1.病毒
有两类感染的EBV原型。一类可通过P3HR-1细胞系上清液中衍生出的病毒来说明。这类细胞系产生非转移病毒，它在B细胞系最初感染或重复感染之后引起早期抗原(early antigen)(EA)的产生。另一原型通过B-95-8病毒说明。这种病毒使索血液淋巴细胞不会死亡并导致狨猴肿瘤。然而，即使在带有EBV基因组模板的细胞系中也不造成一时的产出性感染(abortiveproductive infection)。我们试验中采用的病毒是P3HR-1。
2.细胞系
Ramos是由Burkitt′s淋巴肿瘤衍生的但不含可检测到的EBV基因组模板的异常的B细胞系，并且是EBNA阴性的，用P3HR-1通过Ramos的体外感染得到Ramos/AW并且含有常驻的EBV基因组模板/细胞。Raji是含有60EBV基因组/细胞的Burkitt′s淋巴瘤细胞系并且是用于筛选抗EBV EA表达的抗病毒活性的首选细胞。Daudi是含有152EBV基因组模板/细胞的低水平发生器(producer)。在0.25％-0.5％细胞中它自发地表达EBV EA。在随后的研究中可用来证明活性。这些细胞系通过EBV表达EA(D)，EA(R)、和VCA而对重复感染反应。将所有细胞系维持在补充有10％FCS、L-谷氨酰胺和100μg/ml庆大霉素的RPMI-1640培养基中。每周两次给培养物补充营养并调整细胞浓度至3×105/ml。将细胞保持在37℃用5％CO2湿化的条件下。
3.单克隆抗体的免疫荧光试验
用EBV的P3HR-1菌株使细胞感染，在吸收(37℃下45分钟)和洗涤了细胞培养物后加入试验药物。在完全培养基中孵育培养物2天以使病毒基团表达。在孵育的48小时后，计数各个样品的细胞数目并制备涂片。然后向孵育的细胞中加入对不同EA组分和VCA的单克隆抗体并洗涤。随后荧光素结合兔抗-鼠Ig抗体；给涂片上荧光阳性的细胞计数。计算对EA或VCA而言培养物中细胞阳性的总数并比较。
H.细胞增生试验-毒性
试验前24小时，以含10％FBS的MEM中每孔2.5×104细胞的浓度在一个6-孔盘中接种。在试验那一天，在含有10％FBS的MEM中系列地稀释药物，药物范围从100μg/ml至0.03μg/ml，以1∶5的增量进行。对于必须在DMSO中增溶的药物来说，向对照孔中加入含10％DMSO的MEM。然后从孔中吸去培养基并再向各孔中加入2ml的各个药物浓度。然后在CO2孵育器于37℃孵育72小时。结束时，除去培养基-药物溶液并洗涤细胞。向各孔中加入1ml 0.25％的胰蛋白酶并孵育直到盘中开始出现细胞。然后用吸管剧烈地上下吸动细胞-培养基混合物以分散悬浮液，将0.2ml混合物加到9.8ml Isoton III中并采用Coulter计数器计数。各个样品为三份重复的孔，每份计数三次。
I.细胞毒性的MTT试验
试验前24小时，以每孔2.5×104个细胞的浓度将HFF细胞置于96孔盘中。24小时后，吸去培养基并向第一排孔中加入125微升药物，然后按照与CPE试验类似的方式采用自动Cetus liquid Handling系统按1∶5系列地稀释。然后使盘在CO2孵育器中于37℃孵育7天。这时向各孔中加入50微升浓度1μg/ml的MTT于Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐溶液中的溶液。然后再将盘孵育4小时。这时，除去培养基并以100μl0.04N盐酸的异丙醇溶液替换。轻微振荡后，在盘读数器(plate reader)上于550nm处读数。
J、中性红吸收试验-毒性
得到平板细胞的步骤和药物的加入与MTT试验相同。
加入药物后，在CO2孵育器中于37℃将平板孵育7天。此时吸去培养基/药物并加入200μl/孔0.01％中性红的DPBS溶液。将其在CO2孵育器中孵育1小时。吸去染料并采用Nunc平板清洗仪洗涤。除去DPBS洗液后，加入200μg/孔的50％ETOH(乙醇)/1％冰乙酸(于H2O中)。旋转平板15分钟并且在平板读数器上于550nm记录光密度。
试验5a：在培养物中HBV复制的抗病毒活性(HepatitesB)
在2.2.15细胞培养物中测试抗-HBV化合物的步骤简单概述如下(Korba和Milman，1991，Antiviral Res。217：217)。
★将慢性产生HBV的人类肝脏细胞(Acs等，1987，PNAS84：4641)在24孔组织培养平板中接种并生长融合。
★然后连续9天每天加入试验化合物。在治疗第0、3、6和9天收集
培养基(在治疗期间每天变化)并保存以待细胞外(病毒粒子)HBV DNA分析。
★在处理第9天后，将已处理的细胞溶化24小时以进行细胞内HBV基因型分析。
★然后针对整体水平HBV DNA(细胞外和细胞内DNA)和HBV复制相对率(细胞内DNA)以定性和定量方式来分析HBV DNA。
在2.2.15细胞培养物中化合物毒性的测定步骤简单概述如下(Korba和Gerin，已提交公开)
★在96孔平底组织培养平板上使2.2.15细胞生长融合并如上述用化合物处理(在0.2ml培养基/孔)。每个化合物测定4种浓度，各自在3份培养物中进行，各自相差3-10倍。
★在各96孔平板中保存未处理的对照培养物。在各96孔平板上，不含细胞的孔用于光散射的校正。
★通过对中性红染料吸收的抑制测定毒性，测定是在处理9天后24小时，通过测定510nm处相对于未处理细胞的吸收度进行的(Finter等，1969，J.Med.Chem.5：419)。
化合物A的抗病毒活性是与Zalcitabine相比较的。
我们发现当采用化合物A时，具有50％抑制病毒致病变作用的有效浓度(EC50)为1.8±0.1mg/ml(μg/l)，而细胞毒性浓度(抑制50％细胞增生的浓度)大于1000μg/ml。因此化合物A的选择指数SI＞1000/1.8，即指数大于500。
对Zalcitabine，试验结果如下：
EC50：    1.8±0.2μg/ml
CC50：    261±24μg/ml
即选择指数SI为261/1.8
即约145，
正如可从试验中观察到的，化合物A的毒性低于Zalcitabine，这样就可以获得抗HBV复制的较合适的治疗作用同时具有较小的副作用。
