JP2007516293A - 新規な縮合ピロロカルバゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、すべての目的に関して引用により全部、本明細書に編入する2003年12月23日に出願された特許文献1の特典を主張する。
発明の分野
本発明は、一般的に縮合ピロロカルバゾールに関し、それを含有する製薬学的組成物、診断キット、アッセイ標準または試薬、および治療薬としてのその使用法を含む。また本発明はこれら新規化合物を作成するための中間体および方法も対象とする。
本発明は、1つの観点では式I:
詳細な説明
このように第1の態様では本発明は式I:
環Aおよび環Bは独立して、そして各々がそれらに結合している炭素原子と一緒に:
(a)フェニレン環(ここで、1〜3個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる);および
(b)5員の芳香族環、(ここで、
(1)1個の炭素原子を酸素、窒素または硫黄原子に置き換えることができ;
(2)2個の炭素原子を硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または2つの窒素原子に置き換えることができ;または
(3)3個の炭素原子を3個の窒素原子、1個の酸素原子および2個の窒素原子、または1個の硫黄原子および2個の窒素原子に置き換えることができる;のいずれかである)、
から選択され、
A1およびA2は独立してH,H;H,OR;H,SR;H,N(R)2;およびA1およびA2が一緒に=O、=Sおよび=NRから選択される部分を形成する基から選択され、
B1およびB2は独立してH,H;H,OR;H,SR;H,N(R)2;およびB1およびB2が一緒に=O、=Sおよび=NRから選択される部分を形成する基から選択されるが、
ただしA1およびA2、またはB1およびB2の少なくとも1つの対が=Oを形成し;
Rは独立してH、場合により置換されてもよいアルキル、C(=O)R1a、C(=O)NR1cR1d、場合により置換されてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1は独立してH、C(=O)R1a、OR1b、C(=O)NHR1b、NR1cR1dおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1aは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1bは独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1cおよびR1dは各々独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R2はH、C(=O)R2a、C(=O)NR2CR2d、SO2R2b、CO2R2b、(アルキレン)−OC(=O)−(アルキレン)CO2R11、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜〜3個のR10基であり;
R2aは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、OR2bおよびNR2cR2dから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R2bはHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R2cおよびR2dは各々独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つは(アルキレン)xOR13、C(=O
)R13、(CH2)pOR22、O−(アルキレン)−R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、C(=O)−(アルキレン)−R25、NR11R32、NR11R33、(アルキレン)−NR18R19、C(R12)=N−R18、CH=N−OR13、C(R12)=N−OR20、C(R11)=N−NR11C(=O)NR14AR14B、C(R11)=N−NR11SO2R18、OC(=O)NR11(アルキレン)−R26、OC(=O)[N(CH2CH2)2N]−R21、NR11C(=O)OR23、NR11C(=O)S−R18、NR11C(=O)NR11R23、NR11C(=S)NR11R23、NR11S(=O)2N(R15)2、NR11C(=O)NR11(アルキレン)−R24、NR11C(=O)N(R11)NR16AR16B、置換アルキルから選択され、ここで置換基の1つはスピロシクロアルキル基、場合により置換されてもよい(アルキレン)x−シクロアルキルおよび場合により置換されてもよい−(アルキレン)x−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは非置換N−モルホリニル、N−ピペリジルまたはN−チオモルホリニルは含まず、
ここで任意の該アルキレン基は場合により1〜3個のR10基で置換されることができるが、
ただしR3、R4、R5またはR6がC(=O)R13である時、R13はカルボニル部分に結合した窒素を含むヘテロシクロアルキル基は含まず;そして
他のR3、R4、R5またはR6部分は独立してH、ハロゲン、R10、OR20、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニルおよび場合により置換されてもよいアルキニルから選択されることができ、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基で置換基であり;
Qは場合により置換されてもよいC1−2アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基、CR20=CR20、O、S(O)y、C(R7)=N、N=C(R7)、CH2−Z’およびZ’−CH2であり、ここで
Z’はO、S、C=OおよびC(=NOR11)から選択され;
R7はH、場合により置換されてもよいアルキルおよびOR11から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルコキシ、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NR31AR31B、NO2、OR30、OCF3、=O、=NR30、=N−OR30、=N−NR31AR31B、OC(=O)R30、OC(=O)NHR29、O−Si(R29)4、O−テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、NR29C(=O)R30、NR29CO2R30、NR29C(=O)NR31AR31B、NHC(=NH)NH2、NR29S(O)2R30、S(O)yR18、CO2R30、C(=O)NR31AR31B、C(=O)R30、(CH2)pOR30、CH=NNR31AR31B、CH=NOR30、CH=NR30、CH=NNHCH(N=NH)NH2、S(=O)2NR31AR31B、P(=O)(OR30)2、OR28および単糖から選択され、ここで単糖の各ヒドロキシル基は独立して非置換であるかまたはH、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキコシにより置換され;
R11はHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R12は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R13は独立して場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R14AおよびR14Bは各々独立してH、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールか
ら選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R15は独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいへテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R16AおよびR16Bは各々独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R17は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R18はH、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R19はCNおよびトリアゾールから選択され;
R20はH、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアリールアルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R21は場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R22は場合により置換されてもよいC5−C10アルキルであり、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R23は場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、および場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R24は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR20、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR15およびC(=O)R18から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R25は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R17)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR20、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR15およびC(=O)R18から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R26は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘ
テロシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、OR11、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR20、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR15およびC(=O)R18から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R27は場合により置換されてもよいシクロアルキル、CN、C(R12)=NOR18およびC(=O)N(R18)2から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R28はアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル部分を除去した後のアミノ酸の残基であり;
