DE60103171T2

DE60103171T2 - Verfahren und verbindungen zur behandlung proliferativer erkrankungen

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Publication number: DE60103171T2
Application number: DE60103171T
Authority: DE
Inventors: Albert Thomas ENGLER; Wayne Kelly FURNESS; Sushant Malhotra; Lyle Stephen BRIGGS; Burns Harold BROOKS; Keyes David CLAWSON; Concepcion Sanchez-Martinez; Faming Zhang; Guoxin Zhu
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-24
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2021-09-25
Also published as: ATE266031T1; ES2220811T3; US20040048915A1; WO2002028861A3; DK1325011T3; US7109229B2; DE60103171D1; TR200401316T4; WO2002028861A8; EP1325011A2; EP1325011B1; WO2002028861A2; AU2001292579A1; PT1325011E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen mittels Indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dionen als therapeutische Mittel. Krebs ist eine heterogene Gruppe an Erkrankungen, die sich in verschiedenen Formen in verschiedenen Geweben präsentiert, die aber das Merkmal der unkontrollierten Zellproliferation gemeinsam haben. Für einige Zeit wurde Krebs als Erkrankung der unkontrollierten Zellproliferation betrachtet. Daher war die schnell proliferierende Zelle das Ziel der Krebschemotherapie. Das Ziel ist es, Mittel zu finden, die gegenüber Krebszellen wirksamer sind, als gegen normale Zellen. Als die Grundlagenforschung der Zelle Fortschritte machte, wurde gezeigt, dass bestimmte Antikrebsmittel wirksamer gegen maligne Zellen in bestimmten Stadien des Zellzyklus sind, als gegen Zellen in anderen Stadien des Zellzyklus.
Es wurden Versuche unternommen, Behandlungspläne zu entwickeln, die aus diesen Beobachtungen Vorteile ziehen (S.E. Shackney et al., Cell Kinetics, in: Bruce Chabner (Herausgeber), Pharmacologic Principles of Cancer Treatment, W.B. Saunder Company: Philadelphia, Seiten 45–76 (1982)). Die Zellreplikation wird jetzt durch die transiente, sequenzielle, hochregulierte Expression einer Reihe an Cyclinen kontrolliert, die mit spezifischen Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK's) Wechselwirken (M. Taufes et al., J. Biol. Chem. 273, 33279–33286 (1998, R.P. Fisher Current Opinion in Genetics & Develop. 7, 32–38 (1997), M. Arellano et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. 29, 559–573 (1997) und M.J. Ravitz et al., Adv. Cancer Res. 1997, 165–207 (1997)). Diese sind Serin/Threoninproteinkinasen, die verschiedene Enzyme aktivieren und hierbei eine Phosphorylierungskaskade auslösen, die es der Zelle erlaubt, in die nächste Replikationsstufe einzutreten (Collins et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 2776–2778 (1997), 7. Jacks et al., Science 280, 1035–1036 (1998)).
Es wurde festgestellt, dass Krebszellen oft mutiert sind oder ihnen Komponenten in der Kette von Proteinen und Enzymen fehlen, die die Zellteilung kontrollieren. Beispielsweise ist das Rb Protein, das oft Rb genannt wird, ein Substrat für de Cyclin-CDK's und fehlt in humanen Tumoren häufig oder ist mutiert (A.K. Konstantinidis of al., J. Biol. Chem. 273, 26506–26515 (1998), E.A. Harrington et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 11945–11950 (1998), Yamamoto et al., Oncol. Rep. 5, 447–451 (1997), J. Bartek et al., Exp. Cell Res. 237, 1–6 (1997), Selens et al., J. Clin. Oncol. 15, 3301–3312 (1997), S. Herwig et al., Eur. J. Biochem. 246, 581–601 (1997)).
Zusätzlich zu den Kinasen, die beim Fortschreiten der Zelle von einer Teilungsphase in die nächste helfen können, gibt es CDK Inhibitoren (CKls), die die Wirkungen der spezifischen Cyclin-CDK Komplexe blockieren. Die CKls halten das Fortschreiten des Zellzyklus an und veranlassen die Zellen, in die G₀ Ruhephase einzutreten. Die CKls der INK4 Gruppe, einschließlich p15, p16, p18 und p19, blockieren die Cyclin-CDK4 und Cyclin-CDK6 Komplexe.
Calmodulin ist für die Cyclin-abhängige Kinase-4-aktivität (CDK4) und die nukleare Akkumulierung von Cyclin D1-CDK4 während der G, Phase essentiell (M. Taufes et al., J. Biol. Chem. 273, 33279–33286 (1998)). CDKs und Cycline sind bei Übergängen wichtig (R.P. Fisher, Current Opinion in Genetics and Develop. 7, 32–38, (1997)). CDK/Cyclinkomplexe werden während des Zellzyklus reguliert (M. Arellano, et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. 29, 559–573 (1997)). Cyclin-abhängige Kinasen während der G₁ Phase und der Zellzyklus im allgemeinen werden durch TGF-β reguliert (M.J. Ravitz et al., Adv. Cancer Res. 1997, 165–207 (1997)).
Die häufigste Veränderung bei humanen malignen Erkrankungen ist bei weitem die Überexpression, Mutation und/oder Fehlregulation von Cyclin D (M. Imoto et al., Exp. Cell Res. 236, 173–180 (1997), G. Juan et al., Cell Prolif. 29, 259–266 (1996), J. Gong et al., Cell Prolif. 28. 337–346 (1995). Das Cyclin D1 Gen, nämlich CCND1, wird bei etwa 20% Brustkrebs amplifiziert und das Protein Cyclin D1 wird bei etwa 50% Brustkrebs überexprimiert (D.M. Barnes et al., Breast Cancer Res. Treat. 52, 1–15 (1998), T. Kamalati et al., Clin. Exp. Metastasis 16, 415–426 (1998), P.S. Steeg et al., Breast Cancer Res. Treat. 52, 17–28 (1998), G. Landberg et al., APMIS 105, 575–589 (1997), Alle et al., Clin. Cancer Res. 4, 847–854 (1998)). Die Überexpression von Cyclin D1 wurde bei proliferativer Brusterkrankung und beim ductalen Carcinom in situ berichtet, was zeigt, dass diese Veränderung bei den frühesten Stadien von Brustonkogenese wichtig ist (Alle, et al., Clin. Cancer Res. 4, 847–854 (1998), Steeg et al., Breast cancer Res. Treat. 52, 17–28 (1998)).
Ein Forscher R. Kamalati et al., Clin. Exp. Metastasis 16, 415–426 (1998)) behandelte normale humane Epithelzellen so, dass sie Cyclin D1 überexprimieren. Diese transfizierten Zellen haben eine verringerte Wachstumsfaktorabhängigkeit, eine verkürzte Zellzykluszeit und statten daher die Zelle mit einem Wachstumsvorteil aus. Bei 123 colorektaken Carzinomproben entsprechen die, welche stark bezüglich Cyclin D1 färben, den Patienten mit einer fünfjährigen Überlebensrate von 53,3%, während die, die negativ oder schwach färben fünfjährige Überlebensraten von 96,2 und 78,8% aufweisen (K. Meeda et al., Oncology 34, 145–151 (1998), R. Palmquist et al., Europ. J. Cancer 34, 1575–1581 (1998)).
Die Amplifikation von CCND1 wird bei 25% der dysplastischen Kopf und Nacken Läsionen gefunden und bei 22% der Kopf und Hals Carzinome. Die Überexpression von Cyclin D1 findet sich bei 53% der Kopf und Hals Carzinome. Dies zeigt, dass bei der Erkrankung, wie bei Brustkrebs, die Veränderungen in Cyclin D1 in sehr frühen Stadien der Tumorgenese auftreten (R. Kyomoto et al., Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) 74, 576–581 (1997), L. Pignataro et al., J. Clin. Oncol. 16, 3069–3077 (1998)). In einer Studie mit 218 Proben des ösophagealen, squamösen Zellcarzinoms haben Patienten mit Cyclin-D1-positiven Tumoren signifikant schlechtere Überlebensraten, als Patienten mit Cyclin D1 negativen Tumoren (M. Sarbia et al., Int. J. Cancer Pred. Oncol. 84, 86–91 (1999)).
In acht humanen ösophagealen Carzinomzelllinien weisen 7 (87,5%) und 6 (75%) Zelllinien homozygote Deletionen der p16 und p15 Gene auf (K. Kitahara et al., J. Exp. Therap. Oncol. 1, 7–12 (1996)). Alle der p16-negativen Zelllinien exprimieren hohe mengen an Cyclin D1 und CDK4.
Das Rustgi-Labor (A. Müller et al., Cancer Res. 57, 5542–5549 (1997)), N. Nakagawa et al., Oncogene 14, 1185–1190 (1997)) entwickelte eine transgene Maus, worin der Epstein-Barr-Virus ED-L2 Promotor an die humane Cyclin D2 cDNA gebunden ist. Das transgene Protein findet sich im squamösen Epithel der Zunge und im Ösophagus, was zu einem dysplastischen Phänotyp führt, der mit einer erhöhten Zellproliferation assoziiert ist und zeigt, dass die Cyclin D1 Überexpression ein Tumor-auslösendes Ereignis ist. In einer Serie aus 84 Proben an Weichteilsarcomen findet sich keine Amplifikation des CCND1 Gens, aber es findet sich eine Überexpression von Cyclin D1 in 29% der Fälle. Die Überexpression von Cyclin D1 ist signifikant mit einem schlechten Gesamtüberleben assoziiert (S.H. Kim et al., Clin. Cancer Res. 4, 2377–2382 (1998), J. Yao et al., Clin. Cancer Res. 4, 1065–1070 (1998)).
Ein weiterer Forscher (A. Marchetti et al., Int. J. Cancer 75, 187–192 (1998)) hat festgestellt, dass Abnormalitäten von Cyclin D1 und/oder Rb auf Gen- und/oder Expressionsniveau in mehr als 90% bei einer Reihe an nicht-kleinzelligen Lungenkrebsproben vorkommen, was andeutet, dass Cyclin D1 und/oder Rb Veränderungen einen wichtigen Schritt bei der Lungentumorgenese darstellen. Bei 49 aus 50 Pankreascarzinomen (98%) ist der Rb/p16 Weg nur durch die Inaktivierung des p16 Gens unterbrochen (M. Schutte et al., Cancer Res. 57, 3126–3130 (1997)).
Das Mantelzelllymphom ist als Untergruppe von malignen Lymphomen definiert, die durch die chromosomale Translokation t(11,14) (q13, q32) charakterisiert sind, was zur Überexpression von Cyclin D1 führt und zusätzlich weisen etwa 50% dieser Tumoren eine Deletion des p16 Gens auf (M.H. Dreyling et al., Cancer Res. 57, 4608–4614 (1997), T. Taniguchi et al., Jpn. J. Cancer Res. 89, 159–166 (1998)).
In einer Reihe an 17 Hepatoblastomen zeigen 76% eine Überexpression von Cyclin D1 und 88 zeigen eine Überexpression von CDK4 (H. Kim et al., Cancer Lett. 131, 177–183 (1998)). Es besteht eine Korrelation zwischen der hohen Menge an Cyclin D1 Expression und dem Wiederauftreten des Tumors. Veränderungen im Cyclin D1/CDK4/pRb Weg wurden auch in Verbindung gebracht mit einem hohen Prozentsatz an Prostatacarzinomen (E.K.H. Han et al., The Prostate 35, 95–101 (1998)), Ovarcarzinomen (V. Masciullo et al., Int. J. Cancer Pred. Oncol. 74, 390–395 (1997)) und Osteosarcomen (G. Wei et al., Int. J. Cancer 80, 199–204 (1999)).
Es sind mehrere distinkte Klassen an kleinen Molekülen als Inhibitoren der CDKs identifiziert worden: Die auf Purin basierende Verbindung Olomoucin und Analoga, Butyrolacton, Flavopyridol, Staurosporin und UCN-01, Suramin, 9-Hydroxyellipticin, Indirubin, Paullone, Diarylharnstoffe, Chinazoline, Indenopyrazole, [2,3-d]Pyridopyrimidine, Fascaplysin und 5-Arylamino-4,7-dioxobenzothiazole, beispielsweise in (Carlson et al., Cancer Res. 56, 2973–2978 (1996), de Azevedo et al., Eur. J. Biochem. 243, 518–526 (1997), A.J. Bridges Exp. Opin. Ther. Patents 5, 1245–1257 (1995), M.S. Orr et al., W. Reinhold et al., J. Biol. Chem. 278, 3803–3807 (1998), N. Kakeya et al., Cancer Res. 58, 704–710 (1998), J.W. Harper Cancer Surveys 29, 91–107 (1997), E.A. Harrington et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 11945–11950 (1998), M.D. Garrett et al., Current Opin. Genetics Develop. 9, 104–111 (1999), O.P. Mgbonyebi et al., Cancer Res. 59, 1903–1910 (1999), Hoessel et al., Nature Cell Biology, 1, 60–67 (1999), Zaharevitz et al., Cancer Res. 59, 2566–2569 (1999), T. Honma et al., 221. National Meeting of the American Chemical Society, 1–5 April 2001, San Diego, CA: Zusammenfassung MEDI 136, T.M. Sielecki et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1157–1160 (2001), D.A. Nugiel et al., J. Med. Chem. 44, 1334–1336 (2001), D.W. Fry et al., J. Biol. Chem. 276, 16617–16623 (2001), R. Soni et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 275, 877 (2000), C.K. Ryu, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 461 (2000), H-W. Jeong et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,10, 1819 (2000)).
Olomoucine ist ein Inhibitor der Cdc2, CDK2, CDKS und MAP Kinase in mikromolaren Konzentrationen und hat viel schwächere Effekte gegenüber CDK4 und CDK6 (M.D. Garrett, Current Opin. Genetics Develop. 9, 104–111 (1999)). Von Olomoucine wurde berichtet, dass es mehrere Zelllinien in den G₁ und G₂ Phasen des Zellzyklus anhält und bekannte CDK-abhängige zelluläre Aktivitäten blockiert.
Flavopiridol, ein neues synthetisches Flavon, hemmt potenziell mehrere Cyclin-abhängige Kinasen, einschließlich CDK1, CDK2, CDK4 und CDK7 (H.H. Sedlacek et al., Int. J. Cancer 65, 1143–1168 (1996), J. Czech et al., Int. J. Oncol. 6, 31–36 (1995), K.C. Bible et al., Cancer Res. 56, 4856–4861 (1996), D.S. Schrump et al., Clin. Cancer Res. 4, 2885–2890 (1998), S. Brusselbach et al., Int. J. Cancer 77, 146–152 (1998), W. Jagen et al., Life Sciences, 62, 1861–1873 (1998), A.M. Senderowicz et al., J. Clin. Oncol. 16, 2986–2999 (1998)). Die Exposition gegenüber Flavopiridol kann die Zellen dazu veranlassen, sowohl in der G₁ als auch G₂ Phase des Zellzyklus in Konzentrationen anzuhalten, die zu denen ähnlich sind, die für eine Hemmung des Zellwachstums erforderlich sind (K.C. Bible et al., Cancer Res. 56, 4856–4861 (1996), D.S. Schrump et al., Clin. Cancer Res. 4, 2885–2890 (1998)). Flavopiridol hemmt die CDK's auf eine Weise, die mit ATP kompetitiv ist und mit dem Substrat nicht kompetitiv ist. Flavopiridol hemmt auch andere Proteinkinasen, wie Proteinkinase C, Proteinkinase A und EGFR, aber in Konzentration von 10 umol/l oder größer. Flavopiridol ist ein aktives Antitumormittel in mehreren humanen Tumorxenotransplantatmodellen, einschließlich Colo-205 Coloncarzinom und DU-145 und LNCaP Prostatacarzinome (H.H. Sedlacek et al., Int. J. Cancer 65, 1143–1168 (1996), J. Czech et al., Int. J. Oncol. 6, 31–36 (1995)). Flavopiridol hat die Versuche in der klinischen Phase I in einer Verabreichung als 72 Stunden dauernde kontinuierliche intravenöse Infusion alle 2 Wochen absolviert (A.M. Senderowicz et al., J. Clin. Oncol. 16, 2986–2999 (1998) und die Versuche der Phase II laufen derzeit.
Es wurde bereits viel über die antineoplastischen Eigenschaften von bestimmten Verbindungen veröffentlicht, wie Bisindolylmaleimide, Indolcarbazole und Derivate hiervon. Staurosporin und UCN-01 sind Vertreter dieser breiten Molekülklasse (K.G. Coleman, Ann. Reps. Med. Chem. 32, 171–179 (1997)). Beispielsweise beschreibt US 5 856 517 A substituierte Pyrrole, die als antiproliferative Mittel bei der Behandlung von Krebs brauchbar sind. Die US 5 292 747 A beschreibt substituierte Pyrrole, die zur Prävention oder Kontrolle von onkologischen Störungen brauchbar sind. Die US 5 712 245 A beschreibt Indolylpyrrolone, die zur Kontrolle von onkologischen Störungen brauchbar sind. Die US 5 438 050 A (Godecke) beschreibt Indolcarbazolderivate, die zur Prävention und Behandlung von Krebs brauchbar sind. Die US 5 705 511 A und US 5 591 855 A beschreibt fusionierte Pyrrolcarbazole zur Hemmung des Wachstums, das mit hyperproliferativen Zuständen assoziiert ist.
Zusätzlich zu den Kinasen, die den Zellteilungszyklus kontrollieren, existieren mehrere hundert andere Kinasen im menschlichen Körper. Diese Kinasen üben so unterschiedliche Funktionen aus, wie Wachstumsfaktor und Cytokinsignaltransduktion, entzündliche Mediatoren, biochemische Wege, die die Aktivität von nukleären Transkriptionsfaktoren kontrollieren und apoptotische Wege. Kinaseinhibitoren tendieren dazu, breit gegen alle Kinasen wirksam zu sein. Die Behandlung von Patienten mit breit aktiven Kinaseinhibitoren hemmt nicht nur die Kinasen, die eine Rolle bei dem zu behandelnden Erkrankungszustand haben, sondern hemmt auch viele andere Kinasen. Eine solche Behandlung führt zu unerwünschten Nebenwirkungen und ist im allgemeinen nicht akzeptabel. Bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen ist es besonders erwünscht, einen Kinaseinhibitor mit einer engen Aktivität zu verwenden. Anti-Krebsmittel werden allgemein in hohen Dosen verwendet, um so viele Krebszellen, wie möglich zu töten. Bei einer solch hohen Dosierung können Nebenwirkungen aufgrund einer breiten Kinasehemmung ein ernstes Problem werden. Demnach ist es zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen erwünscht, Kinaseinhibitoren zu verwenden, die die Kinasen hemmen, die die Zellteilung kontrollieren, während andere nicht damit zusammenhängende Kinasen nicht gehemmt werden.
Die hierin beschriebenen Verbindungen sind Indolcarbazole, die potente CDK4 Inhibitoren sind und die zur Behandlung der Zellproliferationsstörungen brauchbar sind, einschließlich Krebs.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
worin
A und B unabhängig für O oder S stehen,
R¹ für Wasserstoff, C₁–C₄ Alkyl, C₁–C₄ Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶ oder C₁–C₄-Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht,
R² für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶, C₁–C₄-Alkyl-C(O)NR⁵R⁶ oder C₁–C₄-Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht,
R³ und R^3' unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, C₁–C₄-Alkoxy oder Halogen stehen,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht,
R⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁷R⁸, C(O)NR⁷R⁸, C(O)-C₁–C₄-Alkyl oder wahlweise substituiertes C₃–C₈ Cycloalkyl steht und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht oder R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten, gesättigten Heterocyclus bilden, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Ferner liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der CDK4 bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf. Darüberhinaus liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung der CDK4 brauchbar ist.
Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält. Ebenfalls liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel II
worin A und B unabhängig für O oder S stehen,
R¹ für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, C₁–C₄-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶ oder C₁–C₄-Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht,
R² für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶, C₁–C₄-Alkyl-C(O)NR⁵R⁶ oder C₁–C₄- Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht,
R³ und R^3' unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, C₁–C₄-Alkoxy oder Halogen stehen,
R⁴ für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht,
R5 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁷R⁸, C(O)NR⁷R⁸, C(O)-C₁–C₄-Alkyl oder wahlweise substituiertes C₃–C₈ Cycloalkyl steht und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht oder R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten, gesättigten Heterocyclus bilden,
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I brauchbar sind.
Die folgenden Definitionen sollen die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen hierin verwendeten Ausdrücke erläutern. Die allgemeinen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "hyperproliferative Zustände" auf die Zellen, deren unreguliertes und/oder abnormales Wachstum zur Entwicklung von unerwünschten Zuständen führen kann, beispielsweise einen krebsartigen Zustand oder einem psoriatischen Zustand.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "psoriatischer Zustand" auf Störungen, die eine Keratinozytenhyperproliferation eine Entzündungszellinfiltration und Cytokinveränderung umfassen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "proliferative Erkrankungen" auf Erkrankungen, bei denen etwas Gewebe in einem Patienten mit einer höheren Geschwindigkeit als normal proliferiert. Die proliferativen Erkrankungen können krebsartig oder nicht-krebsartig sein. Nicht-krebsartige proliferati ve Erkrankungen umfassen epidermische und dermoide Cysten, Lipome, Adenome, kapilläre und kutane Hämangiome, Lymphangiome, Näviläsionen, Teratome, Nephrome, Myofibromatose, osteoplastische Tumoren, andere dysplastische Ansammlungen und dergleichen.
Die Typen der proliferativen Erkrankungen, die behandelt werden können, sind epidermische und dermoide Cysten, Lipome, Adenome, kapilläre und kutane Hämangiome, Lymphangiome, Näviläsionen, Teratome, Nephrome, Myofibromatose, osteoplastische Tumoren, andere dysplastische Ansammlungen und dergleichen.
Die Krebsarten, die mit den Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen: Brustcarzinom, Blasencarzinom, Gehirncarzinom, colorektales Carzinom, ösophageales Carzinom, Magencarzinom, Keimzellcarzinom, beispielsweise Hodenkrebs, gynäkologisches Carzinom, hepatozelluläres Carzinom, kleinzelliges Lungencarzinom, nicht-kleinzelliges Lungencarzinom, Lymphome, Hodgkin Lymphom, Non-Hodgkin Lymphom, malignes Melanom, multiples Melanom, neurologisches Carzinom, Ovarcarzinom, Pankreascarzinom, Prostatacarzinom, Nierenzellcarzinom, Ewings Sarcom, Osteosarcom, Weichteilsarcom, pädiatrische Malignitäten und dergleichen.
Der Ausdruck "wirksame Menge", wie er hierin in "eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I" verwendet wird, bezieht sich beispielsweise auf eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zur Hemmung der CDK4 fähig ist.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Wie hierin verwendet bezeichnet beispielsweise der Ausdruck "C₁–C₄-Alkyl" alleine oder in Kombination eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁–C₄-Alkylgruppe, die aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, wobei Beispiele hierfür Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen sind.
Der Ausdruck "C₃-C₈-Cycloalkyl" bezieht sich auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Ausdruck "wahlweise substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl" bezieht sich auf ein C₃–C₈-Cycloalkyl, wie es hierin definiert ist, das unsubstituiert oder einmal mit Hydroxy, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, NR⁷R⁸, C(=O)R⁷ oder C(=O)NR⁷R⁸ substituiert ist.
Der Ausdruck "C₁–C₄-Alkoxy" bezeichnet alleine oder in Kombination eine Alkylgruppe, wie sie vorher definiert ist, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Hydroxy" steht alleine oder in Kombination für einen -OH Rest. Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Hydroxy-C₁–C₄-alkyl" für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, wie sie vorher definiert ist, die über ein Kohlenstoffatom, das eine -OH Gruppe als Substituent enthält, an die Kohlenstoffkette gebunden ist.
Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "Halogen" für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Ein Halogen-C₁–C₄-alkyl ist eine Alkylgruppe, wie sie vorher definiert ist, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, vorzugsweise einem bis drei Halogenatomen. Jedoch können alle Wasserstoffatome in der Alkylgruppe durch halogene ersetzt werden. Wenn mehrere Halogene an eine Alkylgruppe angefügt werden, wird Fluor gegenüber den anderen Halogenen bevorzugt. Ein Beispiel für ein Halogenalkyl ist Trifluormethyl.
Wie hierin verwendet wird der Ausdruck "gesättigter Heterocyclus" verwendet, um einen vier- bis neungliedrigen Ring zu bezeichnen, der Stickstoff und wahlweise ein weiteres Atom enthält, das ausgewählt ist aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Der Ausdruck "wahlweise substituierter gesättigter Hete rocyclus" wird verwendet, um einen wie hierin definierten Heterocyclus zu bezeichnen, der unsubstituiert oder einmal mit Hydroxy, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, NR⁷R⁸, C(=O)OR⁷ oder C(=O)NR⁷R⁸ substituiert ist.
Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "Aminosäurerest" das Produkt eines Aminosäurederivats, das an eine Verbindung der Formel I über den N-Terminus der Aminosäure gekuppelt ist. Der Ausdruck umfasst sowohl natürlich vorkommende als auch synthetische Aminosäuren und umfasst sowohl die D als auch die L Form der Säuren, wie auch die razemische Form. Genauer gesagt enthalten Aminosäuren bis zu 10 Kohlenstoffatome. Sie können eine zusätzliche Carboxylgruppe und Heteroatome, wie Stickstoff und Schwefel enthalten. Vorzugsweise sind die Aminosäuren α- und β-Aminosäuren. Der Ausdruck α-Aminosäure bezieht sich auf Aminosäuren, worin die Aminogruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das direkt an die Carboxylgruppe gebunden ist, das das α-Kohlenstoffatom ist: Der Ausdruck β-Aminosäure bezieht sich auf Aminosäuren, worin die Aminogruppe an einen Kohlenstoff gebunden ist, der von der Carboxylgruppe um eines entfernt ist, der der β-Kohlenstoffatom ist. Einige allgemeine α-Aminosäurereste sind in der Tabelle I gezeigt, worin den Resten der Name der Aminosäuren gegeben wird, von denen sie stammen.
Tabelle I
Geeignete β-Aminosäurereste können das β-Derivat jedes geeigneten α-Aminosäurerests sein, worin die Aminogruppe an den Rest über den β-Kohlenstoff statt über den α-Kohlenstoff relativ zur Carboxylgruppe gebunden ist, beispielsweise 3-Aminopropionsäure, 3-Amino-3-phenylpropionsäure, 3-Aminobuttersäure und dergleichen.
Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" Säure- und Basenadditionssalze. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat und organische Säureadditionssalze, wie Acetat, Fumarat, Tartrat, Citrat und Methansulfonat. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze sind Metallsalze und umfassen Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz und das Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesiumsalz und das Calciumsalz, das Aluminiumsalz und das Zinksalz. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Ammoniumsalze sind das Ammoniumsalz und das Tetramethylammoni umsalz. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Aminadditionssalze sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Aminosäureadditionssalze sind Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
Obwohl alle Verbindungen der Formel I brauchbare CDK4 Inhibitoren sind, sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. Die folgenden Paragraphen definieren bevorzugte Klassen.

a) R¹ steht für einen Substituenten an der 6-Indolposition, der nicht Wasserstoff ist,
b) R¹ steht für einen Substituenten an der 7-Indolposition, der nicht Wasserstoff ist,
c) R¹ steht für Wasserstoff,
d) R¹ steht für C₁–C₄ Alkyl,
e) R¹ steht für C₁–C₄ Alkoxy,
f) R¹ steht für Methoxy,
g) R¹ steht für Hydroxy,
h) R¹ steht für Hydroxy-C₁–C₄-alkyl,
i) R¹ steht für 2-Hydroxyethyl,
j) R¹ steht für 3-Hydroxypropyl,
k) R¹ steht für Halogen,
l) R¹ steht für Halogen-C₁–C₄-alkyl,
m) R¹ steht für Trifluormethyl,
n) R¹ steht für C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶,
o) R¹ steht für Ethylen-NR⁵R⁶,
p) R¹ steht für Propylen-NR⁵R⁶,
q) R¹ steht für C₁–C₄-Alkylen-C₁–C₄-alkylester einer Aminosäure,
r) R¹ steht für Ethylen-C₁–C₄-alkylester einer Aminosäure,
s) R¹ steht für Propylen-C₁–C₄-alkylester einer Aminosäure,
t) R² steht für Wasserstoff,
u) R² steht für Hydroxy-C₁–C₄-alkyl,
v) R² steht für 2-Hydroxyethyl,
w) R² steht für 3-Hydroxypropyl,
x) R² steht für C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶,
y) R² steht für Ethyl-NR⁵R⁶,
z) R² steht für Propyl-NR⁵R⁶
aa) R² steht für C₁–C₄-Alkyl-C₁–C₄-alkylester einer Aminosäure
bb) R² steht für Propyl-C₁–C₄-alkylester einer Aminosäure,
cc) R³ steht für Wasserstoff,
dd) R³ steht für C₁–C₄-Alkyl,
ee) R³ steht für Methyl,
ff) R³ steht für C₁–C₄-Alkoxy,
gg) R³ steht für Methoxy,
hh) R³ steht für Halogen,
ii) R^3' steht für Wasserstoff,
jj) R^3' steht für C₁–C₄-Alkyl,
kk) R^3' steht für Methyl,
ll) R^3' steht für C₁–C₄-Alkoxy,
mm) R^3' steht für Methoxy,
nn) R^3' steht für Halogen,
oo) R⁴ steht für Wasserstoff,
pp) R⁴ steht für Methyl,
qq) R⁴ steht für Ethyl,
rr) R⁵ steht für Wasserstoff,
ss) R⁵ steht für C₁–C₄-Alkyl,
tt) R⁵ steht für Methyl,
uu) R⁵ steht für Ethyl,
vv) R⁵ steht für Hydroxy-C₁–C₄-alkyl,
ww) R⁵ steht für C₁–C₄-Alkyl-NR⁷R⁸,
xx) R⁵ steht für Ethyl-NR⁷R⁸,
yy) R⁵ steht für ein wahlweise substituiertes C₃–C₈-Cycloalkyl,
zz) R⁵ steht für ein wahlweise substituiertes Cyclohexyl,
aaa) R⁵ steht für ein C₃–C₈-Cycloalkyl, das mit Hydroxy substituiert ist,
bbb) R⁵ steht für ein C₃-C₈-Cycloalkyl, das mit NR⁷R⁸ substituiert ist,
ccc) R⁶ steht für Wasserstoff,
ddd) R⁶ steht für C₁–C₄-Alkyl,
eee) R⁶ steht für Methyl,
fff) R⁶ steht für Ethyl,
ggg) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen wahlweise substituierten gesättigten Heterocyclus,
hhh) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen ein wahlweise substituiertes Pyrrolidin,
iii) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen ein wahlweise substituiertes Piperidin,
jjj) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen ein wahlweise substituiertes Piperazin,
kkk) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen ein wahlweise substituiertes Morpholin,
lll) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit Hydroxy substituiert ist,
mmm) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit C₁–C₄-Alkyl substi tuiert ist,
nnn) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit Methyl substituiert ist,
ooo) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit Hydroxy-C₁–C₄-alkyl substituiert ist,
ppp) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit Hydroxymethyl sub stituiert ist,
qqq) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit NR⁷R⁸ substituiert ist,
rrr) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit C(=O)OR⁷ substituiert ist,
sss) R⁵ und R⁶ bilden zusammengenommen einen gesättigten Heterocyclus, der mit C(=O)NR⁷R⁸ substi tuiert ist,
ttt) R⁷ steht für Wasserstoff,
uuu) R⁷ steht für C₁–C₄-Alkyl,
vvv) R⁷ steht für Methyl,
www) R⁷ steht für Ethyl,
xxx) R⁸ steht für Wasserstoff,
yyy) R⁸ steht für C₁–C₄-Alkyl,
zzz) R⁸ steht für Methyl,
aaaa) R⁸ steht für Ethyl.

