JPH08151341A - スーパーオキシド産生阻害剤および１−ナフトール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記一般式、 【化１】 （式中、環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、チアゾール
環、またはチアジアゾール環を表し、Ｒ¹は水素原子、
低級アルキル基または置換もしくは未置換の芳香族基を
表し、Ｒ²はハロゲン原子または低級アルキル基を表
し、Ｒ³、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ミノ基、または低級アルキル基を表す。ｍは０〜２の整
数であり、ｎは０〜４の整数である。ただし、環Ａがチ
アゾール環を表す場合にはｍは０または１であり、環Ａ
がチアジアゾール環を表す場合には、ｍは０である。）
で表される１−ナフトール誘導体を有効成分とするスー
パーオキシド（Ｏ₂ ^-）産生阻害剤及び新規な１−ナフト
ール誘導体。 【効果】 上記スーパーオキシド産生阻害剤は、優れた
阻害作用を示し、抗炎症剤等の医薬品として利用するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スーパーオキシド
産生阻害剤及びスーパーオキシド産生阻害活性を有する
新規１−ナフトール誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】炎症反応は有害な刺激が生体に侵入した
場合に発効される一種の生体防御作用であるが、結果と
して腫れ、痛み、臓器機能障害などの支障を伴い、死に
至ることも少なくない。具体的には外部からの作用に対
するＩ型アレルギーに伴う急性の炎症から、腎炎やリウ
マチ性疾患による慢性の炎症まで、その原因や発症過
程、及び症状は極めて広範囲、かつ複雑である。この対
症療法剤として用いられるのが抗炎症剤と呼ばれる薬剤
で、ステロイド系抗炎症剤と非ステロイド系抗炎症剤に
大別され、各種糖質コルチコイドやインドメタシン等が
代表として挙げられる。しかし、ステロイド系抗炎症剤
は、種々の蛋白性メジエーターを含む蛋白合成阻害作用
を持ち、薬理効果が広範囲であり治癒効果も大きいもの
の重篤な副作用を引き起こすことが知られ、また薬理効
果と副作用の分離はほぼ不可能であることも最近明らか
にされた。一方、非ステロイド系抗炎症剤は、シクロオ
キシゲナーゼ阻害（プロスタグランジン産生抑制）作用
が主要薬理作用であるため効果が限定される。そのため
新たな薬理作用に基づく抗炎症剤の開発が求められてお
り、活性酸素種、とくにスーパーオキシド（Ｏ₂ ^-）の産
生阻害剤はその目的にかなう薬剤と考えられる。

【０００３】即ち、種々の活性酸素種は炎症時の組織障
害に関与する最も中心的なメジエーターであるが、その
産生は白血球（好中球、マクロファージ）によるＯ₂ ^-産
生に起因する。この活性酸素が十二指腸潰瘍、胃潰瘍、
動脈硬化、脳や心臓の虚血性疾患、がん、老化、白内
障、自己免疫疾患、炎症、関節炎、浮腫等の種々の疾患
に関与することが知られており、この阻害剤の医薬とし
ての可能性が検討されている［ファルマシア、Vol.29,
No.9, 1014, 1029 (1993)］。

【０００４】なお、本発明者等は、本発明に係る化合物
の一部について、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有す
ることを見い出し、特許出願している（特願平６−４３
２５７号および６−４３２５８号）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、新し
いスーパーオキシド産生阻害剤を提供することを目的と
する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は種々探索の
結果、特定の１−ナフトール誘導体が、スーパーオキシ
ド産生阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００７】即ち、本発明は下記一般式（１）

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中、環Ａは、ベンゼン環、ピリジン
環、チアゾール環、またはチアジアゾール環を表し、Ｒ
¹は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは未置
換の芳香族基を表し、Ｒ²はハロゲン原子または低級ア
ルキル基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、アミノ基、または低級アルキル基を表す。ｍ
は０〜２の整数であり、ｎは１〜４の整数である。ただ
し、環Ａがチアゾール環を表す場合にはｍは０または１
であり、環Ａがチアジアゾール環を表す場合には、ｍは
０である。）で表される１−ナフトール誘導体を有効成
分とするスーパーオキシド産生阻害剤を提供するもので
ある。