R29はHまたはアルキルであり;
R30はH、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R31AおよびR31Bは各々独立してH、アルキルおよびアリールアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し;
R32は場合により置換されてもよいアリールであり、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R33は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテルアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
pは独立して1、2、3および4から選択され;
xは0または1であり;
yは独立して0、1および2から選択される]
の化合物、またはその立体異性体または製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
そしてR2がHまたは場合により置換されてもよい
る)
である時、任意のR3、R4、R5およびR6はOR13またはC(=O)NRcRd(ここでRcおよびRdは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する)を含むことができない。
(a)フェニレン環(ここで1〜3個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる);および
(b)5員の芳香族環(ここで1〜2個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる)
から選択される]
の構造を有する化合物を含む。
および式IV:
1.OR13;特にR13が場合により置換されてもよいシクロアルキルであるもの、そして特にシクロアルキルが5もしくは6員環であるもの。
2.C(=O)R13;特にR13が場合により置換されてもよいシクロアルキルであるもの、そして特にシクロアルキルが5もしくは6員環であるもの。
3.(アルキレン)OR13;特にR13が場合により置換されてもよいシクロアルキルであるもの、そして特にシクロアルキルが5もしくは6員環であるもの。
4.(CH2)pOR22;特にR22が分枝鎖アルキルであるもの。
5.O−(アルキレン)−R27。
6.OCH(CO2R18)2;特にR18が場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
7.OCH[(CH2)pOR20]2;特にR20が場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
8.C(=O)−(アルキレン)−R25。
9.NR11R33;特にR33が場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
10.(アルキレン)−NR18R19;特にR18がHまたは場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
11.C(R12)=N−R18;特にR12がアルキルであるもの、そしてR18が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
12.CH=N−OR13;特にR13が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであるもの。
13.C(R12)=N−OR20;特にR12およびR30が場合により置換されてもよいアルキルであるもの。
14.C(R11)=N−NR11C(=O)NR14AR14B。
15.C(R11)=N−NR11SO2R18。
16.OC(=O)NR11(アルキレン)−R26;特にR26が場合により置換されてもよいアリールまたは場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
17.OC(=O)[N(CH2CH2)2N]−R21;特にR21が場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
18.NR11C(=O)OR23;特にR23が場合により置換されてもよいアリールであるもの。
19.NR11C(=O)S−R18。
20.NR11C(=O)NR11R23;特にR23が場合により置換されてもよいアリールまたは場合により置換されてもよいヘテロアリールであるもの。
21.NR11C(=S)NR11R23;特にR23が場合により置換されてもよいアリールであるもの。
22.NR11S(=O)2N(R15)2。
23.NR11C(=O)NR11(アルキレン)−R24;特にR24が場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルまたは場合により置換されてもよいヘテロアリール
であるもの。
24.NR11C(=O)NR11NR16AR16B。
25.置換されたアルキル、ここで置換基の1つは場合により置換されてもよいスピロシクロアルキル基である。
26.場合により置換されてもよい(アルキレン)x−シクロアルキル、特に場合により置換されてもよい(C1−アルキレン)−シクロアルキルおよび場合により置換されてもよいシクロアルキル。
27.場合により置換されてもよい−(アルキレン)x−ヘテロシクロアルキル、ここでヘテロシクロアルキルは非置換N−モルホリニル、N−ピペリジルまたはN−チオモルホリニルは含まず;特に場合により置換されてもよい(C1−アルキレン)−ヘテロシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、そしてより好ましくは2つのヘテロ原子を有する場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、場合により置換されてもよいテトラヒドロフラニル、および場合により置換されてもよいテトラヒドロピラニル。
28.NR11R32、特にR32がフェニル基であるもの、そしてここでフェニル基は1もしくは複数のアルコキシ基で、そして特に1もしくは複数のメトキシ基で場合により置換されてもよい。
6)」は、整数1、2、3、4、5および6を含むことを意図している。好適な態様には、各個別の整数範囲、ならびに整数の任意のサブコンビネーションを含む。例えば「1〜6」の好適な整数には、1、2、3、4、5、6、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、2〜3、2〜4、2〜5、2〜6等を含むことができる。
し、「外因性」とは系に加えられた栄養因子を称する。定義したように、「栄養因子誘導活性」には、(1)内因性栄養因子、(2)外因性栄養因子および(3)内因性と外因性の栄養因子の組み合わせにより誘導される活性が包含される。
チル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製される塩を含む。
技術により分割および回収することができる。特異的な立体異性体の分割および回収に有用な方法は、Eliel,E.L.;Wilen,S.H.有機化合物の立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds);ウィリー:ニューヨーク、1994、およびJacques,J,et.al.エナンチオマー、ラセミ体および分割(Enantiomers,Racemates,and Resolutions);
ウィリー:ニューヨーク、1981(各々、引用により本明細書に編入する)に記載されている。
本発明の表1〜3に示す例を調製するための一般的経路を、スキーム1〜18に示す。実施例を調製するために使用する中間体およびそれらの質量分析データを表Bに示す。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な技術により容易に合成される。本発明と関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業上の工業規模を含む任意の規模で実施されることを意図している。合成スキーム中のすべての置換基は他に言及しない限り、前に定義した通りである。
ボネート中間体を使用した。同様にウレア、O−カルバメートおよびN−カルバメート誘導体は、イソシアネートまたはクロロホルメートを用いた適切なアミンまたはフェノール中間体の反応から、あるいは適切なニトロフェニルカルボネート、ニトロフェニルカルバメートまたはトリクロロメチルカルボニルから調製することができる(J.Org.Chem.2003,68,3733−3735を参照にされたい)。実施例60〜67のようなエーテル誘導体は、有機合成の当業者に知られている標準的なアルキル化技術を使用して、フェノール中間体から調製することができる。
する経路を示す。アミノ誘導体I−29およびI−37は、適切なシアノ−エステルを適切なアルキルヨージドまたはブロミドを用いてアルキル化し、続いてニトロ化することにより調製し、そして続いてRaNi還元によりアミノ−ラクタムを提供する。アミノ−ラクタム中間体と適切なヘテロアリールブロミドまたはクロライドとの反応により、所望の化合物が生成した。
室温で反応管中のジオール中間体I−1(1当量)の懸濁液(適切なアルコールまたは塩化メチレンもしくはクロロホルムを含む適切なアルコール中)に、ゆっくりと無水トリフルオロ酢酸(1〜2当量)を加えた。管に窒素を流し、そしてしっかりと密閉した。混合物を室温で1〜2時間撹拌し、次いで80℃で2〜60時間加熱し、そして出発材料の消失をHPLCにより監視した。完了したら、反応物を室温に冷却し、濃縮し、そして残渣をエーテルでトリチュレートするか、または生じた沈殿を濾過により集めるか、または生成物を反応混合物から適切な有機溶媒で抽出するいずれかにより処理した。固体生成物はエーテルでトリチュレートするか、または酢酸エチルもしくは酢酸エチルとヘキサンとの混合物を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
実施例1.白色固体 1H NMR(DMSO−d6):δ0.87(t,6H),1.50(m,4H),1.93(m,2H),3.46(m,2H),4.52(s,2H),4.62(s,2H),4.73(m,3H),4.89(s,2H),7.37(m,2H),7.48(m,1H),7.66(m,2H),7.91(s,1H),8.54(s,1H),9.47(d,1H);MS(m/e)469(M+1)。
実施例2.1H NMR(DMSO−d6):δ0.89(d,6H),1.47(m,2H),1.70(m,1H),1.96(m,2H),3.52(m,4H),4.56(s,2H),4.64(s,2H),4.77(m,2H),4.93(s,2H),7.40(m,2H),7.51(d,1H),7.69(m,2H),7.94(s,1H),8.