试验5b抗VZV的抗病毒活性
硝噻醋柳胺(96％)和化合物A(4％)的混合物也可用于测定其抗VaricellaZoster Virus(标准的试验室菌株)的活性。
发现对所说的化合物抗Varicella Zoster Virus的EC50为4μg/ml和CC50为34μg/ml，即S.I.指数约为8.5。
考虑到混合物的低毒性和有效性，这一混合物特别适合于治疗对抗病毒剂如无环鸟苷产生耐药性的Varicella Zoster Virus。
本发明化合物或组合物可口服，例如以片剂形式。
本发明组合物，特别是含有PH5776和/或其余的抗病毒剂的组合物，对疱疹病毒具有广谱作用，这些病毒如：
1型疱疹单显性(SIMPLEX)病毒(HSV-1，HSV抗无环鸟苷)；
2型疱疹单显性病毒(HSV-S，HSV-2抗无环鸟苷)；
人类巨细胞病毒(HCMV、HCMV抗ganciclovir)；
varicella zoster病毒(VZV、VZV抗无环鸟苷)；
EPSTEIN-BARR BIRUS S(EBV)
鼠巨细胞病毒(MCMV)。
组合物中可含有已知的如适合于制成口服形式的赋形剂。
组合物优选含有润湿剂和可能含有淀粉衍生物。

Claims (23)

1.下式化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H。
2.含有下式化合物作为活性剂的药物组合物：
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H。
3.根据权利要求2的药物组合物，它含有作为活性剂的下式化合物A
Figure A9519252400023
其中R1＝OH和R2＝R3＝R4＝R5＝H和下式化合物B的混合物
4.口服施用的权利要求2或3的药物组合物，所说的组合物还含有润湿剂。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中至少一种润湿剂选自阴离子表面活性剂。
6.根据权利要求4的药物组合物，其中的润湿剂选自糖酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯、失水己糖醇衍生物、脂肪链烷醇酰胺，脂肪胺氧化物、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、卵磷脂、聚乙烯基吡咯烷酮、脂肪酸酯、蔗糖的甘油酯、木糖的甘油酯、聚氧乙烯甘油酯、脂肪酸和脂肪醇聚氧乙烯醚的酯，以及脱水山梨糖醇的聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸聚氧乙烯酯、甘油酯聚甘油酯、醇聚甘油酯的酯及其混合物。
7.前面任一项权利要求所述的药物组合物，其中含有淀粉衍生物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中含有羧甲基淀粉或其盐。
9.根据权利要求4的组合物，其中含有相对于活性剂重量而言至多20％重量的表面活性剂，和相对于活性剂或多种活性剂重量而言至多20％重量的淀粉衍生物。
10.口服施用的盖仑制剂，包括含有下述组合物的核，所述组合物含有
★有效量的式I化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H，它可能与下式化合物B混合
Figure A9519252400041
★润湿剂，和
★淀粉衍生物，
所说组合物的含水量少于25％重量。
11.根据权利要求10的制剂，其中含有羧甲基淀粉或其盐。
12.治疗下腹感染的软膏，其中含有
★有效量的式I化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H，它可能与下式化合物B混合
Figure A9519252400043
和★润湿剂。
13.根据权利要求12的软膏，其中含有淀粉衍生物。
14.式I化合物作为抗寄生虫剂的用途，
Figure A9519252400051
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H。
15下式化合物A其中R1＝OH和R2＝R3＝R4＝R5＝H和下式化合物B的混合物作为抗寄生虫剂的用途。
Figure A9519252400053
16.式I化合物作为抗细菌的用途，
Figure A9519252400054
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H。
17.下式化合物A
Figure A9519252400061
其中R1＝OH和R2＝R3＝R4＝R5＝H和下式化合物B的混合物作为抗细菌的用途
Figure A9519252400062
18.式I化合物作为抗真菌的用途，
Figure A9519252400063
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H。
19.下式化合物A其中R1＝OH和R2＝R3＝R4＝R5＝H和下式混合物B的混合物作为抗真菌剂的用途
20.下式化合物作为抗病毒剂的用途，
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H。
21.下式化合物作为抗病毒剂的用途，
Figure A9519252400073
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H。
22.下式化合物A其中R1＝OH和R2＝R3＝R4＝R5＝H和下式化合物的混合物作为抗毒剂的用途
23.食物组合物，其中含有作为防腐剂的
★有效量的式I化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5其中的一个表示OH，而其余的符号表示H，
★可能含有下式B化合物
Figure A9519252400084
★可能含有淀粉衍生物
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