Die vorhergehenden Absätze können zur Definition von zusätzlich bevorzugten Verbindungsklassen kombiniert werden.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Störungen bei Säugern brauchbar und der bevorzugte Säuger ist der Mensch.
Der Fachmann erkennt, dass die Einführung von bestimmten Substituenten eine Asymmetrie in den Verbindungen der Formel I hervorruft. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Enantiomere und Enantiomerengemische, einschließlich Razemate. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die chirale Zentren umfassen, einzelne Enantiomere sind. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner alle Diastereomere.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl an verfahren hergestellt werden, von denen einige in den folgenden Schemata erläutert sind. Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass die einzelnen Schritte in den folgenden Schemata variiert werden können, um die Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Einige diese Variationen werden im folgenden diskutiert. Die bestimmte Reihenfolge der Schritte, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erforderlich ist, hängt ab von der bestimmten zu synthetisierenden Verbindung, der Ausgangsverbindung und der relativen Labilität der substituierten Reste. Einige Substituenten wurden in den folgenden Schemata zur Übersichtlichkeit eliminiert und sollen die Beschreibung der Schemata in keiner Weise beschränken. Schema I
Ein Maleimid der Formel (5) und Iod und DDQ können in einem geeigneten Lösemittel, wie Dioxan, durch eine Bestrahlung mit einer Mitteldruckquecksilberlampe umgesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden bestrahlt. Das entstehende Carbazol der Formel (I) kann durch Standardverfahren isoliert und gereinigt werden.
Die erforderlichen Maleimide der Formel (5) können aus einem geeignet substituierten Oxoessigsäureester und einem geeignet substituierten Acetamid hergestellt werden, wie dies in Schema II gezeigt ist. Schema II
In Schema II können die Maleimide der Formel (5) aus einem geeignet substituierten Oxoessigsäureester der Formel (2) mit einem geeignet substituierten Acetamid der Formel (1) hergestellt werden, wie dies in Verfahren A erläutert ist. Alternativ dazu können die Maleimide der Formel (5) aus einem geeignet substituierten Oxoessigsäureester der Formel (3) mit einem geeignet substituierten Acetamid der Formel (4) hergestellt werden, wie dies in Verfahren B erläutert ist. Diese Reaktion umfasst eine durch Basen vermittelte Kondensation des Acetamids mit dem Ester, wie dies in M.A. Faul, L.L. Winneroski, C.A. Krumrich, J. Org. Chem. 63, 6053–6058 (1998) beschrieben ist. Kalium-t-butoxid ist bevorzugt, entweder als Kalium-t-butoxid in t-Butanol oder als Kalium-t-butoxid in THF. Bevorzugte Lösemittel umfassen DMF und THF. Schema IIIa
Schema IIIb
Schema IIIc
Die Bildung der Indolylacetamide der Formel (1) ist in Schema IIIa und IIIb gezeigt. In Schema IIIa wird ein geeignet substituiertes Indol der Formel (6) an der Position 3 durch N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid alkyliert. Ein Austausch von Dimethylamin gegen Cyano wird in Gegenwart von Natriumnitril bei Rückflusstemperaturen von Dimethylformamid unter Bildung der Verbindungen der Formel (8) ausgeführt. Eine Alkylierung des Indols der Formel (8) durch Natriumhydrid und einem geeigneten Alkylierungsmittel wird ausgeführt, um die R² Substitution in Formel (8a) einzuführen. Die Umsetzung der Acetonitrilgruppe der Formel (8a) mit Hydroxid führt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1).
Alternativ dazu wird in Schema IIIb eine Verbindung der Formel (9) mit einem Oxalylhalogenidreagenz acyliert, wonach die Zugabe von Ammoniumhydroxid unter Bildung der Indol-3-glyoxamide der Formel (10) erfolgt. Eine selektive Reduktion des Glyoxamids zum Acetamid wird durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (10) mit Palladium auf Kohle in Gegenwart von Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat in einer wässrigen Dioxanlösung bei erhöhten Temperaturen erreicht, um eine Verbindung der Formel (1) zu erhalten.
Die Bildung der Indolylacetamide der Formel (4) ist in Schema IIIc gezeigt. Eine Alkylierung eines Indols der Formel (11) durch Natriumhydrid und dem geeigneten Alkylierungsmittel wird ausgeführt, um die R⁴ Substitution in die Formel (12) einzuführen. Mit den geeignet substituierten 7-Carboxaldehydindolen werden Indolylacetamide der Formel (4) durch die Reduktion der abgeleiteten phosphorylierten Cyanohydrine der Formel (12a) unter Bildung der Verbindungen der Formel (13) hergestellt. Siehe beispielsweise R. Yoneda, S. Harusawa, T. Kurihara, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3681–3684, R. Yoneda, S. Harusawa, T. Kurihara, J. Org. Chem. 1991, 56, 1827–1832. Danach erfolgt eine Hydrolyse der Acetonitrilgruppe zu den Acetamiden der Formel (4). Ähnliche Umwandlungen der Formel (13) unter Bildung der Verbindungen der Formel (4) sind gut bekannt und in der Technik verbreitet (siehe beispielsweise R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, Seiten 1988–1989 (1999)).
Die entstehenden Indolylacetamide der Formel (1) und (4) werden durch Standardtechniken isoliert und können durch Kristallisation oder Chromatographie wie oben beschrieben gereinigt werden. Schema IVa
Schema IVb
In Schema IVa werden die Verbindungen der Formel (2) aus geeignet substituierten 7-Bromindolen der Formel (15) oder geeignet substituierten 2-Bromanilinen der Formel (14) hergestellt, die im Handel erhältlich sind. Die Aniline werden den Indolsyntheseverfahren unterzogen, wie sie in Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York (1983), Hamel et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994) und Russel et al., Organic Preparations and Procedures International, 17, 391 (1985) beschrieben sind, um die 7-Bromindole der Formel (15) zu erhalten. Die Alkylierung der Indole der Formel (15) durch Natriumhydrid und dem geeigneten Alkylierungsmittel in Dimethylformamid ergibt die geeigneten R⁴ Substitutionsgruppen der Formel (16). Eine Verbindung der Formel (16) wird dann einem Lithium-Halogenaustausch unterzogen, wonach das Lithiumanion durch Dimethyl- oder Diethyloxalat bei niedrigen Temperaturen unter Bildung der Verbindungen der Formel (2) verdrängt wird.
In Schema IVb erfolgt die Bildung der Verbindung der Formel (3) durch das in M.A. Faul, L.L. Winneroski, C.A. Krumrich, J. Org. Chem., 63, 6053–6058 (1998) beschriebene Verfahren. Beispielsweise wird ein Indol der Formel (17) mit Oxalylchlorid gefolgt von Natriummethoxid bei niedrigen Temperaturen unter Bildung der entsprechenden Indolglyoxylate der Formel (3) umgesetzt.
Die entstehenden Indolglyoxylate der Formel (2) oder (3) werden durch Standardtechniken isoliert und können durch Kristallisation oder Chromatographie wie oben beschrieben gereinigt werden. Schema Va
Schema Vb
Die Schemata Va und Vb zeigen die Bildung der wahlweise substituierten C₁–C₄-Alkylamine oder -Heterocyclen. Die Hydroxy-C₁–C₄-alkylmaleimide der Formeln (18) und (21) werden in die Bromalkylindolcarbazole durch eine Hydroxy zu Brom Umwandlung umgewandelt. Diese Art von Umwandlung ist in der Technik gut bekannt und beschrieben in R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, Seiten 689–697 (1999). Die Verbindungen der Formeln (19) und (22) werden dann den Bedingungen von Schema I unterzogen, wonach eine Verdrängung des Bromids durch das geeignete Amin oder heterocyclische Amin erfolgt, um ferner die Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
Der Fachmann erkennt auch, dass die einzelnen Schritte in den Schemata Va und Vb variiert werden können, um die Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Beispielsweise können die Hydroxy-C₁–C₄-alkylmaleimide der Formeln (18) und (21) zuerst durch eine Hydroxy zu Brom Umwandlung jeweils in die Bromalkylindolcarbazole der Formeln (19) und (22) umgewandelt werden, dann durch eine Bromverdrängung durch ein Amin oder heterocyclisches Amin jeweils unter Bildung der Verbindungen der Formeln (19a) und (22a) und schließlich durch Cyclisierung gemäß dem Schema I unter Bildung der Verbindungen der Formel (I). Alternativ dazu können Hydroxy-C₁–C₄-alkylmaleimide der Formeln (18) und (21) zuerst gemäß Schema I jeweils unter Bildung von Verbindungen der Formeln (18a) und (21a) umgewandelt werden, durch eine Hydroxy zu Brom Umwandlung jeweils in die Bromalkylindolcarbazole der Formeln (20) und (23) und schließlich durch eine Bromverdrängung durch ein Amin oder heterocyclisches Amin unter Bildung der Verbindung der Formel (I). Die bestimmte Reihenfolge an Schritten, die zur Her stellung der Verbindungen der Formel I erforderlich ist, hängt von der zu synthetisierenden Verbindung und der Ausgangsverbindung und der relativen Empfindlichkeit der substituierten Reste ab.
Der Fachmann erkennt, dass die Verbindungen der Erfindung, worin die Variablen A und B unabhängig für S stehen, entweder durch die Behandlung der schließlichen Verbindung oder eines geeigneten Carbonylausgangsmaterials mit [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] (Lawesson's Reagenz) oder Phosphorpentasulfid behandelt werden.
Viele erfindungsgemäße Verbindungen sind nicht nur Inhibitoren von CDK4, sondern auch brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von zusätzlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise können sekundäre Amine acyliert, alkyliert oder mit einfachen Carbonsäuren oder Aminosäuren unter Standardbedingungen gekuppelt werden. Ferner können Esterreste zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden. Die Alkohle können dann aktiviert und durch eine Reihe an Nukleophilen unter Bildung von anderen Verbindungen der Erfindung verdrängt werden. Der Fachmann erkennt ebenfalls, dass nicht alle Substituenten in den Verbindungen der Formel I bestimmte Reaktionsbedingungen tolerieren, die zur Synthese der Verbindungen verwendet werden. Diese Reste können an einem bequemen Punkt der Synthese eingeführt werden oder mit Schutzgruppen versehen und dann wieder von den Schutzgruppen befreit werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Ferner erkennt der Fachmann, dass in vielen Fällen die Reihenfolge, in der die Reste eingeführt werden, nicht entscheidend ist.
Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und sollen nicht so interpretiert werden, dass sie den Schutzumfang beschränken. Der Fachmann erkennt, dass verschiedene Modifikationen ausgeführt werden können, ohne sich vom Gedanken und Schutzumfang der Erfindung zu entfernen. Alle in der Beschreibung erwähnten Veröffentlichungen geben einen Hinweis auf die Kenntnisse des Fachmanns, den diese Erfindung betrifft.
Die in den vorliegenden Präparationen und Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben ihre normalen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bezieht sich "°C", "N", "mmol", "g", "ml", "M", "HPLC", "IR", "MS(FD)", "MS(IS)", "MS(FIA)", "MS(FAB)", MS(EI)", "MS(ES)", "UV" und "¹H NMR" jeweils auf Grad Celsius, Normal oder Normalität, Millimol, Gramm, Milliliter, Molar oder Molarität, Hochleistungsflüssigchromatographie, Infrarotspektrometrie, Felddesorptionsmassenspektrometrie, Ionenspraymassenspektrometrie, Massenspektrometrie mit Fließinjektionsanalyse, Massenspektrometrie durch schnellen Atombeschuss, Elektronenstossmassenspektrometrie, Elektronenspraymassenspektrometrie, Ultraviolettspektrometrie und Protonenkernmagnetresonanzspektrometrie. Zusätzlich sind die für die IR Spektren angegebenen Absorptionsmaxima nur die interessanten und nicht alle beobachteten Maxima. Herstellung von 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid
(a) 1-Methyl-1H-indol-7-carboxaldehyd
Zu einer Lösung aus 1H-Indol-7-carboxaldehyd (20,0 g, 137 mmol) und Dimethylsulfat (19,1 g, 151 mmol) in DMF (400 ml) bei 0°C wird eine 60% Dispersion aus NaH in Mineralöl (6,60 g, 165 mmol) gegeben. Die Reaktion wird gerührt und kann sich bei Raumtemperatur für 30 Minuten erwärmen. Die Reaktion wird mit H₂O gestoppt und mit EtOAc (1 l) und H₂O verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit H₂O (3 × 500 ml), Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem LiCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff mit ausreichender Qualität konzentriert, um im nächsten Schritt direkt verwendet zu werden. Eine Blitzchromatographie (80% Hexan/EtOAc) kann unter Bildung der reinen Titelverbindung als weißer Feststoff verwendet werden.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 10,39 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 160 (M⁺+1).
(b) (1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetonitril
(angelehnt an das in R. Yoneda, S. Harusawa, T. Kurihara, T. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3681–3684, R. Yoneda, S. Harusawa, T. Kurihara, J. Org. Chem. 1991, 56, 1827–1832 beschriebene Verfahren).
Eine Lösung aus 1-Methyl-1H-indol-7-carboxaldehyd (137 mmol, rohes Material wie oben hergestellt), LiCN × 1,5 THF Komplex (1,94 g, 13,7 mmol) und Diethylcyanophosphonat (27,1 ml, 179 mmol) in THF (400 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Tert-Butanol (13,1 ml, 137,7 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird mittels einer Kanüle in eine 0,1 M Lösung aus Sml₂ in THF (3,6 ml, 360 mmol) überführt und das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird in EtOAc (2 l) aufgenommen und die Lösung wird mit 1 N HCl (3 × 500 ml), gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), durch ein Silicagelkissen gegeben und unter Bildung der Titelverbindung in ausreichender Reinheit zur Verwendung im nächsten Schritt konzentriert. Eine Blitzchromatographie (90% Hexan/EtOAc) kann unter Bildung der reinen Titelverbindung als nicht ganz weißer kristalliner Feststoff verwendet werden.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,07 (s, 3H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 133,56, 131,89, 130,06, 122,38, 120,74, 119,53, 119,16, 114,47, 100,59, 35;86, 20,43.
IR (CHCl₃, cm^–1) 2252. MS (Elektrospray, m/z) 171 (M⁺+1).
Analyse berechnet für C₁₁H₁₀N₂:
C 77,62, H 5,92, N 16,46.
Gefunden:
C 77,62, H 5,96, N 16,38.
(c) 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid
Eine Aufschlämmung aus (1-Methyl-1N-indol-7-yl)acetonitril (137 mmol, rohes wie oben hergestelltes Material) in tert-Butanol (240 ml) wird am Rückfluss erhitzt, KOH (85%, 88,3 g, 1,57 mol) wird zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für 15 Minuten gerührt. Es wird H₂O (1 ml) zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für weitere 5 Minuten erhitzt. Die Lösung kann sich abkühlen, wird dekantiert und mit EtOAc (1 l) und H₂O verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Lösung wird mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen. Die rohe Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem nicht ganz weißen Feststoff konzentriert. Eine Behandlung mit Ether am Rückfluss ergibt die Titelverbindung (16,90 g, 65% aus 1H-Indol-7-carboxaldehyd).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 3,87 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 6,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,83–7,01 (m, 3H), 7,20 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,30–7,46 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 189,0 (M⁺+1).
Analyse berechnet für C₁₁H₁₂N₂O:
C 70,19, N 6,43, N 14,88.
Gefunden:
C 70,03, N 6,41, N 14,63.
Herstellung von 6-Bromindol-3-acetamid
(a) 6-Brom-N,N-dimethyl-1H-indol-3-methanamin
Zu einer Lösung aus 6-Bromindol (7,18 g, 36,6 mmol) in CH₂Cl₂ (140 ml) wird N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid (5,48 g, 58,6 mmol, 1,60 Äquivalente) in einer Portion gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h unter N₂ gerührt. Wasser (150 ml) und 1 M NaOH (62 ml, 62 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit wässrigem gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 9,29 g (100%) der Titelverbindung entfernt.
(b) 6-Brom-1H-indol-3-acetonitril
Es werden 6-Brom-N,N-dimethyl-1H-indol-3-methanamin (7,76 g, 30,6 mmol) und NaCN (1,95 g, 39,8 mmol, 1,30 Äquivalente) mit DMF (40 ml) und Wasser (40 ml) vereinigt. Das Gemisch wird am Rückfluss für 6 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wässriges 1N HCl (40 ml) wird zugegeben und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 5,70 g (79%) der Titelverbindung entfernt, was einer Reinheit von 79% gemäß HPLC Fläche entspricht und 14% an 6-Bromindol enthält. Das Material wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
(c) 6-Brom-1H-indol-3-acetamid
Pulverisiertes K₂CO₃ (408 mg, 2,95 mmol, 1,60 Äquivalente) wird in DMSO (3 ml) für 20 min auf 50°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird 6-Brom-1H-indol-3-acetonitril (434 mg, 1,85 mmol) in DMSO (3 ml) gelöst und zu der Reaktionsaufschlämmung gegeben. Wasser (0,2 ml) und wässriges 30% H₂O₂ (0,46 ml, 4,0 mmol, 2,2 Äquivalente) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 2–3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1N HCl gestoppt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit 1,5 N Natriumthiosulfat gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf CH₂Cl₂ unter Bildung von 273 mg (55%) der Titelverbindung kristallisiert. Herstellung von 6-Methoxyindol-3-acetamid
(a) 6-Methoxyindol-3-glyoxamid
Eine Lösung aus 6-Methoxyindol (40 g) in THF (600 ml) wird auf –5°C gekühlt und tropfenweise mit Oxalylchlorid (26,1 ml, 1,1 Äquivalente) bei einer derartigen Geschwindigkeit behandelt, dass die Reaktionstemperatur nicht über 1°C (2–4 min) ansteigt. Die Reaktion wird bei –4°C für 1,5 h gerührt und dann mittels einer Kanüle zu 29% NH₄OH (200 ml) bei einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktion unter 10°C (10 min) bleibt. Die entstehende gelbe Aufschlämmung wird bei –5°C für 15 min gerührt und dann filtriert (langsam). Der Filterkuchen wird mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und unter Bildung von 40,2 g eines gelben Pulvers getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Volumen von 400 ml konzentriert und der braune ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und unter Bildung von zusätzlichen 20,14 g des Feststoffs getrocknet. Die isolierten Feststoffe werden in Aceton (250 ml) vereinigt und das Gemisch wird am Rückfluss kurz erhitzt, dann auf 0–5°C gekühlt und für 10–15 min gerührt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird filtriert, mit einer minimalen Menge an Aceton gewaschen und unter Bildung von 53,58 g (90%) der Titelverbindung getrocknet.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11,87 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,73 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 6,91 (app. dd, 1H, J = 8,60 Hz, 2,38 Hz), 3,81 (s, 3H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 182,74, 165,97, 156,68, 137,40, 137,22, 121,84, 119,93, 112,17, 111,95, 95,69, 55,21.
IR (KBr) v 3403, 3210, 2832, 1698, 1624, 1587, 1519, 1448, 1396, 1348, 1295, 1260, 1147, 1093, 1023 cm^–1.
UV (EtOH) I max 332 nm (ε 7572), 283 (ε 10360).
HRMS (ES⁺). Exakte Masse berechnet für C₁₁H₁₀N₂O₃ 218,0691, gefunden 218,0694.
(b) 6-Methoxyindol-3-acetamid
Es wird 6-Methoxyindol-3-glyoxamid (97,35 g) und 10% Pd-C (19,5 g) in 50 : 50 Wasser : Dioxan (350 ml) aufgenommen und mit Dioxan (875 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und tropfenweise über 1,5 h mit einer Lösung aus NaHP₂O₂ in Wasser (325 ml) behandelt. Während der Zugabe wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss erhitzt und für 9 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Hyflo (50 g) behandelt, für 15 min gerührt und dann durch ein Kissen aus Hyflo (130 g hergestellt aus 25% Dioxan/H₂O) filtriert. Der Filterkuchen wird mit 9 : 1 Dioxan : Wasser (4 × 200 ml) gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der nasse Rückstand wird mit Wasser (800 ml) verdünnt und im Vakuum konzentriert bis 2350 ml Destillat gesammelt werden. Wasser (350 ml) wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das in einem Eiswasserbad für 20 min gekühlt wird. Der hellbraune aus der Lösung ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (78,67 g). Das isolierte Material wird mit EtOAc (200 ml) behandelt, am Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und bei 0–5°C für 30 min gerührt. Die Lösung wird unter Bildung von 73,9 g (81%) der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff mit 73,9 g (81%) filtriert.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,63 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,78 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 2,19 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 2,19 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,40 (app. dd, 1H, J = 8,59 Hz, 4,76 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,43 (s, 2H).
¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,89, 155,42, 136,74, 122,24, 121,63, 119,18, 108,90, 108,42, 94,34, 55,07, 32,56.
IR (KBr) v 3378, 3189, 1652, 1627, 1580, 1559, 1502, 1456, 1396, 1287, 1266, 1205, 1165, 1128, 1026, 815 cm^–1.
UV (EtOH) λ max 292 nm (ε 5877), 273 (ε 5289), 222 (ε 35467).
HRMS (ES+). Exakte Masse berechnet für C₁₁H₁₂N2O₂ 204,0899, gefunden 204,0899. Herstellung von N-(3-Hydroxypropyl)indol-3-acetamid
(a) N-(3-Hydroxypropylindol-3-acetamid
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung aus NaH (3,59 g, 89,6 mmol) in DMF (20 ml) wird eine Lösung aus Indol-3-acetonitril (10,0 g, 64,0 mmol) in DMF (80 ml) gegeben, das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für 30 min gerührt und wird dunkelbraun. Es wird wieder auf 0°C gekühlt und 3-Brompropylacetat (89,6 mmol) wird langsam unter Kontrolle der Schaumbildung durch eine Spritze zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 4 h kräftig gerührt und dann mit EtOAc verdünnt und mit einer 0,5 M Lösung aus HCl gestoppt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines braunen Öls entfernt. Dies wird in t-Butanol (175 ml) gelöst und frisch zerkleinertes KOH (42,2 g, 640 mmol) wird unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 1,5 h erhitzt. Sie wird dann auf 30°C gekühlt und auf Eis (500 ml) gegossen. Es wird 6 N HCl zugegeben, bis der pH des Gemisches 1,0 beträgt. Die Reaktion wird mit EtOAc verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines braunen Öls entfernt, das durch Säulenchromatographie (ausgehend von 1 : 1 Hexan : Acetonitril bis das Produkt zu eluieren beginnt, Waschen mit 95 : 5 Aceton : McOH) unter Bildung von 374076 der Titelverbindung (60%) als cremefarbener Feststoff gereinigt. Herstellung von 6-Trifluormethylindol-3-acetamid
(a) 6-Trifluormethyl-N,N-dimethyl-1H-indol-3-methanamin
Zu einer Lösung aus 6-Trifluormethylindol (1,0 g, 5,4 mmol) ini CH₂Cl₂ (10 ml) wird N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid (0,63 g, 6,75 mmol, 1,25 Äquivalente) in einer Portion gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h unter N₂ gerührt. Es wird 1 M NaOH (6,75 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit wässrigem gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,3 g (100%) der Titelverbindung entfernt.
(b) 6-Trifluormethyl-1H-indol-3-acetonitril
Es werden 6-Trifluormethyl-N,N-dimethyl-1H-indol-3-methanamin (1,2 g, 4,95 mmol) und NaCN (0,72 g, 14,86 mmol, 3,0 Äquivalente) mit DMF (10 ml) und EtOAc (2 ml) vereinigt. Das Gemisch wird am Rückfluss für 6 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wird mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 0,66 g (60%) der Titelverbindung nach der Säulenchromatographie (Hexan : EtOAc 1 : 1) entfernt.
(c) 6-Trifluormethyl-1H-indol-3-acetamid
Ein 250 ml fassender Rundbodenkolben wird mit 5,0 g des Nitrits und KOH (6,25 g) in 100 ml tert-BuOH befällt. Die Reaktion wird am Rückfluss bis zur Vollständigkeit erhitzt. Die Reaktion wird mit EtOAc extrahiert und das Produkt wird durch Säulenchromatographie unter Bildung von 1,58 g (28%) der Titelverbindung gereinigt.
Beispiel 1
11-Methoxy-5-methyl-5H,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (2,42 g, 12,9 mmol) und 3-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)oxo-essigsäuremethylester (3,00 g, 12,9 mmol) in DMF (50 ml) unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (12,9 ml, 12,9 mmol) tropfenweise über 5 Minuten gegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 20 min gerührt und zusätzliches KOtBu (25,7 ml, 25,7 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 50°C für 2 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 N HCl (Überschuß) gestoppt und in EtOAc gegossen. Die organische Phase wird getrennt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (40% Hexan/EtOAc) ergibt die Titelverbindung (3,35 g, 70%) als roten Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 3,641 (s, 3H), 3,647 (s, 3H), 6,06-6,17 (m, 2H), 6,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,24 (d, 3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,09 (s, 1H), 11,63 (s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 370 (M^–-1).
Analyse berechnet für C₂₂H₁₇N₃O₃:
C 71,15, H 4,61, N 11,31.
Gefunden:
C 71,14, H 4,69, N 11,24. (b) 11-Methoxy-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,999 g, 2,69 mmol) und DDQ (0,61 g, 2,69 mmol) in EtOAc (1 l) wird mit einer 450 W Hanovialampe die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 60 Minuten photolysiert. Das Gemisch wird mit 0,1 N NaOH (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem orangen Feststoff konzentriert. Eine Behandlung mit heißem CH₂Cl₂ (35–40°C) ergibt die Titelverbindung die unter Vakuum bei 70°C über Nacht unter Bildung eines orangen Feststoffs (0,90 g, 91%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H), 12,59 (s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 370,1 (M⁺+1).
Beispiel 2
5-Methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]-carbazol-6,8-dion
(a) (1-Methyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Eine 60% Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl (1,40 g, 97 mmol) wird mit Hexan (3 × 10 ml, 1 × 5 ml) gewaschen, in THF (50 ml) suspendiert und CH₃I (1,64 ml, 26,3 mmol) gefolgt von einer Lösung aus 7-Bromindol (4,06 g, 20,7 mmol) in THF (15 ml) wird unter kräftiger Gasentwicklung zugegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit zusätzlichem CH₃I (0,28 ml, 4,5 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Es wird gesättigtes wässriges NaHCO₃ zugegeben und das Gemisch wird in EtOAc gegossen, das abgetrennt wird, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 1-Methyl-7-bromindol als nicht ganz weißes halbfestes Material konzentriert wird, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Eine Lösung aus 1-Methyl-7-bromindol (1,53 g, 7,29 mmol) in THF (50 ml) wird auf –78°C gekühlt und eine 1,7 M Lösung aus t-BuLi in Pentan (10 ml, 17 mmol) wird tropfenweise über 10 min zugegeben. Nach 15 min wird die entstehende hellgelbe Suspension über 15 min mittels einer Kanüle die mit Trockeneis gekühlt ist, in eine Lösung aus Dimethyloxalat (2,13 g, 18,1 mmol) in THF (40 ml) überführt und bei –78°C gehalten. Nach 15 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 h gerührt. Das wolkige gelbe Gemisch wird mit pH 7,0 Puffer behandelt, in EtOAc gegossen und das EtOAc wird mit pH 7,0 Puffer, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem wolkigen Öl konzentriert. Eine Blitzchromatographie (10% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (896 mg, 57%) als hellgelbes Öl.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3, Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
¹³C (75,5 MHz, DMSO-d₆) 185,80, 164,31, 133,64, 133,02, 131,23, 128,07, 127,04, 118,77, 118,25, 102,15, 53,01, 37,49.
IR (CHCl₃, cm^–1) 1739, 1678.
Analyse berechnet für C₁₂H₁₁NO₃:
C 66,35, N 5,10, N 6,45.
Gefunden:
C 66,48, H 5,23, N 6,51.