【００１０】さらに本発明は、下記一般式（２）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、環Ｂは、ベンゼン環、ピリジン
環、またはチアゾール環を表し、Ｒ¹は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは未置換の芳香族基を表
し、Ｒ²はハロゲン原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ³、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、または低級アルキル基を表す。ｍは０〜２の整数で
あり、ｎは１〜４の整数である。ただし、環Ｂがチアゾ
ール環を表す場合にはｍは０または１である。また、Ｒ
^1'は置換ナフチルメチル基に対してオルト位またはメタ
位に位置する。）で表される１−ナフトール誘導体を提
供するものである。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明において、Ｒ¹で表わされ
る低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を例示しうる。また、Ｒ¹、Ｒ
^1'で表わされる芳香族基としては、フェニル基、ピリジ
ル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピロリル基、フリル
基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキ
サゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基など
を例示しうる。

【００１４】上記の芳香族基は、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基等のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、イソペンチルオキシ基等のＣ₁〜Ｃ₅のア
ルコキシ基；ヒドロキシル基；アセトキシ基、プロピオ
ニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ等の
Ｃ₂〜Ｃ₅のアルキルカルボニルオキシ基；カルボキシル
基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基
等のＣ₂〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基；オキソ基；ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等
のＣ₂〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基；アミノ基；メチル
アミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ
基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ペンチ
ルアミノ基、イソペンチルアミノ基等のＣ₁〜Ｃ₅のモノ
アルキルアミノ基；アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基等のＣ₂
〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基；カルバモイル
基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プ
ロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、
ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｓ
−ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、
ペンチルカルバモイル基等のＣ₂〜Ｃ₆のアルキルカルバ
モイル基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチル
チオ基、ヘキシルチオ基等のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ
基；ニトロ基；フェニル基、トリル基、ｐ−フルオロフ
ェニル基、ｍ−エトキシフェニル基、ナフチル基、フェ
ナンスリル基等のＣ₆〜Ｃ₁₄のアリール基から選ばれる
１以上の置換基を有していてもよい。

【００１５】Ｒ²およびＲ³で表される置換基のうち、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基の例示として、対応する上
記のものを挙げることができる。

【００１６】本発明に係る化合物の具体例として、下表
に示すものなどを挙げることができる。

【００１７】

【表１】

【００１８】

【表２】

【００１９】

【表３】

【００２０】

【表４】

【００２１】本発明に係る一般式（１）または（２）で
表される化合物は、以下に示す方法によって製造するこ
とができる。すなわち、一般式（３）または（４）

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ¹、Ｒ^1'、Ｒ²、ｍ
は上記と同じ意味を表す。）で表される化合物を塩基の
存在下、α−テトラロンもしくはその対応する誘導体と
反応させることにより製造することができる。

【００２４】上記の製造法において用いる塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメト
キシド等のアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウ
ム、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド等のリチウ
ム化合物などが挙げられる。反応においては溶媒を用い
るのが好ましく、メタノール、エタノール、プロピルア
ルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類な
どのほか、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用でき
る。反応温度は約−３０〜２００℃が好ましい。

【００２５】また、上記一般式（１）または（２）で表
される化合物は、例えば以下に示す方法によっても製造
することができる。すなわち、一般式（５）または
（６）

【００２６】

【化６】

【００２７】（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子または沃
素原子を示し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ¹、Ｒ^{1 '}、Ｒ²、ｍは上記
と同じ意味を表す。）で表わされる化合物を、酸触媒の
存在下、１−ナフトールもしくはその対応する誘導体と
反応させることにより製造することができる。

【００２８】この製造法において用いる酸触媒として
は、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、フッ化水素
酸、りん酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
反応においては反応溶媒を用いるのが好ましく、反応に
関与しないあらゆる溶媒が使用できる。反応温度は室温
〜２００℃が好ましい。

【００２９】本発明のスーパーオキシド産生阻害剤は治
療のために経口的あるいは非経口的に投与することがで
きる。経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、
錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤
などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与
剤として注射剤とすることができる。

