Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-ketoindol! podstawionych w pozycji 113 grupami acylowymi9 Te nowe zwiazki chemiczne sa inhibitorami enzymów zarówno oyklo* oksygenazy /CO/ jak 1 llpoksygenazy /LO/« Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja dzialanie przeoiwbSlowe u ssaków9 zwlaszcza u ludzi9 a zatem sa one przydatne przy podawaniu w celu zmniejszania lub eliminowania ostrego bólu takiego jaki wystepuje po zabiegach chirurgicznych lub po urazaoh* Poza ioh przydatnoscia do zwalczania ostrego bólu, zwiazki te moga byc podawane przy schorzeniach ohronioznyoh u ssakówf zwlaszcza ludzi• do lagodzenia objawów soho- rzeii ohronioznyoh takioh jak stany zapalne i bóle towarzyszace artretyzmowi gosccowemu i zapaleniom kostno-stawowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 1,3-diaoylo-2-ketoindole o wzorze ogólnym 19 w którym X oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe nitrowa9 Y oznacza atom wodoru, lub atom chlorowca9 R oznacza grupe fenyIowa, fenyloalkilowa o 1-3 atomaoh wegla w ozesol alkilowej lub grupe o wzorze -/CH2/-Qf w którym n=0 do 2 a Q oznacza reszte zwiazku takiego jak furan, tiofen lub pirydyna9 zas R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach we¬ gla, ewentualnie w postaci ioh farmaceutycznie dopuszczalnych epXX zasadowyoh* Wymie¬ nione zwiazki o wzorze 1 sa aktywne jako srodki przeciwbólowe i jako srodki do leczenia stanów zapalnych takioh jak zapalenie stawów* Stosuje sie do wywolywania odpowiedzi przeciwbóloweJ u ssaków, zwlaszcza u ludzi, w leczeniu stanów zapalnych u ssaków, zwlaszcza u ludzi, w postaci kompozyoji farmaceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik* Korzystna grupe zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru, a R oznacza grupe 2-furyIowa, 2- -tienylowa lub /2-tienylo/cuetylowa. Dalsza korzystna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, 1^5 9502 145 950 w których X oznaoza grupe 5 lub 6-ohlorof Y oznacza atom wodoru a R oznacza grupe 2-fu¬ ry Iowa, 2-tienylowa, 3-pirydylowa lub /2-tienylo/metylowa* Szczególnie korzystnymi po¬ szczególnymi zwiazkami wedlug wynalazku sa: 1 -aoetylo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol /Przy* klad 1/ l-aoetylo-3-/" /2-tieny1o/aoetylo .7-2-ketoindol /Przyklad V/ 5-ohloro-1-aoetylo- -3-/2-tenoilo/-2-ketoindol /Przyklad IV/* Przydatnymi pólproduktami do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 19 sa 1-aoetylo- 2 -2-ketoindole o wzorze ogólnym 2f w którym X. Y i R maja wyzej podane znaozenie* Ko¬ rzystna podgrupa zwiazków o wzorze 2 sa zwiazki w których X oznacza atom wodoru lub gru- o pe 5-fluoro lub 5-ohlorot Y oznacza atom wodoru, grupe 6-fluoro lub 6-chloro, a R ozna¬ cza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, z tym, ze X 1 Y nie oznaoza ja równoczesnie ato¬ mów wodoru* Wymienione tu zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi* Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 nazywane sa w niniejszym opisie pochodnymi 2-ketoindolu, zwiazku przedstawionego wzorem strukturalnym 5* Ponadto, 12 zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y, R IR maja podane znaczenie, zdolne sa do enoliza- oji a zatem moga istniec w jednej lub kilku postaciach tautomeryoznyoh /enoIowyoh/* Wszystkie te postacie tautomeryozne /enolowe/ zwiazków o wzorze 1 wohodza w zakres wyna¬ lazku* Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 sporzadza sie z odpowiedniego 2-keto¬ indolu o wzorze 3, w którym X i Y maja, znaczenie podane powyzej, przez przylaczenie pod- 2 1 stawnlka -C/=0/-R do pozycji 1 i podstawnika -C/=0/-R do pozycji 3* Podstawniki te moga byc przylaozane w dowolnej kolejnosci, oo stanowi mozliwosc pewnyoh zmian w sposobie* Jednakze korzystny sposób sporzadzania zwiazków o wzorze 1 obejmuje sekwencje przedsta¬ wiona na sohemaoie prowadzaca poprzez zwiazek o wzorze 3 do zwiazku o wzorze 4 /lub 2/ 1 do zwiazku o wzorze 1* Podstawnik -C/=0/-R przylacza sie do (zwiazku o wzorze 4 przez reakcje z jednym równowaznikiem molowym, lub niewielkim nadmiarem aktywowanej pochodnej kwasu karboksy Iowego o wzorze R -C/=0/0H w obeonosoi od jednego do czterech równowazni¬ ków srodka zasadowego, w rozpuszczalniku obojetnym* Jako rozpuszczalnik obojetny stosuje sie taki rozpuszczalnik, który rozpuszcza oo najmniej jeden z reagentów i nie wplywa nie¬ korzystnie na drugi z reagentów ani na produkt* Jednakze w praktyce powszechnie stosuje sie polarny rozpuszczalnik aprotyczny taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloaoetamid, N-metylopirolidon lub sulfotlenek dimetylu* Stosuje sie tradycyjne metody aktywowania 2 kwasu o wzorze R -C/=0/0H* Mozna na przyklad stosowac halogenki kwasowe pp. chlorki kwa- 2 2 sowe, symetryczne bezwodniki kwasowe R -C/=0/-0-C/=0/-R , mieszane bezwodniki kwasowe z kwasem karboksy1owym o niskim ciezarze czasteczkowym zabierajacym przeszkode przestrzen- 2 3 3 na R -C/=0/-0-C/=0/-R , w którym R oznacza duza objetosciowo nizsza grupe alkilowa taka 2 4 jak t-butylowa oraz mieszane bezwodniki karboksyIowo-weglanowe R -C/=0/-0-C/=0/-0R , w ji którym R oznaoza nizsza grupe alkilowa* Ponadto mozna stosowac estry N-hydroksyimidowe takie jak N-hydroksysukoymidowe i N-hydroksyftalimidowe, estry 4-nltrofenylowe, estry tiolowe takie jak estry tiolofenylowe i estry 2,4,5-triohlorofenylowe oraz podobne* 2 W reakcji miedzy zwiazkiem o wzorze 4 i aktywowana pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/ /OH mozna stosowac rózne srodki zasadowe* Jednakze korzystnymi srodkami zasadowymi sa aminy trzeciorzedowe takie jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, N-metylo¬ raorf