(b) 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (6 ml, 6 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(1H-Indol-3-yl)acetamid (296 mg, 1,70 mmol) und (1-Methyl-1H-Indol-7-yl)-oxo-essigsäureethylester (381 mg, 1,65 mmol) in DMF (20 ml) gegeben. Die tiefrot-orange Lösung wird für 7 h bei 60°C gerührt, kann sich über Nacht abkühlen und 1 N HCl wird zugegeben. Das orange Gemisch wird in EtOAc gegossen und die EtOAc Phase wird abgetrennt und mit 1 N HCl, Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexan) ergibt die Titelverbindung als 1 : 1 Solvat mit EtOAc (514 mg, 72%) als hellorangeroten Feststoff. Das Erhitzen unter Vakuum bei 70°C ergibt das Material, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,85 (br s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,93 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,93–7,0 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,46–6,52 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 342,1 (M⁺+1), 340,2 (M^––1). HRMS 342,1249 (M⁺+1, berechnet für C₂₁H₁₆N₃O₂ 342,1242).
(c) 5-Methyl-7H,13H-indol[6,7-a]-pyrrol[3,4-c]-carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (877 mg, 2,57 mmol) und DDQ (584 mg, 2,57 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter für 2 h bestrahlt. Während der Photolyse wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ~65°C erhöht. Das dunkelrote Gemisch wird auf ~100 ml konzentriert, in EtOAc (400 ml) gegossen und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf ~50 ml konzentriert. Die rot-schwarze Lösung wird durch eine Säule aus SiO₂ filtriert und ein sich schnell bewegendes rotes Band wird gesammelt und auf SiO₂ (ein sich langsamer bewegendes Band wird abgetrennt) konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexan) ergibt die Titelverbindung (431 mg, 49%) als orange-roten Feststoff. Die ein Gemisch aus Produkten (TLC) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf SiO₂ konzentriert und ein zweites Mal unter Bildung von zusätzlichem Produkt (48 mg, 8%) konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,74 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,8, 1 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,8, 1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 170,61, 170,52, 141,67, 140,34, 132,68, 131,83, 127,81, 127,27, 126,34, 124,24, 123,24, 121,45, 120,47, 120,41, 117,72, 114,18, 113,63, 111,47, 103,52, 38,47.
MS (Elektrospray, m/z) 340 (M⁺+1), 338 (M^––1).
Beispiel 3
5-Methyl-12-(2-hydroxyethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]-pyrrol[3,4-c]-carbazol-6,8-dion
(a) tert-Butyl-dimethyl-[2-(2-nitro-phenyl)-ethoxy]-silan
Eine Lösung aus 2-(2-Nitro-phenyl)ethanol (10 g, 59 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wird mit Imidazol (11,72 g, 77,7 mmol) gefolgt von tert-Butyldimethylsilylchlorid (5,62 g, 82,6 mmol) behandelt. Ein weißer Niederschlag bildet sich während der Zugabe und die Reaktion wird für 2,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert und mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl, H₂O, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Bildung eines transparenten Öls konzentriert, das über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (16,8 g, 100%) als transparentes Öl unter Hochvakuum gesetzt wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-0,11 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 3,03 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6 Hz), 7,42–7,54 (m, 2H), 7,62 (ddd, J = < 1, 6, 7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = < 1,7 Hz, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 282 (M⁺+1).
(b) 7-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)ethyl]-1H-indol
Eine Lösung aus tert-Butyldimethyl-[2-(2-nitro-phenyl)-ethoxy]silan (5,0 g, 17,76 mmol) in THF (74 ml) wird auf –65°C gekühlt und eine 1,0 M Lösung aus Vinylmagnesiumbromid in THF (53 ml, 53 mmol) wird zugegeben, während die Temperatur auf <–40°C gehalten wird. Die Reaktion wird für 15 Minuten bei –40°C gerührt, zusätzliches Vinylmagnesiumbromid (9 ml, 9 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird bei –45 bis –40°C für 25 Minuten gerührt. Die Reaktion wird in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit EtOAc (300 ml) verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (95 Hexan/EtOAc) ergibt die Titelverbindung (1,47 g, 30%) als transparentes Öl.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) –0,11 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,39 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H), 6,86–6,92 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 3, 3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 1H), 11,02 (br s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 276 (M⁺+1).
(c) [7-(2-Hydroxyl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 7-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-1H-indol (6,17 g, 22,4 mmol) in Et₂O (50 ml) wird auf 0°C gekühlt (Eisbad) und Oxalylchlorid (2,0 ml, 24 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur (1,5 h) erwärmen. Die Reaktion wird dann auf –78°C gekühlt und eine Lösung aus NaOMe in MeOH (10,8 ml, 25 Gewichtsprozent, 47,3 mmol) wird über 5 Minuten zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur (1 h) erwärmen. Die Reaktion wird mit H₂O gestoppt und in EtOAc gegossen. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit EtOAc (20 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (50% EtOAc/CH₂Cl₂) ergibt die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,79 g, 50%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 3,04 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,72 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,10–7,22 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 12,38 (s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 248 (M⁺+1)
(d) 3-[7-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (6,2 ml, 6,2 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (1,20 g, 6,35 mmol) in DMF (50 ml) nach 5 Minuten gefolgt von einer Lösung aus [7-(2-Hydroxyl-ethyl)-1H-indol-3-yl]-oxo-essigsäuremethylester (1,57 g, 6,35 mmol) in DMF (25 ml) tropfenweise über 10 min unter Bildung einer gelb-braunen Lösung gegeben. Nach weiteren 90 Minuten wird zusätzliches Kalium-tert-butoxid (6,6 ml, 6,6 mmol) zugegeben und die Reaktion wird für 24 h gerührt. Das kastanienbraun-lilafarbene Reaktionsgemisch wird mit 1N HCl gestoppt, auf 20–30 ml konzentriert und die rote Aufschlämmung wird mit EtOAc verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit H₂O (2 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (7 : 3 EtOAc : Hexan) ergibt einen roten Feststoff, der unter Vakuum über Nacht bei 75°C unter Bildung der Titelverbindung (1,24 g, 50%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,81 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 2,90 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 386 (M⁺+1), 384 (M^––1).
HRMS 386,1495 (M⁺+1, berechnet für C₂₃H₂₀N₃O₃ 386, 1505).
Analyse berechnet für C₂₃H₁₉N₃O₃:
C 71,68, H 4,97, N 10,90.
Gefunden:
C 71,33, H 5,13, N 10,83.
Ebenso ein Produkt der Chromatographie ist ein Gemisch des Produkts und des Ausgangsamids (10 : 1, 0,365 g). Die Ausbeute des Produkts basierend auf wiedergewonnenem Ausgangsmaterial beträgt 72%. (e) 5-Methyl-l2-(2-hydroxyethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]-pyrrol[3,4-c]-carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[7-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (131 mg, 0,34 mmol) und I₂ (88 mg, 0,35 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter für 1 h bestrahlt. Während der Photolyse wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ~58°C erhöht. Das dunkelrote Gemisch wird auf ~20 ml konzentriert, in EtOAc gegossen und mit 10% wässrigem NaHSO₃ und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (6 : 4 EtOAc : Hexan) ergibt einen rot-orangen Feststoff, der unter Vakuum bei 80°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (122 mg, 91%) als orange-roter Feststoff getrocknet wird.
¹H (400 MHz, DMSO-d₆) 12,15 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 384 (M⁺+1), 382 (M^––1). HRMS 384,1370 (M⁺+1, berechnet für C₂₃H₁₈N₃O₃ 384,1348).
Beispiel 4
5-Ethyl-7H,13H-indol[6,7-a]-pyrrol[3,4-c]-carbazol-6,8-dion
(a) (1-Ethyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Zu einer 60% Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl (0,80 g, 21 mmol), die in DMF (50 ml) suspendiert ist, wird 7-Bromindol (2,0 g, 10 mmol) in DMF (15 ml) gefolgt von einer Lösung aus Iodethan (1,64 ml, 26,3 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten wird das Gemisch mit gesättigtem NaHCO₃ gestoppt und in EtOAc gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung von 1-Ethyl-7-bromindol als braunes Öl konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Eine Lösung aus 1-Ethyl-7-bromindol (2,1 g, 9,4 mmol) in THF (50 ml) wird auf –78°C gekühlt und eine 1,7 M Lösung aus tBuLi in Pentan (13,8 ml, 23,5 mmol) wird tropfenweise über 10 min zugegeben. Nach 15 min wird die entstehende braune Lösung über 30 min mittels einer mit Trockeneis gekühlten Kanüle zu einer Lösung aus Dimethyloxalat (3,88 g, 32,9 mmol) in THF (40 ml) überführt und bei –78°C gehalten. Nach 15 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 h gerührt. Die braune Lösung wird mit pH 7,0 Puffer behandelt, in EtOAc gegossen und das EtOAc wird mit pH 7,0 Puffer, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem braunen Öl konzentriert. Eine Blitzchromatographie (20% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (1,8 g, 83%) als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7,9 (d, J = 8, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 7 Hz, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 232 (M⁺+1).
(b) 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(1-ethyl-1H-indol-7-yl)-pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (6 ml, 6 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(1H-Indol-3-yl)acetamid (478 mg, 2,75 mmol) und (1-Ethyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (635 mg, 2,75 mmol) in DMF (20 ml) gegeben. Die tief-rot-orange Lösung wird für 12 h bei 50°C gerührt, kann sich abkühlen und 1 N HCl wird zugegeben. Das orange Gemisch wird in EtOAc gegossen und die EtOAc Phase wird abgetrennt und mit 1 N HCl, Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexan) gefolgt von einer Fällung aus heißem Methanol ergibt die Titelverbindung (377 mg, 37%) als orange-roten Feststoff. Ein Erhitzen unter Vakuum bei 70°C ergibt das Material, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,83 (br s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,93–7,0 (m, 3H), 6,48 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 6,3 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 1,06 (t, J = 5 Hz, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 354 (M^––1). (c) 5-Ethyl-7H,13H-indol[6,7-a]-pyrrol[3,4-c]-carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(1-ethyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (150 mg, 0,42 mmol) und DDQ (96 mg, 0,42 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter für 1 h bestrahlt. Während der Photolyse wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ~39°C erhöht. Das dunkelrote Gemisch wird auf ~5 ml konzentriert, und auf eine Säule aus SiO₂ gegossen. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexan) ergibt die Titelverbindung (77 mg, 49%) als roten Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,7 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,54–7,50 (ddd, J = 8,8, 1 Hz, 1H), 7,37–7,32 (ddd, J = 8,8, 1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 352 (M^––1).
Beispiel 5
5H,7H,13H-Indol[6,7-a]-pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 7-Brom-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-indol
Natriumhydrid in Mineralöl (60 Gewichtsprozent, 0,62 g, 15,5 mmol) wird mit Hexan gewaschen und in DMF (40 ml) suspendiert. SEM-Cl (2,0 ml, 11,3 mmol) wird gefolgt von einer Lösung aus 7-Bromindol in DMF (15 ml) über 5 min tropfenweise zugegeben. Die entstehende weiße Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wird die Reaktion mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gestoppt. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen und die organische Phase wird abgetrennt und mit pH 7 Puffer, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem hellgelben Öl konzentriert. Eine Blitzchromatographie (2 bis 5% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl (2,58 g, 79%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7,58–7,61 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,80 (2, 2H), 3,45 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).
¹³C NMR (75,7 MHz, DMSO-d₆) 132,58, 132,31, 131,92, 126,69, 121,19, 120,26, 103,50, 102,03, 75,69, 64,45, 17,18, –1,46.
MS (FD+, m/z) 327, 325, (M⁺).
HRMS 326,0570 (M⁺+1, berechnet für C₁₄H₂₁NOSiBr 326,0576).
(b) {1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indol-7-yl}-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 7-Brom-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indol (3,0 g, 9,19 mmol) in THF (100 ml) wird auf –78°C gekühlt und eine 1,7 M Lösung aus tBuLi in Pentan (15 ml, 25,5 mmol) wird tropfenweise über 15 min zugegeben. Nach 15 min wird die entstehende hellgelbe Suspension über 15 min mittels einer Kanüle, die mit Trockeneis gekühlt ist, zu einer Lösung aus Dimethyloxalat (3,61 g, 30,6 mmol) in THF (40 ml) gegeben und auf –78°C gehalten. Nach 15 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 3 h gerührt. Das trübe gelbe Gemisch wird mit pH 7,0 Puffer behandelt, in EtOAc gegossen und das EtOAc wird mit pH 7,0 Puffer (Kochsalzlösung wird zur Klärung der Phasen zugegeben) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem trüben Öl konzentriert. Eine Blitzchromatographie (10% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (2,59 g, 84%) als hellgelbes Öl.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7,97 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,62 (t, J = 8 Hz, 2H), –0,17 (s, 9H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 185,17, 163,31, 132,59, 131,60, 130,87, 127,19, 126,15, 120,09, 118,95, 102,40, 77,05, 63,92, 52,83, 16,74, –1,69.
IR (CHCl₃, cm^–1) 1740. 1683. HRMS 334,1481 (M⁺+1, berechnet für C₁₇H₂₄NO₄Si 334,1475.
(c) 3-(1H-Indol-3-yl)-4-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indol-7-yl]pyrrol-2,5-dion und 3-(1H-Indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (8,1 ml, 8,1 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(1H-Indol-3-yl)acetamid (417 mg, 2,4 mmol) und {1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indol-7-yl}-oxo-essigsäuremethylester (774 mg, 2,32 mmol) in DMF (50 ml) gegeben. Die tiefrot-orange Lösung wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann für 1 h bei 65°C. Das Wärmebad wird entfernt und pH 7,0 Puffer wird zugegeben. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen, die Phasen werden getrennt und die EtOAc Lösung wird mit 0,1 N HCl, Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie ergibt 3-(1H-Indol-3-yl)-4-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indol-7-yl]pyrrol-2,5-dion (141 mg, 13%) als hellorangen Feststoff, der unter Vakuum über Nacht bei 70°C getrocknet wird und 3-(1H-Indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (165 mg, 22%) als hellroter Feststoff, der unter Vakuum über Nacht bei 70°C getrocknet wird.
Die Spektraldaten für 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indol-7-yl]pyrrol-2,5-dion.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,80 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,8, 1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,09 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,52 (t, J = 8 Hz, 2H), –0,20 (s, 9H).
MS (Elektrospray, m/z) 456,2 (M^––1). HRMS 480,1731 (M⁺Na⁺, berechnet für C₂₆H₂₇N₃O₃SiNa 480,1719). Analyse berechnet für C₂₆H₂₇N₃O₃Si: C 68,24, H 5,95, N 9,18.
Gefunden. C 67,95, H 5,76, H 9,03.
Die Spektraldaten für 3-(1H-Indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,80 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,3 Hz, 1H), 6,90–7,0 (m, 3H), 6,40–6,48 (m, 2H), 6,18 (d, J = 8 Hz, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 328,1 (M⁺+1), 326 (M^––1), HRMS 328,1112 (M⁺+1 berechnet für C₂₀H₁₄N₃O₂ 328,1086). (d) 5H,7H,13H,Indol[6,7-a]-pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1H-Indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (140 mg, 0,428 mmol) und Iod (114 mg, 0,449 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 20 Minuten photolysiert. Das Gemisch wird auf ~20 ml konzentriert, in EtOAc gegossen und mit 10% wässrigem NaHSO₃, Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (30 EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung als oranges Pulver, das unter Vakuum bei 70°C über Nacht getrocknet wird (66 mg, 47%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,78 (s, 1H), 12,62 (s, 1H), 11,51 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70–7,76 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (br s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 326 (M⁺+1), 324 (M^––1) 324.
HRMS 326,0941 (M⁺+1, berechnet für C₂₀H₁₂N₃O₂ 326,0930.
Beispiel 6
11-Brom-5-methyl-5H,13N,indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-(6-Brom-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (0,300 g, 1,59 mmol) in DMF (15 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,59 ml, 1,59 mmol) gefolgt nach 5 min von (6-Brom-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,235 g, 0,83 mmol) in DMF (1,25 ml) gegeben. Nach weiteren 5 Minuten wird zusätzliches Kalium-tert-butoxid (1,59 ml) zugegeben gefolgt von zusätzlichem (6-Brom-1H-indol-3-yl)oxo-essigsäuremethylester (0,235 g, 0,83 mmol) in DMF (1,25 ml). Die Reaktion wird für 5 Minuten gerührt und zusätzliches Kalium-tert-butoxid (1,59 ml) wird zugegeben. Nach dem Erhitzen auf 50°C über Nacht wird es dann eine tiefrote Lösung die auf Raumtemperatur gekühlt wird, mit 1 N HCl gestoppt wird und in EtOAc gegossen wird. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit H₂O, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (80% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (0,256 g, 38%) als roten Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 3,64 (s, 3H), 6,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2, 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,2, 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 11,18 (s, 1H), 11,91 (s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 420/418 (M^––1). (b) 11-Brom-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Brom-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,315 g, 0,74 mmol) und Iod (0,190 g, 0,74 mmol) in Dioxan (300 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 25 Minuten photolysiert. Das Gemisch wird konzentriert, der Rückstand wird in EtOAc (700 ml) aufgenommen und die Lösung wird mit 10% NaHSO₃, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (heißes 80% Toluol/EtOAc) ergibt die Titelverbindung die bei 80°C unter Vakuum für 3 h (0,055 g, 19 %) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 3,84 (s, 3H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 418/416 (M^––1).
Beispiel 7
11-Trifluormethyl-5-methyl-5H,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-(6-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H)-indol-7-yl)pyriol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (0,400 g, 2,12 mmol) und (6-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,574 g, 2,12 mmol) in THF (30 ml) bei 0°C wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (2,12 ml, 2,12 mmol) gegeben. Die Reaktion wird für 25 Minuten bei 0°C gerührt gefolgt von der Zugabe von zusätzlichem Kalium-tert-butoxid (4,24 ml, 4,24 mmol). Die Reaktion wird am Rückfluss für 2 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit konzentrierter HCl (1 ml) gestoppt und in EtOAc (400 ml) gegossen. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Lösung wird mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem rohen orangen Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (60% Hexan/EtOAc bis 50% Hexan/EtOAc Gradient) ergibt die Titelverbindung als orangen Feststoff (607 mg, 70%).
¹H NMR (DMSO-d₆) 12,16 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,62 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 1,2, 3,4 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 0,8, 8,0 10,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = < 1, 6,8 Hz, 1H), 6,793 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 410 (M⁺+1), 408 (M^––1). (b) 11-Trifluormethyl-5-methyl-5N,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Trifluormethyl-1H-indolyl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,456 g, 1,11 mol) und Iod (0,424 g, 1,67 mmol) in Dioxan (300 ml) wird mit einer Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 25 Minuten photolysiert. Die Reaktionslösung wird auf 5 ml konzentriert und in Et₂O/Aceton (98 : 2) aufgenommen. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt, heiß filtriert und der rohe Feststoff fällt aus dem Filtrat mit Hexan aus. Der Feststoff wird gesammelt und unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (46 mg, 10%) chromatographiert (75% Hexan/EtOAc).
¹H NMR (DMSO-d_s) 13,07 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 408 (M⁺+1), 406 (M^––1).
Beispiel 8
9-Fluor-5-methyl-7N,13H-indol[6,7-a]pyrrol]3,4-c]-carbazol-6,8-dion
(a) 3-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in TNF (10,6 ml, 10,6 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)-acetamid (595 mg, 3,10 mmol) und (1-Methyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (646 mg, 2,98 mmol) in DMF (40 ml) gegeben. Die anfänglich hellgelbe Lösung wird rot-orange über 4 h und wird dann für 4 h bei 60–70°C gerührt. Das Heizbad wird entfernt, 1 N HCl wird zugegeben und das Gemisch wird in EtOAc gegossen. Die EtOAc Phase wird abgetrennt und mit Wasser (2 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexan) ergibt ein rotes Glas, das bei 70°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (585 mg, 55%) als hellroter Feststoff getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,83 (br s, 1H), 11,21 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0–7,08 (m, 1H), 7,86–7,04 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 11, 8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
IR (CHCl₃, cm^–1) 1726.
MS (Elektrospray, m/z) 360 (M⁺+1), 358 (M^––1). (b) 9-Fluor-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(4-Fluor-1H-indol-2-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (256 mg, 0,712 mmol) und I₂ (181 mg, 0,712 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter für 50 min bestrahlt. Das dunkelrote Gemisch wird auf ~50 ml konzentriert, in EtOAc (400 ml) gegossen und mit 10% wässrigem NaHSO₃ (2 ×), gesättigtem wässrigem NaH-CO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Die Lösung wird auf SiO₂ konzentriert und eine Blitzchromatographie (20% EtOAc : Toluol) ergibt mehrere Fraktionen, die eine Verbindung (TLC) enthalten, die vereinigt werden und unter Bildung des Titelprodukts (65 mg, 26%) als roter Feststoff konzentriert werden. Die verbleibenden das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und auf ~10 ml konzentriert und werden stehen gelassen. Ein zusätzliches Produkt (105 mg, 41%) wird durch Filtration als hellorangen Feststoff isoliert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,99 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,5–7,56 (m, 2H), 7,06–7,12 (m, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 358 (M⁺+1), 356 (M^––1).
Beispiel 9
12-Brom-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) (7-Brom-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Oxalylchlorid (1,8 ml, 20,7 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 7-Bromindol (3,65 g, 18,6 mmol) in Et₂O(100 ml) gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 8 h gerührt. Das Gemisch wird dann in einem Trockeneis-acetonbad gekühlt und eine Lösung mit 25 Gewichtsprozenten aus Natriummethoxid in Methanol (9,5 ml, 41,8 mmol) wird tropfenweise über 5 min zugegeben. Die Suspension kann sich auf Raumtemperatur unter Bildung einer gelben Suspension erwärmen. Nach dem Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wird die Suspension mit Wasser behandelt und das Gemisch wird in EtOAc gegossen. Die EtOAc Lösung wird abgetrennt und mit pH 7,0 Puffer und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf ~75 ml konzentriert. Die Lösung wird mit Et₂O verdünnt und wird stehengelassen. Eine Filtration ergibt die Titelverbindung als hellgelbe Kristalle (0,61 g, 12%). Eine Konzentration der Mutterlauge zu einer Aufschlämmung gefolgt von der Zugabe einer kleinen Menge an Et₂O (20 ml) und eine Filtration ergibt eine zweites Kristallisat (2,33 g, 44%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,68 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 178,63, 163,34, 138,72, 135,06, 127,16, 126,45, 124,27, 120,51, 113,22, 105,03, 52,59.
IR (CHCl₃, cm^–1) 3450, 1731, 1654.
MS (Elektrospray, m/z) 284/282 (M⁺+1), 282/280 (M^––1).
HRMS 281,9786 (M⁺+1, berechnet für C₁₁H₉NO₃Br 281,9766).
Analyse berechnet für C₁₁H₈BrNO₃:
C 46,84, H 2,86, N 4,97.
Gefunden:
C 46,81, N 2,72, N 4,91. (b) 12-Brom-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (7,0 ml, 7,0 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)-acetamid (369 mg, 1,96 mmol) und (7-Brom-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (569 mg, 2,02 mmol) in DMF (50 ml) gegeben. Die anfänglich hellgelbe Lösung wird rotorange und wird für 18 h bei 70°C gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, 1 N HCl wird zugegeben und das Gemisch wird in EtOAc gegossen. Die EtOAc Phase wird abgetrennt und mit Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexan) ergibt 3-[7-Brom-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (487 mg) als oranges Öl, das gemäß ¹H NMR und HPLC zu ~80 rein ist. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,03 (br s, 1H), 11,23 (s, 1H), 7,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,42–6,50 (m, 3H), 3,67 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 422/420 (M⁺+1).
Eine Lösung aus 3-(7-Brom-1H-indol-3-y)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (196 mg, 0,47 mmol) und Iod (123 mg, 0,48 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist für 30 Minuten photolysiert. Das Gemisch wird auf 20 ml konzentriert, mit EtOAc verdünnt und mit 10% NaHSO₃, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf ~20 ml konzentriert. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (40% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung, die unter Vakuum bei 70°C über Nacht (33 mg, 17%) als oranger Feststoff getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,41 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 418/416 (M^––1).
Beispiel 10
13-(3-Hydroxypropyl)-5-methyl-7N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-[1-(3-Nydroxypropyl)-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (9,2 ml, 9,2 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(1-3-Hydroxypropyl-1H-indol-3-yl)-acetamid (616 mg, 2,65 mmol) und (1-Methyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (566 mg, 2,61 mmol) in DMF (40 ml) gegeben. Die anfänglich hellgelbe Lösung wird rot-orange und für 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird 1 N HCl zugegeben und das Gemisch wird in EtOAc gegossen. Die EtOAc Phase wird abgetrennt und mit Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : CH₂Cl₂) ergibt einen roten Feststoff, der bei 70°C für 72 h unter Bildung der Titelverbindung (689 mg, 66%) als hellroter Feststoff getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,12 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,92–7,04 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,44–6,50 (m, 2H), 6,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,30–3,40 (m, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 173,43, 172,37, 136,15, 134,62, 134,26, 131,54, 129,58, 129,19; 128,57, 125,20, 124,11, 122,07, 121,53, 121,03, 120,12, 118,56, 115,18, 110,34, 104,28, 100,73, 57,54, 42,94, 34,68, 32,54.
IR (CHCl₃, cm^–1) 3436, 1721.
MS (Elektrospray, m/z) 400 (M⁺+1), 398 (M^––1).
Analyse berechnet für C₂₄H₂₁N₃O₃: C 72,17, H 5,30, N 10,52. Gefunden: C 71,87, H 5,29, N 10,45. (b) 13-(3-Hydroxypropyl)-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-2-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (240 mg, 0,602 mmol) und I₂ (154 mg, 0,61 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter für 30 Minuten bestrahlt. Das dunkelrote Gemisch wird auf ~50 ml konzentriert, in EtOAc (400 ml) gegossen und mit 10% wässrigem NaHSO)₃ (2 ×), gesättigtem NaHCO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 bis 7 : 3 EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (164 mg, 69%) als orangen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,13 (s, 1H), 9,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59–7,64 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,95 (br t, J = 7 Hz, 2H), 4,86 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 2,1–2,20 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 398 (M⁺+1), 396 (M^––1).
Beispiel 11
13-(3-Hydroxypropyl)-11-methoxy-5-methyl-5H,13N,indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl-6-methoxy-1H-indol
Zu einer Lösung aus 6-Methoxyindol (10,0 g, 67,9 mmol) und (3-Brompropoxy)-tertbutyldimethylsilan (18,0 g, 71,3 mmol) in DMF (300 ml) wird NaH (0,353 g, 8,82 mmol) als 60% Öldispersion gegeben. Die Reaktion wird für 2 h gerührt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gestoppt, mit EtOAc (400 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem transparenten Öl konzentriert. Das Öl wird durch Filtration durch ein Kissen aus Silicagel (85% Hexan/EtOAc) unter Bildung von (22,1 g, 100%) der Titelverbindung als transparentes Öl gereinigt.
¹H NMR (DMSO-d₆) 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,90 (scheinbares Quintett, J = 6,8 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
MS (Elektrospray, m/z) 320 (M⁺+1).
(b) {1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)propyl]-6-methoxy-1H-indol-3-yl}-oxo-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-propyl]-6-methoxy-1H-indol (2,45 g, 7,66 mmol) in Et₂O (40 ml) bei 0°C wird Oxalylchlorid (1,07 g, 8,42 mmol) gegeben. Die Reaktion wird für 30 min während dem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird auf –78°C gekühlt und NaOMe (5,25 ml, 22,98 mmol) als Lösung mit 25 Gewichtsprozent in McOH wird zugegeben. Die Reaktion wird während dem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen, mit H₂O, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Öl wird durch Blitzchromatographie (75% Hexan/EtOAc bis 65 Hexan/EtOAc Gradient) unter Bildung von 2,46 g (79%) der Titelverbindung als Öl gereinigt.
¹H NMR (DMSO-d6) 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,98 (scheinbares Quintett, J = 8,4 Hz, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
MS (Elektrospray, m/z) 406 (M⁺+1).
(c) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus {1-[3-tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-6-methoxy-1H-indol-3-yl}oxoessigsäuremethylester (5,47 g, 13,5 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (2,55 g, 13,5 mmol) in DMF (250 ml) wird Kalium-tert-butoxid als eine 1,0 M Lösung in THF (40,5 ml, 40,5 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und mit 1 N HCl gestoppt und für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in EtOAc (1,5 l) gegossen, mit 1 N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (4 ×) gewaschen, filtriert und konzentriert. Der rohe rote Feststoff wird behandelt und mit Et₂O/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als roter Feststoff (3,6 g, 62%) umkristallisiert.
¹H NMR (DMSO-d₆) 11,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 3 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (scheinbares Quartett, J = 5,6 Hz, 2H), 1,83 (scheinbares Quintett, J = 6,8 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 430 (M⁺+1), 428 (M^––1). (d) 13-(3-Hydroxypropyl)-11-methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (2,0 g, 4,65 mmol) und DDQ (1,06 g, 4,65 mmol) in EtOAc (1 l) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist für 2,25 Stunden photolysiert. Das Gemisch wird durch eine Kissenfiltration durch Silicagel gereinigt und mit EtOAc eluiert und aus Toluol/MeOH/Hexan unter Bildung von 1,1 g (55%) der Titelverbindung als roter Feststoff umkristallisiert.
¹H NMR (DMSO-d₆) 11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,86 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,14 (scheinbares Quintett, J = 6 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 428 (M⁺+1), 426 (M^––1).
