JPH03133929A

JPH03133929A - インターロイキン―１生合成の阻止剤としての３―置換―２―オキシインドール誘導体

Info

Publication number: JPH03133929A
Application number: JP2273150A
Authority: JP
Inventors: Carl J Goddard; カール・ジヨゼフ・ゴツダード; Douglas C Hanson; ダグラス・チヤールズ・ハンソン; Gary R Schulte; ゲイリー・リチヤード・シユルツ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-10-13
Filing date: 1990-10-11
Publication date: 1991-06-07
Anticipated expiration: 2009-10-26
Also published as: PT95566B; CA2027394A1; IE63140B1; EP0425109B1; JPH0684300B2; US5192790A; HUT59004A; HU906436D0; DK0425109T3; AU6458290A; ATE109349T1; CA2027394C; IE903648A1; PT95566A; DE69011272T2; IL95880A; HU210902A9; KR910007526A; EP0425109A2; AU624739B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、喘乳動物におけるインターロイキン−１生合
成を阻止するための成る種の３−置換−２−オキシイン
ドール誘導体またはその医薬上許容しうる塩基性塩の使
用に関するものである。さらに本発明は、鴫乳動物にお
けるたとえば骨および結合組織の代謝障害および免疫機
能障害のようなインターロイキン−１媒介の障害および
機能障害を処置するための、これら化合物の使用に関す
るものである。

本発明の方法は、有効量の本発明による化合物またはそ
の塩を噴孔動物に投与することからなりている。

式；〔式中、特にＸおよびＹはそれぞれＨ，Ｆ。

Ｃ（１，ＢｒもしくはＣＦ　　であり、Ｒ１は−（ＣＨ
２）　ｎ−Ｑ−Ｒであり、ここでｎはゼロであり、Ｑは
特にフラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾールお
よびイソオキサゾールよりなる群から選択される化合物
から誘導された２１ｉ［１ｉの基であり、ＲＯはＨまた
は（Ｃ−Ｃ）アル３キルである〕の成る種の３−置換−２−オキシインドー
ル−１〜カルボキシアミドおよびその医薬上許容しつる
塩基性塩が、本出願人に係る米国特許第４．５５６．６
７２号（特開昭６０−２０９５６４）に開示されている
。この特許は、これら化合物が抗炎症剤および鎮痛剤と
して有用である他にシクロオキシゲナーゼ（Ｃｏ）およ
びリポキシゲナーゼ（ＬＯ）の教示を参考のため、ここ
に引用する。

式：〔式中、特にＸおよびＹはそれぞれＨ，Ｆ。

Ｃ，１７，ＢｒもしくはＣＦ３であり、Ｒは（ＣＨ）　
　　ｇ−ＲＯであり、ここでｎはゼｎ口であり、Ｑはフラン、チオフェン、チアゾール、オキ
サゾールもしくはイソオキサゾールからの２価の基であ
り、ＲはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、さら
にＲ２は（Ｃ−Ｃ）アル６キルである〕の成る種の３−置換−２−オキシインドー
ル誘導体およびその医薬上許容しうる塩基性塩が、本出
願人に係る米国特許第４，５８９，９４２号（特開昭８
０−２４３０８８）に開示されている。この特許は、こ
れら化合物が抗炎症剤および鎮痛剤である他にシクロオ
キシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）
の両酵素の阻止剤でもあることを開示している。その教
示を参考のため、ここに引用する。

１９８９年４月１８日付出願の米国特許出願節３４０．
１１３号および１９９０年１月３１日付米国特許出願第
４７３，２２８号（両者とも本出願人に係る）は、式：
〔式中、特にＸおよびＹはそれぞれＨ，Ｆ、　　ＣＮ。