olina, N-metylopiperydyna i 4-/N,N-dimetyloamino/pirydyna* Reakoje miedzy zwiazkiem 2 o wzorze 4 i aktywowana pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/-0H zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze od -20 do 25 C* Na ogól z podanego zakresu nizsze temperatury stosuje sie 2 gdy do reakcji bierze sie wysoce aktywowane pochodne kwasu o wzorze R -C/=0/-0H, na¬ tomiast wyzsze temperatury z podanego zakresu stosuje sie, gdy do reakcji bierze sie 2 lagodnie aktywowane poohodne kwasu o wzorze R -C/=0/-0H* W wiekszosci przypadków rea¬ kcja zachodzi szybko i przecietne czasy reakcji wynosza od 30 minut do kilku godzin* Pod konieo reakcji, srodowisko reakcji zazwyczaj rozciencza sie woda i zakwasza, a wówczas produkt o wzorze 1 oddziela sie przez odsaozenie* Mozna go oczyszczac metodami tradycyjnymi, takimi jak rekrystalizacja*145 950 3 Lanouoh boczny *C/=0/*R mozna przylaczac do zwiazku o wzorze 2 przez reakoje z jedno molowym równowaznikiem, lub niewielkim nadmiarem, aktywowanej pochodnej kwasu ka¬ rbokay Iow eg o o wzorze R *C/=0/*0H. Te reakcje aoylowania prowadzi sie w taki sam sposób jak reakcje zwiazku o wzorze k z aktywowana pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 2 1 R -C/=0/-0H. Lancuch boczny *C/=0/*R mozna przy Laczn C do zwiazku o wzorze 3 przez rea* koje odpowiedniego kwasu o wzorze R *C/=l)/*0H w rozpuszczalniku takim Jak nizszy alka* nol /np. etanol/ w obeonoaoi soli metalu alkalicznego z nizszym alkanolem /np» etanolanu sodu/* Typowymi stosowanymi poohodnymi kwasu o wzorze R *C/=0/0H sa chlorki kwasowe, bez¬ wodniki kwasowe o wzorze R1 »C/s0/»O«/C=O/-R1, R1*C/=0/*0*/C=0/*R3 1 rVc«0/*0*/C=0/*0R i zwykle estry alkilowe o wzorze R *C/a0/*0R 9 w któryoh RJ i R maja znaozenle podane wyzej* Zazwyczaj stosuje sie niewielki nadmiar pochodnej kwasowej o wzorze R *C/»0/*0H zas alkoholan zwykle stosuje sie w ilosci od jednego do dwóoh równowazników molowyoh w przeliczeniu na pochodna kwasu R -C/=0/0H* Reakcja miedzy pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/0H 1 zwiazkiem o wzorze 3 rozpoozyna sie zwykle w temperaturze O do 25 C, ais zazwyczaj ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w temperaturze w zakresie 50*130 Cf a ko* rzystnie okoLo 80 C w celu doprowadzenia reakcji do konca* V tyoh okolicznosciach ozasy reakoji zwykle wynosza kilka godzin, np* dwie godziny az do kilku dni np* dwa dni* Mis* szanine reakoyjna ohlodzl sie nastepnie, rozoienoza nadmiarem wody i zakwasza* Produkt o wzorze 4 mozna nastepnie oddzielic przez odsaczenie lub za pomoca tradycyjnej ekstra* koji rozpuszczalnikiem* 2 Lanouoh boozny *C/=0/*R mozna przyLaozac do zwiazku o wzorze 3 poprzez reakoje z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym o wzorze /*R -C/sO/Z,0* Zazwyczaj reakoji poddaje sie zwiazek o wzorze 3 z jednym do trzech równowazników, korzystnie 1,2 * 1.5 równowazników. bezwodnika pod nieobecnosc rozpuszczalnika, w temperaturze 80*130 C, korzystnie okolo 100 C. Reakoja zachodzi przez kilka godzin np* okolo 4 godzin* Mozna ewentualnie stoso* wac rozpuszczalnik taki jak toluen* Pod koniec reakoji produkt o wzorze 2 odzyskuje sie przez odparowanie nadmiaru bezwodnika i ewentualnie uzytego rozpuszczalnika. Surowy produkt Jest zazwyozaj dostateoznle ozysty, aby przeksztalcac go bezposrednio do zwiazku o wzo* rze 1 • 2*ketoindole o wzorze 3 sporzadza sie znanymi sposobami lub metodami analogicznymi do znanyoh, np* tak Jak podaje nRodd9s Chemistry of Carbon Compounds" wydanie drugie, wydawca S* Coffey. tom IV czesc A, £lsevier Soientifio Publlshing Company* 1973, *tr* 448 - 4*50; Gassman i in ., Journal of Organie Chemistry, 42, 1340 /l977/» Wright i In*, Journal of the American Chemioal Sooiety. 78, 221 /1956/; Beokett i in* Tetrahedron, 2k9 6093 /1968/i opisy patentowe Stanów Zjedn* Ameryki nr nr 3 862 236, 4 006 161 1 4 160 032; Walker, Journal of the Amerloan Chemical Sooiety, 77, 3844 /1955/i Protiva i in*, Colleotion of Czechoslovakian Chemioal Communications, 44, 2108 /1979/i Mo£voy i In*, Journal of Organio Chemistry, 38, 3350 /i973/; Simet, Journal of Organlo Chemistry, 28, 3580, /1963/; Wieland 1 In. Chemisohe Beriohte, 96, 253 /1963/ oraz cytowane w nioh odnosniki literaturowe* Zwiazki o wzorze 1 maja charakter kwasowy i tworza sole zasadowe* Wszystkie takie sole wchodza w zakres wynalazku* Sporzadza sie je metodami tradycyjnymi* Na przyklad mozna je sporzadzac przez zwykle kontaktowanie substancji kwasnej i zasadowej zazwyozaj w stosunku steohiometryoznym w srodowisku wodnym, niewodnym lub ozesolowo wodnym* Sole wydziela sie odpowiednio przez odsaczenie, przez wytracenie nierozpuszozalnlkiem i na* stepne odsaczenie, przez odparowanie rozpuszczalnika, lub w przypadku roztworów wodnych przez liofilizacje* Typowymi sporzadzanymi solami zwiazku o wzorze 1 sa sole z aminami pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalioznyoh* Szczególnie cenne sa sole z etanoloamina, dletanoloamlna i trletanoloamina* Odpowiednie srodki zasadowe stosowane do tworzenia soli sa zarówno typu organloz* nego jak i nieorganicznego i obejmuja organiczne aminy, wodorotlenki metali olkalioznyoh,k 1^5 950 weglany metali alkalioznyoh, wodoroweglany metali alkalicznyoh, wodorki metali alkalloz- nych, alkoholany metali alkalioznyoh, wodorotlenki metali ziem alkalioznyoh, weglany me¬ tali ziem alkalioznyoh, wodorki metali ziem alkalicznych i alkoholany metali ziem alkali¬ cznych. Reprezentatywnymi przykladami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe takie jak n- -propyloamina, n-butyloamina, anilina, oykloheksyloamina, benzyloamina, p-toluidyna, eta* noloamina i