58(s,1H),7.48(d,1H);MS(m/e)469(M+Na)。
実施例3.1H NMR(DMSO−d6):δ1.51(m,2H),1.98(m,4H),3.52(m,2H),3.67(m,1H),3.84(m,2H),4.58(s,2H),4.73(s,2H),4.79(m,4H),4.95(s,2H),7.28−7.48(m,2H),7.54(d,1H),7.67−7.80(m,2H),7.96(s,1H),7.60(s,1H),9.51(d,1H);MS(ESI):m/e
505(M+Na)+。
中間体ジオールI−1(0.150g、0.37ミリモル)の十分に撹拌した懸濁液(7mLの塩化メチレン中)に、順次、無水トリフルオロ酢酸(0.395g、1.88ミリモル)、そしてN−メチルモルホリン(0.152g、1.5ミリモル)を5℃およびアルゴン雰囲気下で加えた。生じた懸濁液をさらに室温で3時間撹拌し、そして低沸点溶媒を真空下で除去した。固体を70mLのアセトニトリルに懸濁し、そして過剰なアミンまたはアミドを加えて18時間還流し、そしてアセトニトリルを真空下で除去した。粗材料をTHFおよびMeOH(1:1比、7mL)の混合物に溶解し、そして10mLの0.5M NaOMe溶液(MeOH中)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして低沸点溶媒を真空下で除去し、そして反応混合物を水でクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて粗固体を与えた。粗材料は塩化メチレン中の5%MeOHを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。
実施例4.1H NMR(CD3)2SO δ:1.86−1.99(m,2H),2.0−2.46(m,m,4H),3.15(t,2H),3.35−3.47(m,2H),4.45−4.52(m,4H),4.71−4.73(m,2H),4.88(s,2H),7.30−7.41(m,3H),7.62−7.69(m,2H),7.82(s,1H),8.55(s,1H),9.46(d,1H);MS:m/e 466(M+1)。
実施例5.1H NMR(CD3)2SO δ:1.68(br s,4H),1.90−1.92(m,2H),2.11−2.14(m,2H),3.09−3.22(m,2H),3.40−3.47(m,2H),4.50(s,1H),4.65−4.74(m,4H),4.87(s,2H),7.32−7.41(m,3H),7.61−7.68(m,2H),7.81(s,1H),8.53(s,1H),9.46(d,1H);MS:m/e 480(M+1)。
実施例6.1H NMR(CD3)2SO δ:1.91−1.93(m,2H),3.42−3.46(m,2H),4.50(s,2H),4.69−4.74(m,2H),4.88(s,2H),5.70(s,2H),7.32−7.41(m,2H),7.57−7.63(m,2H),7.73(d,1H),8.14(s,1H),8.59(s,1H),9.26(s,1H),9.46(d,1H),10.76(s,1H)。
実施例7.エタノールアミン(43.9μL、0.729ミリモル)の撹拌溶液(4mLのTHF中)に、水素化ナトリウム(17.5mg、0.729ミリモル)を室温で窒素下で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、そしてエステル中間体I−2(166mg、0.243ミリモル)の溶液(4mLのTHF中)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下にて濃縮して黄色い残渣を得た。残渣を塩化メチレンに溶解し、そして氷浴中で0℃に冷却した。塩化チオニル(70.9μL、0.972ミリモル)をゆっくり滴下した。混合物が赤−オレンジ色になり、そして室温に1.5時間暖めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷に注ぎ、そして固体の炭酸カリウムでpH9に中和した。固体沈殿が形成し、そしてこれを濾過により集め、そして10%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用TLCにより精製して、黄褐色の固体を得た(10.3mg、10%収率)。
1H NMR(DMSO−d6):δ2.85(m,2H),3.03(t,2H),3.8
2(s,3H),4.00(t,2H),4.45(t,2H),4.84(s,2H),6.83(d,1H),8.00(d,1H),8.19(d,1H),8.39(s,1H),11.91(s,1H);MS(ESI):m/e 424(M+1)+。
実施例8.乾燥DMF(3.2mL)中の3−ブロモ中間体I−3(0.224g)、エチルアクリレート(170μL)、Pd(II)アセテート(3.5mg)、トリ(O)トリルホスフィン(18.6mg)およびTEA(0.3mL)を、90℃で21時間加熱した。形成した灰色の粉末を集め、そして塩化メチレン(15mL)で希釈し、2%クエン酸およびNaCl溶液で洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を蒸発させて暗茶色のガムを得、トリチュレートしてオレンジ色の固体を得た。1H NMRは生成物を示した。ビニルエステル中間体(120mg)を60μLのヒドラジンと200μLのエタノール中で混合し、そして70℃に3時間加熱した。得られた茶色いガムは、酢酸エチルで希釈した。沈降した暗く着色したガムをデカントした。酢酸エチル溶液を蒸発させ、そして泡沫固体を得た。HPLCは60%の生成物の存在を示した;MS m/e453(M+1)+。
実施例9.
工程A.塩化アルミニウム(0.47g、0.00353モル)の撹拌懸濁液(5mLの1,2−ジクロロエタン中)に、3−カルボメトキシプロピオニルクロライド(0.43mL、0.00353モル)を加えた。反応物は次第に均一になった。中間体I−4(0.5g、0.00141モル)の懸濁液を混合物に加えた。オレンジ色の反応混合物を一晩、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして氷に注ぎ、そして濃HClを加えた。混合物を30分間撹拌し、そして固体を濾過により集めた(0.52g、79%収率)。
1H NMR(DMSO−d6):δ2.86(m,2H),3.02(m,2H),3.14(t,2H),3.41(t,2H),3.82(s,3H),4.85(s,2H),6.85(d,1H),6.91(s,1H),7.59(d,1H),7.94(d,1H),8.19(d,1H),8.26(s,1H),8.34(s,1H),10.86(s,1H),11.78(s,1H);MS(ESI):m/e 451(M+1)+。
実施例10.実施例9工程Aで生成した、DMF(3mL)に溶解したエステル中間体(110mg、0.222ミリモル)を、密閉ガラス反応管に入れた。メチルヒドラジン(35.4μL、0.666ミリモル)を反応混合物に加え、そして管を密閉し、そして80℃で96時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して黄色い油が残った。この油に水を加え、そして形成した沈殿を濾過により集めた。固体は5%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用TLCクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体(12%収率)を得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ2.50(t,2H),2.86(m,2H),3.03(m,2H),3.17(t,2H),3.37(s,3H),3.82(s,3H),4.86(s,2H),6.83(d,1H),6.91(s,1H),7.60(d,1H),7.98(d,1H),8.19(d,1H),8.27(s,1H),8.41(s,1H),11.8(s,1H);MS(ESI):m/e 465(M+1)+。
実施例11.この化合物は、工程Aからのエステル(110mg、0.259ミリモル)および2−ヒドロキシエチルヒドラジン(52.6μL、0.777ミリモル)を使用して実施例9の方法に類似した方法により調製した。反応混合物を100℃で48時間加熱した。反応溶媒は真空下で除去してオレンジ色の油が残り、これは10%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用TLCクロマトグラフィーにより精製して、
黄色い固体(38mg、30%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ2.56(dd,2H),2.85(dd,2H),3.02(dd,2H),3.16(dd,2H),3.67(dd,2H),3.85(dd,2H),3.82(s,3H),4.69(t,1H),4.86(s,2H),6.83(d,1H),6.91(s,1H),7.61(d,1H),7.99(d,1H),8.20(d,1H),8.26(s,1H),8.41(s,1H),11.79(s,1H);MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
アルデヒド中間体I−5の合成