ＢｒもしくはＣＦ　　であり、Ｒ１はＨであり、ＲはＣ
０ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７はＨであり、Ｒ８はＨ
または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでであり、ＷはＯもしく
はＳであり、さらにＡおよびＢは各種の置換基であるが
、ただしＡおよびＢは両者ともＨとすることができず或
いはＡをＨとしかつＢを（Ｃ−Ｃ＞アルキルとすること
も４できない〕の成る扛の３−置換−２−オキシインドール化合物およ
びその医薬上許容しうる塩基性塩を開示している。前記
出願は、これら化合物がプロスタグランジンＨ２合成醇
素およびインターロイキン−１生合成の阻止剤として、
並びに慢性抗炎症病の処置における鎮痛剤、抗炎症剤お
よび抗関節炎剤として有用であることを開示している。

本出願人に係る米国特許第４．８８１．７９４号（特開
平１〜３０５０２８）は、インターロイキン−１（ＩＬ
−１）の生合成を阻止すると共にＩＬ−１媒介の障害お
よび機能障害を処置するための式：〔式中、ＸはＨ，ＣΩもしくはＦであり、ＹはＨもしく
はＣＪ７であり、Ｒはベンジルもしくはチエニルである
〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩の使用を
開示している。

インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、インビトロおよ
びインビボの両者において骨再吸収を刺激すると報告さ
れている（Ｍ、ヘイワードおよびＣｈ、フィードラ−・
ネーギー、エージェント・アンド・アクションズ、第２
２巻、第２５１〜２５４頁（１９８７））。そこには、
さらにＩＬ−１が特にプロスタグランジンＥ　　（ＰＧ
Ｅ２）の産生を誘発することか報告されている。ＰＧＥ
２は骨再吸収の刺激剤であって、骨損失に関連している
ＣＭ、　Ａ。

ヘイワードおよびＴ、　Ｊ、カギアノ、アニュアル・レ
ポーツ・イン・メジシナル・ケミストリー、第２２巻、
第■部、第１７章、第１７２〜１７７頁（１９８７））
。

骨粗症は骨物質の弱化損失として定義。

インターロイキン−１は、多くの病気における病因に関
連すると報告されており（Ｃ，Ａ、ジナレロ、ジャーナ
ル・クリニカル・イミュノロジー第５巻、第２８７〜２
９７頁（１９８５）　）　、その教示をここに参考のた
めｌ引用する。さらに、高レベルのＩＬ−１様物質は乾
鱒に関連することも判明している（Ｒ，Ｄ、キャンプ等
、ジャーナル・イミュノロジー６第１３７巻、第３４６
９〜３４７４頁（１９８６）　）。

非ステロイド系の抗炎症剤であるエトドラック、すなわ
ち、１．８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ
ピラノ（３，４−ｂ）−インドール−１〜酢酸は、ＰＧ
Ｅ２を減少させかつ骨再吸収を低下させることが米国特
許第４，６７７．１３２号に開示されている。エトドラ
ックは式二を有する。

治療レベルのたとえばインドメタシンおよびイブプロフ
ェンのような非ステロイド系抗炎症剤はＩＬ−１産生を
低下させないことが報告されている。同様に、シクロス
ポリンＡもこの種の作用を持たない。しかしながら１、
コルチコステロイドはＩＬ−１産生を減少させるのに有
効である（Ｃ，Ａ、ジナレロ（上記）〕。たとえば５，
８，１１゜１４−エイコサテトライノイック酸（ＥＴＹ
Ａ）および３−アミノ−１，３−トリフルオロメチルフ
ェニル−２−ピラゾリン（ＢＷ　７５５Ｃ）のような成
る秤のりボキシゲナーゼ阻止剤は、ヒト単核細胞からの
白血球発熱物質（推定ＩＬ−１）のインビトロにおける
産生を低下させると報告されている（Ｃ，Ａ、ジナレロ
等、インターナショナル・ジャーナル・イミュノファー
マコロジー、第６巻、第４３〜５０頁（１９８４）　）
。