glukamlna; aminy drugorzedowe takie Jak dietyloamina, dietanoloamina, N-mety- loglukamina, N-metyloamlllna, morfolina, pirolidyna i piperydyna; aminy trzeciorzedowe takie Jak trietyloamina, trietanoloamina, N,N-dimetyloanilina, N-etylopiperydyna 1 N-me¬ ty lomorfolina; wodorotlenki takie Jak wodorotlenek sodu, alkoholany takie Jak etanolan sodu i metanolan potasu, wodorki takie jak wodorek wapnia i wodorek sodu oraz weglany ta¬ kie jak weglan potasu i weglan sodu* Zwiazki o wzorze 1 posiadaja dzialanie przeciwbólowe. Dzialanie to wykazano na myszy przez pokazanie blokady naprezenia brzucha wywolanego podaniem 2-fenylo-1,4-benzoohinonu /PBQ/ stosujao metode bazujaoa na metodzie Siegmuiida i in* Proc. Soo* £zp. Biol* Med* 95* 729-731 /I957/ zaadoptowanej na duza przepustowosc f patrz dalej Milne 1 Twomey, Agenta and Aotions, 10, 31-37 /1980/ J* Próbe te prowadzono na samcach myszy albinosów Carworth, szczep CT-1 o wadze 18-20g* Wszystkie myszy glodzono przez noo przed podaniem leku i ba¬ daniem.Zwiazki o wzorze 1 rozpuszozano lub zawieszano w nosniku, w którego sklad wohodzil etanol /5#/, emulphor 620 /mieszanina estrów polioksyetylenowyoh kwasów tluszozowyoh9/5£/ 1 solanka /90J&/* Nosnik ten stosowano równiez jako próbe kontrolna. Dawki ustalono w ska¬ li logarytmicznej /np* 9 • *• 0,32, 1,0, 3»2, 10, 32 ..• mg/kg/. Stosowano doustna droge podawania przy zmiennych stezeniach co pozwalalo na stala objetosc dawki 10 ml/kg ciezaru ciala* Dla oznaczenia skuteoznosci i mocy stosowano metode Milne'a i Twomeya. Myszy tra¬ ktowano zwiazkami doustnie i jedna godzine pózniej otrzymywaly PBQ9 2 mg/kg dootrzewnowo* Poszczególne myszy natychmiast umieszczono w ogrzanej komorze Luoite /przezroczysta masa plastyczna/ i w 5 minut po podaniu PBQ rejestrowano liozbe skurczów brzuoha przez naste¬ pne 5 minut* Stopien ochrony przeoiwbólowej /% MP£/ obllozano na podstawie tlumienia sku¬ rczów brzuoha w stosunku do obliczonych z równoleglej próby kontrolnej prowadzonej na zwierzetach tego samego dnia* Uzyskano MP£^0 to jest najlepsza dawke, która redukuje skur¬ cze brzuoha do poziomu 50% próby kontrolnej* Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez dzialanie przeciwzapalne* Dzialanie to wykaza¬ no na szczurach metoda standardowa testu obrzeku lapy szczura wywolanego karagenina* fWinter i In* Proc* Soo* Exp. Biel* Med* 111, $hh /1963/.A Nieuspione dorosle samce szozurów albinosów o wadze olala 150-I90g policzono, zwazono i zrobiono im znaki atra¬ mentem na prawej bocznej kostoe* Kazda lape zanurzono w rteoi dokladnie do znaku atra¬ mentowego* Rtec znajdowala sie w cylindrze szklanym polaczonym z przetwornikiem olsnie¬ nia Stahama* Wyjscie z przekaznika doprowadzone bylo przez jednostke regulujaca do mikro- woltomierza* Odczytywano objetosc rteoi wypartej przez zanurzona lape szczura* Lek po¬ dawano przez zglebnik* V godzine po podaniu leku wywolano obrzek przez wstrzykniecie 0,05 ml 1J* roztworu karagenlny w tkanke podeszwy oznaczonej lapy* Bezposrednio potem zmierzono objetosc tej lapy* Zwiekszenie objetosci lapy w 3 godziny po iniekcji karage¬ nlny stanowi indywidualna odpowiedz na wywolany stan zapalny* Aktywnosc przeciwbólowa zwiazków o wzorze 1 powoduje, iz sa one przydatne do poda¬ wania ssakom do usuwania ostrego bólu np* bólu pooperacyjnego lub bólu pourazowego* Po¬ nadto zwiazki o wzorze 1 przydatne sa w leczeniu sohodzen ohronloznyoh takioh jak stany zapalne artretyozno-gosccowe, bóle kostnostanowe i inne schorzenia miesniowokoscoowe* Gdy zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól stosuje sie badz jako srodek przeciwbólowy badz Jako srodek przeciwzapalny, mozna go podawac ssakom sam, lub korzystnie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczal¬ nikami w kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze standardowa praktyka farmaoeutyozna*1^5 950 5 Zwiazek nozna podawac doustnie lub pozaJelitowo* Podawanie pozajelitowe obejmuje podawa*» nie dozylnef domiesniowe, dootrzewnowe, podskórne lub zewnetrzne* V kompozyoji farmaoeu- tycznej zawierajacej zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, sto¬ sunek wagowy nosnika do substancji aktywnej bedzie normalnie wynosic 1tk - kii9 korzyst¬ nie 1:2 - 2:1* Jednakze w kazdym przypadku, dobrany stosunek zalezec bedzie od takich. czynników jak rozpuszczalnosc skladnika aktywnego, przypuszczalne wielkosci dawek i do¬ kladna droga podawania* Przy podawaniu doustnym zwiazków o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zwiazek moze byc podawany na przyklad w postaci tabletek lub kapsulek lub w postaci wod¬ nych roztworów lub zawiesin* V przypadku tabletek do podawania doustnego* powszechnie stosowanymi nosnikami sa laktoza i skrobia zbozowa, srodki poslizgowe takie jak steary¬ nian magnezu* Przy podawaniu doustnym w postaci kapsulek, przydatnymi rozolesozalnikami sa laktoza i posiadane skrobia zbozowa* Gdy do podawania doustnego pozadane sa zawiesiny wodne, skladnik aktywny laczy sie ze srodkami emulgujacymi i zawieszajacymi* Mozna ewen¬ tualnie dodac niektórych srodków slodzacyoh i/lub aromatów* Przy stosowaniu domiesniowym* dootrzewnowym, podskórnym i dozylnym, zazwyczaj sporzadza sie sterylne roztwory skladnika aktywnego, a pH tyoh roztworów nalezy odpowiednio nastawic lub buforowac* Przy stosowa¬ niu dozylnym, calkowite stezenie substancji i rozpuszczonyoh powinno byc kontrolowane* aby uzyskac lzotonioznosc preparatu* Gdy zwiazek o wzorze 1 lub Jego sól stosuje sie u ludzi, dawka dzienna bedzie zaz¬ wyczaj okreslona przez lekarza* Ponadto dawka ta zalezec bedzie od wieku, wagi i wrazli¬ woso i odpowiedniego pacjenta, Jak równiez od ostrosci