Beispiel 12
9-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) (4-Methoxy-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 4-Methoxyindol (1,04 g, 7,07 mmol) in Et₂O (150 ml) wird auf 0–5°C gekühlt und mit Oxalylchlorid (0,7 ml, 8,0 mmol) behandelt. Nach 1 h kann sich die orange Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 2,5 h gerührt. Zusätzliches Oxalylchlorid (0,25 ml, 2,9 mmol) wird dann zugegeben. Nach dem Rühren für 3 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf –78°C gekühlt und eine 25 Lösung Natriummethoxid in Methanol (5,4 ml, 23,4 mmol) wird zugegeben. Die Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt, für 3 h gerührt und durch die Zugabe von pH 7 Puffer neutralisiert. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen und die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem dunklen Öl konzentriert. Eine Behandlung mit Et₂O (75 ml) ergibt die Titelverbindung als grünen Feststoff (0,848 g, 51 %) der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,40 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 234,0 (M⁺+1), 232,1 (M^––1).
(b) 3-(4-Methoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (0,539 g, 2,87 mmol) und (4-Methoxy-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,656 g, 2,81 mmol) in DMF (40 ml) unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (10 ml, 10 mmol) tropfenweise über 5 min gegeben. Das Gemisch wird bei 60°C für 15 h erhitzt, mit 1 N HCl (Überschuss) gestoppt und in EtOAc gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf Blitz SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (30–40 Hexan/EtOAc) ergibt die Titelverbindung (0,414 g, 40%) als roten Feststoff, der unter Vakuum über Nacht getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,49 (br s, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,86–7,05 (m, 4H), 6,39 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 372,1 (M⁺+1), 370 (M^––1). HRMS 372,1347 (M⁺+1, berechnet für C₂₂N₁₈N₃O₃ 372,1348). (c) 9-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(4-Methoxy-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,238 g, 0,641 mmol) und DDQ (1,44 g, 0,634 mmol) in EtOAc (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist für 3 h photolysiert. Während dieser Zeit wird die Reaktionstemperatur auf 58–60°C erhöht. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃, 0,2 N NaOH (2 × 200 ml), erneut gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf ~5 ml konzentriert. Die Lösung wird auf eine SiO₂ Blitzsäule überführt und eine Elution mit 50% EtOAc/Hexan ergibt die Titelverbindung als orangen Feststoff, der unter Vakuum bei 90°C über Nacht getrocknet wird (0,122 g, 37%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,69 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 370,1 (M⁺+1), 368,1 (M^––1), HRMS 370,1187 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₆N₃O₃ 370,1192).
Beispiel 13
10-Methoxy-5-methyl-5N,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) (5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 5-Methoxyindol (5,14 g, 34,9 mmol) in Et₂O (120 ml), die auf 0–5°C gekühlt ist, wird mit Oxalylchlorid (3,3 ml, 37,9 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 30 min wird das Gemisch auf –78°C gekühlt und eine 25% Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (19 ml, 83,6 mmol) wird über 10 min zugegeben. Die Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt und Wasser und EtOAc werden zugegeben. Eine Filtration ergibt die Titelverbindung als gelben Feststoff (6,73 g, 83%), der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,32 (s, 1H) 8,37 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9, 2,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 178,49, 164,01, 156,13, 138,12, 131,38, 126,38, 113,44, 113,35, 112,25, 103,07, 55,27, 52,38.
IR (KBr, cm^–1) 3168, 1732.
MS (Elektrospray, m/z) 234 (M⁺+1), 232 (M^––1).
HRMS 234,0760 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₂NO₄ 234,0766).
(b) 3-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (0,544 g, 2,89 mmol) und (5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,648 g, 2,81 mmol) in DMF (40 ml) unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (9,8 ml, 9,8 mmol) tropfenweise über 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 8 h gerührt und dann auf 65–70°C für 15 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 N HCl (Überschuss) gestoppt und in EtOAc gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf ~30 ml konzentriert. Während dem Stehen für 4 h fällt ein hellroter Feststoff aus, der durch Filtration isoliert und unter Vakuum bei 80–100°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (0,421 g, 41%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,81 (br s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,5, 1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 372,1 (M⁺+1), 370 (M^––1).
HRMS 372,1345 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₈N₃O₃ 372,1348).
Analyse berechnet für C₂₂H₁₇N₃O₃:
C 71,15, H 4,61, N 11,31.
Gefunden:
C 71,05, H 4,59, N 11,17. (c) 10-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,225 g, 0,606 mmol) und DDQ (0,140 g, 0,617 mmol) in EtOAc (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 1 Stunde photolysiert. Während dieser Zeit wird die Reaktionstemperatur auf 53°C erhöht. Das Gemisch wird mit pH 10 Puffer (2 ×), gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf Blitz SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung, die unter Vakuum für 48 h unter Bildung eines orangefarbenen Feststoffs (0,193 g, 86%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,58 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 370,1 (M⁺+1), 368,1 (M^––1).
HRMS 370,1193 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₆N₃O₃ 370,1192).
Beispiel 14
11-Fluor-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (0,466 g, 2,48 mmol) und (6-Fluor-1Hindol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,543 g, 2,45 mmol) in DMF (40 ml) unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (8,6 ml, 8,6 mmol) tropfenweise über 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei 65–70°C für 15 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 N HCl (Überschuss) gestoppt und in EtOAc gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf Blitz SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (40% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung als hellorangen Feststoff, der unter Vakuum bei 80–100°C über Nacht (0,342 g, 39%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,49 (br s, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,86–7,05 (m, 4H), 6,43 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 360,0 (M⁺+1), 358,0 (M^––1).
HRMS 360,1161 (M⁺+1, berechnet für C₂₁H₁₅FN₃O₂ 360,1148).
Analyse berechnet für C₂₁H₁₄FN₃O₂:
C 70,19, H 3,93, N 11,69.
Gefunden:
C 69,94, H 3,92, N 11,59. (b) 11-Fluor-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,192 g, 0,534 mmol) und DDQ (0,122 g, 0,537 mmol) in EtOAc (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist für 30 Minuten photolysiert. Das Gemisch wird mit pH 10 Puffer (2 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf Blitz SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (50% EtOAc/Hexan) ergibt einen orangen Feststoff, der unter Vakuum über Nacht getrocknet wird. Dieses Material wird dann mit heißem CH₂Cl₂ aufgeschlämmt, filtriert und bei 80–100°C für 4 h unter Bildung der Titelverbindung (0,145 g, 76%) getrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,86 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,94 (dd, J = 9, 2,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9, 2,5 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 358,1 (M⁺+1), 356,0 (M^––1).
HRMS 358,0994 (M⁺+1, C₂₁H₁₃FN₃O₂ 358,0992).
Beispiel 15
11-Cyano-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-(6-Cyano-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (0,410 g, 2,18 mmol) und (6-Cyano-1Hindol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,480 g, 2,10 mmol) in DMF (30 ml) unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (7,6 ml, 7,6 mmol) tropfenweise über 5 min gegeben. Das Gemisch wird bei 70°C für 17 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 N HCl (Überschuss) gestoppt und in EtOAc gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (3 ×), gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf Blitz SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (60–70% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung als hellorangerot farbenen Feststoff, der unter Vakuum bei 75°C über Nacht (0,416 g, 54%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,29, (br s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H).
IR (KBr, cm^–1) 3282, 2223, 1751, 1698.
MS (Elektrospray, m/z) 367,1 (M⁺+1), 365,2 (M^––1).
HRMS 367,1190 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₅N₄O₂ 367,1195). (b) 11-Cyano-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Cyano-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-pyrrol-2,5-dion (0,192 g, 0,524 mmol) und DDQ (0,117 g, 0,515 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist für 30 Minuten photolysiert. Während dieser Zeit wird die Reaktionstemperatur auf 39°C erhöht. Das Gemisch wird auf ~50 ml konzentriert und in EtOAc gegossen. Die entstehende Aufschlämmung wird auf ~2 ml konzentriert und MeOH (~2 ml) wird zugegeben. Dieses Gemisch wird dann mit Aceton (50 ml) verdünnt, zum Sieden erhitzt, gekühlt und filtriert. Der gelb-braune Feststoff wird mit Aceton gewaschen und bei 50°C unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (0,120 g, 63%) getrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 13,17 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3 Hz, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 363,1 (M^–+1).
HRMS 365,1016 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₃N₄O₂ 365,1039).
Beispiel 16
12-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) (7-Methoxy-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 7-Methoxyindol (1,10 g, 7,47 mmol) in Et₂O (150 ml), die auf 0°C gekühlt ist, wird mit Oxalylchlorid (0,75 ml, 8,6 mmol) behandelt. Nach 30 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 h gerührt. Zusätzliches Oxalylchlorid (0,25 ml, 2,87 mmol) wird zugegeben, das Gemisch wird für eine weitere Stunde gerührt und dann auf –78°C gekühlt. Eine 25% Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (5,4 ml, 23,8 mmol) wird über 10 min zugegeben. Die Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 h gerührt und dann in EtOAc/pH 7 Puffer gegossen. Die EtOAc Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf ~20 ml konzentriert. Die entstehende Aufschlämmung wird mit Et₂O (75 ml) verdünnt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Et₂O gewaschen und unter Vakuum über Nacht unter Bildung der Titelverbin dung als nicht ganz weißer Feststoff (1,23 g, 71%) getrocknet. Während dem Stehen liefert die Mutterlauge eine zweite Ausbeute (0,26 g, 15%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,63 (br s, 1H), 8,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 178,72, 163,88, 146,37, 137,19, 127,02, 125,54, 123,73, 113,52, 112,92, 104,60, 55,34, 52,42.
IR (CHCl₃, cm^–1) 3452, 1732, 1648.
MS (Elektrospray, m/z) 234,1 (M⁺+1), 232,2 (M^––1).
Analyse berechnet für C₁₂H₁₁NO₄:
C 61,80, H 4,75, N 6,01.
Gefunden:
C 61,61, H 4,83, N 6,01.
(b) 3-(7-Methoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (0,491 g, 2,61 mmol) und (7-Methoxy-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,611 g, 2,62 mmol) in DMF (40 ml) unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (10 ml, 10 mmol) tropfenweise über 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei 65–70°C für 15 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 N HCl (Überschuss) gestoppt und in EtOAc gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (3 ×), gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf ~40 ml konzentriert. Während dem Stehen fällt ein hellorangen Feststoff aus, der durch Filtration isoliert und unter Vakuum bei 80–100°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (0,165 g, 17%) getrocknet wird. Die Mutterlauge wird auf SiO₂ konzentriert und eine Blitzchromatographie (30–50% EtOAc/Hexen) ergibt ein zusätzliches Produkt (0,212 g, 22%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,98 (br s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,1 Hz, 1h), 6,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,1 Hz, 1h), 6,43 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 372,1 (M⁺+1), 370,1 (M^––1).
HRMS 272,1330 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₈N₃O₃ 372,1348).
Analyse berechnet für C₂₂H₁₇N₃O₃:
C 71,15, H 4,61, N 11,31.
Gefunden:
C 70,80, H 4,58, N 11,06. (c) 12-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]Jcarbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(7-Methoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-pyrrol-2,5-dion (0,210 g, 0,565 mmol) und DDQ (0,128 g, 0,563 mmol) in EtOAc (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist für 25 Minuten photolysiert. Während dieser Zeit wird die Reaktionstemperatur auf 48°C erhöht. Das Gemisch wird mit pH 10 Puffer (2 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf ~75 ml konzentriert. Während dem Stehen bildet sich ein bronzefarbener Feststoff, der durch Filtration isoliert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (0,086 g, 41%) getrocknet wird. Die Mutterlauge wird auf SiO₂ konzentriert und eine Blitzchromatographie (50–85% EtOAc/Hexan) ergibt ein zusätzliches Produkt (0,118 g, 56%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,66 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H, 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 370,1 (M⁺+1), 368,1 (M^––1).
HRMS 370,1187 (M⁺+1, berechnet für C₂₂H₁₆N₃O₃ 370,1192) Beispiel 17 9-Hydroxymethyl-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 12 angegebenen, mit der Ausnahme daß in (a) 4-(t-Butyldimethylsilyl)oxymethylindol, in (b) (4-Hydroxymethyl-1 N-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester und in (c) 3-(4-(t-Butyldimethylsilyl)oxymethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion verwendet wird, wird die Titelverbindung erhalten.
MS (Elektrospray, m/z) 368,1 (M^––1). Beispiel 18 9-Brom-5-methyl-5H,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 12 angegebenen, mit der Ausnahme daß in (a) 4-Bromindol, in (b) (4-Brom-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester und in (c) 3-(4-Brom-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-pyrrol-2,5-dion verwendet wird, wird die Titelverbindung erhalten.
MS (Elektrospray, m/z) 420/418 (M⁺+1), 418/416 (M^––1). Beispiel 19 9-Hydroxymethyl-13-(3-hydyroxypropyl)-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 11 angegebenen, mit der Ausnahme dass in (a) 4-t-Butyldimethylsilyl)oxymethylindol, in (b) 1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-4-(t-butyldimethylsilyl)oxymethyl-1H-indol und in (c) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-4-hydroxymethyl-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion verwendet wird, wird die Titelverbindung erhalten.
MS (Elektrospray, m/z) 410,1 (M⁺+1). Beispiel 20 9-Brom-13-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 11 angegebenen, mit der Ausnahme dass in (a) 4-Bromindol, in (b) 1-[3-tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl)-4-brom-1H-indol und in (c) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-4-brom-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion verwendet wird, wird die Titelverbindung erhalten.
MS (Elektrospray, m/z) 478,1/476,1 (M⁺+1), 476,1/474,1 (M^––1). Beispiel 21 9-Methoxy-13-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol(3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 11 angegebenen, mit der Ausnahme dass in (a) 4-Methoxyindol, in (b) 1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-4-methoxy-1H-indol und in (c) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-4-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion verwendet wird, wird die Titelverbindung erhalten.
MS (Elektrospray, m/z) 428,2 (M⁺+1), 426,3 (M^––1). Beispiel 22 13-(3-Hydroxypropyl)-5-ethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 10 angegebenen, mit der Ausnahme dass in (a) (1-Ethyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester und in (b) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-2-yl]-4-(1-ethyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion verwendet wird, wird die Titelverbindung erhalten.
MS (Elektrospray, m/z) 412,2 (M⁺+1), 410,2 (M^––1).
Beispiel 23
13-(3-Hydroxypropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (8,1 ml, 8,1 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(1-3-Hydroxypropyl-1H-indol-3-yl)-acetamid (586 mg, 2,52 mmol) und {1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1Hindol-7-yl}oxoessigsäuremethylester (770 mg, 2,31 mmol) in DMF (30 ml) gegeben. Die anfänglich klare orange-rote Lösung wird nach 15 min tiefrot und wird dann für 18 h auf 65°C erhitzt. Es wird 1 N HCl zugegeben und das Gemisch wird für 8 h gerührt und dann wird das Volumen auf ~20 ml reduziert. Der Rückstand wird in EtOAc/0,1 N HCl gegossen und die wässrige Phase wird abgetrennt und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc Lösungen werden vereinigt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (8 : 2 EtOAc : Hexan) ergibt einen roten Feststoff, der bei 75°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (454 mg, 51%) als hellroter Feststoff getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,04 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56–7,62 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3, 3 Hz, 1H), 6,94–7,0 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40–6,43 (m, 1H), 6,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 1,88 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 386,2 (M⁺+1), 384,2 (M^––1).
HRMS 386,1504 (M⁺+1, berechnet für C₂₃H₂₀N₃O₃ 386,1505). (b) 13-(3-Hydroxypropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-2-yl]-4-(1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (243 mg, 0,631 mmol) und I₂ (160 mg, 0,63 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter für 90 min bestrahlt. Eine 10% wässrige Lösung aus NaHSO₃ wird zugegeben und das Gemisch wird auf ~50 ml konzentriert und auf EtOAc gegossen. Die EtOAc Lösung wird mit 10 wässrigem NaHSO₃, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Eine TLC und ¹H NMR zeigen ein 1 : 1 Gemisch des Ausgangsmaterials und des gewünschten Produkts an. Der Rückstand wird in Dioxan (200 ml) und I₂ (74 mg, 0,29 mmol) aufgenommen und die Photolyse wird für 2 h fortgesetzt. Das dunkelrote Gemisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und die getrocknete Lösung wird auf ~50 ml konzentriert, während sich ein Niederschlag anfängt zu bilden. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt und durch ein Kissen aus Glaswolle filtriert. Das Filtrat kann sich abkühlen und die Filtration ergibt das Titelprodukt als hellroten Feststoff, der unter Vakuum bei 75–80°C über Nacht unter Bildung eines braunen Feststoffs (99 mg, 41 %) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,96 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 9,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3, 3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3, 3 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,90 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,18 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 384 (M⁺+1), 382 (M^––1).
HRMS 384,1331 (M⁺+1, berechnet für C₂₃H₁₈N₃O₃ 384,1348).
Beispiel 24
11-Hydroxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-(6-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Suspension aus (6-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-oxoessigsäuremethylester (1,0 g, 3,2 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (608 mg, 3,2 mmol) in 15 ml THF werden 3,5 Äquivalente tBuOK in THF bei 0°C (11,3 ml, einer 1,0 M Lösung in THF) unter N₂ gegeben Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit konzentrierter HCl 5,0 ml gestoppt und mit 5 N NaOH auf pH 8 neutralisiert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakte wird mit gesättigtem NaHCO₃, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (700 mg) als orangen Feststoff gereinigt, 74% Ausbeute.
MS (m/z): 448,2 (M⁺+1), 446,1 (M^––1).
¹H NMR (DMSO-d₆) 11,62 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,21 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,94 (tri,J = 6,00 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,44 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
(b) 11-Benzyloxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion, 530940 (100 mg, 0,22 mmol) und I₂ (62,5 mg, 0,25 mmol) in 500 ml Dioxan wird für 30 min photolysiert. Das Gemisch wird auf 10 ml konzentriert und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird mit gesättigtem Na₂S₂O₃, NaHCO₃, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (68 mg) als orangen Feststoff gereinigt, 67% Ausbeute.
MS (m/z): 444,1 (M⁺–1).
¹H NMR (DMSO-d₆) 12,57 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,77 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). (c) 11-Hydroxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Zu einer Lösung aus 11-Benzyloxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (30 mg, 0,067 mmol) in 200 ml Ethylacetat werden 20 mg an 10% Pd auf Kohle gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 6 h hydriert. Das Gemisch wird filtriert und konzentriert. Der Rückstand mit einer kleinen Menge an Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (20 mg) als dunkelrotorangen Feststoff gewaschen, 83% Ausbeute.
MS (m/z): 354,1 (M⁺–1)
¹H NMR (DMSO-d₆) 12,37 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,72 (s, 1H, OH), 8,67 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Beispiel 25 1,5-Dimethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (a) 5-Methyl-7-bromindol
2-Brom-4-methylanilin (10,0 g, 53,7 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus Bortrichlorid in Methylenchlorid (1,0 M, 60 ml, 60 mmol) gegeben und mit Eiswasser gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 min gerührt und Chloracetonitril (10 ml, 64,4 mmol) und Aluminiumchlorid (10 g, 59,8 mmol) wird zugegeben, gefolgt von 1,2-Dichlorethan (70 ml). Das Reaktionsgemisch wird auf 70°C zur Abdestillation des Methylenchlorids erhitzt und dann für 24 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf 0–5°C gekühlt, mit 2,5 M HCl (96 ml) bei 0–5°C vorsichtig erhitzt und dann auf 80°C für 1 h bis alle Feststoffe gelöst sind. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff (11,6 g, 82,3%) konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das rohe Produkt wird in Dioxan (76 ml) und Wasser (8,5 ml) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (1,75 g, 46,3 mmol) in Portionen behandelt. Nach 30 min bei Raumtemperatur ist das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht und das Reaktionsgemisch wird für 14 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 0,1 N HCl (74 ml) behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Eine Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat) ergibt 5-Methyl-7-bromindol (8,0 g, 90%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 2,43 (s, 3H), 6,54 (dd, J1 = 1,94 Hz, J2 = 3,13 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 0,78 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,22 (br, 1H).
MS (ES, m/z): C₉H₈BrN: 210 (M+(⁷⁹Br)+1), 212,0 (M+(⁸¹Br)+1). (b) 1,5-Dimethyl-7-bromindol
Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 0,91 g, 22,9 mmol) in DMF (70 ml) wird eine Lösung aus 5-Methyl-7-bromindol (4,0 g, 19,05 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann wird Methyliodid (1,78 ml, 28,6 mmol) unter Kühlen in einem Eiswasserbad zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines rohen Produkts (4,1 g, 96%) konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,38 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,36 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J1 = 0,79 Hz, J2 = 1,56 Hz, 1H). (c) (1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-oxoessigsäuremethylester
Eine Lösung aus 1,5-Dimethyl-7-bromindol (4,27 g, 19,5 mmol) in THF (130 ml) wird auf –78°C gekühlt und eine Lösung aus tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 24,6 ml, 41,8 mmol) wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Nach 30 min bei –78°C wird das Gemisch mit Dimethyloxalat (5,62 g, 47,6 mmol) in einer Portion behandelt. Nach 15 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (4,2 g, 95%) als hellgelbes Öl.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,46 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,51 (dd, J1 = 1,17 Hz, J2 = 3,13 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₁₃H₁₃NO₃: 232,19 (M⁺+1). (d) 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-oxoessigsäuremethylester (0,51 g, 2,21 mmol) und 2-(1H-Indol-3-ylacetamid) (0,35 g, 2 mmol) in DMF (20 ml) wird eine Lösung aus Kalium-tertbutoxid in THF (1,0 M, 8,0 ml, 8,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 18 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure (1,0 N) gestoppt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (400 mg, 56,3%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) 2,28 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,39 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,0 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,84 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₂H₁₇N₃O₂: 356,2 (M⁺+1), 354,2 (M⁺–1). (e) 1,5-Dimethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (200 mg, 0,56 mmol) und Iod (150 mg, 0,59 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 15 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrosulfit und Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (110 mg, 39,8%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) 3,23 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,76 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,43 Hz, 1H), 7,56–7,60 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).
MS (ES, m/z). C₂₂H₁₅N₃O₂: 354,16 (M⁺+1): 352,24 (M⁺–1). Beispiel 26 13-(3-Hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-5H,13H-indol(6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (a) 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-[1-(4-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,51 g, 2,20 mmol) und 2-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]acetamid (0,46 g, 2 mmol) in DMF (20 ml) wird eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,0 M, 8 ml, 8 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 55°C für 6 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure (1,0 N) gestoppt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-[1-(4-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (480 mg, 58%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 1,84 (pent, J = 7,43 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,26 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 4,62 (br, 1H), 6,32 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 8,21 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₅H₂₃N₃O₃: 414,2 (M⁺+1), 412,3 (M⁺–1). (b) 13-(3-Hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-[1-(4-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (250 mg, 0,6 mmol) und Iod (161 mg, 0,63 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 60 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrosulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (120 mg, 48,7%).
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) 2,79–2,82 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 6,73 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,43 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 11,1 (s, 1H).
C₂₅H₂₁N₃O₃. 412,1 (M⁺+1), 410,2 (M⁺–1). Beispiel 27 1-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]-carbazol-6,8-dion (a) 5-Methoxy-7-bromindol
2-Brom-4-methoxyanilin (5,0 g, 24,7 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus Bortrichlorid in Methylenchlorid (1,0 M, 27 ml, 27 mmol) gegeben, die mit Eiswasser gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 min gerührt und Chloracetonitril (4,55 ml, 29,7 mmol) und Aluminiumchlorid (4,54 g, 27,2 mmol) werden zugegeben, gefolgt von 1,2-Dichlorethan (32 ml). Das Reaktionsgemisch wird zur Abdestillation des Methylenchlorids auf 70°C erhitzt und dann für 24 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf 0–5°C gekühlt, mit 2,5 M HCl (44 ml) bei 0–5°C vorsichtig behandelt und dann für 1 h auf 80°C erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff konzentriert, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird. Das rohe Produkt wird in Dioxan (19 ml) und Wasser (2,1 ml) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (0,46 g, 12,2 mmol) in Portionen behandelt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur ist das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht und das Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure (195 ml) behandelt, mit Ethylacetat verdünnt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Trifluoressigsäure konzentriert und gerührt, bis das gesamte Hydroxyzwischenprodukt zu dem Endprodukt umgewandelt ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert.
Eine Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat) ergibt 4-Methoxy-7-bromindol (1,5 g, 59,8%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,77 (s, 3H), 6,47–6,49 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 8,11 (br, 1H).
MS (ES, m/z):C₉H₈BrNO: 228 (M⁺(⁷⁹Br)+1), 226,01 (M⁺(⁸¹Br)+1), 224,3 (M⁺(⁷⁹Br)–1), 226,04 (M⁺(⁸¹Br)-1). (b) 1-Methyl-5-methoxy-7-bromindol
Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 0,32 g, 7,96 mmol) in DMF (18 ml) wird eine Lösung aus 5-Methoxy-7-bromindol (1,5 g, 6,63 mmol) in DMF (25 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann wird Methyliodid (0,62 ml, 9,95 mmol) unter Kühlen in einem Eis-Wasserbad zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines rohen Produkts (1,6 g, 100%) konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,82 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,36 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,35 Hz, 1H).
MS (ES, m/z): C₁₀H₁₀BrNO: 240,08 (M⁺(⁷⁹Br)+1), 242,1 (M⁺(⁸¹Br)+1). (c) (1-Methyl-5-methoxy-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 1-Methyl-5-methoxy-7-bromindol (1,6 g, 6,66 mmol) in THF (44,5 ml) wird auf –78°C gekühlt und eine Lösung aus tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 8,62 ml, 14,7 mmol) wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Nach 30 min bei –78°C wird das Gemisch mit Dimethyloxalat (1,96 g, 16,7 mmol) in einer Portion behandelt. Nach 15 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (0,9 g, 54,7%) als hellgelbes Öl.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,51 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,34 Hz, 1H).
MS (ES, m/z), C₁₃H₁₃NO₄: 188,06 (M⁺+1). (d) 3-(1-Methyl-5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1-Methyl-5-methoxy-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,27 g, 1,1 mmol) und 2-(1H-Indol-3-yl)acetamid (0,17 g, 1 mmol) in DMF (5 ml) wird eine Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (1,0 M, 4 ml, 4 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 7 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser gestoppt und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1-Methyl-5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(1Hindol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (210 mg, 56,5%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,52 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 6,35–6,46 (m, 1H), 6,28 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 2,44 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 6,84 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,82, 1H), 7,80 (d, J = 2,93, 1H), 11,03 (s, 1H), 11,76 (m, 1H). MS (ES, m/z): C₂₂H₁₇N₃O₃: 372,2 (M⁺+1), 370,3 (M⁺–1). (e) 1-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1-Methyl-5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (150 mg, 0,40 mmol) und Iod (103 mg, 0,40 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 10 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (130 mg, 86,7%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,73 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,67 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,46–7,50 (m, 3H), 7,84 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H), 11,98 (s, 1H). MS (ES, m/z): C₂₂H₁₅N₃O₃: 368,23 (M⁺–1). Beispiel 28 11-Fluor-1,5-dimethyl-5N,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,51 g, 2,21 mmol) und 2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)acetamid (0,38 g, 2 mmol) in DMF (20 ml) wird eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,0 M, 8,0 ml, 8,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 11 h gerührt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) behandelt und dann auf 50°C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 2-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-N-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)acetyl]-2-oxo-acetamid (170 mg, 23%) und 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (340 mg, 45,5%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 2,26 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 6,36 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 6,40–6,45 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,11 (dd, J₁ = 2,34 Hz, J₂ = 9,38 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 11,14 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₂H₁₆FN₃O₂: 374,2 (M⁺+1), 372,2 (M⁺-1). (b) 11-Fluor-1,5-dimethyl-5H,13H-indol[6,7a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (200 mg, 0,56 mmol) und Iod (150 mg, 0,59 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 30 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (40 mg, 20%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,16 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,71 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,53 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 11,1 (s, 1H), 11,64 (s, 1H).
C₂₂H₁₄FN₃O₂: 372,09 (M⁺+1), 370,21 (M⁺–1). Beispiel 29 11-Methoxy-1,5-dimethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (a) 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus 2-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-acetamid (0,41 g, 2,0 mmol) und (1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,51 g, 2,21 mmol) in DMF (20 ml) wird eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,0 M, 8,0 ml, 8,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 h auf 50°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure (1,0 N) gestoppt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (460 mg, 59,7%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 2,26 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,14 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 9,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 11,07 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₃H₁₉N₃O₃: 386,1 (M⁺+1), 384,2 (M⁺-1).
(b) 11-Methoxy-1,5-dimethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (185 mg, 0,48 mmol) und Iod (128 mg, 0,50 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 10 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzchromatographie aus Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (110 mg, 59,8 %).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,15 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J₁ = 2,4 Hz, J₂ = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H), 11,47 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₃H₁₇N₃O₃: 384,16 (M⁺+1), 382,25 (M⁺–1). Beispiel 30 11-Trifluormethyl-1,5-dimethyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (a) 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,40 g, 1,73 mmol) und 2-(6-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)acetamid (0,38 g, 1,57 mmol) in DMF (10 ml) wird eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,0 M, 6,3 ml, 6,3 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 19 h auf 55°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure (1,0 N) gestoppt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (400 mg, 60,2%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 2,26 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 6,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 11,21 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).
MS (Es, m/z): C₂₃H₁₆F₃N₃O_Z: 424,13 (M⁺+1): 422,23 (M⁺–1). (b) 11-Trifluormethyl-1,5-dimethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[4,5-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(6-trifluormethyl-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (190 mg, 0,449 mmol) und Iod (114 mg, 0,449 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 10 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum zu etwa 5 ml konzentriert. Während dem Stehen fällt ein gelbes festes Produkt aus, das durch Filtration gesammelt wird. (100 mg, 52,6%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,12 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).