しかしながら、本発明に至るまで、リポキシゲナーゼ阻
止とは無関係にＩＬ−１生合成を阻止すると共に、たと
えば成る種の骨および結合組織の代謝障害および成る種
の免疫機能障害のようなＩＬ−１媒介の障害および機能
障害を処置するための本発明による化合物または塩類の
使用または使用目的につき何ら報告されておらず、また
この種の処置におけるその役割も認められていない。

本発明は、ＩＬ−１の生合成を阻止するための式：〔式
中、ＸおよびＹはソレソれＨ，Ｆ、　　Ｃｌ３゜Ｂｒも
しくはＣＦ　　であり；Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）
直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；Ｑは定はしないがアレルギーおよび乾鼾を包含する。

上記式Ｉの化合物はケトンとして示されるが、式■の化
合物は適する条件下にて、たとえば式：つＲがＨであれ
ばＲ１はＨでない〕の成る種の３−置換−２−オキシインドール誘導体およ
びその医薬上許容しうる塩基性塩の（使用に関し、前記
阻止はそのリポキシゲナーゼ阻止活性とは無関係であり
、したがってたとえば骨および結合組織代謝の成る種の
障害、並びに哺乳動物における自己免疫系の機能障害な
どのＩＬ−１媒介の障害および機能障害を処置するのに
有用である。限定はしないが例として、この種の結合組
織代謝障害は歯根膜病および廃痕組織を包含する。

さらに、ＩＬ−１媒介の免疫機能障害の例は、限のよう
な１種もしくはそれ以上の互変異性型をとることもでき
る。式Ｉの化合物の全互変異性型も本発明の範囲内であ
り、式１ピされると理解されたい。

これら化合物およびその医薬上許容しつる塩基性塩の使
用方法は、この種の化合物の有効二を噴孔動物に投与す
ることからなっている。投与は、たとえば下記するよう
に経口投与もしくは非経口投与により化合物を補乳動物
に治療供給する任意公知の方法で構成することができる
。

Ｒ１がＨである上記式Ｉを有する本発明の化合物および
その製法は、米国特許第４．５５６．６７２号に開示さ
れており、その教示を参考のためここに引用する。Ｒ１
が（０１〜Ｃ４）直鎮もしくは分枝鎖アルキルである上
記式Ｉを有する本発明の化合物およびその製法は米国特
許竿４．５Ｇ９．９４２号に開示されており、その教示
を参考のためここに引用する。本発明は上記式Ｉの化合
物の新規な使用に関し、リポキシゲナーゼの阻止とは無
関係に哺乳動物におけるインターロイキン−１（ＩＬ−
１）生合成を阻止する方法からなっている。さらに本発
明の範囲内には、たとえば骨および結合組織の代謝障害
、並びに免疫機能障害のようなインターロイキン−１媒
介の障害および機能障害の処置方法も含まれる。

上記方法のうち、好適なものは、用いる化合物がＲ１を
Ｈもしくはｔ−ブチルとする上記式Ｉを有するもの；前
記化合物においてＱが前記化合物においてＸがＣｇであり、ＹがＨであるもの
である。

米国特許第４，５５６．６７２号および米国特許第４．
５Ｇ９，９４２号に開示されているように、上記本発明
の化合物は酸性であって塩基性塩を形成する。

これら全ての塩基性塩が本発明の範囲内に包含され、か
つ前記米国特許に教示されたように製造することができ
る。本発明の範囲において、この種の適する塩は有機型
および無機型の両者を包含し、限定はしないがアンモニ
ア、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物
、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水酸化
物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属水素化
物およびアルカリ土類金属アルコキシドによって生成さ
れる塩を包含する。この種の塩基性塩を生成する塩基の
代表例はアンモニア；第一アミン、たとえばｎ−プロピ
ルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン、ｐ−トルイジン、エタノー
ルアミンおよびグルカミン；第三アミン、たとえばジエ
チルアミン、ジェタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｎ−メチルアニリン、モルホリン、ピロリジンおよ
びピペリジン；第三アミン、たとえばトリエチルアミン
、トリエタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−エチルピペリジンおよびＮ−メチルモルホリン；水
酸化物、たとえば水酸化ナトリウム；アルコキシド、た
とえばナトリウムエトキシドおよびカリウムメトキシド
；水素化物、たとえば水素化カルシウムおよび水素化ナ
トリウム；並びに炭酸塩、たとえば炭酸カリウムおよび
炭酸ナトリウムを包含する。好適塩類はナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、エタノールアミン、ジェタノー
ルアミンおよびトリエタノールアミンの塩類である。特
に好適なものはナトリウム塩である。

