CN1403084A - 更昔洛韦注射液及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种更昔洛韦注射液的生产方法，提出一种更昔洛韦的新制剂。本发明更昔洛韦注射液的生产方法是：(1)将活性原料更昔洛韦加35℃～45℃注射水溶解；(2)、将药用载体等渗剂与步骤(1)的更昔洛韦水溶液混合，使更昔洛韦彻底溶解；(3)、调步骤(2)溶液的pH值为7.0－8.0；(4)、加注射用水至全量；(5)、用超滤器滤除热原；(7)、分装后，高压灭菌；(8)、检验包装。本发明载体等渗剂是氯化钠或平衡盐溶液。本工艺路线合理，简单。

Description

更昔洛韦注射液及其生产方法

                        技术领域

本发明属于药品大输液的生产方法，具体涉及更昔洛韦注射液的生产方法。

                        背景技术

更昔洛韦，化学名为9-(1.3-二羟基 2-丙氧甲基)-鸟嘌呤，具有广普抗菌疱疹病毒(HSV)活性，对6种疱疹病毒有明显的抑制作用，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。我国疱疹病毒感染发病率高，仅HSV-II感染引起生殖器疱疹接近40万人；而CMV在成人的感染率达50-80％，器官移植病人约30-50％由CMV感染导致手术失败或病人死亡；孕妇分娩时胎盘传播感染，婴幼儿后天感染发病率也很高。目前市场上只有更昔洛韦注射用冻干针剂，眼内埋植剂和0.5％眼膏，尚没有更昔洛韦注射液。

                        发明内容

本发明的目的在于研制提出更昔洛韦注射液的生产方法，提出一种更昔洛韦的新制剂。

本发明更昔洛韦注射液的生产方法是：(1)将活性原料更昔洛韦加35℃～45℃注射水溶解；(2)、将药用载体等渗剂与步骤(1)的更昔洛韦水溶液混合，使更昔洛韦彻底溶解；(3)、调步骤(2)溶液的PH值为7.0-8.0；(4)、加注射用水至全量；(5)、用超滤器滤除热原；(7)、分装后，高压灭菌；(8)、检验包装。本发明载体等渗剂是氯化钠或平衡盐溶液。活性原料更昔洛韦与等渗剂的重量配比为：0.5～1.5∶8.5～9.5。

                      具体实施方法

依据本发明的技术方案：生产更昔洛韦氯化钠注射液，以全量1000ml注射液为例，更昔洛韦1g，氯化钠9g，氢氧化钠1mol/L；更昔洛韦0.5g，氯化钠9g，氢氧化钠1mol/L，按照附图的工艺路线生产-对工艺进行研究：

1、更昔洛韦与氯化钠的相溶性试验

为了选择更昔洛韦注射液的载体，我们选择生理盐水作为更昔洛载体，并对更昔洛韦与氯化钠的相溶性进行不同温度条件的试验，结果见表2。

        表2  更昔洛韦与氯化钠的相溶性试验结果(10天)

          0时                            10天

条件    氯化钠量    更昔洛韦量           氯化钠量  更昔洛韦量

       PH    (％)      (％)    澄明度    PH   (％)    (％)     澄明度

光     7.5   99.50    103.40  无色澄明   7.7  100.80  102.19  无色澄明(4700LX)

40℃   7.5   99.50    103.40  无色澄明   7.3  99.50   102.79  无色澄明

60℃   7.5   99.50    103.40  无色澄明   7.4  98.50   102.11  无色澄明

上述表明氯化钠对更昔洛韦含量无明显影响。

2、光、热对更昔洛韦氯化钠注射液的影响试验，结果见表3

             表3        光、热影响试验结果

              灭菌前                    灭菌后                10天

条件

     更昔洛韦   NaCl   有关物   更昔洛  NaCl  有关物  更昔洛  NaCl  有关物

       (％)     (％)   质(％)   韦(％)  (％)  质(％)  韦(％)  (％)  质(％)

光

      102.60   105.0    0.47    102.0  104.6   0.49   101.60  104.7  0.49(4700LX)

40℃  102.60   105.0    0.47    102.0  104.6   0.49   100.94  105.1  0.49

60℃  102.60   105.0    0.47    102.0  104.6   0.49   100.91  104.8  0.49

上表表明光、热对注射液中更昔洛韦和氯化钠的含量无明显影响。

3、不同PH对更昔洛韦影响试验。

      表4  不同PH对更昔洛韦含量及相关物质的影响试验结果序                  高压前                              高压后