C₂₃H₁₄F₃N₃O₂: 422,13 (M⁺+1), 420,24 (M⁺–1). Beispiel 31 1-Fluor-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (a) 5-Fluor-7-bromindol
2-Brom-4-fluoranilin (13,8 g, 72,6 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus Bortrichlorid in Methylenchlorid (1,0 M, 81,1 ml, 81,1 mmol) gegeben, die in Eiswasser gekühlt ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 min gerührt und Chloracetonitril (13,5 ml, 87,1 mmol) und Aluminiumchlorid (13,5 g, 98,4 mmol) wird zugegeben, gefolgt von 1,2-Dichlorethan (95 ml). Das Reaktionsgemisch wird zur Abdestillation des Methylenchlorids auf 70°C erhitzt und dann für 24 Stunden am Rückfluss. Nach dem Kühlen auf 0–5°C wird das Gemisch mit 2,5 M HCl (130 ml) vorsichtig behandelt und dann für 1 h auf 80°C erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff (11 g, 56,9%) konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das rohe Produkt wird in Dioxan (68 ml) und Wasser (7,6 ml) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (1,64 g) portionsweise behandelt. Nach 30 min bei Raumtemperatur ist das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 18 h erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 0,1 N HCl (70 ml), 2 N HCl (20 ml) und konzentrierter HCl (15 ml) behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Eine Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat) ergibt 5-Fluor-7-bromindol (4,4 g, 52,2%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,49 (dd, J₁ = 2,35 Hz, J₂ = 3,13 Hz, 1H), 7,06 (d, J₁ = 2,35 Hz, J₂ = 8,60 Hz, 1H), 7,14–7,17 (m, 2H), 8,18 (br, 1H).
MS (ES, m/z): C₈H₅BrFN: 211,9 (M⁺(⁷⁹Br)–1), 214,0 (M⁺(⁸¹Br)-1).
Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 1,75 g, 43,8 mmol) in DMF (134 ml) wird eine Lösung aus 5-Fluor-7-bromindol (7,8 g, 36,4 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Methyliodid (3,4 ml, 54,6 mmol) unter Kühlen in einem Eiswasserbad behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem rohen Produkt konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 4,06 (s, 3H), 6,34 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,07 (dd, J₁ = 2,34 Hz, J₂ = 8,60 Hz, 1H), 7,12 (dd, J₁ = 2,34 Hz, J₂ = 9,0 Hz, 1_H). (c) (1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 1-Methyl-5-fluor-7-bromindol (8,3 g, 36,4 mmol) in THF (250 ml) wird auf –78°C gekühlt und eine Lösung aus tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 47 ml, 80,1 mmol) wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Nach 30 min bei –78°C wird das Gemisch mit Dimethyloxalat (10,75 g, 91 mmol) in einer Portion behandelt. Nach 15 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (4,2 g, 49%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,83 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,56 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,35 (dd, J₁ = 2,0 Hz, J₂ = 9,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J₁ = 2,34 Hz, J₂ = 8,21 Hz, 1H).
MS (Es, m/z): C₂₂H₁₀FNO₃: 235,22 (M⁺+1). (d) 3-(1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1-Methyl-5-fluor-1N-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,94 g, 4,0 mmol) und 2-(1H-Indol-3-yl-acetamid (0.63 g, 3,64 mmol) in DMF (36 ml) wird eine Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (1,0 M, 14,6 ml, 14,6 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 55°C für 18 h erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure (konz.) gestoppt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (0,72 mg, 55%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,67 (s, 3H), 6,34 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 6,77 (dd, J₁ = 2,34 Hz, J₂ = 9,77 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,42 Hz, 1H), 7,33–7,42 (m, 3H), 7,97 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 11,20 (s, 1H), 11,93 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₂H₁₄FN₃O₂: 360,15 (M⁺+1), 358,23 (M⁺–1). (e) 1-Fluor-5-methyl-5H,13H-indol(6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (250 mg, 0,70 mmol) und Iod (185 mg, 0,73 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 26 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (140 mg, 56%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,90 (s, 3H), 6,88 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,91–7,96 (m, 2H), 9,06 (m, J = 7,82 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H), 12,31 (s, 1N).
MS (Es, m/z): C₂₁H₁₂FN₃O₂: 358,13 (M⁺+1): 356,2 (M⁺–1). Beispiel 32 1-Fluor-13-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (a) 3-(1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-4-[1-(4-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,43 g, 1,82 mmol) und 2-[1-(4-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]acetamid (0,39 g, 1,68 mmol) in DMF (12 ml) wird eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,0 M, 7,3 ml, 7,3 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 5 h auf 50°C erhitzt und TLC und MS zeigen dass die Reaktion vollständig ist. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Chlorwasserstoffsäure (1,0 N) gestoppt und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (80 mg, 13,3 %) und das gewünschte Produkt 3-(1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-4-[1-(4-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion als roten Feststoff (340 mg, 48,5%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 1,90 (pent, J = 6,26 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,84 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,27 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 6,80 (dd, J₁ = 2,35 Hz, J₂ = 9,77 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,45 (dd, J₁ = 2,35 Hz, J₂ = 9,38 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 11,26 (s, 1H).
MS (Es, m/z): C₂₄H₂₀FN₃O₃: 418,1 (M⁺+1): 416,2 (M⁺–1). (b) 1-Fluor-13-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1-Methyl-5-fluor-1H-indol-7-yl)-4-[1-(4-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (200 mg, 0,48 mmol) und Iod (121 mg, 0,48 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 10 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (90 mg, 45%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 1,78 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,45 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (dd, J₁ = 1,2 Hz, J₂ = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 11 Hz, 1H), 7,56–7,60 (m, 2H), 7,76 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₄H₁₈FN₃O₃: 416,18 (M⁺+1): 414,21 (M⁺–1). Beispiel 33 2-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (a) 4-Methox -7-bromindol
2-Brom-5-methoxyanilin (4,4 g, 21,8 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus Bortrichlorid in Methylenchlorid (1,0 M, 24 ml, 24 mmol) gegeben und mit Eiswasser gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 min gerührt und Chloracetonitril (4,01 ml, 26,2 mmol) und Aluminiumchlorid (4,01 g, 24,0 mmol) werden zugegeben, gefolgt von 1,2-Dichlorethan (28,5 ml). Das Reaktionsgemisch wird zur Abdistillation des Methylenchlorids auf 70°C erhitzt und dann am Rückfluss für 24 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0–5°C wird das Gemisch mit 2,5 M HCl (38,4 ml) vorsichtig behandelt und dann für 1 h auf 80°C erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das rohe Produkt wird in Dioxan (37 ml) und Wasser (4,2 ml) aufgenommen und mit Natriumborhydrid (0,91 g, 24,0 mmol) in Portionen behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 min ist das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 14 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit konzentrierter HCl behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Eine Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat) ergibt 4-Methyl-7-bromindol (1,2 g, 24%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,94 (s, 3H), 6,44 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,17 (t, J = 2,74 Hz, 1H), 7,22–7,26 (m, 1H), 8,32 (br, 1H).
MS (ES, m/z): C₉H₈BrNO: 227,99 (M⁺(79Br)+1), 230,0 (M⁺(⁸¹Br)+1). (b) 1-Methyl-4-methoxy-7-bromindol
Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (60%, 0,23 g, 5,75 mmol) in DMF (18 ml) wird eine Lösung aus 4-Methoxy-7-bromindol (1,1 g, 4,87 mmol) in DMF (2 ml) gegeben. Nach 1 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Methyliodid (0,45 ml, 7,23 mmol) unter Kühlen in einem Eiswasserbad behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt ein rohes Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,92 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,35 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,21 Hz, 1H). (c) (1-Methyl-4-methoxy-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 1-Methyl-4-methoxy-7-bromindol (1,17 g, 4,87 mmol) in THF (33 ml) wird auf 78°C gekühlt und eine Lösung aus tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 6,3 ml, 10,7 mmol) wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Nach 30 min bei –78°C wird das Gemisch mit Dimethyloxalat (1,44 g, 12,2 mmol) in einer Portion behandelt. Nach 15 min kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (0,7 g, 58,1%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,95 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,56 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
MS (ES, m/z): C₁₃H₁₃NO₄: 248,16 (M⁺+1). (d) 3-(1H-Indol-3-yl)-4-[1-(4-methoxy-1-methyl-1H-indol-7-yl]pyrrol-2,5-dion
Zu einem Gemisch aus (1-Methyl-4-methoxy-1H-indol-7-yl)-oxo-essigsäuremethylester (0,27 g, 1,10 mmol) und 2-(1H-Indol-3-yl)acetamid (0,17 g, 1 mmol) in DMF (5 ml) wird eine Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (1,0 M, 4,0 ml, 4,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 h auf 60°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure (1,0 N) gestoppt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform und Aceton ergibt 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(4-methoxy-1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (270 mg, 72,7%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,65 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,46–6,55 (m, 4H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,79 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₂H₁₇FN₃O₃: 372,9 (M⁺+1), 370,29 (M⁺–1).
(e) 2-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1H-Indol-3-yl)-4-(4-methoxy-1-methyl-1H-indol-7-yl]pyrrol-2,5-dion (170 mg, 0,458 mmol) und Iod (116 mg, 0,458 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 41 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (80 mg, 47%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 3,80 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45–7,64 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H), 12,51 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₂H₁₅FN₃O₃: 368,3 (M⁺-1).
HRMS berechnet für C₂₂H₁₆FN₃O₃ (M⁺+1) 370,1192, gefunden 370,1199. Beispiel 34 1,5,13-Trimethyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-7-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (300 mg, 0,81 mmol) und Iod (216 mg, 0,85 mmol) in Ethylacetat (500 ml) wird mit einer Mitteldruck-Hanovialampe (450 W) bestrahlt. Nach 12 min zeigen die TLC und HPLC dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol-Aceton ergibt einen gelben Feststoff (150 mg, 50%).
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 2,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,72 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,63–7,76 (m, 2H), 9,02 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 11,09 (s, 1H).
MS (ES, m/z): C₂₁H₁₉N₃O₂: 368,19 (M⁺+1), 366,2 (M⁺–1).
Beispiel 35
13-(3-Isonipecotamid)-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol
Zu einer Lösung aus Indol (21 g, 179 mmol) und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (43,6 ml, 188 mmol) in DMF (400 ml) wird Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 10,68 g, 267 mmol) gegeben. Nach 1,5 h wird die Reaktion mit gesättigtem NaHCO₃ (200 ml) gestoppt und mit EtOAc (500 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser (3 × 500 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (500 ml) und Kochsalzlösung (2 × 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (52,9 g, 100%) als hellbraunes Öl konzentriert.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7,55 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 0,88 (m, 9H), 0,03 (m, 6H).
MS (chemische Ionisierung bei atmosphärischem Druck, m/z) 290 (M⁺+1).
(b) Methyl[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]oxalacetat
Zu einer Lösung aus 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol (4,99 g, 17,2 mmol) in Diethylether (20 ml) bei 4°C wird eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (9,5 ml, 19,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 h wird die Lösung auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine 25% (G/G) Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (8,7 ml, 38,0 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwär men und wird für 3 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (10 ml) gestoppt und in EtOAc (100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 20% bis 80% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (3,24 g, 71%) als weissen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 8,42 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,50 (m, 1H).
MS (chemische Ionisation bei atmosphärischem Druck, m/z) 262/M⁺+1).
(c) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]-4-)1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (9,2 ml, 9,2 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]acetamid (616 mg, 2,65 mmol) und (1-Methyl-1H-indol-7-yl)-oxoessigsäuremethylester (566 mg, 2,61 mmol) in DMF (40 ml) gegeben. Die anfänglich hellgelbe Lösung wird rot-orange und für 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird 1 N HCl zugegeben und das Gemisch wird in EtOAc gegossen. Die EtOAc Phase wird abgetrennt und mit Wasser (3 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 EtOAc : CH₂Cl₂) ergibt einen roten Feststoff, der bei 70°C für 72 h unter Bildung der Titelverbindung {689 mg, 66%) als hellroter Feststoff getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,12 (s, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,92–7,04 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,44–6,50 (m, 2H), 6,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,27 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,30–3,40 (m, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H).
¹³C NMR (75,5 MHz, DMSO-d₆) 173,43, 172,37, 136,15, 134,62, 134,26, 131,54, 129,58, 129,19, 128,57, 125,20 124,11, 122,07, 121,53, 121,03, 120,12, 118,56, 15,18, 110,34, 104,28, 100,73, 57,54, 42,94, 34,68, 32,54.
IR (CHCl₃, cm^–1) 3436, 1721.
MS (Elektrospray, m/z) 400 (M⁺+1), 398 (M^––1).
Analyse berechnet für C₂₄H₂₁N₃O₃:
C 72,17, H 5,30, N 10,52.
Gefunden:
C 71,87, H 5,29, N 10,45.
Diese Verbindung wird auch durch Kondensation des Methyl[1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]oxoacetats mit 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid hergestellt.
(d) 13-(3-Hydroxypropyl)-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-2-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (240 mg, 0,602 mmol) und I₂ (1,54 mg, 0,61 mmol) in Dioxan (200 ml) wird mit einer Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter für 30 min bestrahlt. Das dunkelrote Gemisch wird auf etwa 50 ml konzentriert, in EtOAc (400 ml) gegossen und mit 10% wässrigem NaHSO₃ (2 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ ( 2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (1 : 1 bis 7 : 3 EtOAc : Hexan) ergibt das Titelprodukt (164 mg, 69%) als hellorangen Feststoff, Smp. 260–263°C. ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) 11,13 (s, 1H), 9,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59–7,64 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,95 (br t, J = 7 Hz, 2H), 4,86 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 2,1–2,20 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 398 (M⁺+1), 396 (M^––1).
DDQ wird zur Herstellung dieser Verbindung ebenfalls verwendet.
(e) 13-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Zu einer Lösung aus 13-(3-Hydroxypropyl)-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (1,18 g, 2,97 mmol) in DMF (45 ml) wird Triphenylphosphin (1,17 g, 4,45 mmol) gefolgt von Tetrabromkohlenstoff (1,48 g, 4,45 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann bei Raumtemperatur für 30 min rühren. Die Lösung wird mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit EtOAc (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem rot-orangen Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 20% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (1,05 g, 77 %) als orangen Feststoff, Smp. 238°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) 11,15 (s, 1H), 9,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60–7,67 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 2H), 5,03 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H, teilweise unter dem DMSO Signal verborgen).
MS (chemische Ionisierung unter atmosphärischem Druck, m/z) 460, 462 [C₂₄H₁₈BrN₃O₂+H]⁺. (f) 13-(1-Propylpiperidin-4-carbonsäureamid)-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 13-(3-Brompropyl)-5-methyl-7N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (152 mg, 0,33 mmol) Isonipecotamid (429 mg, 3,35 mmol) und DMF (10 ml) wird über Nacht auf 65°C erhitzt. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen und mit H₂O, 10% wässrigem LiCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf etwa 5 ml konzentriert. Während dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur fallen orange Kristalle aus und werden durch Filtration isoliert, mit EtOAc gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung (116 mg, 69%) getrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,14 (s, 1H), 9,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58–7,64 (m, 2H), 7,24 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,95 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,61–1,72 (m, 4H). MS (Elektrospray, m/z) 508,2 (M⁺+1), 506,2 (M^––1).
HRMS 508,2340 (M⁺+1, berechnet für C₃₀H₃₀N₅O₃ 508,2349).
Beispiele 36-43
(a) 1-[2-(tert-Butyldimethylsilylaxy)ethyl]-6-methoxy-1H-indol
Zu einer Lösung aus 6-Methoxy-1H-indol (7,0 g, 47,6 mmol) und (2-Bromethoxy)-tert-butyldimethylsilan (10,7 ml, 50,0 mmol) in DMF (100 ml) wird unter Stickstoff portionsweise Natriumhydrid (65 Dispersion in Öl) (2,8 g, 71,4 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h gerührt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (100 ml) gestoppt und mit EtOAc (150 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser (3 × 150 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 10% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (14,8 g, 98%) als farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
(b) Methyl{1-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxy-1H-indol-3-yl}oxoacetat
Eine Lösung aus 1-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxy-1H-indol (14,6 g, 46,5 mmol) in Et₂O (300 ml) wird auf 4°C (Eisbad) gekühlt und eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in THF (25,6 ml, 51,2 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen (1,5 h). Die Reaktion wird dann auf –78°C gekühlt und eine Lösung aus 25 (G/G) NaOMe in MeOH (23,2 ml, 197,9 mmol) wird über 5 min zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird mit H₂O (300 ml) gestoppt und in EtOAc (300 ml) gegossen. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (300 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 50% Hexan/EtOAc) ergibt die Titelverbindung (16,2 g, 89%) als gelben Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 8,44 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,10–4,00 (m, 5H), 3,96 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
(c) 3-[1-(2-Nydroxyethyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus Methyl{1-(2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-6-methoxy-1H-indol-3-yl}oxoacetat (10,4 g, 26,5 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (5,0 g, 26,5 mmol) in DMF (250 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid (79,5 ml, 79,5 mmol) bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Eine Lösung aus konzentrierter HCl (10 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann mit Wasser (200 ml) gestoppt und mit EtOAc (300 ml) verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser (3 × 300 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% Hexan/EtOAc) ergibt die Titelverbindung (9,5 g, 86%) als roten Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 11,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00–6,83 (m, 3H), 6,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,70–3,55 (m, 8H).
(d) 3-[1-(2-Bromethyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 3-[1-(2-Hydroxyethyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (7,3 g, 17,7 mmol) in einem Gemisch aus CH₂Cl₂ (360 ml) und THF (240 ml) wird PPh₃ (4,6 g, 17,7 mmol) und CBr₄ (5,8 g, 17,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff für 1 h gerührt. Ein anderes Äquivalent PPh₃ (4,6 g, 17,7 mmol) wird zugegeben, gefolgt von einem Äquivalent an CBr₄ (5,8 g, 17,7 mmol). Diese Operation wird ein weiteres Mal nach 1 h wiederholt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt und ist nach 1 h vollständig. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (6,5 g, 77%) als roten Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 11,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,03–6,96 (m, 3H), 6,88 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
(e) 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[1-(2-Bromethyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,8 g, 1,6 mmol) und DDQ (0,4 g, 1,6 mmol) in Dioxan (1 l) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter bestrahlt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit einer 0,1 N Lösung aus NaOH (500 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, EtOAc) ergibt die Titelverbindung (0,6 g, 87%) als roten Feststoff, Smp. 274°C (Zens.).
¹H NMR (d₆-DMSO) 11,11 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,33–5,29 (m, 2H), 4,01–3,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 476, 478 [C₂₄H₁₈BrN₃O₃+H]⁺.
Beispiel 36 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-ethyl-piperidin-4-carbonsäureamid)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol), Isonipecotamid (336 mg, 2,6 mmol) und DMF (10 ml) wird bei 60°C über Nacht erhitzt und kann dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit H₂O (2 ×) gewaschen. Die organische Lösung wird durch eine SCX Säule (mit MeOH und 5 AcOH/MeOH vorgewaschen) gegeben. Es bildet sich ein orange/rotes Band an der Spitze der Säule. Die Säule wird mit EtOAc und MeOH gewaschen. Die Verbindung wird mittels 2 M NH₃ in MeOH aus der Säule entfernt und das Filtrat wird konzentriert. Die Verbindung wird dann weiter durch präparative Umkehrphasen HPLC (SymmetryPrep C18 7 μm 19 × 300 mm, 95% H₂O (0,1% HCl) : 5% CH₃CN bis 5 H₂O (0,1% HCl) : 95% CH₃CN gereinigt. Die die reine Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und durch eine SCX Säule (mit MeOH und 5% AcOH/MeON vorgewaschen) filtriert. Die Verbindung wird aus der Säule mittels 2 M NH₃ in MeOH entfernt und das Filtrat wird unter Bildung der Titelverbindung (107 mg, 39%) als orangen Feststoff konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,08 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,02 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,91 (t, J = 7 Hz 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,97 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2,82 (br t, J = 6 Hz, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,62 (2H), 1,44–1,53 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 524,1 (M⁺+1), 522,1 (M^––1).
Beispiel 37 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-ethyl-piperazinyl)-7N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol) und Piperazin (452 mg, 5,2 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 36 beschriebenen. Die Titelverbindung (77 mg, 30%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 4 Hz, 2H), 2,43 (m, 4H).
MS (Elektrospray, m/z) 482 (M⁺+1), 480 (M^––1). Beispiel 38 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-ethyl-piperidin-4-ol)-7N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol) und 4-Hydroxypiperidin (265 mg, 2,6 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 36 beschriebenen. Die Titelverbindung (80 mg, 30%) wird als oranger Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,08 (s, 1H), 8,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,33 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 497 (M⁺+1), 495 (M^––1). Beispiel 39 (S)-(+)-11-Methoxy-5-methyl-13-[(1-ethyl-pyrrolidin-2-yl)-methanol]-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol) und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (0,25 ml, 2,6 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 36 beschriebenen. Die Titelverbindung (80 mg, 30%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,08 (s, 1H), 8,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,47 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,24 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,55–1,8 (m, 4H), 1,46 (m, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 597,2 (M⁺+1), 495,2 (M^––1). Beispiel 40 11-Methoxy-5-methyl-13-[(1-ethyl-4-methylpiperazin)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol) und N-Methylpiperazin (0,25 ml, 2,6 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 36 beschriebenen. Die Titelverbindung (87 mg, 33%) wird als oranger Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,08 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 2,10 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 496,2 (M⁺+1), 494,1 (M^––1). Beispiel 41 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-ethylaminoethanol)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pynrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol) und 2-Aminoethanol (0,18 ml, 2,6 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 36 beschriebenen. Die Titelverbindung (120 mg, 50%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,0 (s, 1H), 8,97 (d, J = Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (br s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 457,2 (M⁺+1), 455,2 (M^––1). Beispiel 42 11-Methoxy-5-methyl-13-(N'-ethyl-N,N-dimethylethan-1,2-diamin)-7H-indol[6,7-a]pynrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (0,28 ml, 2,6 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 36 beschriebenen. Die Titelverbindung (82 mg, 32%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,01 (br s, 1H), 8,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,25 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H).
MS (Elektrospray, m/z) 484,2 (M⁺+1), 482,2 (M^––1). Beispiel 43 11-Methoxy-5-methyl-13-(trans-4-ethylamino-cyclohexanol)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-bromethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,52 mmol) und trans-4-Amino-cyclohexanol (302 mg, 2,6 mmol) und DMF (10 ml) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 36 beschriebenen. Die Titelverbindung (111 mg, 41%) wird als oranger Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,05 (br s, 1H), 8,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,01–1,12 (m, 4H), ein CH Signal ist unter restlichem H₂O verborgen.
MS (Elektrospray, m/z) 511,2 (M⁺+1), 509,2 (M^––1).
Beispiele 44–60
(a) 1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)propyl]-6-methoxy-1H-indol
Zu einer Lösung aus 6-Methoxyindol (10,0 g, 67,9 mmol) und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (18,0 g, 71,3 mmol) in DMF (300 ml) wird NaH (0,353 g, 8,82 mmol) als eine 60% Öldispersion gegeben. Die Reaktion wird für 2 h gerührt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gestoppt, mit EtOAc (400 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem transparenten Öl konzentriert. Das Öl wird durch Filtration durch ein Kissen aus Silicagel (85% Hexan/EtOAc) unter Bildung der Titelverbindung (22,1 g, 100%) als transparentes Öl gereinigt.
¹H NMR (DMSO-d₆) 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,90 (scheinbares Quintett, J = 6,8 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
MS (Elektrospray, m/z) 320 (M⁺+1).
(b) {1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)propyl]-6-methoxy-1H-indol-3-yl}-oxo-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]-6-methoxy-1H-indol (2,45 g, 7,66 mmol) in Et₂O (40 ml) bei 0°C wird Oxalylchlorid (1,07 g, 8,42 mmol) gegeben. Die Reaktion wird während dem Erwärmen auf Raumtemperatur für 30 min gerührt. Die Reaktion wird auf –78°C gekühlt und NaOMe (5,25 ml, 22,98 mmol) als Lösung mit 25 Gewichtsprozent in MeOH wird zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht gerührt, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmen kann. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen, mit H₂O, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einen Öl konzentriert. Das rohe Öl wird durch Blitzchromatographie (75% Hexan/EtOAc bis 65% Hexan/EtOAc Gradient) unter Bildung von 2,46 g (79%) der Titelverbindung als Öl gereinigt.
¹H NMR (DMSO-d₆) 8,30 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,98 (scheinbares Quintett, J = 8,4 Hz, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
MS (Elektrospray, m/z) 406,3 (M⁺+1).
(c) 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus {1-[3-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)propyl]-6-methoxy-1H-indol-3-yl}-oxoessigsäuremethylester (5,47 g, 13,5 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (2,55 g, 13,5 mmol) in DMF (250 ml) wird Kalium-tert-butoxid als eine 1,0 M Lösung in THF (40,5 ml, 40,5 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und mit 1 N HCl gestoppt und für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in EtOAc (1,5 l) gegossen, mit 1 N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung (4 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Der rohe rote Feststoff wird behandelt und mit Et₂O/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als roter Feststoff (3,6 g, 62%) umkristallisiert.
¹H NMR (DMSO-d₆) 11,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (scheinbares Quartett, J = 5,6 Hz, 2H), 1,83 (scheinbares Quintett, J = 6,8 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 430 (M⁺+1), 428 (M^––1).
(d) 3-[1-(3-Brompropyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (3,0 g, 7,0 mmol) in DMF (300 ml) wird PPh₃ (2,6 g, 10,5 mmol) und CBr₄ (3,3 g, 10,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff für 1 h gerührt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt und ist nach 2 h vollständig. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (300 ml) und Wasser (800 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (300 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (2,4 g, 71%) als roten Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 11,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1h), 7,00–6,91 (m, 2H), 6,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,10 (m, 2H), 4,27 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3h), 3,62 (s, 3H), 3,32 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 492,1/494,1 (M⁺+1), 490,2/492,2 (M^––1).
(e) 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[1-(3-Brompropyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,7 g, 1,4 mmol) und DDQ (0,3 g, 1,4 mmol) in EtOAc/Dioxan (600/400 ml) wird mit einer 450 W Hanoviamitteldrucklampe durch einen Pyrexfilter bestrahlt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit 0,1 N NaOH (500 ml) und Kochsalzlösung (500 mL gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (Sio₂, EtOAc) ergibt die Titelverbindung (0,6 g, 87%) als roten Feststoff.
¹H NMR (DMSO-d₆) 11,09 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H). Beispiel 44 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-propyl-piperidin-4-carbonsäuremethylester)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4- c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (100 mg, 0,20 mmol), Methylisonipecotat (0,67 ml, 5,0 mmol) und DMF (10 ml) wird bei 65°C über Nacht erhitzt. Die Reaktion kann sich abkühlen und wird zu einem roten Öl konzentriert. Das Öl wird in EtOAc aufgenommen und mit H₂O, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (EtOAc/Hexan) ergibt 46 mg (41%) der Titelverbindung als hellbraun/gelben Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,07 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 553,3 (M⁺+1).
Beispiel 45 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-propyl-piperidin-4-carbonsäureamid)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4c]carbazol-6,8-dion (100 mg, 0,20 mmol), Isonipecotamid (640 mg, 5 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen, hergestellt. Während dem Stehen fällt die Titelverbindung aus der Lösung aus und wird durch Filtration unter Bildung eines orangen Feststoffs (64 mg, 59%) gesammelt.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,07 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H), 7,04 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,72 (br s, 1H), 4,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,83 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,55–1,70 (m, 4H).
MS (Elektrospray, m/z) 538,3 (M⁺+1), 536,3 (M^––1).
Beispiel 46 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-propyl-piperidin-4-carbonsäureamid)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dionhydrochlorid
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (100 mg, 0,18 mmol), 15 ml CH₃CN und 0,19 ml an 1H HCl wird zu einer homogenen Lösung ultrabeschallt. Die Lösung wird unter Bildung der Titelverbindung (105 mg, 99%) als oranger Feststoff gefriergetrocknet. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,12 (s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 9,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,07 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,90 (br s, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (br d, J = 11 Hz, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,7–1,9 (m, 4H).
MS (Elektrospray, m/z) 538,2 (M⁺+1), 536,2 (M^––1), 572/574 (M^–+Cl).
Beispiel 47 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-propyl-piperidin-4-carbonsäureamid)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dionmethansulfonsäure
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,30 mmol), Isonipecotamid (521 mg, 3,8 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Der rohe Feststoff wird in 50% wässrigem CH₃CN (2 ml)gelöst und 0,56 ml einer 0,154 mM Lösung aus Methansulfonsäure in CH₃CN werden zugegeben. Zusätzliches H₂O (1 ml) und CH₃CN (1 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird unter Bildung einer homogenen Lösung geschwenkt, die mit EtOAc extrahiert wird. Die wässrige Phase wird unter Bildung der Titelverbindung (77 mg, 39%) gefriergetrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,47 (s, 1H), 8,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,86 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,0–3,5 (m, 9H), 2,84 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,35–1,44 (m, 1H). Beispiel 48 11-Methoxy-5-methyl-l3-(1-propyl-piperazin)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (200 mg, 0,40 mmol), Piperazin (0,861 g, 10 mmol) und DMF (20 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Das Gemisch wird durch SCX Chromatographie gefolgt von einer präparativen Umkehrphasen HPLC [95% H₂O (0,1% TFA/CH₃CN bs 70 CH₃CN/H₂O (0,1% TFA)] unter Bildung der Titelverbindung (101 mg, 41%) erhalten. Dieses Salz (64 mg, 0,10 mmol) wird in H₂O (3 ml) das 0,1 N NaOH (2,1 ml) enthält, gerührt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und unter Bildung der Titelverbindung (30 mg, 60%) als oranger Feststoff gefriergetrocknet.