本発明の範囲内には、さらにたとえば上記化合物の半水
和物および一水和物のような溶媒和物も包含される。

インターロイキン−１は、α型およびβ型とも称される
少なくとも２種の形態で存在することが当業者に知られ
ている（Ｃ，＾、ジナレロ、　ＰＡＳＥＢジャーナル、
第２巻、第１０８〜１１５頁（１９８８））。

本明細書全体にわたって用いるインターロイキン−１（
ＩＬ−１）という用語は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βを全
体的に包含するＩＬ−１のこれら全ての形態を意味する
。

本発明の方法は、哺乳動物に本発明の化合物またはその
医薬上許容し−うる塩基性塩を投与することからなって
いる。この種の化合物およびその塩類は、単独で或いは
好ましくは医薬上許容しつるキャリアもしくは希釈剤と
組合せて医薬組成物として標準的医薬慣例にしたがい投
与することができる。この種の投与は経口もしくは非経
口とすることができる。ここで使用される非経口投与は
限定はしないが静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮お
よび局部投与を包含し、限定はしないが口腔洗浄投与を
包含する。しかしながら、一般にこの種の化合物および
その塩は経口投与するのが好適である。

一般に、これら化合物およびその塩類は、特に望ましく
は経口投与につき毎日的０．５〜約４ｔｎｇ／ｋｇまで
の範囲の投与量で投与され、また非経口投与の場合には
毎日的０．Ｏ１〜約４ｍｇ／ｋｇまでの範囲の投与量で
投与されるが、処置する患者の体重に応じて必然的に変
化が生ずる。哺乳動物におけるＩＬ−１生合成を阻止す
ると共に本発明の化合物およびその塩類を用いるＩＬ−
１媒介の骨代謝障害、ＩＬ−１媒介の結合組織代謝障害
またはＩＩ。

−【媒介の免疫機能障害を治療するための適する投与量
は、この種の化合物を処方しかつ／または投与する当業
者により容易に決定される。しかしながら、この点に関
し、処置する哨乳動物の種類および薬物に対するその個
々の反応、並びに選択する医薬組成物の特定種類、およ
びこの種の投与を行なう時間と間隔に応じて、他の変化
も可能であることが了解されよう。成る場合には上記範
囲の下限値より低い投与量で既に充分であり、また成る
場合にはそれより多量を用いても何ら有害な副作用を生
ぜしめることがなく、ただしこのような高投与レベルは
最初は日量を数回の投与量に分けて投与すべきである。

経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような賦形剤を
含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もし
くはタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒にかつたとえばポリビ
ニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、およびアカシアゴム
のような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、
たとえば限定はしないがステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も錠剤
化の目的に極めて有用である。同様な種類の固体組成物
も軟質弾力性および硬質充填のゼラチンカプセルに充填
剤として用いることができる。この点で好適材料は例と
して限定はしないが乳糖および高分子量ポリエチレング
リコールを包含する。水性懸濁物および／またはエリキ
シルが経口投与に望ましければ、必須活性成分を各種の
甘味料もしくは６料、着色物質もしくは染料および必要
に応じ乳化剤および／または感濁剤と組合せることがで
き、さらにたとえば水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンおよび各種のこれら組合せを併用する
ことができる。