インデノカルバゾール中間体I−40(8.0g、0.258モル)の懸濁液(300mLのアセトニトリル中)に、室温で窒素下にてエチルアクリレート(4.19mL、0.387モル)、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)(1.93mL、0.013モル)を加えた。DBUを加えた後、反応物がオレンジから緑色に変化した。反応混合物は一晩、加熱還流した。混合物は反応を通じて不均一なままであり、そして色が暗くなった。少量のアリコートを18時間後に取り出し、そして固体を濾過により集めた。サンプルの1H NMRは残る出発材料が無いことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして固体を濾過により集めた。固体は冷アセトニトリルで数回洗浄し、そして真空下で55℃にて乾燥させて、明るいオレンジ色の固体を得た(5.4g、78%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ9.72(t,3H,J=6.8),2.87(m,2H),3.89(q,2H,J=6.8),4.49(s,2H),4.88(s,2H),4.92(m,2H),7.29−7.48(m,3H),7.50−7.73(m,3H),7.96(d,1H,J=7.33),8.56(s,1H),9.47(d,1H,J=7.33)。エステル中間体(10g、24.3ミリモル)および1,1−ジクロロメチルメチルエーテル(55.6g、488ミリモル)の十分に撹拌した懸濁液(250mLの塩化メチレンおよび40mLのトルエンの混合物中)に、塩化錫(IV)(95.1g、365ミリモル)(塩化メチレン中の1M溶液)を加えた。室温で反応の4.5時間後、反応物を水性2N HCl(150mL)でクエンチし、そして塩化メチレンおよびトルエンを真空下で除去した。粗残渣にさらなる量の2N HCl(350mL)およびt−ブチルメチルメチルエーテル(200mL)を加えた。生じた懸濁液をさらに室温で14時間撹拌し、そして濾過し、t−ブチルメチルメチルエーテルで洗浄した。粗材料を酢酸エチル(125mL)およびテトラヒドロフラン(125mL)に懸濁し、そして室温で14時間撹拌し、次いで濾過、そして冷酢酸エチルで洗浄して8.4gのアルデヒド(79%収率)を得た。1H NMR:(DMSO−d6)δ:0.98(t,3H),2.92(t,2H),3.88(q,2H),4.65(s,2H),4.92−5.08(m,4H),7.25−7.45(m,2H),7.75(d,1H),7.85(d,1H),8.05(d,1H),8.52(s,1H),8.69(s,1H),8.95(s,1H),10.18(s,1H);MS m/e 439(M+1)。
中間体I−5(0.2g、0.45ミリモル)、ジオールまたはチオール(>4.5ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(0.13g、0.68ミリモル)およびアンバーライト(1g)の混合物(3mLの1−メチル−2−ピロリジノンおよび25mLのトルエン中)を、Dean−Stark装置を使用し、そしてアルゴン雰囲気下で2日間還流した。反応混合物を濾過し、1−メチル−2−ピロリジノンおよびTHFで洗浄し、次いで濃縮した。油性液体を水性の飽和NaHCO3溶液でクエンチし、そして固体を濾過し、水で洗浄して粗材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物に仕上げた。生成物(1ミリモル)をTHF(4mL)に溶解し、そして水素化ホウ素リチウム(5ミリモル)(THF中の1M溶液)を0℃で加え、次いで室温で14時間撹拌した。反応物を水性NaHCO3溶液でクエンチし、そして酢酸エチル(3X20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た。
実施例12.1H NMR,(DMSO−d6)δ:1.82−2.00(m,2H),3.42−3.55(m,2H),3.95(t,2H),4.12(t,2H),4.51(s,2H),4.65−4.80(m,2H),4.91(s,2H),5.90(s,2H),7.32−7.45(m,2H),7.55−7.70(m,2H),7.80(d,1H),7.98(s,1H),8.58(s,1H),9.48(d,1H);MS m/e 441(M+1)。
実施例13.1H NMR,(DMSO−d6)δ:1.82−1.95(m,2H),3.42−3.62(m,2H),3.95(t,2H),4.25−4.39(d,d,2H),4.65(s,2H),4.63−4.72(m,2H),4.89(s,2H),5.72(s,1H),7.32−7.55(s,2H),7.68(d,1H),7.69−7.82(m,2H),7.96(s,1H),8.55(s,1H),9.48(d,1H);MS m/e 455(M+1)。
実施例14.1H NMR,(DMSO−d6)δ:0.80(s,3H),1.28(s,3H),1.97−2.33(m,2H),3.40−3.52(m,2H),3.69−3.76(d,d 4H),4.55(s,2H),4.73−4.77(m,2H),4.93(s,2H),5.62(s,1H),7.35−7.45(m,2H),7.62−7.68(m,2H),7.74(d,1H),8.01(s,1H),8.51(s,1H),9.51(d,1H);MS m/e 483(M+1)。
実施例15.1H NMR,(DMSO−d6)δ:1.19−1.38(4xd,6H),1.96−1.99(m,2H),3.41−3.53(m,2H),3.82−3.87(m,2H),4.55(s,2H),4.72−4.79(m,2H),4.94(s,2H),6.10(s,1H),7.35−7.44(m,2H),7.61−7.68(m,2H),7.75(d,1H),8.02(s,1H),8.53(s,1H),9.51(d,1H);MS m/e 469(M+1)。
実施例16.MS m/e 529(M+1)。
実施例17.MS m/e 487(M+1)。
実施例18.MS m/e 609(M+1)。
実施例19.MS m/e 567(M+1)。
実施例20.MS m/e 511(M+1)。
実施例21.MS m/e 557(M+1)。
実施例22.MS m/e 515(M+1)。
実施例23.MS m/e 539(M+1)。
実施例24.MS m/e 497(M+1)。
実施例25.MS m/e 515(M+1)。
実施例26.MS m/e 473(M+1)。
実施例27.MS m/e 471(M+1)。
実施例28.MS m/e 497(M+1)。
実施例29.ピリジン(0.5mL)中の中間体I−6(30mg、0.07ミリモル)に、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)ヒドロキシルアミン(33mg、0.282ミリモル、4当量)を加え、そして反応物を100℃で一晩加熱した。反応物を真空下で濃縮し、水と撹拌し、生成物を集め、そして80℃で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO)8.52(1H,s),8.42(1H,s),8.17(1H,s),7.89(1H,d),7.81(1H,d),7.74(1H,d),6.91(1H,s),6.82(1H,d),5.35(1H,s),5.01(1H,t),4.81(2H,s),4.68(2H,d),3.86(6H,m),3.56(1H,m),3.30(2H,m),2.79(2H,m),1.90(2H,m),1.68(4H,m)MS m/e 526(M+1)+。
実施例30.アミノメチル中間体I−7(50mg、0.11ミリモル)を、無水炭酸ナ
トリウム(23mg、0.22ミリモル、2当量)を含有する10.65μlのシアノーゲンブロミド(0.11ミリモル)の撹拌溶液(1mLの乾燥エーテル中)に−20℃で加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで0℃に暖め、そして次いで過剰なシアノーゲンブロミドおよび炭酸ナトリウムを加えた。反応物は一晩撹拌しながら室温に暖め、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。サンプルをDMFに溶解し、シリカゲルを懸濁し、濃縮し、次いでメタノール/メチレン(95/5から9/1に上昇)を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を濃縮し、次いで残渣をエーテルでトリチュレートし、集め、そして乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.40(1H,s),7.95(1H,s),7.85(1H,d),7.72(1H,d),7.50(1H,d),7.29(1H,m),6.90(1H,s),6.75(1H,d),4.98(1H,m),4.78(2H,s),4.65(3H,m),4.25(2H,d),3.83(3H,m),3.32(1H,m),2.75(2H,m),1.30(6H,d)MS m/e=481(M+1)+。
実施例31.中間体I−8(3.46g、7.1ミリモル)の撹拌溶液(30mLのDMF中)に、窒素下でビニルトリブチルチン(3.11mL、0.0113モル)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.49g、0.00071モル)を加えた。混合物を一晩、加熱還流し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過し、そして真空下で暗色の油に濃縮した。この油をエーテルでトリチュレートし、そして生じた沈殿を集め、そしてヘキサン/酢酸エチル(1:1)、次いで酢酸エチル(100%)を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色い固体(2.3g、63%収率)を得た。MS(ESI):m/e 515(M+1)+。この生成物(0.44g、0.855ミリモル)の撹拌溶液(10mLのTHF中)に、室温で窒素下にて四酸化オスミウム(8.55mL、0.855ミリモル、0.1M溶液)およびピリジン(0.55mL、6.84ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して黄色い固体を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色い固体(0.33g、72%収率)を得た。MS(ESI):m/e549(M+1)+。このジオール(83mg、0.151ミリモル)の撹拌溶液(8mLのベンゼン中)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(48.9mg、0.302ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩、加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空下で除去して褐色固体を得、これを水でトリチュレートし、そして濾過により集めた。固体は5%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用TLCクロマトグラフィーにより精製して、明褐色の固体を得た(25%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ2.73(m,2H),3.25(m,4H),3.82(s,3H),3.85(m,2H),4.35(s,2H),4.64(t,1H),4.75(s,2H),4.94(t,1H),6.11(t,1H),6.82(d,1H),6.89(s,1H),7.15(d,3H),7.63(d,1H),7.82(d,1H),7.90(d,1H),8.12(s,1H),8.46(s,1H),MS(ESI):m/e 575(M+1)+,597(M+Na)+。