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,30 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,03 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 496,2 (M⁺+1), 494,2 (M^––1). Beispiel 49 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-propyl-piperidin-4-ol)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (380 mg, 0,77 mmol) und 4-Hydroxypiperidin (384 mg, 3,8 mmol) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Die Titelverbindung (225 mg, 57%) wird als oranger Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,08 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,9–2,1 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,41 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 511,2 (M⁺+1), 509,2 (M^––1)
Beispiel 50 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-propyl-piperidin-4-ol)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dionmethansulfonsäure
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,30 mmol), 4-Hydroxypiperidin (411 mg, 3,81 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Der Feststoff wird in 50 wässriges CH₃CN (4 ml) gelöst und 0,9 ml einer 0,154 mM Lösung aus Methansulfonsäure in CH₃CN werden zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der Titelverbindung (45 mg, 24%) als oranger Feststoff gefriergetrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,06 (s, 1H), 10,13 (br s, 1H), 8,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,1–3,4 (m, 14 H), 2,24 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 511,2 (M⁺+1), 509,2 (M^––1). Beispiel 51 (S)-(+)-11-Methoxy-5-methyl-13-[(1-propyl-pyrrolidin-2-yl)methanol]-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dionmethansulfonsäure
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,30 mmol), L-Prolinol (411 mg, 3,81 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Der Feststoff wird in 50% wässrigem CH₃CN (2 ml) gelöst und 1,42 ml einer 0,154 mM Lösung aus Methansulfonsäure in CH₃CN werden zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit CH₂Cl₂ gewaschen und die wässrige Phase wird unter Bildung der Titelverbindung (98 mg, 52%) gefriergetrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,14 (s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 9,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,41 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,4–3,8 (m, 11H), 3,30 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,17–2,15 (m, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 511,3 (M⁺+1), 509,3 (M^––1). Beispiel 52 11-Methoxy-5-methyl-13-(1-methyl-4-propyl-piperazin)-7N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,30 mmol), N-Methylpiperazin (0,45 ml, 3,81 mmol) und DMF (10 ml) wird bei 65°C über Nacht erhitzt und kann dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen und mit H₂O (3 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten H₂O Phasen werden mit EtOAc (1 × 25 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden weiter mit H₂O (10 ml), gesättigtem NaHCO₃ (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und aus etwa 0,5 ml konzentriert. Et₂O wird zugegeben, gefolgt von einer langsamen Zugabe von Hexan damit das Produkt ausfällt, das durch Filtration gesammelt wird. Das Produkt wird in 50% wässrigem CH₃CN (4 ml) gelöst und 2,37 ml einer 0,154 mM Lösung aus Methansulfonsäure in CH₃CN werden zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 11.MsOH (125 mg) getrocknet. Das Salz wird in H₂O (5 ml) gelöst und 1 N NaOH (0,43 ml) wird zugegeben. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit H₂O gewaschen. Der Feststoff wird in EtOAc/MeOH (100 ml unter Erhitzen) gelöst und die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (102 mg, 65%) als oranger Feststoff konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,2–2,35 (m, 12H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 510,1 (M⁺+1), 508,2 (M^––1). Beispiel 53 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-propylaminoethanol)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,30 mmol), 2-Aminoethanol (0,25 mg, 3,81 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Eine 0,154 mM Lösung aus Methansulfonsäure in CH₃CN (1,95 ml) wird zu dem rohen Produkt gegeben und die organische Phase wird mit H₂O (10 und 5 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden gefriergetrocknet. Das erhaltene Salz wird in H₂O (2 ml) gelöst und 0,1 N NaOH (3 ml) wird zugegeben. Das Produkt fällt aus und wird durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung (73 mg, 42%) gefriergetrocknet. Smp. 169–172°C.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,48 (br s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 471,2 (M⁺+1).
Beispiel 54 11-Methoxy-5-methyl-13-(2-propylaminoethanol)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dionhydrochlorid
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (555 mg, 1,13 mmol), 2-Aminoethanol (0,68 ml, 11,3 mmol) und DMF (30 ml) wird in analoger Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Das rohe Reaktionsgemisch wird in analoger Weise zu der in Beispiel 22 beschriebenen gereinigt, mit der Ausnahme, dass die Fraktionen aus der präparativen HPLC die das gewünschte Produkt enthalten vereinigt werden und unter Bildung der Titelverbindung (352 mg, 61%) als orangen Feststoff gefriergetrocknet werden.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,11 (s, 1H), 8,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,95 (br s, 2H), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,19 (br s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 471,2 (M⁺+1), 505,2 (M^–+CI). Beispiel 55 11-Methoxy-5-methyl-13-(N,N-dimethyl-N'-propyl-ethan-1,2-diamin)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,30 mmol), an N,N-Dimethylethylendiamin (0,45 ml, 3,81 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Das Gemisch wird auf 65°C über Nacht erhitzt und kann sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen und mit H₂O (3 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten H₂O Phasen werden mit EtOAc (1 × 25 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden weiter mit H₂O (10 ml) gesättigtem NaHCO₃ (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Eine 0,154 mM Lösung aus Methansulfonsäure in CH₃CN (1,95 ml) wird zugegeben und die organische Phase wird mit H₂O (10 ml und 5 ml) extrahiert. Die vereinigten H₂O Phasen werden mit EtOAc (2 ×) gewaschen und gefriergetrocknet. Das Salz wird in Wasser gelöst und 0,1 N NaOH (5,67 ml) wird zugegeben. Die Titelverbindung fällt aus und wird durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen und unter Bildung eines orangen Feststoffs (86 mg, 57%) getrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), NH's zu schwach.
MS (Elektrospray, m/z) 498,2 (M⁺+1). Beispiel 56 11-Methoxy-5-methyl-13-(N,N-dimethyl-N'-propyl-ethan-1,2-diamin)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-diondihydrochlorid
11-Methoxy-5-methyl-13-(N,N-dimethyl-N'-propyl-ethan-l,2-diamin)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (50 mg, 0,1 mmol) wird in CH₃CN (15 ml) gelöst und 0,1 N HCl (1 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird durch Umkehrphasen HPLC wie oben beschrieben gereinigt. Die Titelverbindung (15 mg, 26%) wird als orangen Feststoff erhalten. Beispiel 57 11-Methoxy-5-methyl-13-(trans-4-propylaminocyclohexanol)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Verbindung wird hergestellt aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (240 mg, 0,48 mmol) und trans-4-Amino-cyclohexanol (563 mg, 4,8 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen. Die Titelverbindung (218 mg, 86%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 0,9–1,22 (m, 4H), NH's sind zu schwach und ein CH Signal wird unter restlichem H₂O verdeckt.
MS (Elektrospray, m/z) 525,2 (M⁺+1), 523,2 (M^––1). Beispiel 58 D,L-(±)-11-Methoxy-5-methyl-13-(2-propylaminobernsteinsäuredimethylester)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (450 mg, 0,91 mmol), D,L-(±)Asparaginsäuredimethylester und DMF (40 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Eine Blitzchromatographie (50% Hexan/EtOAc bis 100% EtOAc) ergibt 2-(3-{6-Methoxy-3-[4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]indol-1-yl}-propylamino)bernsteinsäuredimethylester (403 mg, 76%) als oran gen Feststoff. Dieses Material (220 mg, 0,384 mmol) wird mit Et₃N (0,16 ml, 1,15 mmol) und Iod (97 mg, 0,384 mmol) in Dioxan (250 ml) vereinigt und die Lösung wird für 1,75 h photolysiert (450 W Hanoviamitteldruck Hg Lampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist). Das Reaktionsgemisch wird auf 10 ml konzentriert und auf eine Blitz SiO₂ Säule gegeben. Die Säule wird mit EtOAc/Hexan eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert und der entstehende Feststoff wird aus Et₂O/Aceton am Rückfluss unter Bildung der Titelverbindung (103 mg, 47%) als oranger Feststoff konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz; 1H), 4,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,65–2,80 (m, 2H), 2,55–2,65 (m, 2H), 2,50–2,55 (m, 1H), 2,02 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 571,3 (M⁺+1), 569,3 (M^––1). Beispiel 59 (S)-(+)-11-Methoxy-5-methyl-l3-(2-propylaminopropionsäuremethylester)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 11-Methoxy-5-methyl-13-(3-brompropyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol(3,4-c]carbazol-6,8-dion (100 mg, 0,20 mmol), L-Ala-OMe (3,7 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der zur Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,07 (s, 1H), 8,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 513,2 (M⁺+1), 511,2 (M^––1). Beispiel 60 (S)-(+)-11-Methoxy-5-methyl-13-(3-hydroxy-2-propylaminopropionsäuremethylester)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-diontrifluoressigsäure
Ein Gemisch des Zwischenprodukts 4 (100 mg, 0,20 mmol), L-Ser-OMe (freie Base) (3,7 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 44 beschriebenen hergestellt. Das rohe Gemisch wird durch präparative Umkehrphasen HPLC (95% H₂O (0,1% TFA)/CH₃CN 25 ml/min als Gradient bis 70% CH₃CN/H₂O (0,1% TFA) getrennt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und unter Bildung der Titelverbindung (168 mg, 65%) als oranger Feststoff gefriergetrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,13 (s, 1H), 9,11 (br s, 1H), 9,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (br s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,30 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 529,2 (M⁺+1), 527,2 (M^––1).
Beispiele 61–74
(a) tert-Butyl-dimethyl-[2-(2-nitro-phenyl)ethoxy]silan
Eine Lösung aus 2-(2-Nitrophenyl)ethanol (100 g, 590 mmol) in CH₂Cl₂ (800 ml) wird mit Imidazol (117 g, 777 mmol) gefolgt von tert-Butyldimethylsilylchlorid (562 g, 826 mmol) behandelt. Ein weisser Niederschlag bildet sich während der Zugabe und die Reaktion wird für 2,5 h gerührt. Das Gemisch wird filtriert und mit CH₂Cl₂ (300 ml) verdünnt und mit 0,1 N HCl (300 ml), H₂O (400 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (400 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (160 g, 96%) als transparentes Öl konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) –0,11 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 3,03 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6 Hz), 7,42–7,54 (m,2H), 7,62 (ddd, J = < 1, 6, 7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = < 1,7 Hz, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 282 (M⁺+1).
(b) 7-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)ethyl]-1H-indol
Ein Lösung aus tert-Butyldimethyl-[2-(2-nitro-phenyl)-ethoxy]-silan (85,6 g, 304 mmol) in THF (1 l) wird auf –65°C gekühlt und eine 1,0 M Lösung aus Vinylmagnesiumbromid in THF (913 ml, 9,13 mmol) wird zugegeben, während eine Temperatur unter –60°C gehalten wird. Die Reaktion wird für 15 Minuten bei –45°C gerührt, zusätzliches Vinylmagnesiumbromid (152 ml, 152 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird bei –45°C für 30 Minuten gerührt. Die kalte Reaktion wird in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (800 ml) gegossen und mit EtOAc (500 ml) verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (95% Hexan/EtOAc) ergibt die Titelverbindung (47,1 g, 56%) als transparentes braunes Öl.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) –0,11 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,39 (dd, J = 1,2, 3,2 Hz, 1H), 6,86–6,92 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 3, 3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 1H), 11,02 (br s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 276 (M⁺+1).
(c) [7-(2-Nydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]-oxoessigsäuremethylester
Eine Lösung aus 7-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-ethyl]-1H-indol (47,0 g, 170 mmol) in Et₂O (600 ml) wird auf 4°C (Eisbad) gekühlt und eine 2 M Lösung aus Oxalylchlorid in THF (92,0 ml, 184 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen (1,5 h). Die Reaktion wird dann auf –78°C gekühlt und die Lösung aus NaOMe in MeOH (85,1 ml, 25 Gewichtsprozent, 357 mmol) wird über 5 Minuten zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen (1 h). Die Reaktion wird mit H₂O (500 ml) gestoppt und in EtOAc (400 ml) gegossen. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (400 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (23,9 g, 57%) als gelben Feststoff
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 3,04 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,72 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,10–7,22 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 12,38 (s, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 248 (M⁺+1).
(d) 3-[7-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-7-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (6,2 ml, 6,2 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (1,20 g, 6,35 mmol) in DMF (50 ml) gefolgt nach 5 Minuten von einer Lösung aus [7-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]-oxoessigsäuremethylester (1,57 g, 6,35 mmol) in DMF (25 ml) tropfenweise über 10 min unter Bildung einer gelb-braunen Lösung gegeben. Nach weiteren 90 Minuten wird zusätzliches Kalium-tert-butoxid (6,6 ml, 6,6 mmol) zugegeben und die Reaktion wird für 24 h gerührt. Das braun-lilafarbene Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl gestoppt, auf 20–30 ml konzentriert und die rote Aufschlämmung wird mit EtOAc verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit H₂O (2 ×), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (2 ×) und Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (7 : 3 EtOAc Hexan) ergibt einen roten Feststoff, der unter Vakuum über Nacht bei 75°C unter Bildung der Titelverbindung (1,24 g, 50%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,81 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 2,90 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 386 (M⁺+1), 384 (M^––1).
HRMS 386,1495 (M⁺+1, berechnet für C₂₃H₂₀N₃O₃ 386,1505).
Analyse berechnet für C₂₃H₁₉N₃O₃:
C 71,68, H 4,97, N 10,90.
Gefunden:
C 71,33, H 5,13, N 10,83.
(e) 3-[7-(2-Bromethyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Verfahren A
Tetrabromkohlenstoff (3,05 g, 9,20 mmol) wird in einer Portion zu einer Lösung aus 3-[7-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (2,88 g, 7,47 mmol) und Triphenylphosphin (2,32 g, 8,84 mmol) in DMF (50 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Lösung wird auf etwa 10 ml konzentriert, in EtOAc gegossen und die Lösung wird mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (30 bis 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung als orangen Feststoff, der bei 75°C unter Vakuum (2,31 g, 69%) getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 11,13 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,17 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,92–6,98 (m, 3H), 6,44–6,55 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 8 Hz, 2H).
¹³C NMR (250 MHz, DMSO-d₆) 173,46, 172,36, 135,16, 134,19, 131,56, 131,04, 129,55, 129,23, 124,99, 124,02, 122,56, 122,45, 121,53, 120,10, 119,51, 118,62, 115,11, 105,51, 100,75, 34,75, 33,88, 33,13 (ein aromatisches Signal ist verborgen).
IR (KBr, cm^–1) 3430, 1756, 1699.
MS (Elektrospray, m/z) 448/450 (M⁺+1), 446/448 M^––1).
HRMS 448,0665 (M⁺+1, berechnet für C₂₃H₁₉BrN₃O₂ – 448,0661).
Analyse berechnet für C₂₃H₁₈BrN₃O₂:
C 61,62, H 4,05, N 9,37.
Gefunden:
C 61,60, H 4,20, N 9,08.
Verfahren B
Zu einer Lösung aus 3-[7-(2-Hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (0,5 g, 1,3 mmol) in einer Lösung aus CH₂Cl₂/THF (40/30 ml) wird PPh₃ (0,3 g, 1,3 mmol) und CBr₄ (0,4 g, 1,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff für 1 h gerührt. Ein weiteres Äquivalent an PPh₃ (0,3 g, 1,3 mmol) wird zugegeben gefolgt von einem Äquivalent an CBr₄ (0,4 g, 1,3 mmol). Diese Operation wird ein weiteres Mal nach 1 h wiederholt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt und ist nach 1 h vollständig. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 50% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (0,5 g, 87%) als roten Feststoff.
(e) 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[7-(2-Bromethyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (2,23 g, 4,98 mmol) und DDQ (1,13 g, 4,98 mmol) in Dioxan (800 ml) wird mit einer 450 W Hanoviaquecksilberbogenlampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 2,5 h bestrahlt. Die dunkle Lösung wird auf etwa 40 ml konzentriert und in EtOAc gegossen. Die EtOAc Lösung wird mit 0,2 N NaOH, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (3 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf etwa 50 ml konzentriert. Hexan (2–3 ml) wird zugegeben und die Lösung kann für 4 h stehen. Eine Filtration ergibt die Titelverbindung als roten Feststoff, der unter Vakuum bei 75°C (1,41 g, 64%) getrocknet wird. Die Mutterlauge wird auf SiO₂ konzentriert und eine Blitzchromatographie (30% EtOAc/Hexan) ergibt ein zusätzliches Produkt als orange-roten Feststoff (0,62 g, 28%), Smp. 262–264°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) 12,24 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 446,448 [C₂₃H₁₆BrN₃O₂+N]⁺.
Analyse berechnet für C₂₃H₁₆BrN₃O₂:
C 61,90, H 3,61, N 9,42.
Gefunden:
C 61,61, H 3,55, N 9,48.
Beispiel 61 5-Methyl-12-(1-ethyl-piperidin-4-carbonsäuremethylester)-7H,13H-indol(6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dion
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7F1,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (99 mg, 0,22 mmol), Methylisonipecotat (0,30 ml, 2,22 mmol) und DMF (10 ml) wird bei 65°C für 3,5 h erhitzt. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen und mit H₂O (3 ×), 10% wässrigem LiCl (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Eine Konzentration der Lösung ergibt ein gelbes Öl, das auf Blitz SiO₂ absorbiert wird. Eine Chromatographie (5% MeOH/CHCl₂) ergibt die Titelverbindung (73 mg, 65%) als orangen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,28, (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,30 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 10 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,11 (t, J = 10 Hz, 2H), 1,88 (br d, J = 11 Hz, 2H), 1,66 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 509,1 (M⁺+1), 507,1 (M^––1). HRMS 509,2215 (M⁺+1, berechnet für C₃₀H₂₉N₄O₄ 509,2189). Beispiel 62 5-Methyl-12-(1-ethyl-piperidin-4-carbonsäureamid)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 5-Methyl-l2-(2-bromethyl)-7H,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (173 mg, 0,388 mmol), Isonipecotamid (497 mg, 3,88 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Die Titelverbindung fällt aus der Lösung während dem Stehen aus und wird durch Filtration gesammelt und unter Bildung eines orangen Feststoffs (65 mg, 34%) getrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,37 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,27–7,32 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,79 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,68–1,80 (m, 4H).
MS (Elektrospray, m/z) 494,2 (M⁺+1), 492,2 (M^––1).
HRMS 494,2217 (M⁺+1, berechnet für C₂₉H₂₈N₅O₃ 494,2192). Beispiel 63 5-Methyl-12-(1-ethyl-piperazin)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (173 mg, 0,388 mmol), Piperazin (456 mg, 5,3 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Eine Behandlung mit MeOH gefolgt von Waschen mit EtOAc und Trocknen ergibt die Titelverbindung (38 mg, 21%) als gelben Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,24 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26–3,4 (br m, 6H), 2,81 (m, 4H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 452,2 (M⁺+1), 450,2 (M^––1).HRMS 452,2109 (M⁺+1, berechnet für C₂₇H₂₆N₅O₂ 452,2086). Beispiel 64 5-Methyl-12-(1-ethyl-piperidin-4-ol)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7N,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (200 mg, 0,448 mmol), 4-Hydro×ypiperidin (453 mg, 2,76 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und unter Bildung der Titelverbindung (147 mg, 70%) als orangen Feststoff getrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,28 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,28 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,46 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 467,2 (M⁺+1), 465,2 (M^––1). Beispiel 65 5-Methyl-12-(1-ethyl-piperidin-4-ol)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dionhydrochlorid
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,33 mmol), 4-Hydroxypiperidin (33 mg, 3,3 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Das Gemisch wird konzentriert und das rohe Produkt wird durch präparative Umkehrphasen HPLC unter Bildung der Titelverbindung (94 mg, 56 %) als oranger Feststoff gereinigt. MS (Elektrospray, m/z) 466,2 (M⁺+1). Beispiel 66 (S)-(+)-5-Methyl-12-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanol]-7H,13H-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (184 mg, 0,412 mmol), (S)–(+)-2-pyrrolidinmethanol (0,5 ml, 5,1 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Eine präparative Umkehrphasen HPLC (95% H₂O (0,1% TFA)/CH₃CN 25 ml/min Gradient bis 70% CH₃CN/H₂O (0,1% TFA) ergibt die Verbindung 28.TFA (92 mg, 39%) als orangen Feststoff. Dieses Material (63 mg, 0,108 mmol) wird mit H₂O (5 ml) und 0,1 N NaOH (1,6 ml) gemischt. Die entstehende Suspension wird mit EtOAc extrahiert und die Extrakte werden mit Hexan (2 Volumina) extrahiert. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit H₂O gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung (25 mg, 50%) als orangen Feststoff getrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,55 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,74 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,6–1,8 (m, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 467,2 (M⁺+1), 465,2 (M^––1).
Beispiel 67 (S)-(+)-5-Methyl-12-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanol]-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dionhydrochlorid
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,33 mmol), L-Prolinol (0,32 ml, 3,3 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Das Gemisch wird konzentriert und das rohe Produkt wird durch präparative Umkehrphasen HPLC unter Bildung der Titelverbindung (87 mg, 52%) als oranger Feststoff gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,37 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 8,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,5–3,8 (m, 8H), 3,42 (m, 1H), 1,95–2,15 (m, 2H), 1,85–1,95 (m, 1H), 1,7–1,8 (m, 1H).
MS (Elektrospray, m/z) 467,2 (M⁺+1). Beispiel 68 5-Methyl-12-(1-ethyl-4-methylpiperazin)-7H,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 5-Methyl-l2-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (174 mg, 0,390 mmol), N-Methylpiperazin (0,5 ml, 4,1 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Während dem Stehen bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtration isoliert und unter Bildung der Titelverbindung (78 mg, 43%) als gelber Feststoff getrocknet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,25 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,77 (br m, 4H), 2,41 (br m, 4H), 2,20 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 466,2 (M⁺+1). HRMS 466,2231 (M⁺+1, berechnet für C₂₈H₂₈N₅O₂ 466,2243). Beispiel 69 5-Methyl-l2-(1-ethyl-4-methylpiperazin)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-diondihydrochlorid
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (100 mg, 0,33 mmol), N-Methylpiperazin (220 mg, 2,2 mmol) und DMF (4 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Das Gemisch wird konzentriert und das rohe Produkt wird durch Umkehrphase nach dem für Beispiel 36 beschriebenen Verfahren gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung der Titelverbindung (68 mg, 57 %) als orangen Feststoff gefriergetrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,42 (br s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,79 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (br m, 8H), 2,86 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 466,2 (M⁺+1), 464,2 (M^––1). Beispiel 70 5-Methyl-12-(2-ethylaminoethanol)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,33 mmol), 2-Aminoethanol (0,20 ml, 3,3 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Der Rückstand wird durch präparative Umkehrphasen HPLC (95% H₂O (0,1% TFA) 1 CH₃CN 25 ml/min bis 70% CH₂CN/H₂O (0,1% TFA) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und unter Bildung der Titelverbindung als Trifluormethansulfonsäuresalz (70 mg) gefriergetrocknet. Das Salz wird mit 0,1 N NaOH (1,4 ml) und H₂O (1 ml) behandelt. Eine Filtration ergibt die Titelverbindung (48 mg, 34 %) als orangen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,83 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H), NH's zu schwach.
MS (Elektrospray, m/z) 427,2 (M⁺+1), 425,2 (M^––1). Beispiel 71 5-Methyl-12-(N'-ethyl-N,N-dimethylethan-1,2-diamin)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (250 mg, 0,56 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (0,59 mg, 5,6 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen aus der präparativen Umkehrphasenreinigung werden vereinigt und in zwei gleiche Fraktionen aufgeteilt. Eine wird gefriergetrocknet, wobei sich das Produkt zersetzt. Die andere wird durch eine SCX Säule (vorgewaschen mit MeOH und 5% AcOH/MeOH) filtriert. Das Produkt wird aus der Säule mittels 2 M NH₃ in MeOH entfernt und der Eluent wird unter Bildung der Titelverbindung (55 mg, 43%) als oranger Feststoff konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), NH's sind zu schwach.
MS (Elektrospray, m/z) 454,2 (M⁺+1), 452,2 (M^––1). Beispiel 72 5-Methyl-12-(trans-4-ethylaminocyclohexanol)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Verbindung wird aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (147 mg, 0,33 mmol) und trans-4-Aminocyclohexanol (378 mg, 3,29 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 63 beschriebenen hergestellt. Die Titelverbindung (108 mg, 68%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,13 (m, 4H), NH's sind zu schwach.
MS (Elektrospray, m/z) 481,2 (M⁺+1), 479,2 (M^––1).
Beispiel 73 5-Methyl-12-(trans-4-ethylaminocyclohexanol)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- dionhydrochlorid
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (130 mg, 0,29 mmol), trans-4-Aminocylohexanol (335 mg, 2,91 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen und das rohe Reaktionsgemisch wird durch präparative Umkehrphasen HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung der Titelverbindung (66 mg, 44%) als oranger Feststoff gefriergetrocknet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,51 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 9,02 (br s, 2H), 8,91 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,08 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1,87 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 481,2 (M⁺+1), 479,2 (M^––1).
Beispiel 74 5-Methyl-12-(trans-N-ethylcyclohexan-1,4-diamin)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8- diondihydrochlorid
Ein Gemisch aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol(3,4-c]carbazol-6,8-dion (150 mg, 0,33 mmol), trans-1,4-Diaminocyclohexan (376 mg, 3,3 mmol) und DMF (10 ml) wird auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 61 beschriebenen hergestellt. Das Gemisch wird konzentriert und das rohe Produkt wird durch präparative Umkehrphasen HPLC unter Bildung der Titelverbindung (158 mg, 86%) als orangen Feststoff gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,61 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 9,31 (br s, 2H), 8,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,19 (br d, J = 9 Hz, 2H), 2,01 (br d, J = 9,2H), 1,48 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 2 H verdeckt unter restlichem H₂O.
MS (Elektrospray, m/z) 480,3 (M⁺+1), 478,3 (M^––1).
Beispiele 75–82
(a) Ethyl-3-(indol-7-yl)acrylat
Eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (12,0 ml, 12,0 mmol) wird zu THF (50 ml) bei – 78°C unter N₂ gefolgt von Triethylphosphonoacetat (2,6 ml, 13,1 mmol) gegeben. Eine Lösung aus 7-Formylindol (1,01 g, 7,0 mmol) in THF (10 ml) wird dann tropfenweise über 5 min zugegeben. Die entstehende rote Lösung wird für 2 h gerührt, mit gesättigtem NaHCO₃ (50 ml) gestoppt und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit H₂O (60 ml) und Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem braunen Öl konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 8% EtOAc/Hexan 2% TEA) ergibt die Titelverbindung (1,0 g, 80%) als weißen Feststoff.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 8,53 (bs 1H), 7,98 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 1,40 (m, 3H).
(b) Ethyl-3-(indol-7-yl)propionat
Eine Lösung aus Ethyl-3-(indol-7-yl)acrylat (13,0 g, 60,5 mmol) in 1 : 1 THF/MeOH (120 ml) wird zu einer Parrflasche, die 10% Pd/C (0,87 g, 0,83 mmol) enthält, gegeben. Das Gemisch wird in einem Parrschüttler über 3 h hydriert. Das Gemisch wird über Celite filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (12,8 g, 97%) als weißer Feststoff konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,09 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 6, 2,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86–6,90 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 2,8, 2,0 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 218,1 (M⁺+1).
(c) 7-Hydroxypropyl-1H-indol
Zu einer 1,0 M Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in THF (140,0 ml, 140,0 mmol) in zusätzlichem THF (360 ml), erhitzt auf 60°C unter N₂ wird tropfenweise eine Lösung aus Ethyl-3-(indol-7-yl)propionat (5,52 g, 25,4 mmol) in THF (60 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 4 h gerührt, mit H₂O (5,4 ml), gefolgt von 3,0 M NaOH (5,4 ml) und gefolgt von H₂O (16,2 ml) gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (4,5 g, 99%) als gelbes Öl konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,92 (bs, 1H), 7,45 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,62 (t + OH, J = 6 Hz, 3H), 2,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,92 (m, 2H).
(d) 7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol
Zu einer Lösung aus 7-Hydroxypropyl-1H-indol (4,45 g, 25,4 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird Imidazol (2,31 g, 34,0 mmol) gefolgt von tert-Butyldimethylsilylchlorid (5,44 g, 36,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 12 h gerührt, filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 10% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (4,9 g, 66%) als farbloses Öl.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9,38 (bs, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,18–6,06 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
(e) Methyl-2-[7-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]oxoacetat
Eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (9,30 ml, 18,6 mmol) wird zu einer Lösung aus 7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol (4,9 g, 16,9 mmol) in Ether (40 ml) tropfenweise über 15 min bei 4°C unter N₂ gegeben. Das Eisbad wird entfernt und das entstehende Gemisch wird für 1,5 h gerührt. Eine 25% Natriummethoxid in Methanol Lösung (8,1 ml, 32,4 mmol) wird bei –78°C über 5 min zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 2 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (30 ml) gestoppt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem NH₄Cl (60 ml), gesättigtem NaCl (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 50% EtOAc/ CH₂Cl₂) ergibt die Titelverbindung (4,3 g, 97%) als weißen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,44 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3 Hz; 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8 Hz, H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 260,1 (M^––1).
(f) 3-[7-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (105 mg, 0,55 mmol) und Methyl-2-(7-hydroxypropyl-1H-indol-3-yl)oxoacetat (146 mg, 0,56 mmol) in DMF (2,0 ml) bei 4°C unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,7 ml, 1,7 mmol) tropfenweise über 25 min gegeben. Die Reaktion wird auf 60°C erhitzt und für 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure (5,0 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert, mit gesättigtem NaHCO₃ (30 ml) und gesättigtem NaCl (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 3 : 47 : 50 MeOH/EtOAc/CH_ZCl₂) ergibt die Titelverbindung (196 mg, 87%) als roten Feststoff, Smp. 183–185°C.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 11,81 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,50 (m, 2H), 6,29 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 398 [C₂₄H₂₁N₃O₃-H]^–.