【００３０】これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明のスーパーオキシド産生阻害剤中の１−ナフトール
誘導体の配合量は通常は０．１〜１０重量％、好ましく
は０．２〜５重量％である。

【００３１】上記添加物は、内服用製剤（経口剤）、注
射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、トロ−
チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの投与経
路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例えば、経
口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：澱粉、
乳糖、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸）、崩壊剤（例：カ
ルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシ
ム、タルク）、コ−テング剤（例：ヒドロキシエチルセ
ルロ−ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤に
あっては、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補
助剤（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリ
コ−ル）、懸濁化剤（例：ポリソルベ−ト８０などの界
面活性剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその金属
塩）、安定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤にあっ
ては、水性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：
アルコ−ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボ
キシビニルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界面活性
剤）などの製剤用成分が使用される。

【００３２】上記構成を有する製剤は、公知の製造法、
例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適
当な改良を加えた方法によって製造することができる。

【００３３】本発明に係るスーパーオキシド産生阻害剤
の投与量は、成人の場合で１日あたり約１〜１０００mg
であり、これを２〜３回に分けて投与することが好まし
い。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によっ
て増減することができる。

【００３４】

【実施例】以下、参考例、実施例、及び試験例により本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。

【００３５】参考例１． ２−（４−ホルミルフェニ
ル）フラン

【００３６】

【化７】

【００３７】オートクレーブ中に４−ブロモベンズアル
デヒド（１．８６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびフラン（５
ｍｌ）のＤＭＡ（２５ｍｌ）溶液に、酢酸カリウム
（１．４７ｇ，１５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ，０．
５ｍｍｏｌ）を用意し、密封後、１５０℃で２２時間攪
拌した。反応後、ＤＭＡを留去し、ジクロロメタンで抽
出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２
−（４−ホルミルフェニル）フラン（０．９０ｇ）を得
た。

【００３８】¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.40-6.60 (m, 1H),
6.70-6.90 (m, 1H), 7.30-8.21 (m, 5H), 10.03 (s, 1
H).MS (m/e): 242 (M⁺).

【００３９】参考例２． ２−（４−ホルミルフェニ
ル）チオフェン

【００４０】

【化８】

【００４１】４−ブロモベンズアルデヒド（０．３７
ｇ），チオフェン（１０ｍｌ），酢酸カリウム（０．２
９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．１１ｇ）を用い参考例１と同様に
反応を行い、２−（４−ホルミルフェニル）チオフェン
（０．２９ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 7.00-8.00 (m, 7H), 10.02 (s, 1
H).

【００４２】参考例３． ２−（２−ホルミルフェニ
ル）チオフェン

【００４３】

【化９】

【００４４】２−ブロモベンズアルデヒド（０．３７
ｇ），チオフェン（５ｍｌ），酢酸カリウム（０．２９
ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．１２ｇ）を用い参考例１と同様に反
応を行い、２−（２−ホルミルフェニル）チオフェン
（０．２９ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 7.07 (dd, J=1.0, 3.5 Hz, 1H),
7.15 (dd, J=3.5, 5.0 Hz, 1H), 7.42-7.68 (m, 4H),
8.00 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H).

【００４５】参考例４． ２−（２−ホルミルフェニ
ル）フラン

【００４６】

【化１０】

【００４７】オートクレーブ中に２−ブロモベンズアル
デヒド（０．９４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびフラン
（３ｍｌ）のＤＭＡ（１２ｍｌ）溶液に、酢酸カリウム
（０．７４ｇ，７．５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ，
０．５ｍｍｏｌ）を用意し、密封後、１５０℃で２２時
間攪拌した。反応後、ＤＭＡを留去し、ジクロロメタン
で抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（２−ホルミルフェニル）フラン（０．４３
ｇ）を得た。

【００４８】¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.56 (dd, J=3.3, 1.
8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.3 Hz, 1H),7.44 (ddd, J=7.
5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61
(ddd,J=7.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.5, 1.5
Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).