wystepujacych objawów i mocy po¬ szczególnych podawanych zwiazków* Jednakze, przy podawaniu w celu zlagodzenia ostrego bó¬ lu, potrzebna dawka skuteczna dla wywolania odpowiedzi przeciwbólowej w wiekszosoi przy¬ padków wynosic bedzie 0,1-1,0 g/np* co 4-6 godzin/* Przy podawaniu w ohronioznyoh stanach zapalnych w oelu zlagodzenia /leczenia/ bólu, w wiekszosci przypadków skuteczna dawka wynosic bedzie 0,1-1,5 g dziennie, korzystnie 0,3-1,0 g dziennie w jednej dawce lub w dawkach podzielonych* Z drugiej strony, w niektórych przypadkach moze byc konieczne sto¬ sowanie dawek poza wskazanymi zakresami* Nastepujaoe przyklady podano jedynie w oelu da* lszego zilustrowania wynalazku* Przyklad 1* 1-aoetylo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol* Do mieszanego roztworu 486 mg/2,0 mmola/3-/2 -ten oilo/-2 -keto indolu w k ml N9N-dimetyloformamidu dodano 538 mg /h,k mola/ 4-/N,N-dimetyloamino/pirydyny. Otrzymana mieszanine ochlodzono na lazni lodo¬ wej a nastepnie wkroplono roztwór 225 mg/2,2 raraola/ bezwodnika ootowego w 2 ml N,N-dime¬ tyloformamidu, mieszaJao w ciagu okolo 1 minuty* Laznie chlodzaca usunieto 1 mieszanie kontynuowano przez 1 godzine, po ozym mieszanine reakcyjna przelano na mieszanine 50 ml wody i 1,7 ml 3 n kwasu solnego* Otrzymana mieszanine ochlodzono na lazni lodowej i od- saozono olalo stale* OtrzyBano 528 mg zóltego ciala stalego, które rekrystalizowano z okolo 15 ml etanolu, otrzymujao 300 mg tytulowego zwiazku w postaoi zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 139-1^0 C.Analiza Obliczono dla C^H^NO^Sj C 63,14 H 3,89 B 4,91# Znalezionos C 63,15 H 3,90 N 4,87*.Przyklad Xl* 1-aoetylo-3-/2-furoilo/-2-ketoindol, Poprzez aoetylowanie 3-/2-furoilo/-2-ketolndolu bezwodnikiem ootowym, zasadniczo sposobem wedlug przykladu I, otrzymano zwiazek tytulowy z wydajnoscia 73%* Temperatura topnienia 137,5-138,5 G* Analiza Obliczono dla C^H^NO^: C 66,91 H 4,12 N 5,20# Znaleziono: C 66,93 H 4,23 N 5,12?b Przyklad III* 1-acetylo-3-/3-pirydylokarbonylo/-2-ketoindol* Poprzez aoe¬ tylowanie 3-/3-pirydylokarbonylo/-2-ketoindolu bezwodnikiem ootowym* zasadniczo sposo-6 145 950 ban wedlug przykladu I| otrzymano zwiazek tytulowy z wydajnoscia 53#» Temperatura topnie- nia l4l-l42f5°C.Przyklad IV* Przez aoylowanie odpowiedniego 3-aoylo-2-ketoindolu za pomoca odpowiedniego bezwodnika kwasu o wzorze /R CO/ sposobem wedlug przykladu I, sporzadzono nastepujace zwiazki o wzorze 1: X I 5-C1 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-F H 5-Cl 5-F H 5-Cl H U 5-Cl 5-Cl 5^F 5-N02 H 5-F 5-C1 5-C1 5-C1 , H H 5-C1 5-F 5-F 5-F i ¦ ¦ Y *' H U H H H U H I H H H H H H H H H H H H H U H H H H 6-Cl 6-F ? 2-tleny1 2-furyl fenyl benzyl /2-tienylo/metyl 2-rury1 2-tienyl 2-tienyl 2-tleny1 /2-tienylo/metyl benzyl benzyl 2-furyl 2-furyl 2-tleny1 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 2-tienyl /2-tienylo/metyl benzyl 2-tienyl /2-tienylo/metyl 2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 2-tleny1 7 metyl metyl metyl metyl metyl metyl neopentyl neopentyl neopentyl neopentyl neopentyl Izopropyl izopropyl neopentyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl neopentyl izopropyl etyl izopropyl neopentyl etyl etyl metyl metyl Temperatura topnienia / C/ 167-169 174-175 164-167 : 167-168 170-171,5 161-163 1 142-145 142-143,5 152-153 120-122 128-130 125-128 112-115 131-132 150-151 114-116 183-185 173-175 147-149 139-140,5 145-146,5 180-183 107-109 123-125 1.95-196,5 153-154,5 183-185 166-168 Przyklad V* 1-aoetylo-3-/"/2-tlenylo/aoetylo /-2-ketoIndol* Mieszanine 1,296 /5,0 mmola/ 3-//2-tlenylo/aoetylo /-2-ketoindolu, 1,22g /1090 mmola/ 4-/N,K-dime- tyloamino/pirydyny 1 15 ml N,N-dimetyloformamidu oohlodzono na lazni lodowej a naate pnie wkro pion o do niej 562 mg /5,5 mmola/ bezwodnika octowego, mieszajac w olagu 1 minuty* Mieszanie kontynuowano przez 3,25 godziny w temperaturze lazni lodowej, po ozym miesza¬ nine reakcyjna odaaozono, Przesaoz przelano do mieszaniny 3 n kwasu solnego 1 wody, 00 spowodowalo utworzenie sie olala stalego i zywicznego. Cialo stale odsaozono a zywioe oddzielono przez dekantaoje* Zywice te roztarto w mieszaninie izopropanolu 1 wody, otrzy¬ mujac dalsze cialo stale, które równiez odsaczono* Oba olala stals polaozono i wyekstra¬ howano goraoym benzenem, pozoatawiajao ciemna pozostalosc zywiozna* Roztwór benzenowy oohlodzono i odparowano pod próznia a pozostalosc rekrystallzowano z toluenu otrzymujac 66 mg zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 136-137°c* Roztwór macierzysty z re¬ krystalizacji odparowano pod próznia i te ostatnia pozostalosc rekrystallzowano z heksa-l45 950 7 nu otrzymujac drugi rzut w ilosci 90mg produktu stanowiacego zwiazek tytulowy o tempera¬ turze topnienia 135-136 C, Drugi rzut produktu poddano analizie elementarnej.Analiza Obliozono dla C^^JO S: C 64,20 H 4,38 N 4,68£ Znaleziono: C 64,36 U 4,44 N 4,68#, Przyklad VI* 1 -aoetylo-3-/2-fenyloacetylo/-2-ketoindol. Stosujac postepowa* nie wedlug przykladu V, 3-/2-fenyloacetylo/-2-ketoindol aoetylowano bezwodnikiem ootowym.Po wylaniu mieszaniny reakcyjnej na mieszanine 3 n kwasu solnego i wody, utworzylo sie cialo stale, które odsaczono i rekrystalizowano z lzopropanolu, otrzymujac z 40$ wydaj¬ noscia zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 149*151 C, Widmo w nadfiolecie produktu w metanolu wykazalo maksyma absorpcji przy 238, 260 i 290 nm. Po dodaniu 1 kropli KOH pojawily sie maksyma absorpcji przy 238, 260 i 307 nn« Analiza Obliozono dla C18h*15NO : C 73,71 H 5,15 N 4,77%.Znaleziono: C 73,23 H 5,18 N 4,62%.Przyklad VII. 1-eoetylo-3-/3-pirydylokarbonylo/-2-ketoindol. Mieszanine 