本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩の
好適投与方式は経口的であるが、これは非経口的にも投
与することができる。

非経口投与の目的には、ゴマ浦または落花生油における
或いは水性プロピレングリコールにおけるこれら特定化
合物の溶液を用いることができ、さらに上記したような
対応する水溶性塩基性塩の無菌水溶液も使用することが
できる。この種の水溶液は必要に応じ適当に緩衝すべき
であり、液体希釈剤を充分量の塩水もしくはグルコース
で等張性にすべきである。これらの特定水溶液が静脈内
、筋肉内および皮下注射の目的で特に適している。

この点に関し、用いる無菌水性媒体は、当業者に周知さ
れた標準技術により容易に得られる。たとえば蒸溜水が
液体希釈剤として一般に使用されかつ最終調製物をたと
えば焼結ガラスフィルタもしくは珪藻土または素焼フィ
ルタのような適当な細菌濾過器に通過させる。この種の
好適フィルタは、バーケフェルド型、チャンバーランド
型およびアスベスト中ディスクー金属ザイツ型フィルタ
を包含し、液体を吸引ポンプにより無菌容器中に吸引す
る。申すまでもなく、これらの注射溶液の製造全体にわ
たり最終製品が無菌状態で得られるよう必要工程を考慮
すべきである。経皮投与の目的には、特定化合物の投与
形態は、たとえば溶液、ローション、軟膏、クリーム、
ゲル、座薬、遅延放出組成物およびその器具を包含する
。この踵の投与形態は、特定化合物を含み、かつエタノ
ール、水、浸透向上剤およびたとえばゲル生成物質のよ
うな不活性キャリア、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコー
ルなどを含む。特定の経皮フラックス向上性組成物がヨ
ーロッパ特許出願公’６ＦＪ第２１７９８３号およびヨ
ーロッパ特許出願公開第３３１３８２号に開示されてお
り、これらは本出願人によるものであって参考のためそ
の教示をここに引用する。局部投与の目的には、特定化
合物の投与携帯は例として限定しないが、溶液、ローシ
ョン、軟膏、クリームおよびゲルを包含する。

式ｌの化合物がインターロイキン−１生合成を阻止する
能力は、下記する分析法によって示される。

Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス〔マサチューセッツ州つィルミン
トン在、チャールス・リバー社〕を頚部切断によって殺
し、かつその腹部に７０％エタノールを噴霧してその後
の細胞調製物の細胞汚染を防止する。各マウスの腹膜に
、５％ＦＣ３（胸腺細胞分析（ユタ州ローガン在、／１
イクローン・ラボラドリース社）にてＩ　Ｌ−１に対し
良好な反応性を示すと共にＩＬ−１の不存在下に低い自
然繁殖を示すようスクリーニングした胎児牛血清〕とべ
μｇ／ｍｌ）とグルタミン（２ｍＭ）とを仔舎する８ｍ
ＭのＲＰＭＩ　　［ＲＰＭＩ−１８４０培地（カンサス
州レネクサ在、ヘゼルトン・リサーチ・プロダクツ・イ
ンコーポレーション社）〕を注射する。腹膜を混練して
遊離細胞を得る。次いで、腹部の皮膚を切開して、下側
の筋肉層を露出させる。腹内液を、２０ゲージ針を胸骨
直下の露出筋肉層に刺通して除去する。６匹のマウスか
らの腹内液をプラスチック三角チューブに集め、かつ細
菌感染につき顕微鏡検査する。感染されてない液を約ｅ
ｏｏｘｃにて８分間遠心分離し、かつ上澄液を捨てる。