          UA     含量    有关物质           UV       含量    有关物质号   PH     252A值   mg/ml     (％)      PH     252A值   mg/ml     (％)1    1.0    0.526    0.9948    1.09      0.9    0.326    0.3162    60.282    1.9    0.537    1.0091    1.06      1.7    0.508    0.8401    15.833    2.9    0.535    1.0080    1.00      2.8    0.533    0.9687    3.784    4.0    0.532    0.9894    0.90      3.9    0.533    0.9989    1.095    5.0    0.530    1.0043    0.66      4.8    0.531    1.0064    1.016    5.9    0.545    1.0063    0.49      5.7    0.546    1.0075    0.487    7.0    0.546    1.0010    0.48      6.8    0.546    1.0073    0.498   7.9   0.531  0.9997    0.48    7.6   0.529    1.0053    0.499   9.0   0.523  0.9929    0.93    8.9   0.528    0.9235    1.1010  9.9   0.510  0.9811    0.94    9.8   0.512    0.9677    1.3811  11.0  0.496  0.9685    0.92    10.8  0.492    0.9584    1.5612  12.0  0.450  0.9615    1.05    11.7  0.455    0.9505    1.91

据文献报道更昔洛韦在25℃时在水中的溶解度为4.3mg/ml，注射用更替更昔洛韦针剂的pH值为11是为了增加更昔洛韦的溶解度。但在大输液中，pH超过8就对人体血管有刺激，所以更昔洛韦氯化钠注射液的pH值应控制在pH8.0以下，我们在工艺研究中发现pH值低于7.0以下(1mg/ml)的更昔洛韦氯化钠注射液在5℃条件下有针壮结晶析出，但0.5mg/ml未见此种现象。在不同pH条件下，更昔洛韦水溶液通过(115℃，30min)对更昔洛韦含量的影响实验，pH在6、7、8时更昔洛韦水溶液紫外线扫描和HPLC测定含量没有变化及相关物质在0.5％以下。在PH1-6和PH11-12是紫外线扫描和HPLC含量测定得有所下降，相关物质增加。因此工艺选用PH7.0-8.0之间。

4、更昔洛韦氯化钠注射液除内毒素方法的研究。

内毒素大部分是由生产所需的原、辅料带入，为了控制内毒素，每步都需严格的按GMP操作规范进行。为了防止内毒素污染产品，一般在配液过程中加活性碳去处内毒素。在更昔洛韦氯化钠液工艺中，我们采用超滤方法去除内毒素，并与活性碳除内毒素方法进行了比较。结果见表5、表6。

(1)用药用活性碳除内毒素

按常规活性碳除内毒素的方法：药用活性碳干烤280℃，2小时活化。按0.5％量加入到配好药液中加热煮沸1小时。过滤去掉活性碳。再用0.45μm除菌过滤、分装，测主药的含量和内毒素。结果见表5

             表5    药用活性碳除内毒素试验结果

           吸附前           吸附后                   更昔洛韦编号    更昔洛韦量       更昔洛韦量      更昔洛韦降低    平均降低

     (mg/ml)  内毒素  (mg/ml)  内毒素    (％)          (％)1       0.9921     ±          0.3171    --       68.042       0.9962     ±          0.3095    --       68.93        68.793       0.9932     ±          0.3038    --       69.41

(2)超滤法除内毒素试验：

用5000MW膜超滤器进行超滤，先将超滤器用热注射用水洗涤至中性，在将药液进行超滤，收集超滤液，再用0.45μm膜除菌分装，测主药含量和内毒素，结果见表6。

        表6    用5000MW膜超滤器除内毒素结果

       吸附前               吸附后          更昔洛韦降低编号    更昔洛韦量            更昔洛韦量

     (mg/ml)    内毒素    (mg/ml)    内毒素    (％)1       0.9921        +      1.0036      --        02       0.9962        +      0.9973      --        03       0.9932        +      1.0043      --        0

通过以上试验，用活性碳吸附内毒素时更昔洛韦吸附滤为68.79％，内毒素为阴性；用超滤方法去除内毒素为阴性，更昔洛韦损失滤为0％。此试验证明超滤法优于活性碳法，所以我们在工艺中采用5000MW膜超滤膜去除内毒素。