476 mg /2,0 mmola/ 3-/3*pirydylokarbonylo/-2-ketoindolu i 4 ml bezwodnika octowego ogrze¬ wano w warunkach wrzenia przez 30 minut* Mieszanine reakcyjna oohlodzono do temperatury pokojowej, nieprzereagowany bezwodnik octowy usunieto pod próznia, a pozostalosc roztarto w 15 ml wody. Cialo stale odsaczono, osuszono 1 roztarto w lzopropanolu* Pozostalosc /I58 mg/ rekrystalizowano z acetonitrylu otrzymujac 64 mg tytulowego zwiazku w postaci krysztalów czerwono-pomaranczowyoh, o temperaturze topnienia 142,5-143,5 C, Drugi rzut zwiazku tytulowego /4o mg/ otrzymano z roztworu macierzystego przez rekrystalizacje, Oba rzuty byly takie same na chromatogramie cienkowarstwowym. Pierwszy rzut poddano analizie elementarnej• Analiza Obliozono dla Cl6H12N20 : C 68,56 H 4,32 N 10,00%.Znaleziono: C 68,26 H 4,38 N 9,87%.Przyklad VIII, Sól etanoloaminowa 1-acetylo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolu. Do zawiesiny 2,85 g N-aoetylo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolu w 40 ml metanolu dodano 610 mg eta* noloaminy. Otrzymana mieszanine ogrzewano we wrzeniu przez 5 minut a nastepnie pozostawio¬ no do ostygniecia* Rozpuszozalnik usunieto przez odparowanie pod próznia otrzymujac tytu¬ lowa sól.Przyklad IX* 5*ohloro*1-acetylo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol. Do mieszanego roztworu 0,75 g /3,6 mmola/ 5-ohloro-1-acetylo-2-ketoindolu i 0,96 ml /7,9 mmola/ 4-/Nf N-dimetyloamino/pirydyny w 20 ml N,N-dimetyloformamidu ochlodzonego do temperatury okolo 0°C, wkropiono w ciagu kilku minut roztwór 0,4 ml /3,7 mmola/ chlorku 2-tenoilu w 4 ml o N,N-dimetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 30 minut w temperaturze O C a nastepnie przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przelano do 500 ml lodo¬ wato zimnego 2 n kwasu solnego. Otrzymany roztwór wyekstrahowano octanem etylu a nastep¬ nie ekstrakty przemyto kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowano osuszony roztwór w ootanle etylu otrzymujac 1,1 g su¬ rowego produktu. Produkt ten oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym eluujao mieszaninami dichlorometanu i octanu etylu a nastepnie rekrys- talizujac z malej llocoi toluenu. Otrzymano 250 mg zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 168-170 C, Powyzszy produkt byl tym samym zwiazkiem 00 otrzymany przez reakcje bezwodnika octowego z 5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolem.Analiza Obliczono dla C^H^CINO^S: C 56,34 H 3,15 N 4,38% Znaleziono: C 56,40 H 3,21 N 4,32%* Przyklad X, 5-chloro-1-acetylo-2-ketoindol. Mieszanine 7,0 g /42 mmola/ 5-ohloro-2-ketoindolu i 5,9 ml /63 mmola/ bezwodnika octowego ogrzewano w warunkach8 1**5 950 wrzenia w atmosferze azotu przez 3«5 godziny* Oohlodzona mieszanine reakcyjna rozolen- ozono 300 ml octanu etylu a otrzymany roztwór przemyto wodnym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodu a nastepnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu* Roztwór w octanie etylu na- stepnie osuszono nad Na2S0j, i odparowano pod próznia otrzymujac 8,3 g purpurowego olala stalego* Utrzymane cialo stale oczyszczano chromatograficznie w kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym eluujao roztworem 2,5$ octanu etylu w dichlorometanie* Otrzymano 690 g surowego produktu tytulowego w postaci zóltego ciala stalego, które rekrystalizowano z okolo 50 ml etanolu* Otrzymano 4,7 g zwiazku tytulowego w postaci blado-zóltych igiel o temperaturze topnienia 129-130 C* Przyklad XX* Przez reakcje odpowiedniego 2-ketoindolu z wymaganym bezwodni¬ kiem kwasowym sposobem wedlug przykladu X otrzymano nastepujace zwiazki: 1-aoetylo^-ke- toindol o temperaturze topnienia 127-129- C, 5-chloro-1-izubutyrylo-2-ketoindol o tempera¬ turze topnienia 91-93 0 oraz 6-ohloro-5-fluoro-1-aoetylo-2»»ketoindol o temperaturze top¬ nienia 146-148°C.Przyklad XII* 3-/2-furoilo/-2-ketoindol. Do mieszanego roztworu 5,5 g /0,24 mmola/ sodu w 150 ml etanolu dodano 13,3 g /O,10 mola/ 2-ketoindolu o temperaturze pokojo¬ wej. Otrzymana zawiesine oohlodzono do temperatury lazni lodowej a nastepnie dodano 15|7 g /O,12 mola/ chlorku 2-furoilu, wkraplajac go w ciagu 10-15 minut* Usunieto laznie lodo¬ wa i dodano dalsze 100 ml etanolu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewano w warunkaoh wrzenia przez 7 godzin* Mieszanine reakcyjna odstawiono na noc a nastepnie odsaczono ola¬ lo stale* Cialo to dodano do 400 ml wody i otrzymana mieszanine zakwaszono stezonym kwa* sem solnym* Mieszanine oohlodzono lodem i cialo stale oddzielono przez filtracje* Stala pozostalosc rekrystalizowano ze 150 ml kwasu octowego otrzymujac 8,3 g zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 209-210 C /z rozkladem/* Analiza Obliczono dla C^h^O^: C 68,72 H 3,99 N 6,17* Znaleziono: C 68,25 H 4,05 N 6,20%.Przyklad XIII. Przez reakcje 2-ketoindolu z odpowiednim chlorkiem kwasowym, sposobem wedlug przykladu XIX, otrzymano nastepujace dodatkowe produkty: 3-/2-tenoilo/-2- ketoindol o temperaturze topnienia 189-190°C, wydajnosc 17£ oraz 3-^2-/2-tlenylo/aoetylo/ -2-ketoindol, o temperaturze topnienia 191-192,5 0, wydajnosc 38%* 3-/2-fenoksyacetylo/- -2-ketoindol o temperaturze topnienia 135-136 C, wydajnosc 42Jb, oraz 5-ohloro-3-/" 2-/2- -tienylo/aoetylo /-2-ketoindol o temperaturze topnienia 228-230 C, wydajnosc 22#.Przyklad XXV* 3-/3-furoilo/-2-ketoindol* Do mieszanego roztworu 2,6 g /O,12 mola/ sodu w 200 ml etanolu dodano 13»3 g /0,10 mola/ 2-ketoindolu, a nastepnie 16,8 g 3-furynianu etylu* Mieszanine ogrzewano w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna przez kj godzin, oohlodzono a nastepnie rozpuszczalnik