５〜６本のチューブからのベレット化した細胞を合し、
かつ含量で２０ｍ１のＲＰＭＩ−ＦＣＳ　（５％胎児牛
血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地〕に再懸濁させ
る。次いで、血球計を用いて細胞数を確認し、かつ生存
細胞を同様に血球計を用いてトリパンブルー染色により
決定する。次いで、細胞をＲＰ　ＭＩ−ＦＣＳを用いて
３Ｘ１０６個の細胞／　ｍｌまで希釈する。３５ｍ１の
ウェル仮のウェルに１ｍＭの上記細胞懸濁液を添加する
。細胞を５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にて２時間培養し
、ウェルの壁部に対しマクロファージを付着させる。ウ
ェルを激しく回動させかつデカントすることにより上澄
液を除去する。付着細胞（すなわちマクロファージ）を
ＲＰＭＩ−３Ｆ　（ペニシリン−ストレプトマイシン（
１００単位／　ｍｌ−１００μｇ　／　ｍｌ）とグルタ
ミン（２ｍＭ）とを含有するＲＰＭＩ）で２回洗浄する
。付着細胞を含有するウェルに、１％ＦＣ３を含有する
ＲＰＭＩにおける０、１〜１００　ｕ　ｇ／ｍｌの範囲
の濃度の試験化合物１ｍｌ或いは比較としての１％ＦＣ
Ｓを含有するＲＰＭＩの１ｍｌを添加する。次いで、Ｒ
ＰＭＩ−ＳＦにおけるＬＰＳ　［Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス
が反応しないことを決定すべく検査されたサルモネラ・
ミネソタからの精製リボ多糖類］の１００　ｍｌを各ウ
ェルに添加する。これらプレートを５％Ｃ０２雰囲気中
で３７℃にて２４時間培養する。上澄液を除去し、かつ
ＩＬ−１につき直ちに分析するか或いはその後の分析用
に凍結させる。

上澄液を下記するリセブタ結合分析にしたがってＩＬ−
１についても定量分析する。標準曲線は次のように作成
される：　ＥＬ４−８．１マウス胸腺細胞〔結合緩衝液
（ＲＰＭ１１６４０．　５％ＦＣＳ。

２５ＩｎＭ　　ＨＥ　Ｐ　Ｅ　Ｓ、０．０１％　Ｎ　ａ
　Ｎ３．　ｐＨ７，３）におけるｌＯ〜１５Ｘ１０Ｇ個
／ｍｌの細胞〕を種々異なる量の未標識ラットγＩＬ−
１α（ＩＬ−１αにつき報告されたアミノ酸配列１１５
−２７０から大腸菌で産生させた組換ＩＬ−１α、　Ｐ
、　Ｍ、ロメジコ等。

ネイチャー、第３１２巻、第４５８〜４６２頁（１９１
１１４））（４０ｐｇ〜４０ｎｇ／　ｍｌ　）に添加し
、かつ連続的１：ｌ：　１０　、！−うしながら４℃に
て１時間培養し、次いで０．５ｎｇ／ｍｌのヒトｌ１２
５−７　Ｉ　Ｌ　−ｋａ　（７サチユーセツツ州ボスト
ン在、二ニー・イングランド・ヌクレア社）を添加し、
さらに４．５時間にわたり連続振とうする。全分析容量
は一般に０．５ｍｌである。

イエダ装置（イスラエル国、テルアビブ在、リンカ・カ
ンパニー社）を用いてワットマンＣＦ／Ｃ２，４ｃｍガ
ラス繊維フィルタ（０，５％の粉乳で３７℃にて２時間
ブロックしたもの）で試料を濾過し、かつ３ｍｌの水冷
緩衝液で１回洗浄する。サージ・γカウンタでフィルタ
を計数し、かつ非特異性結合を２００ｎｇの未標識γＩ
Ｌ−１αの存在下における釈物のみを用いて平均ＩＬ−
ルベルを計算する。