【００４９】参考例５． ２−（３−ホルミルフェニ
ル）フラン

【００５０】

【化１１】

【００５１】オートクレーブ中に３−ブロモベンズアル
デヒド（０．９４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびフラン
（３ｍｌ）のＤＭＡ（１２ｍｌ）溶液に、酢酸カリウム
（０．７４ｇ，７．５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ，
０．５ｍｍｏｌ）を用意し、密封後、１５０℃で２２時
間攪拌した。反応後、ＤＭＡを留去し、ジクロロメタン
で抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製
し、２−（３−ホルミルフェニル）フラン（０．５１
ｇ）を得た。

【００５２】¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.50 (dd, J=1.8, 3.
3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1H),7.51 (d, J=1.8 H
z, 1H), 7.54 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd,
J=1.4,1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J=1.4, 1.4, 7.
7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=1,4,1.4 Hz, 1H), 10.00 (s,
1H).

【００５３】合成例１． ２−ベンジル−１−ナフトー
ル

【００５４】

【化１２】

【００５５】文献（D.G.Batt et al., J. Med. Chem.,
1990, 33, 360）記載の方法に従い、α−テトラロンと
ベンズアルデヒドより調製した。

【００５６】合成例２． ２−［（２−ビフェニル）メ
チル］−１−ナフトール

【００５７】

【化１３】

【００５８】α−テトラロン（５５０ｍｇ，３．８ｍｍ
ｏｌ）と２−（フェニル）ベンズアルデヒド（５５０ｍ
ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（２８ｍ
ｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド（６８０ｍｇ，
６．０ｍｍｏｌ）を加え、１７．５時間加熱攪拌した。
反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリウム水溶
液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、２−［（２−ビフェニル）
メチル］−１−ナフトール（８６０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 4.11 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.1
0-7.49 (m, 13H), 7.78(m, 1H), 8.08 (m, 1H). MS (m/e): 310 (M⁺).

【００５９】合成例３． ２−［［４−（２−フラニ
ル）フェニル］メチル］−１−ナフトール

【００６０】

【化１４】

【００６１】α−テトラロン（０．３１ｇ，２．１ｍｍ
ｏｌ）と４−（２−フラニル）ベンズアルデヒド（０．
３７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（２
０ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド（０．４８
ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱攪拌した。
反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリウム水溶
液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、２−［［４−（２−フラニ
ル）フェニル］メチル］−１−ナフトール（０．５４
ｇ）を得た。

【００６２】¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.09 (s, 2H), 6.70-
7.70 (m, 12H), 7.75-7.90 (m, 1H),7.95-8.20 (m, 1
H). MS (m/e): 300 (M⁺).

【００６３】合成例４． ２−［［４−（２−チエニ
ル）フェニル］メチル］−１−ナフトール

【００６４】

【化１５】

【００６５】α−テトラロン（０．２４ｇ，１．６５ｍ
ｍｏｌ）と４−（２−チエニル）ベンズアルデヒド
（０．２９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコー
ル（１５ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド
（０．３４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱
攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナト
リウム水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［［４−
（２−チエニル）フェニル］メチル］−１−ナフトール
（０．２７ｇ）を得た。

【００６６】¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.13 (s, 2H), 6.90-
7.70 (m, 12H), 7.71-8.00 (m, 1H),8.01-8.30 (m, 1
H). MS (m/e): 316 (M⁺).

【００６７】合成例５． ２−［［２−（２−チエニ
ル）フェニル］メチル］−１−ナフトール

【００６８】

【化１６】

【００６９】α−テトラロン（０．１５ｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）と２−（２−チエニル）ベンズアルデヒド（０．
１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール
（９．０ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド
（０．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱攪
拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［［２−
（２−チエニル）フェニル］メチル］−１−ナフトール
（０．２０ｇ）を得た。

【００７０】¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.28 (s, 2H), 5.09
(s, 1H), 7.10-7.62 (m, 11H), 7.82(m, 1H), 8.14 (m,
1H) MS (m/e): 316 (M⁺).