実施例32.塩化アルミニウム(0.23g、1.76ミリモル)の撹拌懸濁液(5mLの1,2−ジクロロエタン中)に、室温で窒素下にて3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(0.19g、1.76ミリモル)(3mLの1,2−ジクロロエタン中)を加えた。混合物は次第に均一になり、そしてI−4(0.25g、0.705モル)の懸濁液(3mLの1,2−ジクロロエタン中)を加えた。反応混合物を一晩、60℃に加熱した。さらにアシル化剤(2当量)を調製し、そして反応混合物に加えた。混合物はさらに1時間、60℃に加熱し続けた。混合物を氷に注ぎ、そして濃HClを加えた。生じた沈殿を濾過により集め、そして10%メタノール/クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用TLCクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体を得た(70%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.24(m,1H),1.58(m,1H),2.31(m,1H),2.41(m,1H),2.86(m,2H),3.03(m,2H),3.82(s,3H),4.86(q,2H),6.83(d,1H),6.92(s,1H),7.62(d,1H),8.13(d,1H),8.20(d,1H),8.45(s,1H),8.62(s,1H),12.02(s,1H);MS(ESI):m/e 467(M+1)+,489(M+Na)+。
実施例33〜36は、実施例32の一般法を使用して調製した。
実施例33.MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例34.MS(ESI):m/e 407(M+1)+。
実施例35.MS(ESI):m/e 479(M+1)+。
実施例36.MS(ESI):m/e 505(M+1)+。
実施例37.この化合物は、実施例36の水素化ホウ素ナトリウム還元により調製した。MS(ESI)m/e 439(M+1)+。
実施例38.この化合物は、実施例37をTFAおよびトリエチルシランでCH2Cl2中にて処理することにより調製した。MS(ESI)m/e 423(M+1)+。
実施例39.ブロモ中間体I−9(68mg、0.139ミリモル)、トリブチルスタンニルジオキセン(104mg、0.277ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(5mg)を、2mLの無水N,N−ジメチルホルムアミド中で合わせ、そして80℃で16時間加熱した。混合物を700mgのシリカで濃縮し、そしてシリカ床に乗せた。1〜3%メタノール:ジクロロメタンの勾配を用いた中圧液体クロマトグラフィーで47mgの黄色い固体を得た。NMR(DMSO−d6)δ9.55(d,1H),8.6(s,1H),7.95(s,1H),7.6−7.75(m,3H),7.3−7.45(m,2H),7.05(s,1H),5.0(s,2H),4.75(t,2H),4.58(s,2H),4.3(br s,2H),4.15(m,4H),2.15(m,2H),2.05(s,3H).MS(ES+):495(M+1)。
実施例40:約40mgの実施例39を3時間撹拌し、次いで40mgの炭酸カリウム(50mLのメタノール:水(25:1)中)と2時間、加熱還流した。溶液を約5mLに濃縮した。10mLの水を加え、そして溶液を0℃に冷却し、そして生成物を濾過により集めた。白−黄色固体を水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、28mgの生成物を得た。NMR(DMSO−d6)δ9.55(d,1H),8.6(s,1H),7.95(s,1H),7.6−7.75(m,3H),7.35−7.5(m,2H),7.05(s,1H),5.0(s,2H),4.8(br s,2H),4.6(s,2H),4.35(br s,2H),4.17(br s,2H),3.53(br s,2H),2.0(m,2H)。
実施例41.密閉した反応管中のブロモ中間体I−10(50mg、0.109ミリモル)(1mLのDMF中)に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(4mg、0.005ミリモル、5モル%)および2−(トリブチルスタンニル)−5,6−ジヒドロ−[1,4]−ジオキシン(82mg、0.218ミリモル)を加え、そして90℃で一晩加熱した。DMFを減圧化で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発させた。生成物は酢酸エチル/ヘキサン(70%から100%酢酸エチルに上昇させた)を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、そして得られた固体を80℃で12時間乾燥させた。MS m/e 467(M+1)+。
実施例42.この化合物はブロモ中間体I−11を使用して実施例41と同じ様式で調製した。1H NMR(DMSO−d6)11.90(1H,s),9.22(1H,d),8.41(1H,s),7.92(1H,m),7.53(2H,s),7.28(1H,s),6.98(2H,m),4.92(2H,s),4.30(2H,m),4.10(4H,m),3.89(3H,s).MS m/e 425(M+1)+。
実施例43.中間体I−12(100mg)(1mLのDMF中)に、水酸化パラジウム(5mg)および1滴の濃HClを加えた。反応混合物をParr装置で50psiにて
5時間水素化した。触媒は濾過により除去し、そして溶媒を真空下で濃縮した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、集め、そして乾燥させた。MS m/e 496(M+1)+。
実施例44.この化合物は、中間体I−9および1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−ボロン酸を使用して、実施例40に類似する様式で調製した。MS m/e 450(M+1)+。
実施例45.この化合物は、炭素担持パラジウムでの水素化により実施例44から調製した。MS m/e 452(M+1)+。
実施例46〜48は適切な求電子剤での処理により実施例45から調製した。
実施例46.MS m/e 452(M+1)+。
実施例47.MS m/e 530(M+1)+。
実施例48.MS m/e 559(M+1)+。
実施例49.
工程A:中間体I−13(4.4g、11.9ミリモル)の十分に撹拌した懸濁液(51mLの1−メチル−2−ピロリジノンおよび51mLの塩化メチレンの混合物中)に、室温で順次、トリエチルアミン(2.99g、29.6ミリモル)、触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.2g)および無水酢酸(3.04g、29.8ミリモル)を加えた。室温で16時間後、反応物を水(150mL)でクエンチし、そして塩化メチレンを真空下で除去した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて生成物(4.5g、90%収率)を得た。1H NMR,(DMSO−d6)δ:2.01(s,3H),2.06−2.18(m,2H),4.06−4.16(m,2H),4.51(s,2H),4.75−4.87(m,2H),4.92(s,2H),7.27−7.78(m,6H),8.00(d,1H),8.54(s,1H),9.51(d,2H)。
NMR,(DMSO−d6)δ:2.01(s,3H),2.18−2.50(m,2H),3.82(s,3H),4.10−4.13(m,2H),4.53(s,2H),4.78−4.79(m,2H),4.91(s,2H),7.39−7.44(m,2H),7.66−7.68(d,1H),7.79(d,1H),8.00(s,1H),8.31(d,1H),8.59(s,1H),9.16(s,1H),9.50−9.52(d,1H)
;MS m/e 468(M+1)。
実施例50:実施例49(0.195g、0.34ミリモル)の十分に撹拌した溶液(1mLのテトラヒドロフラン中)に、メタノール性アンモニア(25mL)を加え、次いで80℃で14時間加熱した。反応物を〜2mLに濃縮し、そしてエチルエーテルをゆっくり加えた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて実施例50(89mg、53%収率)を得た:MS m/e 484(M+1)。
実施例51:工程C、実施例49からの生成物(0.171g、0.364ミリモル)およびアクリロニトリル(5mL)の混合物(1mLの1−メチル−2−ピロリジノン中)を、100℃で14時間加熱した。アクリロニトリルを真空下で除去し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、必要な生成物を得た(0.150g、79%収率)。生成物をテトラヒドロフラン(2mL)に懸濁し、そしてメタノール性アンモニア(15mL)で処理し、次いで70℃で24時間加熱した。メタノールを真空下で除去し、そして粗生材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(25mg、18%収率)を得た。MS m/e 479(M+1)。
実施例52〜53に関する一般的手順。
実施例52.(79%)MS m/e 546(M+1);1H NMR(DMSO−d6)11.60(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,1H),7.80(t,1H),7.59(s,1H),7.52(d,1H),7.34(m,H),7.26(m,H),7.19(m,H),4.76(s,2H),4.68(m,1H),3.00(m,2H),2.83(t,4H),2.66(t,2H),1.31(d,6H)。