本発明による化合惣の使用に適した濃度にて、本発明の
化合物は血清の存在下にインビトロで試験した際にリポ
キシゲナーゼを阻止しないことが判明した。

上記分析法にしたがう式Ｉの成る種の化合物のＩＬ−１
阻止データを下記第１表に示す。

α結合の％を示し、Ｃは未標識γＩＬ−１αの濃度であ
る〕をプロットしてＨ１ｌ＋の検量線を作成する。最小
二乗直線を２０〜８０％の間のＹ値に当てはめる。次い
で、上記のように得られた上澄液におけるＩＬ−ルベル
を定量するため、上記手順で希釈上澄液をγＩＬ−１α
の代りに用い、かつ測定された結合値％を用いて標準Ｈ
ＮＩプロットからＩＬ二ｌＩａ度を決定する。各希釈物
を２反復で分析し、一般に２０〜８０％の間のＹ値を有
する希第１表３−Ｍｅ−２−チエニル４−Ｍｅ−２−チエニル５−Ｍｅ−２−チエニル５−Ｍｅ−３−オキサシリル２−Ｍｅ−５−チアゾリル５−Ｍｅ−２−フラニル２−Ｍｅ−５−オキサシリル３−Ｍｅ−２−フラニル４−Ｍｅ−２−チエニル２−フラニル２−フラニル６０％５８％５７％２４％２２％８２６８％２０％６４％５９％６２％第 ■ 表（続き）Ｌ−１２−フラニル２−フラニル２−フラニル３−フラニル３−フラニル２−フラニル２−フラニル２−フラニル２−フラニル６５％３７％２９％５４％２５％４３％４０％５３％５２％さらに、３２ｍｇ／ｋｇまでの投与量におけるラットの
足浮腫分析における式Ｉの代表的化合物のインビボ試験
において、毒性は観察されなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもし
くはＣＦ＿３であり；Ｒ＾１はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＾２はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
ルキルであり、ただしＱが▲数式、化学式、表等があり
ます▼でありかつＲ＾２がＨであればＲ＾１はＨでない
〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする、哺乳動物におけるインターロイキン
−１生合成を阻止するための医薬組成物。
（２）組成物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれＨ、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒもし
くはＣＦ＿３であり：Ｒ＾１はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）直鎖もしくは分枝鎖アルキルであ▲数式、化学式、
表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
ます▼ であり、ここでＲ＾２はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
ルキルであり、ただしＱが▲数式、化学式、表等があり
ます▼でありかつＲ＾２がＨであればＲ＾１はＨでない
〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする哺乳動物におけるインターロイキン−
１媒介の骨代謝障害を処置するための医薬組成物。
（３）骨代謝障害が骨粗症である請求項２記載の医薬組
成物。
（４）組成物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもし
くはＣＦ＿３であり；Ｒ＾１はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＾２はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
ルキルであり、ただしＱが▲数式、化学式、表等があり
ます▼でありかつＲ＾２がＨであればＲ＾１はＨでない
〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする哺乳動物におけるインターロイキン−
１媒介の結合組織代謝障害を処置するための医薬組成物
。
（５）結合組織代謝障害が歯根膜症または■痕組織であ
る請求項４記載の医薬組成物。
（６）組成物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもし
くはＣＦ＿３であり；Ｒ＾１はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり；Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＾２はＨまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ア
ルキルであり、ただしＱが▲数式、化学式、表等があり
ます▼でありかつＲ＾２がＨであればＲ＾１はＨでない
〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする哺乳動物におけるインターロイキン−
１媒介の免疫機能障害を処置するための医薬組成物。
（７）免疫機能障害がアレルギーまたは乾癬である請求
項６記載の医薬組成物。
（８）Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ である請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物
。
（９）Ｒ＾１がＨ、エチルもしくはｔ−ブチルである請
求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１０）ＸがＣｌであり；ＹがＨであり；Ｒ＾１がＨ、
エチルもしくはｔ−ブチルであり；Ｒ＾２がＨもしくは
ＣＨ＿３である請求項１〜８のいずれか一項に記載の医
薬組成物。（１１）組成物が経口投与もしくは非経口投
与に適する請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬
組成物。