(g) 3-[7-(3-Brompropyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 3-[7-(3-Hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (505 mg, 1,27 mmol) in 1 : 1 Tetrahydrofuran 1 Methylenchlorid (60 ml) wird Triphenylphosphin (330 mg, 1,25 mmol) gefolgt von Tetrabromkohlenstoff (418 mg, 1,26 mmol) gegeben. Nach einer Stunde wird zusätzliches Triphenylphosphin (332 mg, 1,27 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (414 mg, 1,25 mmol) zugegeben. Nach 1 h wird Triphenylphosphin (330 mg, 1,26 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (430 mg, 1,30 mmol) zugegeben und für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (462 mg, 91%) als roten Feststoff.
¹H NMR (CDCl₃) 8,93 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,07–7,87 (m, 4H), 6,64 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,21 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 464/462 (C₂₄H₂₀BrN₃O₂ + H)⁺.
(h) 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-[7-(3-Brompropyl)-1N-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (508 mg, 1,1 mmol) und DDQ (255 mg, 1,1 mmol) in EtOAc (1,0 L) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 40 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird mit 0,1 N NaOH (3 × 300 ml), gesättigtem NaCl (2 × 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 50% EtOAc/He×an) ergibt die Titelverbindung (414 mg, 81%) als roten Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
HPLC: 85,0%.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 12,13 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42–7,32 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,34 (m, 2H).
MS (chemische Ionisierung bei atmosphärischem Druck bei, m/z) 462/460 (C₂₄H₁₈BrN₃O₂ + H]+. Beispiel 75 12-(1-Propylpiperidin-4-carbonsäureamid)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol(3,4c)carbazol-6,8-dion
Ein Gemisch aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol), Isonipecotamid (355 mg, 2,76 mmol) und DMF (10 ml) wird bei 60°C über Nacht erhitzt, gekühlt und in EtOAc gegossen. Die EtOAc Lösung wird mit H₂O (3 ×) gewaschen und dann durch eine SCX Säule (vorgewaschen mit MeOH und 5% AcOH/MeOH) gegeben. Die Verbindung wird aus der Säule mittels 2 M NH₃ in MeOH entfernt. Eine Konzentration des Eluenten ergibt die Titelverbindung (179 mg, 54%) als orangen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,06 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,70 (br s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,8–2,1 (m, 5H), 1,50–1,85 (m, 4H).
MS (Elektrospray, m/z) 508 (M⁺+1), 506 (M^––1). Beispiel 76 12-(1-Propylpiperazin)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol) und Piperazin (238 mg, 2,76 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen. Eine zusätzliche Reinigung unter Verwendung der präparativen Umkehrphasen HPLC ergibt die Titelverbindung (126 mg, 41%) als orangen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,05 (s, 1H), 8,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,91 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z= 466,2 (M⁺+1), 464,2 (M^––1). Beispiel 77 12-(1-Propylpiperidin-4-ol)-5-methyl-7H,13H-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol) und 4-Hydroxypiperidin (280 mg, 2,76 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen. Die Titelverbindung (274 mg, 87%) wird als oranger Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,05 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,10 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). MS (Elektrospray, m/z) 481,2 (M⁺+1), 479,2 (M^––1). Beispiel 78 (S)-(+)-12-[(1-Propylpyrrolidin-2-yl)-methanol]-5-methyl-7H,13H-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol) und (S)-(+)-2-Pyrrolidinmethanol (0,27 ml, 2,76 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen. Die Titelverbindung (278 mg, 88%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,07 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,38 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,17 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,8–2,0 (m, 3H), 1,65–1,75 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 481,1 (M⁺+1), 479,1 (M^––1). Beispiel 79 12-(1-Methyl-4-propylpiperazin)-5-methyl-7H,13N-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol) und N-Methylpiperazin (279 mg, 2,76 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen. Die Titelverbindung (279 mg, 89%) wird als orangen Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,04 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,83 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,32 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 480,2 (M⁺+1), 478 (M^––1). Beispiel 80 12-(2-Propylaminoethanol)-5-methyl-7N,13N-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol) und 2-Aminoethanol (0,20 ml, 2,76 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen. Die Titelverbindung (219 mg, 76%) wird als oranger Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,82 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,6–2,7 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), NH's sind zu schwach. MS (Elektrospray, m/z) 441,1 (M⁺+1), 439,1 (M^––1). Beispiel 81 12-(N'-Ethyl-N,N-dimethylpropan-1,2-diamin)-5-methyl-7H,13H-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (0,30 ml, 2,76 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen. Eine zusätzliche präparative Umkehrphasen HPLC und SCX Chromatographie ergibt die Titelverbindung (134 mg, 44%) als orangen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,82 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,58–2,64 (m, 4H), 2,32 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), NH's sind zu schwach.
MS (Elektrospray, m/z) 468,2 (M⁺+1), 466,2 (M^––1). Beispiel 82 12-(trans-4-Propylaminocyclohexanol)-5-methyl-7H,13H-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Die Herstellung erfolgt aus 12-(3-Brompropyl)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (300 mg, 0,65 mmol) und trans-4-Aminocyclohexanol (319 mg, 2,76 mmol) auf analoge Weise zu der für die Herstellung von Beispiel 75 beschriebenen. Die Titelverbindung (155 mg, 48%) wird als oranger Feststoff erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,82 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,42 (br s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,72–1,82 (m, 4H), 1,07 (m, 4H), NH's sind zu schwach.
MS (Elektrospray, m/z) 495,2 (M⁺+1), 493,2 (M^––1). Beispiel 83 5-Methyl-12-(2-ethylpiperidin)-7H,13H-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4c]carbazol-6,8-dion (100 mg, 0,22 mmol) und Piperidin (0,21 ml, 2,2 mmol) in DMF (5 ml) wird bei 60°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und das Produkt wird durch direkte Injektion des Gemisches in zwei 2,5 ml Portionen auf eine 7 μm C18 Umkehrphasen HPLC Säule (19 × 300 mm) mit einer Gradientenelution von 95 : 5 H₂O (0,1% HCl) : CH₃Cn bis 5 : 95 H₂O (0,1% HCl) : CH₃CN getrennt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden durch eine SCX Säule gegeben und zuerst mit MeOH und EtOAc und dann mit einem 1 : 1 Gemisch aus 2 M NH₃ in MeOH und EaOAc gewaschen. Eine Konzentration des letzteren ergibt die Titelverbindung (95 mg, 95%) als orangen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,32 (br s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,32 (br t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 451,2 (M⁺+1), 449,2 (M^––1). TFA Salz.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,15 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 8,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,46 (m, 1H).
HRMS 451,2127 (M⁺+1, berechnet für C₂₈H₂₇N₄O₂-451,2134). Beispiel 84 5-Methyl-l2-(2-ethylmorpholin)-7H,13N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 5-Methyl-12-(2-bromethyl)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (231 mg, 0,51 mmol) und Morpholin (0,45 ml, 5,1 mmol) in DMF (10 ml) wird bei 60°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und das Produkt wird durch direkte Injektion des Gemisches in fünf 2,5 ml Portionen auf eine 7 μm C18 Umkehrphasen HPLC Säule (19 × 300 mm) mit einer Gradientenelution von 95 : 5 H₂O (0,1% HCl) : CH₃CN bis 5 : 95 H₂O (0,1% HCl) : CH₃CN getrennt. Während dem Stehen bilden die das Produkt enthaltenden Fraktionen einen Niederschlag, der durch Filtration isoliert und unter Bildung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung (87 mg) als oranger Feststoff getrocknet wird. Das Filtrat wird durch eine SCX Säule gegeben, zuerst mit MeOH und EtOAc und dann mit einem 1 : 1 Gemisch aus 2 M NH₃ in MeOH und EtOAc gewaschen. Eine Konzentration des letzteren ergibt die Titelverbindung (114 mg) als orangen Feststoff. Die vereinigte Ausbeute beträgt 83%.
Spectralcharakterisierung: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,18 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,31 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,54 (br m, 4H).
MS (Elektrospray, m/z) kein M⁺ wird beobachtet, 451,1 (M^––1).
Spektralcharakterisierung des HCl Salzes: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,41 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 11,08 (br s, 1H), 8,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,07 (br d, J = 11 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (br t, J = 11 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,22 (m, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 453,1 (M⁺+1), 451,1 (M^––1), 487,1 (M+Cl^–). Beispiel 85 5-Methyl-12-(2-thiomorpholin-4-yl-ethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren die in Beispiel 84 beschrieben sind, außer dass Thiomorpholin verwendet wird, wird die Titelverbindung gebildet.
MS (Elektrospray, m/z) 469,2 (M⁺+1), 467,2 (M^––1). Beispiel 86 2-(5-Methyl-7N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion-12-yl)-ethyl-diethylaminhydrochlorid
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren die in Beispiel 84 beschrieben sind, außer dass Diethylamin verwendet wird, wird die Titelverbindung gebildet.
MS (Elektrospray, m/z) 439,2 (M⁺+1), 437,2 (M^––1). Beispiel 87 5-Methyl-12-(3-thiomorpholin-4-yl-propyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie die, die in Beispiel 84 beschrieben sind, außer dass Thiomorpholin verwendet wird, wird die Titelverbindung gebildet.
MS (Elektrospray, m/z) 483,1 (M⁺+1), 481,1 (M^––1). Beispiel 88 5-Methyl-12-(3-morpholin-4-yl-propyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie die, die in Beispiel 75 beschrieben sind, außer dass Morpholin verwendet wird, wird die Titelverbindung gebildet.
MS (Elektrospray, m/z) 467,1 (M⁺+1), 465,2 (M^––1). Beispiel 89 3-(5-Methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion-12-yl)propyldiethylamin
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie die, die in Beispiel 81 beschrieben sind, außer dass Diethylamin verwendet wird, wird die Titelverbindung gebildet.
MS (Elektrospray, m/z) 453,2 (M⁺+1), 451,2 (M^––1). Beispiel 90 5-Methyl-12-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie die, die in Beispiel 75 beschrieben sind, außer dass Piperidin verwendet wird, wird die Titelverbindung gebildet.
MS (Elektrospray, m/z) 465,2 (M⁺+1), 463,2 (M^––1). Beispiel 91 10-Methyl-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) Methyl-2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetat
Zu einer Lösung aus 5-Methyl-1H-indol (1,00 g, 7,6 mmol) in Diethylether (10 ml) wird bei 4°C eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (4,0 ml, 8,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1,5 h gerührt. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine 25% (G/G) Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (3,65 ml, 16,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde wird die Lösung unter Bildung der Titelverbindung (1,16 g 70%) als hellbrauner Feststoff konzentriert.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,31 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
(b) 3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (260 mg, 1,4 mmol) und Methyl-2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetat (300 mg, 1,4 mmol) in DMF (5,4 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (1,4 ml, 1,4 mmol) bei 4°C unter N₂ gegeben. Die Reaktion wird für 20 min gerührt und zusätzliches Kalium-tert-butoxid (1,0 M, 2,8 ml, 2,8 mmol) wird zugegeben. Die entstehende dunkellilafarbene Lösung wird auf 50°C erhitzt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird auf 4°C gekühlt und mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure (9 ml) gestoppt und mit EtOAc (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Gemisch wird filtriert und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 40% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (320 mg, 65%) als roten Feststoff, Smp. 174–176°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,02 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 356 [C₂₂H₁₇N₃O₂+H]⁺
(c) 10-Methyl-5-methyl-7H,13H-indol-[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (273 mg, 0,77 mmol) und DDQ (175 mg, 0,77 mmol) in EtOAc (800 ml) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 10 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird durch ein Silicagelkissen (200 ml) gegeben, das mit einer Lösung aus 50% EtOAc in Hexan (500 ml) gewaschen wird. Das vereinigte Filtrat wird zu einem Rückstand konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (188 mg, 69%) als orangen Feststoff, Smp. 290–300°C (Zers.).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,60 (m, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
MS (ESI, Negativer Modus): m/z = 352 [C₂₂H₁₅N₃O₂-H]^–. Beispiel 92 11-Methyl-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]6,8-dion
(a) Methyl-2-(6-methyl-1H-indol-3-yl)oxoacetat
Zu einer Lösung aus 6-Methylindol (1,00 g, 7,62 mmol) in Diethylether (10 ml) bei 4°C wird eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (4,0 ml, 8,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 90 min wird die Lösung auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine 25% (G/G) Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (3,65 ml, 16,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 h wird die Lösung unter Bildung der Titelverbindung (894 mg, 54%) als beiger Feststoff filtriert.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,37 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
(b) 3-(6-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (260 mg, 1,38 mmol) in DMF (5,4 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,38 ml, 1,38 mmol) bei 4°C unter N₂ gegeben. Die Reaktion wird für 20 min bei dieser Temperatur gerührt und zusätzliches KOtBu (2,76 ml, 2,76 mmol) wird zugegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung wird bei 50°C erhitzt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1,0 N HCl (9 ml) gestoppt und in EtOAc (300 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (150 ml) und Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (227 mg, 46%) als roten Feststoff, Smp. 200–220°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11,72 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
MS (APCl): m/z = 356 [C₂₂H₁₇N₃O₂+H]⁺
(c) 11-Methyl-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (206 mg, 0,58 mmol) und DDQ (132 mg, 0,58 mmol) in EtOAc (1 l) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 20 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30 EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (114 mg, 56%) als roten Feststoff. Smp. 170°C Zers.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,60 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H?).
MS (APCl): m/z = 354 [C₂₂H₁₅N₃O₂+H]⁺. Beispiel 93 10-Cyano-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) Methyl-2-(5-cyano-1H-indol-3-yl)oxoacetat
Zu einer Lösung aus 1H-Indol-5-carbonitril (1,14 g, 8,04 mmol) in Diethylether (12 ml) bei 4°C wird eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (4,2 ml, 8,4 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 90 min wird die Lösung auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine 25% (G/G) Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (3,83 ml, 16,8 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde wird die Lösung unter Bildung der Titelverbindung (768 mg, 42%) als hellbrauner Feststoff filtriert.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,39 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 3,87 (s, 3H.
(b) 3-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (296 mg, 1,57 mmol) und Methyl-2-(5-cyano-1H-indol-3-yl)oxoacetat (356 mg, 1,56 mmol) in DMF (6,5 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (4,8 ml, 4,8 mmol) tropfenweise über 20 min bei 4°C unter N₂ gegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung wird für 6 h auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wird auf 4°C gekühlt und mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gestoppt und in EtOAc (100 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO₃ (60 ml) und gesättigtem NaCl (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Filtration aus der Aufschlämmung in CH₂Cl₂ (15 ml) ergibt die erste Menge der Titelverbindung (58 mg, 7,4%) als roten kristallinen Feststoff, Smp. 220°C (Zens.). Eine Behandlung des konzentrierten Filtrats mit Et₂O (8,0 ml) ergibt eine zweite Menge der Titelverbindung (288 mg, 36,9%).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,09 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,28–7,19 (m, 2H), 7,09–6,92 (m, 2H), 6,47 (m, 2H), 3,60 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 367 [C₂₂H₁₄N₄O₂+H)⁺.
(c) 10-Cyano-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(5-Cyano-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (274 mg, 0,75 mmol) und DDQ (170 mg, 0,75 mmol) in EtOAc (700 ml) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 25 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird auf 500 ml konzentriert, mit H₂O (200 ml) und gesättigtem NaCl (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 60% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (208 mg, 76,2%) als roten Feststoff, Smp. 240°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 13,22 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).
MS (ESI, Megativer Modus): m/z = 363 [C₂₂H₁₂N₄O₂-H)^–. Beispiel 94 10-Trifluormethyl-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]6,8-dion
(a) Methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)oxoacatat
Zu einer Lösung aus 5-Trifluormethylindol (2,0 g, 10,8 mmol) in Diethylether (30 ml) bei 4°C wird eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid im Methylenchlorid (5,5 ml, 11,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 90 min wird die Lösung auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine 25% (G/G) Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (5,0 ml, 21,9 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde wird die Lösung unter Bildung der Titelverbindung (1,24 g, 43%) als gelber Feststoff filtriert.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,66 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
(b) 3-(5-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (208 mg, 1,1 mmol) und Methyl-2-(5-trifluormethyl-1H-indol-3-yl)oxoacetat (300 mg, 1,1 mmol) in DMF (5,4 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (1,1 ml, 1,1 mmol) bei 4°C unter N₂ gegeben. Die Reaktion wird für 20 min bei dieser Temperatur gerührt und zusätzliches KOtBu (2,2 ml, 2,2 mmol) wird zugegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung wird über Nacht auf bis zu 50°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1 N HCl (9 ml) gestoppt und in EtOAc (300 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (150 ml) und Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (157 mg, 35%) als roten Feststoff, Smp. 270–280°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,24 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,73 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 411 [C₂₂N₁₄F₃N₃O₂+H]⁺.
(c) 10-Trifluormethyl-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(5-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (412 mg, 1,01 mmol) und DDQ (228 mg, 1,01 mmol) in EtOAc (1 l) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 20 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem orangen Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 20% EtOAc : Hexan) ergibt die Titelverbindung (161 mg, 39%), als orangen Feststoff Smp. 100-110°C Zers.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 13,12 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 9,32 (s, H), 8,31 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 407 [C₂₂H₁₂O₂N₃F₃+H]⁺. Beispiel 95 10-Fluor-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) Methyl-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)oxoacetat
Eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (4,50 ml, 9,0 mmol) wird zu einer Lösung aus 5-Fluorindol (1,14 g, 8,4 mmol) in Ether (19 ml) tropfenweise über 10 min bei 4°C unter N₂ gegeben. Das Eisbad wird entfernt und das entstehende Gemisch wird für 2 h gerührt. Eine 25% Natriummethoxid in Methanollösung (4,3 ml, 18,8 mmol) wird bei –78°C über 5 min zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (50 ml) gestoppt, filtriert und mit kaltem Ether unter Bildung der Titelverbindung (1,34 g, 72%) als gelber Feststoff gewaschen.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,51 (bs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
(b) 3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (350 mg, 1,86 mmol) und Methyl-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)oxoacetat (427 mg, 1,93 mmol) in DMF (25 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (6,5 ml, 6,5 mmol) bei Raumtemperatur unter N₂ gegeben. Die Reaktion wird auf 65°C erhitzt und für 20 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure gestoppt, mit EtOAc (50 ml) extrahiert, mit H₂O (2 × 30 ml), gesättigtem NaCl (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (282 mg, 42%) als braunen Feststoff, Smp. 230°C (Zers.).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11,95 (bs, 1H), 11,18 (bs, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 3,67 (s, 3H).
MS (APCl): m/z = 360 [C21H14FN₃O₂+H]⁺
(c) 10-Fluor-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (221 mg, 0,62 mmol) und DDQ (140 mg, 0,62 mmol) in EtOAc (1,0 l) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 15 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird auf 250 ml konzentriert, mit 0,1 N Natriumhydroxid (2 × 50 ml) und gesättigtem NaCl (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem braunen Feststoff konzentriert. Eine Behandlung in Methylenchlorid (10 ml) ergibt die Titelverbindung (50,3 mg, 22,9%) als roten Feststoff, Smp. 250°C (Zers.).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,81 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 3,93 (s, 3H).
MS (ESI): m/z = 358 [C₂₁H₁₂FN₃O₂+H]⁺. Beispiel 96 11-Ethyl-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) (2,2-Diethoxyethyl)-(3-ethylphenyl)amin
Zu einem 250 ml fassenden Rundbodenkolben wird 3-Ethylanilin (10,1 g, 83,2 mmol), Bromacetaldehyddiethylacetal (10,8 g, 54,8 mmol) und Natriumbicarbonat (7,04 g, 83,8 mmol) in absolutem Ethanol (40 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 5 Tage gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, mit Ether (30 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 60 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄) und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, 5% dann 15% EtOAc/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (4,5 g, 75%) als weißer Feststoff gereinigt.
¹H NMR (DMSO-d₆) 6,98 (m, 1H), 6,42 (m, 2H), 5,34 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,59–3,35 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,17 (m, 9H).
(b) 6-Ethyl-1H-indol
Zu einer Lösung aus Trifluoressigsäureanhydrid (45 ml) in Trifluoressigsäure (45 ml) bei 4°C unter N₂ wird (2,2-Diethoxyethyl)-(3-ethylphenyl)amin (11,47 g, 48,36 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 30 min wird das kalte Gemisch mit Trifluoressigsäure (60 ml) verdünnt. Das Gemisch wird am Rückfluss für 2,5 Tage gerührt, konzentriert und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem NaHCO₃ (3 × 60 ml), gesättigtem NaCl (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 25% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (1,6 g, 23%) als braunen kristallinen Feststoff.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,03 (bs, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,26 (m, 3H).
(c) Methyl-2-(6-ethyl-1H-indol-3-yl)oxoacetat
Eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (4,75 ml, 9,6 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-Ethylindol (1,39 g, 9,6 mmol) in Ether (20 ml) tropfenweise über 10 min bei 4°C unter N₂ gegeben. Das Eisbad wird entfernt und das entstehende Gemisch wird für 2 h gerührt. Eine 25% Natriummethoxid in Methanol Lösung (4,3 ml, 18,8 mmol) wird bei –78°C über 5 min zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (10 ml) gestoppt, filtriert und mit kaltem Ether unter Bildung der Titelverbindung (1,34 g, 72%) als gelber Feststoff gewaschen.
¹H NMR (CDCl₃) δ 9,07 (bs, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,29–7,21 (m, 2H), 3,95 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,29 (m, 3H).
(d) 3-(6-Ethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyt-1H-indol-7-yl)acetamid (370 mg, 1,97 mmol) und Methyl-2-(6-ethyl-1H-indol-3-yl)oxoacetat (446 mg, 1,93 mmol) in DMF (8,0 ml) bei 4°C unter N₂ wird eine 1,0 M Lösung aus Kalium-tert-butoxid in THF (6,0 ml, 6,0 mmol) tropfenweise über 20 min gegeben. Die Reaktion wird auf 50°C erhitzt und für 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure (5,0 ml) gestoppt, mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert, mit gesättigtem NaHCO₃ (30 ml) und gesättigtem NaCl (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 50% EtOAc/Hexan enthält 1 TEA) ergibt die Titelverbindung (214 mg, 30%) als roten Feststoff, Smp. 98–100°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11,69 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,11 (m, 3H).
MS (ESI, negativer Modus): m/z = 368 [C₂₃H₁₉N₃O₂-H]^–.
(e) 11-Ethyl-5-methyl-7H,13N-indol(6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Ethyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (430 mg, 1,2 mmol) und DDQ (270 mg, 1,2 mmol) in EtOAc (1,0 l) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 20 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird zu einem braunen Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (254 mg, 59%) als roten Feststoff, Smp. 290°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,60 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 1,32 (m, 3H).
MS (APCl): m/z = 368 [C₂₃H₁₇N₃O₂+H]⁺. Beispiel 97 10-Brom-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) Methyl-2-(5-brom-1H-indol-3-yl)oxoacetat
Zu einer Lösung aus 5-Bromindol (2,05 g, 10,5 mmol) in Diethylether (20 ml) bei 4°C wird eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (5,5 ml, 11,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 90 min wird die Lösung auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine 25% (G/G) Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (5,0 ml, 21,0 mmol) gegeben. Die entstehende Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 h wird die Lösung unter Bildung der Titelverbindung (2,235 g, 76%) als brauner Feststoff filtriert.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
(b) 3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-lH-indol-7-yl)acetamid (200 mg, 1,06 mmol) und Methyl-2-(5-brom-1H-indol-3-yl)oxoacetat (300 mg, 1,06 mmol) in DMF (5,4 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (1,06 ml, 1,06 mmol) bei 4°C unter N₂ gegeben. Die Reaktion wird für 20 min bei dieser Temperatur gerührt und zusätzliches KOtBu (2,12 ml, 2,12 mmol) wird zugegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung wird über Nacht auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1H HCl (9 ml) gestoppt und in EtOAc (300 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (150 ml) und Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem orangen Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (201 mg, 45%) als orangen Feststoff, Smp. 270–290°C (Zers.).
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,00 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,65 (s, 1H).
MS (APCl): m/z = 420, 422 [C₂₁H₁₄O₂N₃Br+H]⁺.
(c) 10-Brom-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (529,6 mg, 1,27 mmol) und DDQ (286,1 mg, 1,27 mmol) in EtOAc (1 l) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 20 min bestrahlt. Die entstehende Lösung wird auf ein Volumen von 100 ml konzentriert und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem rötlichbraunen Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (370 mg, 70%) als rotorangen Feststoff, Smp > 300°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,92 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,88 (s, 3H).
MS (APCl): m/z = 418, 420 [C₂₁H₁₂O₂N₃Br+H]⁺. Beispiel 98 11-Ethoxy-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) 6-Ethoxy-1H-indol
Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 1,65 g, 41 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-Hydroxyindol (5,0 g, 38 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) bei –20°C unter N₂ gegeben. Die entstehende dunkelgrüne Lösung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 10 min gerührt. Ethyliodid (3,3 ml, 6,4 g, 41 mmol) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wird in Eiswasser (150 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄) und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO₂, 5% dann 15% EtOAc/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (4,5 g, 75%) als weisser Feststoff gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,98 (br s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,10 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
(b) Methyl-2-(6-ethoxy-1H-indol-3-)oxoacetat
Eine 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (6,65 ml, 13,3 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-Ethoxyindol (2,0 g, 12,4 mmol) in Ether (25 ml) tropfenweise über 10 min bei 4°C unter N₂ gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 1 h bei 4°C gerührt. Eine 25% (G/G) Natriummethoxid in Methanol Lösung (67,2 ml, 28,5 mmol) wird bei –78°C zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 4 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (50 ml) gestoppt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄) und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einer Lösung aus EtOAc (50 ml) und Ether (50 ml) für 10 min gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration unter Bildung der Titelverbindung (2,2 g, 73%) nach dem Trocknen gesammelt.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
(c) 3-(6-Ethoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion
Zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl)acetamid (381 mg, 2,02 mmol) und Methyl-2-(6-ethoxy-1H-indol-3-yl)oxoacetat (500 mg, 2,02 mmol) in DMF (17 ml) wird eine 1,0 M Lösung aus Kaliumtert-butoxid in THF (2,0 ml, 2,0 mmol) bei 4°C unter N₂ gegeben. Die Reaktion wird für 20 min bei dieser Temperatur gerührt und zusätzliches Kalium-tert-Gutoxid (1,0 M, 4,1 ml, 4,1 mmol) wird zugegeben. Die entstehende dunkellilafarbene Lösung wird über Nacht auf bis zu 70°C erhitzt. Das Gemisch wird auf 4°C gekühlt und mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure (12 ml) gestoppt und in EtOAc (500 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und zu einem roten Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (200 mg, 26%) als roten Feststoff, Smp. 212–215°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,92 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,38 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
MS (ESI, Negativer Modus): (m/z) 384 [C₂₃H₁₉N₃O₃-H]^-.
(d) 11-Ethoxy-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(6-Ethoxy-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)pyrrol-2,5-dion (170 mg, 0,44 mmol) und DDQ (100 mg, 0,44 mmol) in EtOAc (800 ml) wird mit einer 450 Watt Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 8 min bestrahlt. Die entstehende hellbraune Lösung wird durch ein Silicagelkissen (200 ml) gegeben, das mit EtOAc (200 ml) gewaschen ist. Das vereinigte Filtrat wird zu einem orangen Feststoff konzentriert. Eine Blitzchromatographie (SiO₂, 30% dann 40% EtOAc/Hexan) ergibt die Titelverbindung (101 mg, 60%) als dunkelroten Feststoff, Smp. 270–275°C Zers.
¹H NMR (CDCl₃) δ 9,03 (br s, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,00–7,12 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,55 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI, Negativer Modus): m/z = 382 [C₂₃H₁₇N₃O₃-H]-. Beispiel 99 2-(11-Methoxy-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) tert-Butyl-(3-chlor-1-phenylpropoxy)-dimethylsilan
3-Chlor-1-phenylpropan-1-ol (3,87 g, 22,6 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,75 g, 24,9 mmol), Imidazol (2,00 g, 29,3 mmol) und Methylenchlorid (50 ml) werden vereinigt und für 1 h gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt und mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit Ethylacetat : Hexan ergibt 4,82 g (75%) der Titelverbindung als transparentes Öl.
¹H NMR (DMSO-d₆) 7,76–7,84 (m, 4H), 7,68–7,74 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 4,4 Hz, 1H), 4,19–4,22 (m, 1H), 4,00–4,08 (m, 1H), 2,55–2,65 (m, 1H), 2,38–2,48 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,53 (s, 3H), 0,28 (s, 3H).
(b) 2-{11-Methoxy-5-methyl-7-[3-(t-butyldimethylsilanoxy)-3-phenylpropyl]indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion}acetamid
11-Methoxy-5-methyl-7H-13N-indol[6,7-b]pyrrol[3,4-c]-6,8-dion (1,00 g, 2,70 mmol), tert-Butyl-(3-chlor-1-phenylpropoxy)-dimethylsilan (0,771 g, 2,70 mmol), Cäsiumcarbonat (0,957 g, 2,94 mmol) und wasserfreies Dimethylformamid (20 ml) werden vereinigt und bei 60°C für 18 h erhitzt. Zusätzliches tert-Butyl(3-chlor-1-phenyl-propoxy)dimethylsilan (0,192 g, 0,67 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,435 g, 1,35 mmol) werden zu dem Gemisch gegeben und bei 60°C für weitere 22 Stunden erhitzt. Iodacetamid (1,49 g, 8,1 mmol) und wasserfreies Dimethylformamid (10 ml) werden weiterhin zugegeben und das Gemisch wird bei 60°C für 5 weitere Stunden erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat (300 ml) wird das Gemisch wird Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie und Elution mit Ethylacetat : Hexan ergibt 1,09 g (62% Ausbeute) der Titelverbindung.
MS (Elektrospray, m/e): 673,2 (M^––1).