【００７１】合成例６． ２−［［２−（２−フラニ
ル）フェニル］メチル］−１−ナフトール

【００７２】

【化１７】

【００７３】α−テトラロン（０．１５ｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）と２−（２−フラニル）ベンズアルデヒド（０．
１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール
（９．０ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド
（０．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱攪
拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［［２−
（２−フラニル）フェニル］メチル］−１−ナフトール
（０．１７ｇ）を得た。

【００７４】¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.34 (s, 2H), 5.57
(s, 1H), 6.51 (dd, J=1.8, 3.3 Hz,1H), 6.55 (d, J=
3.3 Hz, 1H), 7.13-7.38 (m, 4H), 7.38-7.55 (m, 3H),
7.59(m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m,
1H) MS (m/e): 300 (M⁺).

【００７５】合成例７． ２−［［３−（２−フラニ
ル）フェニル］メチル］−１−ナフトール

【００７６】

【化１８】

【００７７】α−テトラロン（０．１５ｇ，１．０ｍｍ
ｏｌ）と３−（２−フラニル）ベンズアルデヒド（０．
１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール
（９．０ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド
（０．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱攪
拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［［３−
（２−フラニル）フェニル］メチル］−１−ナフトール
（８０ｍｇ）を得た。

【００７８】¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.21 (s, 2H), 5.22
(s, 1H), 6.47 (dd, J=1.8, 3.3 Hz,1H), 6.64 (d, J=
3.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.65 (m,
8H),7.83 (m, 1H), 8.13 (m, 1H) MS (m/e): 300 (M⁺).

【００７９】合成例８． ２−［（５−メチル−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナ
フトール

【００８０】

【化１９】

【００８１】塩化アルミニウム（２．３８ｇ，１７．９
ｍｍｏｌ）の１，１，２，２−テトラクロロエタン（２
４ｍｌ）懸濁液に、４−ブロモメチル−５−メチル−
１，２，３−チアジアゾール（１．３２ｇ，８．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、１４０℃に昇温した。この溶液に１−ナ
フトール（５．１５ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、
４．５時間加熱攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、次
いで、炭酸ナトリウム溶液で中和し、析出物をろ過し
た。ろ液を分液した後、水層はジクロロメタンで抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４
−イル）メチル］−１−ナフトール（０．３０ｇ）を得
た。

【００８２】¹H-NMR (CDCl₃):δ 2.42 (s, 3H), 4.26
(s, 2H), 7.00-7.50 (m, 4H), 7.60-7.80 (m, 1H), 8.2
0-8.50 (m, 1H), 8.91 (s, 1H).¹³ C NMR (CDCl₃):δ 9.1 (q), 28.8 (t), 117.9 (s), 1
20.0 (d), 122.1 (d), 125.1 (d), 125.9 (d), 126.1
(s), 127.1 (d), 127.8 (d), 133.9 (s), 146.7 (s), 1
50.7 (s), 159.6 (s). MS (m/e): 256 (M⁺).

【００８３】合成例９． ２−［（５−フェニル−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］−１−ナ
フトール

【００８４】

【化２０】

【００８５】塩化アルミニウム（０．８６ｇ，６．４６
ｍｍｏｌ）の１，１，２，２−テトラクロロエタン（１
０ｍｌ）懸濁液に、４−ブロモメチル−５−フェニル−
１，２，３−チアジアゾール（０．８２５ｇ，３．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、１４０℃に昇温した。この溶液に１−
ナフトール（１．８６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、
４時間加熱攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、次い
で、炭酸ナトリウム溶液で中和し、析出物をろ過した。
ろ液を分液した後、水層はジクロロメタンで抽出し、有
機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、
２−［（５−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−
４−イル）メチル］−１−ナフトール（０．２５ｇ）を
得た。

【００８６】¹H-NMR (CDCl₃):δ 4.29 (s, 2H), 6.90-
7.81 (m, 10H), 8.20-8.50 (m, 1H), 9.25 (brs, 1H). MS (m/e): 318 (M⁺).