実施例53.MS m/e 511(M+1); 1H NMR(DMSO−d6)11.61(s,1H),8.33(s,1H),8.30(t,1H),8.16(d,1H),7.67(s,1H),7.57(d,1H),7.50(d,1H),7.33(d,2H),7.19(d,2H),6.86(s,1H),6.78(d,1H),4.77(s,2H),4.69(m,1H),4.28(d,2H),4.18(d,1H),3.00(t,2H),2.82(t,2H),1.31(d,6H)。
00mL)と一緒に入れた。一酸化炭素を加え、そして管を密閉し、そして150℃に加熱した。4時間後、さらなる一酸化炭素を加え、そして混合物を加熱し続けた。これをもう1回繰り返した。24時間の全反応時間後、混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをTHFで洗浄し、そして濾液を濾過し、真空下で濃縮した。固体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
実施例54〜58は中間体I−15またはI−16を使用して調製した。
実施例54.(71% 収率)1H NMR(DMSO−d6):δ1.2−1.35(m,5H),1.57(m,1H),1.73(m,2H),1.86(,.2H),2.82(m,2H),3.50(m,2H),3.84(m,5H),4.64(m,2H),4.73(s,2H),6.06(m,1H),6.80(d,1H),6.89(s,1H),7.41(d,1H),7.58(d,1H),7.91(d,1H),8.08(s,1H),8.32(d,2H)。
実施例55.(92% 収率) 1H NMR(DMSO−d6):δ2.75(m,2H),3.30(m,2H),3.75(s,6H),3.80(m,2H),3.81(s,3H),4.30(d,2H),4.35(s,2H),4.62(s,2H),4.78(m,2H),6.26(s,1H),3.39(s,1H),6.49(t,1H),6.69(s,1H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),6.95(d,4H),7.01(m,2H),7.14(d,3H),7.19(d,4H),7.58(m,2H),7.73(s,1H),7.90(d,1H),8.48(s,1H)。
実施例56.MS(ESI)m/e 630(M+1)+。
実施例57.(52% 収率)1H NMR(DMSO−d6):δ2.75(m,2H),3.74(s,6H),3.29(m,2H),3.82(s,5H),3.84(m,2H),4.36(s,2H),4.65(s,2H),4.83(m,2H),6.70(s,1H),6.84(d,1H),6.91(s,1H),6.96(d,4H),7.01(m,2H),7.15(m,4H),7.22(d,4H),7.32(s,1H),7.67(s,1H),7.70(d,1H),7.80(d,1H),7.91(d,1H),8.04(s,1H),10.1(s,1H)。
実施例58. 明灰色−茶色固体(51% 収率).1H NMR(DMSO−d6):δ1.09(t,6H),2.79(m,2H),3.40(m,2H),3.70(m,2H),3.82(s,3H),4.60(m,2H),4.73(s,2H),5.75(s,2H),6.80(d,1H),6.89(s,1H),7.59(d,2H),7.89(d,1H),8.15(s,1H),8.32(s,1H);MS(ESI):m/e 500(M+1)+。
実施例59.中間体I−17(46.3mg、0.1ミリモル)、Pd(ジベンジリデンアセトン)2(2.87mg、0.005ミリモル)、P(t−Bu)3(9.9μL、0.04ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(14.4mg、0.15ミリモル)およびピロリジン(13μL、0.15ミリモル)の混合物(2.0mLのキシレン中)を、アルゴン下で72時間還流した。反応はHPLCにより監視した。反応物をCH2Cl
2で希釈し、セライトを通して濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。溶媒を濃縮し、そして生成物はヘキサン中、70%EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、7.5mg(17%)の6−シアノ−8−フルオロ−2−ピロリジン−1−イル−12,13−ジヒドロ−11H−11−アザ−インデノ[2,1−a]フェナントレン−5−カルボン酸エチルエステルを得た。MS:452m/e(M−1)−。シアノエステル中間体(6mg、0.013ミリモル)、ラネー−Ni(20mg)の混合物(1.5mLのDMFおよび0.15mLのMeOH中)を50psiのH2下でParr装置を用いて1週間、室温で水素化した。反応はHPLCで監視した。触媒を濾過により除去し、そして溶媒を濃縮して3.5mg(66%)の生成物ラクタムを得た。MS m/e 412(M+1)+。
実施例60.中間体I−14(16.5mg、0.041ミリモル)および炭酸セシウム(88mg、1.1当量)の混合物(2.0mLのCH3CN中)を、N2下でシクロペンチルブロミド(8.0μL、2.0当量)に加えた。70℃で24時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。CH2Cl2/MeOHを用いた調製用TLCプレートによる精製で、生成物(4.0mg、23%)を得た;MS:467 m/e (M+1)+。
方法A:ヒドロキシ中間体(0.2ミリモル)、ヨウ化カリウム(3.3mg、0.1当量)、N−テトラブチルアンモニウムブロミド(0.1当量)、水酸化セシウム水和物(3当量)および20mgの4Åシーブの混合物(2.0mLのCH3CN中)に、適切なアルキルブロミドまたはアルキルヨージドをN2下で加えた。混合物を50℃で14〜72時間撹拌した後、反応混合物をCH3CNで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。CH2Cl2/MeOHでの調製用TLCプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
ヒドロキシ中間体(0.2ミリモル)および炭酸セシウム(3当量)の混合物(2.0mLのCH3CN中)に、適切なアルキルブロミドまたはアルキルヨージドをN2下で加えた。混合物を50〜80℃で14〜72時間撹拌した後、混合物をCH3CNで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。CH2Cl2/MeOHでの調製用TLCプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
ヒドロキシ中間体(0.1ミリモル)、水酸化ナトリウム(1.5当量)およびN−テトラブチルアンモニウムブロミド(0.1当量)の混合物(0.5mLのCH2Cl2および0.5mLの水中)に、適切なアルキルブロミドをN2下で加えた。混合物を室温で14〜72時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。CH2Cl2/MeOHでの調製用TLCプレートまたは結晶化による精製で所望の生成物を得た。
実施例61.方法A:フェノールI−18およびシクロペンチルブロミド;14時間;調製用TLC(CH2Cl2中の10%MeOH);収率10%;MS:m/e453m/e(M+1)+。
実施例62.方法A:フェノールI−18およびシクロヘキシルヨージド;40時間;調製用TLC(CH2Cl2中の10%MeOH);収率10%;MS:m/e467m/e(M+1)+。
実施例63.方法B:フェノールI−18および3−ブロモシクロヘキセン;80℃で48時間;調製用TLC(CH2Cl2中の10%MeOH);収率19%;MS:m/e487m/e(M+Na)+。
実施例64.方法A:フェノールI−18およびジメチルブロモマロネート;80℃で48時間;調製用TLC(CH2Cl2中の10%MeOH);収率18%;MS:m/e537m/e(M+Na)+。
実施例65.方法A:フェノールI−18および4−ブロモ−1,7−ジエトキシ−ヘプタン;80℃で24時間;調製用TLC(CH2Cl2中の10%MeOH);収率3%;MS:m/e571m/e(M+1)+。
実施例66および実施例67.方法A:フェノールI−19およびシクロペンチルブロミド;50℃で20時間;調製用TLC(CH2Cl2中の10%MeOH);収率実施例66(5%);MS:499m/e(M+Na)+;実施例67(20%);MS:431m/e(M+Na)+。
実施例68.塩化アルミニウム(0.35g、0.0026モル)の撹拌懸濁液(8mLの塩化メチレン中)に、窒素下にて3−カルボメトキシプロピオニルクロライド(0.323mL、0.0026モル)を加えた。混合物は次第に均一になり、そして中間体I−13(0.32g、0.00087モル)の懸濁液(4mLの1,2−ジクロロエタン中)を加えた。混合物を一晩、加熱還流した。さらにアシル化剤(1当量)を調製し、そして反応混合物に加えた。さらに3時間加熱した後、混合物を室温に冷却した。反応混合物を氷に注ぎ、濃HClをさらなる塩化メチレンと一緒に加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで塩化メチレンにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して褐色固体(0.41g、78%収率)を得た。上記化合物(100mg、0.167ミリモル)の撹拌溶液(4mLのTHF/H2O 3:1中)に、水素化ホウ素ナトリウム(12.6mg。0.334ミリモル)を1回で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶媒を除去し、そしてフラスコにさらに水を加えた。生成した沈殿を濾過により集めた。さらに精製は、5%メタノール/クロロホルムを展開溶媒として使用してシリカゲルによる調製用プレートクロマトグラフィーを使用して行い、白色固体(52mg、52%収率)を得た。MS(ESI):m/e 599(M+1)+。前記生成物(25mg、0.0418ミリモル)の撹拌溶液(6mLのTHF中)に、窒素下で水素化ナトリウム(5mg、0.125ミリモル)を1回で加えた。混合物を最初に0℃で撹拌し、次いで室温に暖めた。黄色い反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して明黄色の固体を得た。固体は5%メタノール/クロロホルムで展開した調製用プレートクロマトグラフィーにより精製した(12.6mg、53%収率)。1H NMR(CDCl3):δ0.93(m,2H),2.16(m,2H),2.38(m,1H),2.64(s,5H),2.77(m,3H),2.79(m,2H),3.71(s,3H),4.01(s,2H),4.15(m,2H),4.46(s,2H),4.52(m,2H),5.72(m,1H),7.36(t,1H),7.49(m,4H),7.62(s,1H),9.43(droad s,1H);MS(ESI):m/e 567(M+1)+。