(c) 2-{11-Methoxy-5-methyl-7-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion}acetamid
2-{11-Methoxy-5-methyl-7-[3-(t-butyldimethylsilanoxy)-3-phenylpropyl]indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion}acetamid (1,08 g, 1,60 mmol), wasserfreies Tetrahydrofuran (25 ml) und 3 N HCl (8,3 ml) werden vereinigt und für 8 Stunden gerührt. Eine Verdünnung mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (30 ml) trennt die zwei Phasen und die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Der entstehende Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf 50 ml konzentriert. Eine Kristallisation durch die Zugabe von Hexan, Filtration und Trocknen ergibt 0,688 g (72% Ausbeute) der Titelverbindung.
MS (Elektrospray, m/e): 559,2 (M^––1).
(d) 2-{11-Methoxy-5-methyl-7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion}acetamid
2-{11-Methoxy-5-methyl-7-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion}acetamid (0,543 g, 0,968 mmol, Pyridiniumchlorchromat (0,313 g, 1,45 mmol), Silicagel (60 Å, 0,800 g) und Methylenchlorid (100 ml) werden vereinigt und für 18 Stunden gerührt. Zusätzliches Pyridiniumchlorchromat (0,052 g, 0,242 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 24 weitere Stunden gerührt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie und Elution mit Ethylacetat : Hexan und Ethylacetat : Methylalkohol ergibt 0,305 g des Ketonprodukts. Dieses Keton (0,305 g, 0,546 mmol) wird mit Cäsiumcarbonat (0,534 g, 1,63 mmol) und wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) vereinigt und bei 80°C für 3 Stunden erhitzt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie und Elution mit Ethylacetat : Hexan und präparative Umkehrphasenhochdruckchromatographie und Elution mit Acetonitril und Wasser ergibt 0,041 g (10% Ausbeute) der Titelverbindung.
MS (Elektrospray, m/e) 425,1 (M^––1). Beispiel 100 1,1-Dimethyl-3-{12-(5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion-yl)-methyl}harnstoff
(a) C-(1H-Indol-7-yl)methylamin
Zu einer Lösung aus 1H-Indol-7-carboxaldehyd (3,0 g, 20,68 mmol) in Ethanol : H₂O (3 : 1) (120 ml) werden Hydroxylaminhydrochlorid (2,87 g, 41,37 mmol) und Ammoniumacetat (4,78 g, 62,06 mmol) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Zu dieser Reaktion werden NH₄OH (25 ml, 0,72 mmol) und Zinkmetall (11,0 g, 8,1 mmol) portionsweise gegeben. Während der Vervollständigung wird das Reaktionsgemisch filtriert, in Ethylacetat gegossen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 1H HCl extrahiert. Die wässrige Phase wird dann durch die Zugabe von 1H NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem weißen Feststoff konzentriert, der unter Hoch vakuum über Nacht unter Bildung der Titelverbindung (2,68 g, 89%) getrocknet wird und als solcher verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,0 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 7,0, < 1 Hz), 6,4 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 3,97 (s, 2H).
MS (Elektrospray, m/z) 147 (M⁺+1), 145 (M^––1).
(b) [7-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-1H-indol-3-yl]-oxo-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung aus C-(1H-Indol-7-yl)-methylamin (2,69 g, 18,42 mmol) wird Di-tert-butyldicarbonat (4,22 g, 19,34 mmol) und Dimethyl-pyridin-4-yl-amin (0,02 g, 0,18 mmol) gegeben. Die Reaktion wird für 1 h gerührt und konzentriert. Genau 2,0 g des entstehenden weißen Feststoffs werden in Diethylether rückgelöst, auf 0°C gekühlt und zu der Lösung wird Oxalylchlorid tropfenweise (1,05 ml, 12,2 mmol) gegeben. Die Reaktion wird für 2 h gerührt, auf –78°C gekühlt und dazu wird eine Lösung aus NaOMe (4,7 ml, 20,32 mmol einer 25% G/V Lösung in MeOH) gegeben. Die Reaktion wird vorsichtig auf Raumtemperatur erwärmt, mit gesättigtem NaHCO₃ gestoppt und in Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Eine Umkristallisation (Ether/Hexan) ergibt die Titelverbindung (2,22 g, 82%) als hellgelben Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12,26 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,0, < 1 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,41 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,89 (s, 3H).
MS (Elektrospray, m/z) 333 (M⁺+1), 331,1 (M^––1).
(c) 1,1-Dimethyl-3-{3-[4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-7-ylmethyl}harnstoff
Eine 1,0 M Lösung aus KOtBu in THF (4,77 ml, 4,77 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-yl-acetamid (0,3 g, 1,59 mmol) und [7-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-1H-indol-3-yl]oxo-essigsäuremethylester (0,53 g, 1,59 mmol) in DMF (15 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wird bei 140°C für 4 h erhitzt, kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit pH 7 Puffer gestoppt. Das Gemisch wird in EtOAc gegossen, extrahiert, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie (50 : 50 Ethylacetat : Hexan) ergibt die Titelverbindung (0,1 g, 14%) als orangen Feststoff.
MS (Elektrospray, m/z) 442,2 (M⁺+1), 440,3 (M^––1)
(d) 1,1-Dimethyl-3-{12-(5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion-yl)methyl}harnstoff
Eine Lösung aus 1,1-Dimethyl-3-{3-[4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-7-yl-methylharnstoff (50 mg, 0,11 mmol), I₂ (28 mg, 0,11 mmol) und Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 2 h photolysiert. Während der Bestrahlung wird die Temperatur der Reaktion auf 90°C erhöht. Die Lösung wird auf ~5 ml konzentriert und in Ethylacetat (300 ml) gegossen und mit 10% NaHSO₃ (3 × 50 ml), gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Bildung der Titelverbindung (30 mg, 0,06 mmol) als dunkelgelber Feststoff konzentriert. MS (Elektrospray, m/z) 440,3 (M⁺+1). Beispiel 101 N-(2-Hydroxyethyl)-N-{12-(5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion-yl}methyl}acetamid
(a) 2-[(1H-Indol-7-ylmethyl)amino]ethanol
Zu einer Lösung aus Indol-7-carboxaldehyd (10,0 g, 68,9 mmol) in 1,2-Dichlorethan (300 ml) die unter N₂ bei 20–24°C gerührt wird, wird Ethanolamin (8,5 ml, 140,8 mmol), Essigsäure (4,0 ml, 70,0 mmol) und NaBH(OAc)₃ (16,8 g, 75,3 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 20–24°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (200 ml) verdünnt und vorsichtig mit NaHCO₃ (200 ml) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 12,4 g (95%) des rohen Amins als hellgelber Feststoff konzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10,93 (s, 1H), 7,41–7,39 (d, 1H, J = 7,81 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,0–6,99 (d, 1H, J = 6,84 Hz), 6,93–6,89 (t, 1H, J = 8,06 Hz), 6,41–6,4 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 4,55–4,45 (bs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49–3,47 (bt, 2H, J = 5,13 Hz), 2,61–2,58 (t, 2H, J = 5,86 Hz).
(b) Essigsäure-2-[acetyl-(1H-indol-7-ylmethyl)-amino]-ethylester
Zu einer Lösung aus 2-[(1H-Indol-7-ylmethyl)-amino]-ethanol (3,93 g, 20,68 mmol) in CH₂Cl₂ wird Triethylamin (6,26 g, 62,04 ml) gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und Acetylchlorid (3,22 g, 41,36 mmol) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Eine wässrige Aufarbeitung ergibt die Titelverbindung (4,76 g, 84%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Rotamere (2 : 1) δ 11,15 (bs, 1H, Nebenrotamere), 10,7 (bs, 1H, Hauptrotamer), 7,45 (m, 1H, beide Rotamere), 7,38 (m, 1H, beide Rotamere), 6,8–7,0 (2H, beide Rotamere), 6,42–6,5 (m, beide Rotamere), 4,82 (s, 1H, Nebenrotamer), 4,75 (m, 1H, beide Rotamere), 4,2 (t, 2H, Hauptrotamer), 4,1 (t, 2H, Nebenrotamer), 3,42 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
(c) (7-{[Acetyl-(2-hydroxyethyl)amino]methyl}-1H-indol-3-yl-oxo-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus Essigsäure-2-[acetyl-(1H-indol-7-ylmethyl)amino]ethylester (4,76 g, 17,36 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wird auf 0°C gekühlt. Oxalylchlorid (3,27 g, 26,04 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt. Während der Vervollständigung wird die Reaktion auf –78°C gekühlt und Natriummethoxid (4,14 ml, 18,1 mmol, 25% G/V in Methanol) wird zugegeben. Die Lösung wird auf 20–24°C erwärmt, das Gemisch wird mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert.
Eine SiO₂ Chromatographie ergibt die Titelverbindung (1,12 g, 20%) und (7-{[(2-Acetoxy-ethyl)-acetylamino]-methyl}-1H-indol-3-yl)-oxo-essigsäuremethylester (3,0 g, 48%).
MS (Elektrospray, m/z) 319,2 (M⁺+1), 317,2 (M^––1).
(d) N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-{3-[4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-1H-indol-7-ylmethyl}acetamid
KOtBu in THF (1,32 ml, 1,32 mmol, 1 M Lösung in THF) wird zu einer Lösung aus 2-(1-Methyl-1H-indol-7-ylacetamid (0,25 g, 1,32 mmol) und (7-{[Acetyl-(2-hydroxy-ethyl)amino]methyl}-1H-indol-3-yl)oxo-essigsäuremethylester (0,42 g, 1,32 mmol) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben Zusätzliches KOtBu in THF (2,64 ml, 2,64 mmol, 1 M Lösung in THF) wird zugegeben und die Reaktion wird bei 50°C über Nacht erhitzt. Die Reaktion wird mit 1H HCl gestoppt, in EtOAc gegossen, extrahiert, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und auf SiO₂ konzentriert. Eine Blitzchromatographie und folgende Waschungen ergeben wiederholt das unreine Material (0,15 g, 25%), das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
MS (Elektrospray, m/z) 457,0 (M⁺+1), 455,1 (M^––1).
(e) N-(2-Hydroxyethyl)-N-{12-(5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion-yl)methyl}acetamid
Eine Lösung aus N-(2-Hydroxyethyl)-N-{3-[4-(1-methyl-1H-indol-7-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1Hpyrrol-3-yl]-1H-indol-7-ylmethyl}acetamid (100 mg, 0,22 mmol), I₂ (56 mg, 0,22 mmol) und Dioxan (200 ml) wird mit einer 450 W Hanovialampe, die mit einem Pyrexfilter ausgestattet ist, für 1 h photolysiert. Während der Bestrahlung wird die Temperatur der Reaktion auf 47°C erhöht. Die Lösung wird auf ~5 ml konzentriert und auf ein Bett aus SiO₂ aufgetragen. Eine Chromatographie unter Elution mit 40% Aceton/CH₂Cl₂ ergibt 90% reines Material. Der Feststoff wird in CH₂Cl₂ rückgelöst und dazu werden tert-Butylchlor-dimethylsilan (50 mg, 0,33 mmol) und Imidazol (23 mg, 0,33 mmol) gegeben. Eine wässrige Aufarbeitung gefolgt von einer SiO₂ Chromatographie ergibt die reine Verbindung (60 mg, 59%). Die Verbindung wird dann in THF (10 ml) gelöst und 1H HCl wird zugegeben. Die Reaktion wird in Ethylacetat gegossen, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine SiO₂ Blitzchromatographie ergibt die Titelverbindung (37 mg, 91%) als orangen Feststoff.
MS (Elektrospray, m/z) 371,2 (M⁺+1), 370,2 (M^––1).
Beispiel 102
11-Methoxy-5H,7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
(a) (1H-Indol-7-yl)acetonitril
Zu einem Gemisch aus 7-Indolcarboxaldehyd (1,0 g, 6,90 mmol) und LiCN × 1,5 THF (72,5 mg, 0,69 mmol) in 50 ml THF wird (EtO)₂P(O)CN (1,36 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann wird t-Butanol (0,79 ml) zugegeben. Das Gemisch wird in einen Kolben kanüliert, der eine 0,1 M Lösung aus Sml₂ in THF (159 ml) enthält. Zusätzliches Sml₂ (10 Molprozent) wird zugegeben, bis keine Farbänderung beobachtet wird. Das Gemisch wird für 30 min gerührt und dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird mit 1,0 N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit Hexan : Ethylacetat 2 : 1 unter Bildung von (1H-Indol-7-yl)-acetonitril als weisser Feststoff (300 mg, 30%), gereinigt.
MS (m/z) 157,0 (M⁺+1), 155,0 (M⁺–1).
¹H NMR (DMSO) 11,26 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,4 Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,18 (s, 2H).
(b) 2-(1H-Indol-7-yl)acetamid
Zu einer Lösung aus (1H-Indol-7-yl)acetonitril (300 mg, 1,92 mmol) in t-Butanol wird KOH (1,4 g) am Rückfluss gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 30 min gerührt, gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 1,0 N HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit Hexan : Ethylacetat 1 : 1 unter Bildung von 2-(1H-Indol-7-yl)acetamid als weisser Feststoff (100 mg, 32%) gereinigt.
MS (m/z) 175,0 (M⁺+1), 173,0 (M⁺–1).
¹H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 3,62 (s, 2H).
(c) 3-(1H-Indol-7-yl)-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion
Zu einer Suspension aus 6-Methoxy-1H-indol-3-yl)oxo-essigsäuremethylester (133 mg, 0,57 mmol) und 2-(1H-Indol-7-yl)-acetamid (100 mg, 0,57 mmol) in 1,0 ml DMF wird eine Lösung aus t-BuOK in THF bei 0°C (2,0 ml einer 1,0 M Lösung in THF) unter N₂ gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,0 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit Hexan : Ethylacetat 1 : 2 unter Bildung von 3-(1H-Indol-7-yl)-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (26 mg, 18%) als oranger Feststoff gereinigt.
MS (m/z) 358,1 (M⁺+1), 356,1 (M⁺–1).
¹H NMR (DMSO) 11,56 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,76 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 3,61 (s, 3H). (d) 11-Methoxy-5H,7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion
Eine Lösung aus 3-(1H-Indol-7-yl)-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (80 mg, 0,22 mmol) und I₂ (62,5 mg, 0,25 mmol) in 500 ml Dioxan wird für 30 min photolysiert. Das Gemisch wird auf 10 ml konzentriert und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Na₂S₂O₃, gesättigtem wässrigem NaHCO₃, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mit Hexan Ethylacetat 1 : 1 unter Bildung von 3-Iod-11-methoxy-5H,7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (5,0 mg) als oranger Feststoff und einem Gemisch aus 3-Iod-11-methoxy-5H,7H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion und 11-Methoxy-5H,7N-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion (50 mg) gereinigt. Das Gemisch wird dann in Ethylacetat gelöst und mit 10% Pd/C unter Bildung des reinen 11-Methoxy-5H,7H-indol[6,7-a]pyrrol-[3,4-c]carbazol-6,8-dions (15 mg) hydriert.
MS (m/z) 356,1 (M⁺+1), 354,1 (M⁺–1).
¹H NMR (DMSO) 12,66 (s, 1H), 12,57 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,78 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Die Verbindungen der Formel Iwerden in vitro getestet. Ein wichtiger in vitro Test ist die Fähigkeit der Verbindung, die Aktivität des CDK4 Enzymes zu hemmen. Dieser Test wird mittels Rb^ING und/oder Rb²¹ Substraten ausgeführt, wie dies in der Literatur beschrieben ist (A.K. Konstantinidis et al., J. Biol. Chem. 273, 26506–26515 (1998)). Der Test ergibt die mikromolare Konzentration der Testverbindung, die eine 50% Hemmung der CDK4 Enzymaktivität hervorruft. Je geringer der Wert in diesem Test ist, desto aktiver ist die Testverbindung. Repräsentative Beispiele sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Ein hauptsächlicher in vitro Test ist der Zellwachstumshemmtest. In diesem Test wird die Konzentration der Testverbindung ermittelt, die 50% Hemmung des Zellwachstums für eine ausgewählte Zelllinie verursacht. Ein geringer Wert ist in diesem Test erwünscht. Dieser Test wird gemäß einem Standardprotokoll ausgeführt R.M. Schultz et al., Oncology Res. 5, 223–228 (1993)). Ein weiterer hauptsächlicher in vitro Test ist der G1 Stoptest. Dieser Test misst den Teil der Zellen, die in der G1 Phase relativ zur Kontrolle angehalten werden. Ein Ergebnis über 1,5 ist in diesem Test erwünscht. Dieser Test wird erneut gemäß Standardprotokollen ausgeführt (J.P. Robinson und Z. Darzynkiewicz, Current Protocols in Cytometry (1997)). Ein weiterer hauptsächlicher in vitro Test ist die Hemmung der Rb Phosphorylierung. Es ist erwünscht dass die Testverbindung fähig ist, die Phosphorylierung des Rb Protein zu hemmen. Von Cyclin D-CDK4 ist bekannt, dass es spezifisch Ser-780 von humanem pRb mit einer 25 bis 60-fach höheren Effizienz als entweder Cyclin E-CDK2 oder Cyclin A-CDK2 phoshoryliert (M. Kitagawa et al., EMBO J. 15, 7060–7069 (1996) und J. Brugarolas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1002–1007 (1999)). Ein im Handel erhältlicher α-Phospho-Ser-780 pRb Antikörper (New England Biolab, Beverley, MA) wird in einem pRb Phosphorylierungstest als Mittel verwendet, um eine CDK4 Aktivität in vivo mittels einer HCT116 Zelllinie zu detektieren. Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Ser-780 pRb Phosphorylierung in mit Arzneimittel behandelten Zellen gegenüber den nur mit DMSO behandelten Zellen ausgedrückt. Mehr als 50% Hemmung der Rb Phosphorylierung ist in diesem Test erwünscht. Ein repräsentatives Beispiel ist in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Test 1
Test der Cyclin D1-cdk4 Kinaseaktivität mit dem ING Peptid als Substrat
Die Cyclin D1-CDK4 Kinaseaktivität einer Verbindung wird durch die Präparation einer 100 μl Reaktion mit den folgenden Konzentrationen getestet: 35 mM Hepes pH 7,0, 10 mM MgCl₂, 300 μM ATP, 200 μM ING Peptid, 1,0 μCi an γ ³³P-ATP, 4,34 μg an Cyclin D-CDK4 Enzym, 4% DMSO und verschiedenen Konzentrationen an Inhibitor. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur (etwa 74°F) für 60 Minuten inkubiert und dann durch die Zugabe von 100 μl an 10% Phosphorsäure beendet. Als nächstes wird die Reaktion durch eine Millipore Multiscreen PH-Platte mit der Katalognummer MAPH NOB 10 filtriert und die Platte wird zweimal mit jeweils 320 μl an 0,5% Phosphorsäure gewaschen, wonach die Zugabe von 100 μl Scintillationsflüssigkeit und eine Quantifizierung auf einem Packard Instruments, Top Count, Scintillationszähler erfolgt.
Test 2
Test der CyclinD1-CDK4 Kinaseaktivität mit dem Rb²¹Protein als Substrat
Die Cyclin D1–CDK4 Kinaseaktivität einer Verbindung wird durch die Präparation einer 100 μl Reaktion mit den folgenden Konzentrationen getestet: 20 mM Hepes pH 7,0, 10 mM MgCl₂, 30 μM ATP, 5 μg RB²¹ Protein (Santa Cruz Biotech, Katalognummer sc-4112), 1,0 μCi an γP³³-ATP, 1,09 μg an Cyclin D-CDK4 Enzym, 4% DMSO und verschiedenen Konzentrationen an Inhibitor. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur (etwa 74°F) für 60 Minuten inkubiert und dann durch die Zugabe von 100 μl an 25% Trichloressigsäure beendet. Als nächstes wird die Reaktion durch eine Millipore Multiscreen SC-Platte mit der Katalognummer MAFC NOB 10 filtriert und die Platte wird zweimal mit jeweils 320 μl an 10% Trichloressigsäure gewaschen, wonach die Zugabe von 100 μl Scintillationsflüssigkeit und eine Quantifizierung auf einem Packard Instruments, Top Count, Scintillationszähler erfolgt.
Test 3
Zellwachstumshemmtest
Der MTT Test wird zur Messung der wachstumshemmenden Aktivität verwendet (R.M. Schultz et al., Oncology Res. 5, 223–228, 1993). Die HK50 wird als die Konzentration an Arzneimittel bestimmt, die erforderlich ist, um das Zellwachstum während einer Arzneimittelexposition von 72 Stunden um 50% zu hemmen. Im Grunde werden 1000 HCT-116 oder NCl N460 Zellen pro Vertiefung zu Flachbodenplatten in 100 μl RPMI 1640 Medium gegeben, worin 10% dialysiertes fetales Rinderserum enthalten sind. Die Platten werden für 24 Stunden vor der Zugabe der Testverbindungen inkubiert. Eine Stammlösung (10 mM) wird in DMSO hergestellt und seriell in Medium verdünnt. Die Verbindungsverdünnungen werden zu dreifach parallelen Vertiefungen gegeben und die Platten werden für 72 Stunden inkubiert.
Test 4
Zellcyclusanalyse mittels Durchflusscytometrie
Die HCT-116 und NCl H460 Zelllinien werden in 75 cm² Flaschen mit 5 × 10⁵ Zellen/25 ml RPMI 1640 Medium angeimpft, worin 10% dialysiertes fetales Rinderserum enthalten sind. Sie werden für 24 Stunden inkubiert. Die Verbindung wird dann mit 1 × HK50 und 3 × HK50 (im obigen Abschnitt "Wachtumshemmungsstudien bestimmt) zugegeben und für weitere 24 Stunden inkubiert. Die Zellen werden anschließend geerntet und das Protokoll für die Färbung wird befolgt (J.P. Robinson und Z. Darzynkiewicz, Current Protocolls in Cytometrie, 1997). Es wird eine DNA Histogrammanalyse mittels ModFit LT (Verity House) ausgeführt.
Test 5
Test auf die Hemmung der Rb Phosphorylierung
Die humane HCT116 Coloncarzinomzelllinie wird von der American Tissue Culture Collection (Rockville, MD) bezogen und als Monoschicht in RPMI 1640 mit L-Glutamin und 25 mM HEPES, das mit 10% fetalem Rinderserum supplementiert ist, in einem 37°C Inkubator mit einer 10% CO₂ Atmosphäre angezogen. Die Detektion von Mycoplasmen in kultivierten Zellen erfolgt mittels Mycoplasma Rapid Detektion System (TaKaRa Shuzo Co. Ltd., Shiga, Japan) alle 2–3 Monate und die Zellen sind durchwegs negativ während dieser Experimente. Der Rb Phosphorylierungstest wird ausgeführt, indem man 4 × 10⁵ Zellen/Vertiefung in Platten mit 6 Vertiefungen ausplattiert. Nach 24 Stunden werden exponentiell wachsende HCT116 Zellen mit den Verbindungen mit 1 ×, 2 × und 3 × HK₅₀ (wie dies durch den MMT Test bestimmt wurde) oder DMSO in Vollmedium für 24 Stunden behandelt. Am Ende der Inkubationsperiode wird das Medium entfernt und die Zellen werden zweimal mit kaltem PBS gewaschen, worin 1 mM Natriumorthovanadat (Na₃VO₄) enthalten sind. Die zellulären Proteinlysate werden durch die Zugabe von 50 μl/Vertiefung an frisch hergestelltem Lysepuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 1% Triton X-100, 5 mM EDTA, 50 mM NaCl, 10 mM Natriumpyrophosphat, 50 mM Natriumfluorid, 1 mM Na₃VO₄, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 10 μg/ml Aprotinin, 10 μg/ml Leupeptin und 10 μg/ml Pepstatin) präpariert. Die Zelllysate werden gewonnen und für 30 Minuten mit häufigen kurzen Vortexen auf Eis inkubiert. Der Zelldebris wird durch Zentrifugation von 14 000 × g für 10 Minuten bei 4°C entfernt. Die Proteinkonzentration wird durch den Bio-Rad DC Proteintest (Bio-Rad, Hercules, CA) bestimmt. Um die Extrakte zu analysieren, werden gleiche Mengen an Protein (30 μg) in 1 × Lämmliprobenpuffer gelöst, für 5 Minuten gekocht und durch Elektrophorese auf 10% Polyacrylamidgelen aufgetrennt, die SDS enthalten. Die Proteine werden auf Immobilon-P Membran überführt (Millipore, Bedford, MA). Die Membranen werden mit 5% Magermilchpulver in TBS-T (10 mM Tris-Cl, pH 7,4, 150 mM NaCl und 0,1% Tween 20) für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert, um unspezifische Stellen zu blockieren. Der Immunblot wird durch die Inkubation der Membranen mit α-Phospho-Ser-780 pRb Antikörper (1 μg/ml, New England Biolabs, Beverley, MA) und α-Actinantikörpern (0,2 μg/ml) in TBS-T, worin 5% Magermilchpulver enthalten ist, bei 4°C über Nacht inkubiert. Die Membranen werden dreimal (jeweils 15 Minuten) in TBS-T gewaschen und anschließend für 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Meerrettichperoxidase-konjugierten anti-Kaninchen (1 : 2000) und anti-Maus (1 : 1000) Antikörper (Amersham) in TBS-T inkubiert. Die Membranen werden dreimal (jeweils 15 Minuten) mit TBS-T gewaschen und für 5 Minuten in Supersignal West Pico Chemolumineszent Reagents (Pierce, Rockford, IL) inkubiert. Die Proteine werden durch die Bildaufnahme der Membran mittels Quantity One Software auf einem Fluor-S-Multi-Imager (Bio Rad, Hercules, CA) mit einer linearen Skala detektiert. Spezifische Banden werden mittels Quantity One Software quantifiziert. Nach der Korrektur der verschiedenen Auftragsmengen mittels Actin als Kontrolle werden die an Ser-780 phosphorylierten pRb Proteinmengen in den mit Arzneimittel behandelten Proben mit denen von Zellen verglichen, die mit dem Träger (DMSO) behandelt wurden. Die Ergebnisse (Tabelle II) werden als prozentuale Hemmung der Ser-780 pRb Phosphorylierung in Arzneimittel-behandelten Zellen gegen DMSO behandelte Kontrollzellen ausgedrückt.
Die Verbindungen der Formel I können durch den oralen, transdermalen, perkutanen, intravenösen, intramuskulären, intranasalen oder in bestimmten Fällen durch den intrarektalen Weg verabreicht werden. Der Verabreichungsweg kann auf jede Art variiert werden, wobei dies durch die physikalischen Eigenschaften der Arzneimittel, der Vereinfachung für den Patienten und das Pflegepersonal und andere relevante Umstände beschränkt wird (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Solche Träger oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parente ralen oder topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen angepasst werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder als Kapseln oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4% und etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine, Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose, Zerfallshilfsstoffe, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma können zugegeben werden. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparationen enthalten typischerweise zumindest 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung, können aber zwischen 0,1 und etwa 90% des Gewichts hiervon variiert werden. Die Menge der Verbindung der Formel I, die in solchen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die Lösungen oder Suspensionen können auch ein oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösemittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidationsmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation kann in Ampullen, Einwegspritzen, oder Mehrfachdosierungsgläschen eingeschlossen werden, die aus Glas oder Plastik sind. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen können durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch verabreicht werden und wenn dies so ausgeführt wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, eine Salbe oder eine Gelgrundlage sein. Die Grundlage kann beispielsweise eines oder mehrere aus der folgenden Aufzählung umfassen: Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol und Emulgiermittel und Stabilisationsmittel. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Formel I oder des pharmazeutischen Salzes hiervon mit etwa 0,1 bis etwa 10% G/V (Gewichtsprozent pro Volumen) enthalten.

Claims

Verbindung der Formel I
Formel I worin A und B unabhängig für 0 oder S stehen, R¹ für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, C₁–C₄-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R6 oder C₁–C₄-Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht, R² für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶, C₁–C₄-Alkyl-C(O)NR⁵R⁶ oder C₁–C₄-Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht, R³ und R^3' unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, C₁–C₄-Alkoxy oder Halogen stehen, R⁴ für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht, R⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁷RR⁸, C(O)NR⁷R⁸, C(O)-C₁–C₄-Alkyl oder wahlweise substituiertes C₃-C₈-Cycloalkyl steht und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht oder R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten, gesättigten Heterocyclus bilden, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A und B jeweils für O stehen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R³ und R^3' jeweils für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R⁴ für Methyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ für C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶ steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ für Methoxy steht.
Verbindung nach Anspruch 1, die folgende ist 12-(trans-4-Propylaminocyclohexanol)-5-methyl-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion, 5-Methyl-12-(2-ethylpiperdin)-7H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion, 5-Methyl-12-(2-ethylmorpholin)-7H,13H-indol [6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion, oder 11-Methoxy-5-methyl-5H,13H-indol[6,7-a]pyrrol[3,4-c]carbazol-6,8-dion.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von CDK4 bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zellproliferationsstörungen, einschließlich Krebs.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I nach der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel, oder Hilfsstoff enthält.
Verbindung der Formel II
Formel II worin A und B unabhängig für O oder S stehen, R¹ für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, C₁–C₄-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶ oder C₁–C₄-Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht, R² für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, C₁–C₄-Alkyl-NR⁵R⁶, C₁–C₄-Alkyl-C(O)NR⁵R⁶ oder C₁–C₄-Alkyl-(C₁–C₄-Alkylester eines Aminosäurerests) steht, R³ und R^3' unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, C₁–C₄-Alkoxy oder Halogen stehen, R⁴ für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht, R⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C₁–C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁–C₄-alkyl, Alkyl-NR⁷R⁸, C₁–C₄-C(O)NR⁷R⁸, C(O)-C₁–C₄-Alkyl oder wahlweise substituiertes C₃–C₈-Cycloalkyl steht und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl steht oder R⁵ und R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten, gesättigten Heterocyclus bilden, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C₁–C₄-Alkyl stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.