odparowano pod próznia* Pozostalosc roztarto z 200 ml eteru, cialo stale odsaczono 1 odrzucono* Przesaoz odparowano pod próz¬ nia a pozostalosc roztarto w alkoholu izopropylowym i odeaozono* Cialo stale zawie¬ szono w 250 ml wody, która zakwaszono stezonym kwasem solnym* Mieszanine mieszano otrzy¬ mujac cialo stale, które odsaczono* Cialo to rekrystalizowano z kwasu octowego a nastep¬ nie z aoetonitrylu otrzymujac 705 mg zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 185- 186°C.Analiza Obliczono dla C^H^yJ: c 68,72 H 3$99 N 6,17* Znaleziono: C 68,72 II k9ik N 6,l4£* Przyklad XV* Przez reakcje odpowiedniego 2-ketoindolu z estrem etylowym wy¬ maganego kwasu karboksyIowego, zasadniczo sposobem wedlug przykladu XXV, otrzymano na¬ stepujace zwiazki: 5-ohloro-3-/2-tenoilo/-2-ketolndol o temperaturze topnienia 190,5 - 192°C, wydajnosc 36*; 5-chloro-3-/2-furoilo/-2-keto indol o temperaturze topnienia 23*l- 235°c wydajnosc 5^%; 5-ohloro-3-/2-fenyloaoetylo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia145 950 9 24l-243°C, wydajnosc 6l£; 5-fluoro-3-/2-f uroilo/*.2 -ketoindol o temperaturze topnienia 222-224°C, wydajnosc 5l£j 5-fluoro-3*-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 200-203°C, wydajnosc 26%; oraz 6-ohloro-5-fluoro-3-/2-tenoilo/-2-ketolndol 0 temperatu¬ rze topnienia 212-215°C, wydajnosc 20#* Przyklad XVI* 3-/3-pirydylokarbonylo/-2-ketoindol* Do roztworu 2,1 g /O,090 mola/ metalicznego sodu w 100 ml etanolu dodano 1090 g /O,075 mola/ 2-ketoindolu a nastepnie 13»6* B /0f090 mola/ nikotynianu etylu* Otrzymana zawiesine ogrzewano w wa¬ runkach wrzenia przez 3 godziny a nastepnie mieszanine ochlodzono 1 odsaozono* Pozosta¬ losc odrzucono a przesacz odparowano pod próznia* Tak otrzymana pozostalosc rozpuszozo¬ no w okolo 150 ml' wody i roztwór wodny przemyto chloroformem* Nastepnie do roztworu wod¬ nego dodano 5,8 ml lodowatego kwasu octowego a otrzymana mieszanine ochlodzono na lazni lodowej* Cialo stale odsaczono 1 rekrystalizowano z etanolu otrzymujac 3*3 g zwiazku ty¬ tulowego w postaol zóltych igiel o temperaturze topnienia 169-170 C* Analiza Obliczono dla C^HjgNgOgS C 70,58 H 4,23 N 11,76% Znaleziono: C 70,66 H 4,41 N 11,73%* Przyklad XVII. 5-chloro-2-ketoindol* Do mieszanej zawiesiny 100 g /0,55 mo¬ la/ 5-ohloroizatyny w 930 ml etanolu dodano ko ml /0,826 mola/ wodzlanu hydrazyny otrzy¬ mujac czerwony roztwór* Roztwór ten ogrzewano we wrzeniu przez 3,5 godziny i w tym cza¬ sie zaczal sie ukazywac osad* Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc a nastepnie odsa¬ czono osad otrzymujao 5-ohloro-3-hydrazono-2-ketoindol w postaci zóltego olala stalego, które osuszono w suszarce prózniowej* Uzyskano 105,4 g osuszonego ciala stalego* Osuszone oialo stale dodano nastepnie porojami, w ciagu 10 minut, do roztworu 125,1 g metanolanu sodu w 900 ml absolutnego etanolu* Otrzymany roztwór ogrzewano w warunkach wrzenia przez 10 minut a nastepnie zatezono pod próznia do zywicznego ciala stalego* Uzyskane oialo stale o konsystencji zywicy rozpuszczono w 400 ml wody i tak otrzymany roztwór wodny odbarwiono weglem aktywnym, po czym przelano na mieszanine 1 litra wody 1 180 ml stezonego kwasu solnego zawierajacego kawalki lodu* Wytracone brazowe oialo stale odsaczono i przemyto starannie woda* Cialo stale osuszono a nastepnie przemyto eterem etylowym* V koncu rekrystalizowano Je z etanolu otrzymujac 46,9 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 193-195 C /z rozkladem/* Przyklad XVIII* 4-ohloro-2-ketoindol i 6-ohloro-2-ketoindol* A* 3»ohloro-izonitrozoaoetanilid* Do mieszanego roztworu 113»25 g /0,686 mola/ wo¬ dzlanu ohloralu w 2 litrach wody dodano 419 6 /2,95 mola/ siarczanu sodu, a nastepnie roztwór sporzadzony z 89,25 g /0,70 ml/ 3-ohloroaniliny, 62 ml stezonego kwasu solnego 1 500 ml wody* Utworzyl sie gruby osad* Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano mie¬ szajac roztwór 155 g /2,23 mola/, hydroksyloaminy w 500 ml wody* Mieszanie kontynuowano i mieszanine powoli ogrzewano utrzymujac temperature miedzy 60 a 75 C przez okolo 6 go¬ dzin, dodajac w tym ozasie dodatkowy 1 litr wody w celu ulatwienia mieszania, po czym mieszanine reakcyjna ochlodzono i odsaczono wytracony osad* Wilgotne oialo stale osu¬ szono otrzymujao 136,1 g 3-ohloro-izonitrozoaoetanilidu* fi* 4-ohloroizatyna 1 6-chloroizatyna* Do 775 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzane- o * go wstepnie do temperatury 70 C dodano w trakcie mieszania 136 g 3-ohloro-izonitrozo¬ aoetanilidu z taka szybkoscia, aby utrzymac temperature srodowiska reakcji w zakresie 75-85 C* Gdy dodano cale cialo stale, mieszanine reakoyjna ogrzewano w temperaturze 90 C przez dodatkowe 30 minut* Mieszanine reakcyjna nastepnie ochlodzono i przelano po¬ woli do okolo 2 litrów lodu, caly czas mieszajac* V razie potrzeby dodaje sie wiecej lodu, aby utrzymac temperature ponizej temperatury pokojowej* Utworzyl sie czerwono- pomaranczowy osad, który odsaczono, przemyto woda i osuszono* Otrzymane cialo stale zawieszono w 2 litrach wody a nastepnie dodano do roztworu okolo 700 ml 3 n wodorotlen¬ ku sodu* Roztwór przesaczono a nastepnie doprowadzono do pH 8 za pomoca stezonego kwasu solnego* V tym punkcie dodano 120 ml mieszaniny 80 czesci wody i 20 ozesoi stezonego10 145 950 kwasu solnego* Wytracone cialo stale odsaczono, przemyto woda i osuszono otrzymujac 50 g surowej 4-ohloroizatyny* Przesacz, z którego odebrano 4-chloroizatyne dalej zakwaszono do pH O za pomoca stezonego kwasu solnego, po czym utworzony osad odzyskano przez odsa- ozenie, przemyoie woda i osuszenie otrzymujac 43,3 g surowej 6-chloroizatyny* Surowa 