実施例69.塩化アルミニウム(0.17g、1.24ミリモル)の撹拌懸濁液(5mLの1,2−ジクロロエタン中)に、無水2,2−ジメチルコハク酸(0.16g、1.98ミリモル)を加えた。混合物を20分間撹拌し、そして中間体I−4(0.22g、9.88ミリモル)の懸濁液(4mLの1,2−ジクロロエタン中)を加えた。混合物を一晩、油浴中で70℃にて加熱した。さらにアシル化剤(2当量)を加え、そして1時間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、そして氷に注いだ。濃HCl(2mL)を加え、そして沈殿が形成した。固体を濾過により集めて褐色固体を得た(0.25g、85%収率)を得た。MS(ESI):m/e 483(M+1)+。上記生成物(183mg、0.38ミリモル)の撹拌溶液(2mLのTHF/1mLのメタノール中)に、室温で窒素下にてトリメチルシリルジアゾメタンを滴下した(0.5mL)。反応混合物は曇り、そして激しいガスの発生が観察された。混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去し、黄色いフィルムが残った。フィルムを塩化メチレン/メタノールでトリチュレートし、そして濾過により固体を集めた。固体はシリカゲルによる調製用プレートクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体(180mg、96%収率)を得た。MS(ESI):m/e 497(M+1)+。前記生成物(180mg、0.362ミリモル)の撹拌溶液(5mLのTHF中)に、窒素下で水素化ホウ素リチウム(1.45mL、1.45ミリモル)を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を冷却し、そして水でクエンチした。激しいガスの発生が観察された。室温で1時間撹拌した後、反応溶媒を真空下で除去して白色固体が残り、これを水でトリチュレートした。固体を濾過により集め、そして10%メタノール/クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た(90.3mg、53%収率)。MS(ESI):m/e 471(M+1)+。前記生成物(40mg、0.085ミリモル)の撹拌溶液(5mLの塩化メチレン中)に、室温で窒素下にてトリフルオロ酢酸(6.5μl、0.085ミリモル)を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去して茶褐色の固体が残り、これを5%メタノール/クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た(28mg、74%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.19(d,6H),1.73(t,1H),2.18(m,1H),2.84(m,2H),3.01(m,2H),3.59(d,1H),3.75(d,1H),3.82(s,3H),4.79(s,2H),5.16(m,1H),6.82(d,1H),6.89(s,1H),7.44(d,1H),7.53(d,1H),7.87(s,1H),8.19(d,1H),8.33(s,1H),11.56(s,1H);MS(ESI):m/e 453(M+1)+。
実施例70.この化合物は実施例68の一般手順を使用して調製した。実施例69からのアシル中間体(0.15g、0.31ミリモル)の撹拌溶液(THF/H2O 3:1、8mL中)に、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(47mg、1.24ミリモル)を1回で加えた。油性沈殿がフラスコの壁に形成した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、そしてメタノールをゆっくりと加えて反応をクエンチした。反応溶媒を真空下で除去し、白色固体が残り、これを濾過により集め、そして10%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た(25mg、17%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.30(s,3H),1.34(s,3H),2.27(t,2H),2.85(m,2H),3.02(m,2H),3.82(s,3H),4.82(s,2H),5.77(m,1H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),7.53(d,1H),7.60(d,1H),8.02(s,1H),8.20(s,1H),8.44(s,1H),11.69(s,1H);MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例71.この化合物は実施例70の一般手順を使用して調製した。アシル化生成物(70mg、0.141ミリモル)を調製し、そしてTHF/H2O(3:1、8mL中)に懸濁し、そして0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.423ミリモル)を反応混合物に1回で加えた。激しいガスの発生が観察された。混合物を一晩、室温に暖めた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固体を得た。固体は5%メタノール/クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体を得た(12mg、18%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ2.37(m,2H),2.64−2.80(m,4H),2.84(m,2H),3.02(m,2H),3.82(s,3H),4.71(m,2H),4.82(s,2H),5.71(t,1H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),7.50(d,1H),7.60(d,1H),7.99(s,1H),8.20(d,1H),8.38(s,1H),11.7(s,1H);MS(ESI):m/e 439(M+1)+。
実施例72.この化合物は無水3,3−ジメチルグルタル酸を使用して、実施例70の一般手順を使用して調製した。MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例73.エチルヨージドおよび炭酸セシウムをアセトニトリル中で用いて実施例72の反応により調製した。MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
実施例74.この化合物は実施例70の一般手順を使用して調製した。MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
実施例75.実施例9、工程Aに関する手順に従い、アシル化生成物(100mg、0.201ミリモル)を調製し、そして室温で窒素下にてTHF(4mL)に懸濁した。水素化ホウ素リチウム(0.4mL、0.806ミリモル、2M溶液)を反応混合物に滴下した。室温で4時間撹拌した後、混合物を氷浴中で0℃に冷却し、そして水をゆっくり滴下して反応をクエンチした。ガスの発生が観察され、そして混合物が次第に均一になった。反応溶媒を真空下で除去し、白色固体が残り、これを水でトリチュレートし、そして生成した固体を濾過により集めてオフホワイト色の固体を得た(86mg、97%収率)。MS(ESI):m/e 443(M+1)+。以前に調製したジオール(80mg、0.181ミリモル)の撹拌懸濁液(4mLの1,2ジクロロエタン中)に、無水トリフルオロ酢酸(25.5μl、0.181ミリモル)を滴下した。混合物は均一になり、そして密閉試験管中で一晩、70℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して暗色固体が残った。固体をエーテルでトリチュレートし、そして濾過により集めた。固体は5%メタノール/クロロホルムを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た(12mg、16%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.83(m,1H),2.02(m,2H),2.35(m,1H),2.86(m,2H),3.03(m,2H),3.83(s,3H),3.86(m,1H),4.07(m,1H),4.81(s,2H),4.97(t,1H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),7.44(d,1H),7.53(d,1H),7.87(s,1H),8.19(d,1H),8.33(s,1H),11.56(s,1H);MS(ESI):m/e 425(M+1)+。
実施例76.この化合物は中間体I−13およびメチル−5−クロロ−5−オキソバレレートを使用して、実施例75と同じ方法を使用して調製した。生成物はオフホワイト色の固体として単離された(17.4mg、32%率)。1H NMR(DMSO−d6)4.76(m,2H),4.93(s,2H),7.35−7.45(m,2H),7.53(m,1H),7.68(t,2H),7.90(s,1H),8.53(s,1H),9.51(d,1H);MS(ESI):m/e 453(M+1)+。