(3)灭菌时间、温度对更昔洛韦含量影响试验：

大输液采用高压灭菌，我们用2个温度和2个时间进行灭菌，结果见表7、表8。

              表7    115℃  30min灭菌试验结果

           更昔洛韦含量(mg/ml)          灭菌后无菌试验编号         灭菌前         灭菌后         细菌         霉菌1           0.9921         0.9838          --           --2           0.9962         0.9900          --           --3           0.9932         0.9931          --           --

           表8    121℃  20min灭菌试验结果

      更昔洛韦含量(mg/ml)       灭菌后无菌试验编号    灭菌前      灭菌后         细菌         霉菌1      0.9921      0.9743          --           --2      0.9962      0.9932          --           --3      0.9932      0.9776          --           --

结果表明，两种温度、两种时间对更昔洛韦含量为明显影响，无菌试验检查结果均为阴性。

通过对光、热稳定性试验以及除内毒素方法和灭菌条件的研究，更昔洛韦氯化钠注射液制备工艺定为：PH值在7.0-8.0之间，用5000MW超滤膜去热内毒素，采用115℃ 30min灭菌。

七、按照上述工艺三批小样结果。1)按处方1制备3批样品结果见表9：

          表9    250ml∶250mg三批小样结果

                  更昔洛韦量  氯化钠含量                 有关物质编号  澄明度  不溶微粒  (％)         (％)   内毒素   PH  无菌  (％)4   无色澄明   合格    105.18       98.0     --     7.4  --   0.535   无色澄明   合格    102.22       99.1     --     7.6  --   0.516   无色澄明   合格    103.97       101.1    --     7.5  --   0.50

上述三批试验结果基本一致。

2)按处方2制备3批小样结果见表10：

          表10    100ml∶50mg三批小样结果

                   更昔洛韦量  氯化钠含量                  有关物质编号  澄明度  不溶微粒    (％)        (％)   内毒素   PH  无菌   (％)7   无色澄明   合格     102.25       101.2    --     7.6  --    0.518   无色澄明   合格     102.22       99.8     --     7.7  --    0.519   无色澄明   合格     103.97       102.3    --     7.5  --    0.50

上述三批试验结果基本一致。

八、三批放大试验结果，见表11、12。

            表11    250ml∶250mg三批大样结果

                     更昔洛韦量  氯化钠含量                 有关物质编号  澄明度    不溶微粒    (％)        (％)   内毒素  PH  无菌   (％)10  无色澄明     合格     102.39       100.1    --    7.6  --    0.5011  无色澄明     合格     99.27        99.5     --    7.5  --    0.4812  无色澄明     合格     99.35        100.0    --    7 7  --    0.48

以上三批均符合质量标准。

            表12   100ml∶50mg三批大样结果

                    更昔洛韦量  氯化钠含量                 有关物质编号  澄明度    不溶微粒    (％)       (％)   内毒素  PH  无菌   (％)13  无色澄明     合格      98.66      100.7    --    7.7  --    0.4814  无色澄明     合格      102.91     99.6     --    7.6  --    0.4915  无色澄明     合格      103.77     101.8    --    7.5  --    0.48

以上三批均符合质量标准。

三批小试验结果基本一致，三批中试与小试结果一致，均符合质量标准，因此此工艺证明合理可信。

                  稳定性研究的试验资料

本品为更昔洛韦氯化钠的灭菌水溶液，含更昔洛韦(C₉H₁₃N₅O₄)及氯化钠应为标示量的90.0-110.0％。

一、试验条件与方法

1、加速试验：取编号13、编号14、编号15批样品，置40℃恒温箱中进行试验，于试验第1、2、3、4、5个月末取样，按稳定性检测项目进行检测。

2、长期试验：取编号13、编号14、编号15批样品，置25℃条件下(生化培养箱中)进行试验，于试验第3、5、6、9、12、18、24个月末取样，按稳定性检测此项目进行检测。

二、检测项目

性  壮：检查试验样品外观色泽及澄明度变化。

含量测定：测定试验样品中更昔洛韦和氯化钠的含量。

有关物质的检查：检查试验样品中的有关物质。

pH值测定：测定试验样品的pH值。

细菌内毒素：检查试验样品中的不溶性微粒。

三、试验结果

1、加速试验

编号13、14、15三批样品，经40℃加速试验5个月，上述检测指标无明显变化，质量基本稳定，试验结果见表1。

2、长期试验

编号13、14、15三批样品，经25℃长期试验5个月，上述检测指标均无明显变化，质量基本稳定，试验结果见表2。

四、结论  更昔洛韦氯化钠注射液经加速试验5个月和长期试验5个月，性状、含量、有关物质及PH值等均无明显变化。

       表1    更昔洛韦氯化钠注射液加速试验结果

试检时间           更昔洛            氯化钠                 不溶性编号  (月)    性状     韦含量   有关物质  含量     PH值  内毒素  微粒