【００８７】合成例１０． ２−［（４−フェニル−
１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−ナフト
ール

【００８８】

【化２１】

【００８９】α−テトラロン（６５７ｍｇ，４．５ｍｍ
ｏｌ）と５−ホルミル−４−フェニル−チアゾール（８
５０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール
（４１ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド（１．
０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリウム
水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２−［（４−フェニル
−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−ナフ
トール（４００ｍｇ）を得た。

【００９０】¹H-NMR (CDCl₃):δ 4.45 (s, 2H), 7.25
(d, J=4.3Hz, 1H), 7.38-7.54 (m, 6H), 7.65-7.84 (m,
3H), 7.98-8.09 (m, 1H), 8.68 (s, 1H). MS (m/e): 317 (M⁺).

【００９１】合成例１１． ２−［３−（２−フェニル
ピリジル）メチル］−１−ナフトール

【００９２】

【化２２】

【００９３】α−テトラロン（１２０ｍｇ，０．８２ｍ
ｍｏｌ）と３−ホルミル−２−フェニルピリジン（１５
０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール
（７．５ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシド（１
８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、８３℃で７時間攪
拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［３−
（２−フェニルピリジル）メチル］−１−ナフトール
（１０８ｍｇ）を得た。

【００９４】¹H-NMR (CDCl₃):δ 4.14 (s, 2H), 5.70
(bs, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=4.7H
z, J=7.8Hz, 1H), 7.35-7.58 (m, 9H), 7.75 (m, 1H),
8.00 (m,1H), 8.50 (dd, J=1.6Hz, J=4.7Hz, 1H). MS (m/e): 311 (M⁺).

【００９５】合成例１２． ２−［（３−ビフェニル）
メチル］−１−ナフトール

【００９６】

【化２３】

【００９７】α−テトラロン（１４６ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）と３−フェニルベンズアルデヒド（１４６mg，
１．０ｍｍｏｌ）をt−ブチルアルコール（９ml）に溶
かし、カリウムt−ブトキシド（２２０ｍｇ，２．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、８３℃で７時間攪拌した。反応液に１
Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナトリウム水溶液を加え、
pH７とし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留出し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、２−［（３−ビフェニル）メチル］−１
−ナフトール（２００mg）を得た。

【００９８】¹H-NMR (CDCl₃):δ 4.27(s,2H),5.47(s,1
H),7.25(m,1H),7.21-7.78(m,12H),7.85(m,1H),8.16(m,1
H). MS (m/e): 310(M⁺).

【００９９】合成例１３． ２−［（２−ビフェニル）
メチル］−７−メトキシ−１−ナフトール

【０１００】

【化２４】

【０１０１】７−メトキシ−α−テトラロン（１８０ｍ
ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と２−（フェニル）ベンズアルデ
ヒド（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアル
コール（９．０ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシ
ド（２２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、 ７時間加
熱攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（２−
ビフェニル）メチル］−７−メトキシ−１−ナフトール
（２３０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 3.90 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.7
2 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10(dd, J=2.6,
9.0 Hz, 1H), 7.18-7.52 (m, 11H), 7.66 (d, J=8.9 H
z, 1H). MS (m/e): 340 (M⁺).

【０１０２】合成例１４． ２−［（２−ビフェニル）
メチル］−５−メトキシ−１−ナフトール

【０１０３】

【化２５】

【０１０４】５−メトキシ−α−テトラロン（１８０ｍ
ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と２−（フェニル）ベンズアルデ
ヒド（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアル
コール（９．０ｍｌ）に溶かし、カリウムｔ−ブトキシ
ド（２２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、 ６時間加
熱攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、濃縮後、炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、ｐＨ７とし、酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（２−
ビフェニル）メチル］−５−メトキシ−１−ナフトール
（２８０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃): δ 3.99 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.8
8 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.7 H
z, 1H), 7.18-7.50 (m, 10H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1
H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H). MS (m/e): 340 (M⁺).