4-chloroIzatyne rekrystalizowano z kwasu octowego otrzymujac 43,3 g materialu topniejacego w temperaturze 258-259 C.Surowa 6-ohloroizatyne rekrystalizowano z kwasu octowego otrzymujac 3^,2 g materialu topniejacego w temperaturze 261-262 C.C. 4 -chloro -2-ketoindol* Do mieszanej zawiesiny 43*3 g 4-ohloroizatyny W 350 ml eta¬ nolu dodano 17*3 ml wodzianu hydrazyny, po czym ogrzewano mieszanine reakcyjna w warun- kaoh wrzenia pod ohLodnioa zwrotna przez 2 godziny* Nastepnie mieszanine reakcyjna och¬ lodzono a osad odsaczono otrzymujao 43,5 g 4-chloro-3-hydrazon o-2-ketoindolu o tempera** turze topnienia 235-236°C.Do mieszanego roztworu 22 g sodu w 450 ml bezwodnego etanolu porcjami dodano 43,5 g 4-chloro-3-hydrazono-2-ketoindolu i ogrzewano otrzymany roztwór we wrzeniu przez 30 mi¬ nut. Ochlodzony roztwór zatezono nastepnie otrzymujao substancje o konsystencji zywicy, która rozpuszczono w 400 ml wody 1 odbarwiono weglem aktywowanym* Otrzymany roztwór przelano na mieszanine 1 litra wody i 45 ml stezonego kwasu solnego* Osad, który sie utworzyl, odsaczono, osuszono i rekrystalizowano z etanolu otrzymujac 22,4 g 4-ohloro- -2-ketolndolu o temperaturze topnienia 216-218 C /z rozkladem/* D* 6-chloro-2-keto indol* V reakoji 36 92 g 6-chloroizatyny z wodzianem hydrazyny a nastepnie z etanolanem sodu w etanolu, zasadniczo sposobem przedstawionym powyzej w pun¬ kcie C otrzymano 14,2 g 6-chloro-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 196-198 C.Przyklad XIX* 5,6-difluoro-2-ketoindol* Przez reakcje 3.4-difluoroaniliny a wodzianem ohloralu i hydroksyloamina i nastepna oyklizaoje kwasem siarkowym, w sposób analogiczny do podanego w ozesoi A i B przykladu XVIII otrzymano 5,6-difluoroizatyne, któ¬ ra poddano reakoji z wodzianem hydrazyny a nastepnie metanolanem sodu w etanolu, w spo¬ sób podobny do przedstawionego w przykladzie XVII* Otrzymano tytulowy zwiazek o tempera* turze topnienia 187-190°C* Przyklad XX* 5-fluoro-2-ketoindol* Do mieszanego roztworu 11,1 g /0,1 mola/ 4-fluoroaniliny w 200 ml dichlorometanu w temperaturze -60 do ~6$ C, wkroplono roztwór 10,8 g /0,1 mola/ podchlorynu t-butylu w 25 ml dichlorometanu* Mieszanie kontynuowano przez 10 minut w temperaturze -60 do *6$ C a nastepnie wkroplono roztwór 13,4 g /0,1 mo¬ la/ 2-/metylotio/ootanu etylu w 25 ml dichlorometanu* Mieszanie kontynuowano w tempera¬ turze -60 C przez 1 godzine a nastepnie wkroplono, w temperaturze -60 do -65 C roztwór 11,1 g /O,11 mola/ trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu* Usunieto laznie ohlodzaoa a na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 100 ml wody* Fa¬ zy rozdzielono, faze organiczna przemyto nasyconym roztworem ohlorku sodu, osuszono /ftaoSOj./ i odparowano pod próznia* Pozostalosc rozpuszczono w 350 ml eteru etylowego* do którego dodano 40 ml 2 n kwasu solnego* Mieszanine te mieszano w temperaturze pokojowej przez noo* Fazy rozdzielono 1 faze eterowa przemyto woda a nastepnie nasyoonym roztworem ohlorku sodu* Osuszona faze eterowa /Na2S0./ odparowano pod próznia otrzymujao 17 g bra¬ zów o-pomaranczowego ciala stalego, które roztarto w eterze izopropylowym* Olalo stale rekrystalizowano nastepnie z etanolu otrzymujao 5*58 g 5*-fluoro-3-metylotio*»2-ketoindolu o temperaturze topnienia 161,5-152,5 C* Analiza Obliozono dla CgHgONFS: C 54,80 H 4,09 N 7.10# Znaleziono: C 54,74 H 4,11 N 7fH£* Próbke powyzszego 5-f luoro-3-metylotio-2-ketolndolu /986 mg* 5*0 mmola/ dodano do 2 lyzeczek od herbaty niklu Raneya w 50 ml absolutnego etanolu i ogrzewano mieszanine reakoyjna w warunkach wrzenia przez 2 godziny* Katalizator usunieto przez dekantaoje 1 przemyto absolutnym etanolem* Polaozone roztwory etanolowe odparowano pod próznia a po-145 950 11 sostalosc rozpuszozono w dichlorometanie* Roztwór dichlorometanowy osuszono /Na2S0^/ 1 odparowano pod próznia otrzymujac 475 mg 5-fluoro-2*ketoindolu o temperaturze topnienia 121*134°C.Przyklad XXI* 6*ohloro*5*fluoro-2*ketoindól* Do 130 ml toluenu dodano * trakcie mieszania 24,0 g /O.I65 mola/ 3-ohloro-4*fluoroaniliny i 13,5 ml /O,166 mola/ pirydyny* Otrzymany roztwór ochlodzono do okolo O C i dodano 13,2 ml /0,166 mola/ chlor* ku 2*ohloroaoatylu/. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 go* dzin a nastepnie wyekstrahowano dwukrotnie 100 ml 1 n kwasu solnego, po czym 100 ml na* syconego roztworu chlorku sodu* Otrzymany roztwór toluenowy osuszono nad siarczanem ma* gnezu i zatezono pod próznia otrzymujao 32,6 g /88£ wydajnosci/ N-/2-chloroaoetylo/*3* *ohloro*4*fluoroaniliny. 26,63 g próbke N*/2*ohloroaoetylo/*3*ohloro*4*fluoroaniliny sta¬ rannie wymieszano 64 g bezwodnego chlorku glinu i mieszanine ogrzewano w temperaturze 210*230 C przez 8,5 godziny. Mieszanine reakcyjna przelano nastepnie na mieszanine lodu i 1 n kwasu solnego caly czas mieszajac* Mieszanie kontynuowano przez 30 minut a naatep* nie odsaczono cialo stale /22,0 g/, które rozpuszozono w mieszaninie 1x1 octanu etylu i heksanu i chromatografowano na 800 g zelu krzemionkowego. Z eluowania kolumny i nastepne* go odparowania frakcji otrzymano 11,7 g N*/2*chloroaoetylo/*3*ohloro*4*fluoroaniliny a nastepnie 390 g 6-chloro*5-fluoro-2-ketoindolu, który rekrystalizowano z toluenu otrzy¬ mujac 1,70 g /75^ wydajnosci/ tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 196*206 C. Ana* liza spektroskopowa NMR wykazala* ze produkt byl zanieczyszczony 4*ohloro*5-fluoro-2-ke* toindolem* Przyklad XXII. 6*bromo*2*ketoindol. Oo 9.4 g wodorku sodu dodano 195 ul sul* fotlenku dimetylu a nastepnie wkroplono 22,37 ml malonianu dimetylu* Pod koniec dodawania mieszanine reakcyjna ogrzano do temperatury 100 C i utrzymywano