                    (％)              (％)

   0  无色澄明液体  98.66     0.48    100.7    7.7     --    合格

   1  无色澄明液体  100.33    0.48    99.8     7.5     --    合格13     2  无色澄明液体  100.00    0.48    100.2    7.5     --    合格

   3  无色澄明液体  100.21    0.50    101.2    7.5     --    合格

   5  无色澄明液体  99.56     0.50    98.3     7.5     --    合格

   6  无色澄明液体  99.30     0.50    99.7     7.6     --    合格

   0  无色澄明液体  102.91    0.49    99.6     7.6     --    合格

   1  无色澄明液体  101.08    0.48    100.2    7.6     --    合格14    2  无色澄明液体  100.99    0.48    100.0    7.6    --   合格

  3  无色澄明液体  100.24    0.48    99.8     7.6    --   合格

  4  无色澄明液体  99.00     0.51    99.9     7.6    --   合格

  5  无色澄明液体  99.36     0.51    100.2    7.7    --   合格

  0  无色澄明液体  103.79    0.48    101.8    7.5    --   合格

  1  无色澄明液体  104.43    0.54    101.0    7.5    --   合格15    2  无色澄明液体  101.04    0.48    99.7     7.5    --   合格

  3  无色澄明液体  101.31    0.48    99.5     7.5    --   合格

  5  无色澄明液体  100.08    0.51    99.8     7.5    --   合格

  6  无色澄明液体  100.26    0.52    1000     7.4    --   合格

        表2    更昔洛韦氯化钠注射液加速试验结果

试验时间            更昔洛            氯化钠                 不溶性编号  (月)     性状     韦含量   有关物质  含量     pH值  内毒素  微粒

                     (％)              (％)

    0  无色澄明液体  98.66     0.48    100.7    7.7     --    合格009     3  无色澄明液体  100.71    0.48    99.5     7.5     --    合格

    5  无色澄明液体  99.47     0.49    100.1    7.5     --    合格

    6  无色澄明液体  99.58     0.50    100.2    7 6     --    合格

    0  无色澄明液体  102.91    0.49    99.6     7.6     --    合格014     3  无色澄明液体  100.44    0.48    98.1     7.6     --    合格

    4  无色澄明液体  100.27    0.49    100.1    7.6     --    合格

    5  无色澄明液体  100.01    0.50    100.2    7.5     --    合格

    0  无色澄明液体  103.79    0.48    101.8    7.5     --    合格015     3  无色澄明液体  100.82    0.48    98.7     7.5     --    合格

    5  无色澄明液体  100.83    0.49    99.6     7.5     --    合格

    6  无色澄明液体  100.50    0.51    100.3    7.4     --    合格

更昔洛韦氯化钠注射液对豚鼠过敏性试验

一、试验目的：

观察更昔洛韦氯化钠注射液经过全身给药对豚鼠引起的过敏反应。

二、试验材料：

1、受试药物：更昔洛韦氯化钠注射液，规格(1)：250ml∶250mg，编号10；规格(2)：100ml∶50mg，批号13；由武汉华龙生物制药有限公司提供；试验设规格(1)为高剂量(H)组，规格(2)为低剂量(L)组；试验时均使用原液。

2、对照品：

溶剂对照物：0.9％氯化钠注射液。

阳性对照物：50％蛋清溶液。

3、动物：豚鼠24只，体重220～350g，雌雄兼用，由湖北省医学科学院实验动物中心提供。动物合格证号：19-0010。动物自由进食，饮水，试验前一周购进，实验室温度15～18℃，相对湿度60～70％。

三、试验方法：

取上述豚鼠，称其体重，按性别、体重将动物随机分为4组，每组6只。更昔洛韦氯化钠注射液设1mg/ml、0-5mg/ml高低2个浓度剂量组；另设溶剂对照组和阳性对照组。隔日注射，每只豚鼠分别腹腔注射0.5ml/次，共3次。在首次注射后的第14天和21天，每组取3只豚鼠，分别静脉注射不同浓度的更昔洛韦注射液、0.9％氯化钠注射液和50％蛋清溶液2ml/只进行攻击。