【０１０５】試験例１． スーパーオキシド（Ｏ₂ ^-）産
生阻害活性測定 ヒト急性骨髄性白血病細胞ＨＬ−６０を、牛胎児血清を
１０％及びジメチルスルホキシド１．４％を含むＲＰＭ
Ｉ−１６４０倍地に３×１０⁵ 個／ｍＬになるように懸
濁させ、ＣＯ₂ 培養器（３７℃、ＣＯ₂ ５．０％、湿度
１００％）で４日間培養して好中球様に分化させた。分
化したヒト好中球をフェノールレッド無添加のＭＥＭ培
地に加え、細胞濃度を２×１０⁶ 個／ｍＬに調製してそ
の２５μＬを９６穴プレートに分注した。本発明の化合
物を所定の２００倍濃度のメタノール溶液とし、同培地
２００μＬに２μＬ添加した物を上記細胞液に２５μＬ
加えＣＯ₂ 培養器で１５分間培養した。この時、試料無
添加群及び１００％阻害対照群には同培地２５μＬを加
えた。１５分間培養後、１００％阻害対照群にはチトク
ロームＣの４ｍｇ／ｍＬ生理食塩水溶液に、ＴＰＡ２０
０μｇ／ｍＬエタノール溶液を１μＬ／ｍＬとＳＯＤ１
５０００Ｕ／ｍＬ（＝４．２ｍｇ／ｍＬ）生理食塩水溶
液４０μＬ／ｍＬとを添加した物を５０μＬ、他にはチ
トクロームＣ溶液にＴＰＡのみを同濃度添加した物を５
０μＬ加え、ＣＯ₂ 培養器で１時間培養して発色させ
た。プレートリーダーで５５０ｎｍ（対照、５７０ｎ
ｍ）の吸光度を測定してＯ₂ ^-によって生成した還元型チ
トクロームＣを定量し、対照群に対するＯ₂ ^-産生阻害率
から５０％産生阻害阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。結果
を第２表に示す。

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【発明の効果】本発明のスーパーオキシド産生阻害剤
は、ヒト好中球等のＯ₂ ^-産生に対し優れた阻害作用を示
し、抗炎症剤、自己免疫疾患治療剤、動脈硬化治療剤等
の医薬品として利用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ 31/44 ＡＢＡ 31/495 31/50 31/505 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 9546−4Ｈ 69/96 Ｚ 9546−4Ｈ 205/25 9450−4Ｈ 215/74 7457−4Ｈ 235/46 9547−4Ｈ 271/44 9451−4Ｈ 323/19 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 213/61 277/24 285/06 307/42 333/16 401/04 ２３７ ２３９ 409/04 ２１３ 413/04 ２１３ 417/04 ２０７ ２１３ ２５１ ３０７ ３３３ (72)発明者 矢澤 一良 神奈川県相模原市鵜野森１−28−10 (72)発明者 増沢 康男 兵庫県加東郡社町山国2006−48 (72)発明者 鹿野 真弓 東京都町田市金森１−７−15

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、チアゾール
   環、またはチアジアゾール環を表し、Ｒ¹は水素原子、
   低級アルキル基または置換もしくは未置換の芳香族基を
   表し、Ｒ²はハロゲン原子または低級アルキル基を表
   し、Ｒ³、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
   ミノ基、または低級アルキル基を表す。ｍは０〜２の整
   数であり、ｎは１〜４の整数である。ただし、環Ａがチ
   アゾール環を表す場合にはｍは０または１であり、環Ａ
   がチアジアゾール環を表す場合には、ｍは０である。）
   で表される１−ナフトール誘導体を有効成分とするスー
   パーオキシド産生阻害剤。
2. 【請求項２】 下記一般式（２） 【化２】 （式中、環Ｂは、ベンゼン環、ピリジン環、またはチア
   ゾール環を表し、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基また
   は置換もしくは未置換の芳香族基を表し、Ｒ²はハロゲ
   ン原子または低級アルキル基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴は水素原
   子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、または低級ア
   ルキル基を表す。ｍは０〜２の整数であり、ｎは１〜４
   の整数である。ただし、環Ｂがチアゾール環を表す場合
   にはｍは０または１である。また、Ｒ^1'は置換ナフチル
   メチル基に対してオルト位またはメタ位に位置する。）
   で表される１−ナフトール誘導体。