w tej temperaturze przez 40 minut. W tym punkcie reakcji jednorazowo dodano 25 g 194*dibromo*2*nitrobenzenu. Mie* o i szanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 100 C przez 4 godziny, po czym dodano 1,0 litr nasyconego roztworu ohlorku amonu. Otrzymana mieszanine wyekstrahowano octanem ety* lu i ekstrakty przemyto roztworem ohlorku amonu, woda i nasyconym roztworem ohlorku sodu.Osuszony /MgS0jV rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny ootanu etylu i heksanu otrzymujac 22,45 g 2*/4*bromo*2*nitrofenylo/*malonianu dimetylu.Roztwór 17,4 g 2-/4*bromo*2*nltrofenylo/malonianu dimetylu i 4,6 g chlorku litu w 150 ml sulfotlenku dimetylu umieszczono w lazni olejowej o temperaturze 100 C. Po 3 £<* dzinach mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej a nastepnie przelano na mieszanine 500 ml octanu etylu i 500 ml nasyconego roztworu ohlorku sodu. Warstwy roz* dzielono i warstwe wodna wyekstrahowano dalszym octanem etylu. Polaozone warstwy organ1* ozne przemyto nasyconym roztworem ohlorku eodu, osuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano pod próznia. Pozostalosc chromatografówano stosujac Jako absorbent zel krze* mionkowy a jako eluent mieszanine octanu etylu i heksanu. Otrzymano 9#4 g 2*/4*bromo*2* *nitrofenylo/-ootanu metylu.Do roztworu 7.4 g 2*/4*bromo*2*nitrofenylo/ootanu metylu w 75 ml kwasu octowego doda* 00 6,1 g sproszkowanego zelaza. Mieszanine reakcyjna umieszczono na lazni olejowej o temperaturze 100 C. Po 1 godzinie rozpuszczalnik odparowano pod próznia a pozostalosc rozpuszczono w 250 ml ootanu etylu. Roztwór przesaczono* przemyto nasyconym roztworem ohlorku sodu1 osuszono nad siarczanem sodu, odbarwiono weglem aktywnym i odparowano pod próznia. Dalo to 5,3 g 6-bromo-2-ketoindolu w postaoi bialego ciala krystalicznego o tern* peraturze topnienia 213*214 C.V podobny sposób, wyohodzao z 1,4,5-triohloro-2-nitrobenzenu otrzymano 5y6*diohloro* 2-ketoindol o temperaturze topnienia 209-210 C* Przyklad XXXII. 5-bromo-2-ketoindol sporzadzono przez bromowanie 2*ketoindo* lu, patrz dalej Beokett 1 in. Tetrahedron, 24, 609 /I968/ oraz Sumpter 1 in. Journal of the American Chemical Sooiety. 67, I656 /1945/. 7-chloro*2*katoindol sporzadzono sposo* bem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 882 236. 6*fluoro*2-ketoin-12 145 950 doi sporzadzono sposobem wedlug Protiva i ia» ColLeotion of Czeohoslovakian Chemioal Communications, 44, 2108 /1979/ i opis patentowy Stanów ZJedn* Ameryki tir 4 160 032* 5* -nitro-2-ketoIndol mozna sporzadzic sposobem wedlug Sumptera i in*, Journal of the Ame¬ rican Chemioal Sooiety, 67f 499 /1945A Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1 ,3*-diacylo-2»ketoindoli o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna- oza atom wodoru, chlorowcaf grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru, lub atom chlorowca, R oznacza grupe fenyIowa, fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej lub grupe o wzorze -/CH^/nQ» w którym n jest równe 0 -2, a Q oznacza reszte zwiazku takiego jak furan, tiofen lub pirydyna, zas R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomaoh wegla, ewentual¬ nie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych, znamienny t y m, ze aoyluje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym X, Y i R maja wyzej podane 2 znaczenie, za pomoca aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym R -C/=0/* 2 -OH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojetnym lub aoyluje sie 2 zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, za pomooa aktywowanej poohodnej kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym R -C/=0/-0H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojetnym* 2* Sposób wedlug zastrz* 1,znamienny t y m, ze aoyluje sie pochodna o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym X podstawione jest w pozycji 5 lub 6 i oznacza atom wodoru* flu¬ oru, ohloru lub bromu, Y oznacza atom wodoru zas R oznacza grupe fenyIowa, furyIowa, tienylowa, pirydylowa, fenyloalkilowa o 1-3 atomaoh wegla w ozesoL alkilowej, furylomety¬ lowa lub tienylornetyIowa* 3* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aoylowanie prowadzi sie stosujac równomolowa ilosó lub niewielki nadmiar aktywowanej poohodnej kwasu karbokaylo- 1 2 wego o wzorze R -C/=0/-OH lub R -C/=0/-0H, w polarnym rozpuszczaIniku aprotycznym, w obeonosoi 1-4 równowazników molowych srodka zasadowego, w temperaturze -20 do +25 C* 4* Sposób wedlug zastrz* 1 albo 3, znamienny tym. ze Jako aktywowana po- 2 1 chodua kwasu o wzorze R -C/=0/-0H lub R -C/=0/-0H stosuje sie halogenek kwasowy* symetry- 2 2 1 1 ozny bezwodnik kwasowy o wzorze R -C/=0/-0-C/=0/-R lub R -C/=0/-0-C/=0/-R mieszany bezwodnik kwasowy o wzorze R2-C/=C/-0-C/=0/-R3, R1 -C/=0/-0-C/=0/-R3, R2-C/=0/-0-C/=0/-0R 1 4 3 lub R -C/=0/-0-C/=0/-0R , w którym R oznaoza objetosciowo duzo nizsza grupe alkilowa, zas R oznacza nizsza grupe alkilowa, ester N-hydroksyiminowy, ester 4-nitrofenylowy, ester tiolowy lub ester 2,4,5-trichlorofenylowy. 5* Sposób wedlug zastrz* 3 znamienny tym, ze jako polarny rozpuszczal¬ nik aprotyczny stosuje sie N,N-dimetyloformamid, N^N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon lub sulfotlenek dimetylu* 6* Sposób wedlug zastrz* 3t znamienny tym, ze Jako srodek zasadowy sto¬ suje sie amine trzeciorzedowa* 7* Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie pochodna o wzorze 2 lub 4, w których X oznaoza atom wodoru lub grupe 5-chloro, Y oznaoza atom wodoru, R oznacza grupe 2-furylowa, 2-tienylowa, 3-pirydylowa lub /2-tleny1o/mety- 2 Iowa zas R oznaoza grupe metylowa.1^5 950 PL