四、观察指标：

腹腔致敏给药后观察1小时，静脉攻击给药后观察1小时。观察结果按豚鼠过敏反应级数来判断受试物是否合格，反应级数达2级以上(包括2级)，认为该受试物不合格(见表1)。

           表1    豚鼠过敏反应级数表

反应级数           反应症状

   0               无明显反应

   1               只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛

   2               有几次咳嗽、抓鼻、颤抖火竖毛

   3               多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等

   4               痉挛、抽搐、大小失禁、休克死亡

五、试验结果：

1、一般观察：更昔洛韦氯化钠注射液高、低2个剂量组、0.9％氯化钠注射液组和50％蛋清溶液组致敏给药后均无明显异常反应。

2、攻击试验：

阴性对照组在首次致敏后第14天、低21天攻击后观察未见抓鼻、颤抖或竖毛等过敏反应，活动正常。反应级数均为0级。

更昔洛韦氯化钠注射液H组在第14天攻击后，活动正常，为见抓鼻、颤抖或竖毛等过敏反应，反应级数为0级。第21天攻击后，有两只豚鼠出现轻微抓鼻现象，反应级数为1级，另一只活动正常，为0级。

更昔洛韦氯化钠注射液L组在第14天攻击后，两只活动正常，反应级数为0级，一只出现轻微抓鼻现象，为1级；第21天攻击后，3只均活动正常，反应级数为0级。

阳性对照组在第14天豚鼠静脉注射50％蛋清溶液2ml/只后，即出现痉挛、抽搐，约2分针后全部死亡；在第21天，当注射至0.5～0.8ml时就出现上述情况。阳性对照组6只豚鼠全部死亡。反应级数为4级。

六、结论：

更昔洛韦氯化钠注射液给药后对豚鼠无明显过敏反应。阳性对照组50％蛋清溶液对豚鼠有很强的过敏反应，攻击试验能是全部动物致死。

更昔洛韦氯化钠注射液体外溶血试验一、试验目的：

观察更昔洛韦氯化钠注射液对家兔红细胞有无溶血和凝聚作用。二、试验材料：

1、受试药物：更昔洛韦氯化钠注射液，规格(1)：250ml∶250mg编号10；规格(2)：100ml∶50mg，编号13；由武汉华龙生物制药有限公司提供；试验设规格(1)为高剂量(H)组，规格(2)为低剂量(L)组；试验时均使用原液。

2、对照物：

阴性对照物：0.9％氯化钠注射液

阳性对照物：蒸馏水

3、2％红细胞混悬液的制备

由健康白家兔心脏刺穿采血20ml，放入盛有无菌玻璃珠的三角瓶中，用玻璃板搅动血液，除去纤维蛋白，使成脱纤血液。加入10倍量的0.9％氯化钠注射液，摇匀，离心，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠注射液如法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止。将所得红血球用0.9％的氯化钠注射液配成2％的混悬液，供试验用。三、试验方法：

取试管12支，按下表配比量依次加入2％红细胞混悬液和0.9％氯化钠注射液，混匀后，于37℃恒温水浴30分钟，然后分别加入不同量不同浓度的药液：1-5号管分别加入1mg/ml的药液0.5ml、0.4ml、0.3ml、0.2ml、0.1ml作为H组，6号管加入0.9％氯化钠注射液2.5ml作为阴性对照管，7号管加入蒸馏水2.5ml作为阳性对照管，8-12号管分别加入0.5ml、0.4ml、0.3ml、0.2ml、0.1ml作为L组，使各管最终体积均为5ml，轻轻摇匀，置37℃恒温箱中保温，分别于不同时间观察溶血情况。如溶液呈透明红色，即表示溶血。如溶液中有棕红色絮状沉淀，则表示有红细胞凝聚作用。四、试验结果：

在规定时间内观察，1-6号管和8-12号管上层液体无色透明，红细胞逐渐下沉，第7号管液体呈红色透明，各管均无棕红色絮状沉淀。结果见表1。

           表1    更昔洛韦氯化钠注射液溶血试验管号          1    2    3    4    5    6    7    8    9    10   11   122％红细胞混      2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5  2.5悬液(ml)无均0.9％氯化钠  2.0  2.1  2.2  2.3  2.4  2.5  0    2.0  2.1  2.2  2.3  2.4注射液(ml)蒸馏水(ml)       0    0    0    0    0    0    2.5  0    0    0    0    0供试药液(ml)     0.5  0.4  0.3  0.2  0.1  0    0    0.5  0.4  0.3  0.2  0.1

0.25h        -    -    -    -    -    -    +    -    -    -    -    -溶  0.5h         -    -    -    -    -    -    +    -    -    -    -    -血  0.75h        -    -    -    -    -    -    +    -    -    -    -    -情  1.0h         -    -    -    -    -    -    +    -    -    -    -    -况  2.0h         -    -    -    -    -    -    +    -    -    -    -    -

3.0h         -    -    -    -    -    -    +    -    -    -    -    -

4.0h         -    -    -    -    -    -    +    -    -    -    -    -

注：“-”不溶血   “+”溶血五、结论

更昔洛韦氯化钠注射液在1mg/ml、0.5mg/ml两个浓度下各0.5ml在4小时内对红细胞均不产生溶血和凝聚作用。一般以0.3ml注射液(第3管、第10管)在2小时内对红细胞不产生溶血为基准。故结果表明该两个规格的更昔洛韦氯化钠注射液可供注射用。

更昔洛韦氯化钠注射液家兔耳静脉刺激试验一、试验目的：

观察更昔洛韦氯化钠注射液多次静脉注射给药对家兔耳静脉刺激反应。二、试验材料：

1、受试药物：更昔洛韦氯化钠注射液，规格(1)：250mg∶250ml，编号10；规格(2)：50mg∶100ml，编号13；由武汉华龙生物制药有限公司提供；试验设规格(1)为高剂量(H)组，规格(2)为低剂量(L)组；试验时均使用原液。

2、对照品  溶剂对照：0.9％氯化钠注射液，规格：10ml/只，由武汉爱民制药厂生产。

3、动物：

大耳白家兔，体重2.5～2.7kg，雌雄兼用，由湖北省医学科学院实验动物中心提供，合格证号：鄂医动字第19-009。单笼饲养，自由进食、饮水，实验前一周购进。实验室温度15～18℃，湿度60～70％。三、方法与结果：

取前述动物，分二组，每组4只，分别作为高剂量(H)组和低剂量(L)组。每只家兔右侧耳静脉注射更昔洛韦氯化钠注射液，左侧注射0.9％氯化钠注射液，注射体积同为10ml/只；模拟临床药用速度，慢速注射，2ml/min。一日一次，连续给药时间为5天，每日给药前和给药后观察1小时，末次给药后观察24小时内刺激情况，然后将动物处死，用手术剪剪下兔耳缘静脉近心端部分，用10％福尔马林固定，做病理组织切片检查。结果表明：更昔洛韦氯化钠注射液连续给药5天，血管未见明显异常改变，无坏死或组织变性反应。四、结论：

更昔洛韦氯化钠注射液高、低两个剂量连续静脉注射5天，8只家免均未见血管异常改变，病理切片显示为正常血管组织。

在上述实验条件下，结果表明：更昔洛韦氯化钠注射液对家兔静脉给药无明显刺激。

Claims (8)

1、更昔洛韦注射液的生产方法，其特征步骤是：

(1)将活性更昔洛韦在加35℃～45℃注射用水溶解；

(2)将药用载体等渗剂与步骤(1)的更昔洛韦水溶液混合，使更昔洛韦彻底溶解；

(3)调步骤(2)溶液的PH值为7.0～8.0；

(4)加注用水至全量；

(5)用超滤器超滤除热源；

(6)测PH值后，用膜过滤；

(7)分装后，高压灭菌；

(8)检验包装。

2、如权利要求1所述更昔洛韦注射液的生产方法，其特征是所述载体等渗剂是氯化钠或氯化钾或氯化镁或葡萄糖或氯化钙。

3、如权利要求1所述更昔洛韦注射液的生产方法，其特征是活性原料更昔洛韦与等渗剂的重量为配比较0.5～1.5∶8.5～9.5。

4、如权利要求1所述更昔洛韦注射液的生产方法，其特征是高压灭菌温度为110～120℃，时间25～35分钟。

5、如权利要求1所述更昔洛韦注射液，其特征是它包括活性原料更昔洛韦及药用载体，更昔洛韦与药用载体的重量配比为1∶2000～1∶500。

6、如权利要求5所述更昔洛韦注射液，其特征是药用载体包括等渗剂，注射用水。

7、如权利要求6所述更昔洛韦注射液，其特征在于更昔洛韦与等渗剂的重量配比为0.5～1.5∶8.5～9.5。

8、如权利要求6所述更昔洛韦注射液，其特征在于等渗剂可选择氯化钠或平衡盐溶液。