実施例77.この化合物は中間体I−13および3−カルボメトキシプロピオニルクロライドを使用して実施例75と同じ方法を使用して調製し、オフホワイト色の固体を得た(8.2mg、11%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ2.01(m,4H),2.41(m,2H),3.51(m,2H),3.90(m,1H),4.08(m,2H),4.56(s,2H),4.75(m,2H),4.95(s,2H),4.98(m,1H),7.35(m,1H),7.43(m,1H),7.51(d,1H),7.70(m,2H),7.90(s,1H),8.54(s,1H),9.50(d,1H);MS(ESI):m/e 439(M+1)+。
実施例78.塩化アルミニウム(0.57g、4.3ミリモル)の撹拌懸濁液(6mLの1,2−ジクロロエタン中)に、カルボメトキシプロピオニルクロライド(0.529mL、4.3ミリモル)を加えた。反応混合物は均一になり、そして中間体I−40(0.61g、1.72モル)の懸濁液(4mLの1,2−ジクロロエタン中)を反応混合物に加えた。不均一なオレンジ色の混合物を油浴中で60℃に一晩加熱した。混合物を氷に注ぎ、そして濃HCl(2mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで生じた固体を濾過により集め、そして一晩風乾した。固体はメタノール/塩化メチレン中にスラリーとし、そして濾過により集めて褐色固体(0.53g、73%収率)を得た。MS(ESI):m/e 425(M+1)+。上記生成物(260mg、0.613ミリモル)の撹拌溶液(5mLのTHF中)に、窒素下で水素化ホウ素リチウム(1.23mL、THF中の2M)を滴下し、そして激しいガスの発生が観察された。HPLCによりすべての出発材料が消費された時、反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、そして水をゆっくり加えた。激しいガスの発生が観察された。ガスの発生が静まった後、反応混合物は均一になった。反応溶媒を真空下で除去し、そしてさらなる水を加えた。沈殿を濾過により集め、褐色固体(0.18g、75%収率)を得た。MS(ESI):m/e 399(M+1)+,381(M−H2O)+。ガラス管中の前記生成物(43mg、0.108ミリモル)の懸濁液(2.5mLの塩化メチレF中)に、無水トリフルオロ酢酸(15.2μL、0.108ミリモル)を加えた。管を密閉し、そして油浴中で一晩80℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して灰色の固体が残った。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過により集め、そして5%メタノール/クロロホルムで展開したシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して褐色固体を得た(26mg、63%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.86(m,1H),2.02(m,2H),2.36(m,1H),3.85(dd,1H),4.08(dd,1H),4.17(s,2H),4.94(s,2H),5.0(m,1H),7.34(m,1H),7.36−7.56(m,2H),7.57(d,1H),7.68(d,1H),7.90(s,1H),8.50(s,1H),9.39(d,1H),11.87(s,1H);MS(ESI):m/e 381(M+1)+。
実施例79.この化合物は、メチル4−クロロ−4−オキソブチレートを酸クロライドとして用いて、実施例78と同じ方法を使用して調製した。生成物は黄褐色固体として単離された。1H NMR(DMSO−d6):δ1.65(m,4H),1.91(m,2H),3.60(m,1H),4.08(d,1H),4.17(s,2H),4.50(d,1H),4.94(s,2H),7.34(t,1H),7.40−7.47(m,2H),7.56(d,1H),7.68(d,1H),7.90(s,1H),8.50(s,1H),9.39(d,1H),11.86(s,1H);MS(ESI):m/e 395(M+1)+。
実施例80.塩化アルミニウム(0.27g、2.01ミリモル)の懸濁液(5mLの1,2−ジクロロエタン中)に、室温で窒素下にてメチル−5−クロロ−5−オキソバレレート(0.28mL、2.01ミリモル)を滴下した。懸濁液は次第に均一になり、そして30分間撹拌した。中間体I−4(0.31g、0.875モル)の懸濁液(3mLの1,2−ジクロロエタン中)を反応混合物に加え、そして一晩、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして氷に注いだ。濃HCl(2mL)を加え、そして混合物を30分間撹拌した、生成した沈殿を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて明るいオレンジ色の固体(37g、88%収率)を得た。MS(ESI):m/e 483(M+1)+。前記生成物(240mg、0.498ミリモル)の撹拌溶液(8mLのTHF中)に、窒素下で水素化ホウ素リチウム(1.48mL、2.97ミリモル、2M溶液)を加えた。ガスの発生が観察され、そして混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして水で慎重にクエンチした。室温で1時間撹拌した後、反応溶媒を真空下で除去した。生じた固体を水でトリチュレートし、そして濾過により集めて、白色固体(0.21g、91%収率)を得た。MS(ESI):m/e 457(M+1)+。前記生成物(77mg、0.168ミリモル)の撹拌懸濁液(3mLの1,2−ジクロロメタン中)に、0℃で窒素下にてトリフルオロ酢酸(23.9μL、0.169ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に5時間暖めた。反応溶媒を真空下で除去して褐色固体が残り、これを10%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して褐色固体を得た(46.7mg、63%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.59−1.67(m,4H),1.91(m,2H),2.84(m,2H),3.00(m,2H),3.60(t,1H),4.07(d,1H),4.48(d,1H),4.79(s,2H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),7.43(d,1H),7.51(d,1H),7.86(s,1H),8.19(d,1H),8.33(s,1H),11.5(s,1H);MS(ESI):m/e 439(M+1)+。
実施例81.塩化アルミニウム(0.36g、2.69ミリモル)の撹拌懸濁液(10mLの1,2−ジクロロエタン中)に、窒素下にて3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロライド(0.33mL、2.69ミリモル)を滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。中間体I−41(0.43g、1.08ミリモル)を加え、そして混合物を室温で
1時間撹拌し、そして60℃に一晩暖めた。さらにアシル化剤(2当量)を加え、そして反応混合物を60℃で一晩、撹拌し続けた。混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ、そして濃HClを加えた。混合物を1時間撹拌し、そして濾過により集めた沈殿を水で数回洗浄した。固体は5%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た(0.58g、85%収率)。MS(ESI):m/e 487(M+1)+。前記生成物(0.39g、0.622ミリモル)の撹拌溶液(10mLのTHF中)に、室温で窒素下にて水素化ホウ素リチウム(4.9mL、4.98ミリモル、1.0M溶液)を滴下した。激しいガスの発生が観察され、そして沈殿が形成し始めた。反応混合物を0℃に冷却し、そして水を慎重に加えた。ガスの発生が静まった後、反応溶媒を真空下で除去して白色固体を得た(0.23g、93%収率)。MS(ESI):m/e 487(M+1)+。ガラス管中の前記生成物(130mg、0.267ミリモル)の懸濁液(4mLの1,2−ジクロロメタン中)に、室温でトリフルオロ酢酸(37.3μL、0.267ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで1時間還流した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して灰白色の固体が残った。この固体は5%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の固体を得た(60.9mg、49%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.79−1.86(m,1H),2.02(m,2H),2.36(m,1H),2.79(m,2H),3.82(s,3H),3.86(m,2H),4.08(q,1H),4.64(t,2H),4.30(s,2H),5.00(t,2H),6.81(d,1H),6.90(s,1H),7.46(d,1H),7.64(d,1H),7.84(s,1H),7.88(d,1H),8.36(s,1H);MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例82.この化合物は、実施例81と同じ一般手順およびメチル−5−クロロ−5−オキソバレレートにより調製した。生成物はオフホワイト色の固体として単離された(85mg、80収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.59−1.66(m,4H),1.91(m,2H),2.79(m,2H),3.60(t,1H),3.82(s,5H),4.08(d,1H),4.50(d,1H),4.63(t,2H),4.79(s,2H),4.98(t,1H),6.80(d,1H),6.90(s,1H),7.47(d,1H),7.63(d,1H),7.84(s,1H),7.88(d,1H),8.36(s,1H);MS(ESI):m/e 483(M+1)+,505(M+Na)+。
実施例83.実施例80(52mg、0.119ミリモル)の撹拌溶液(5mLのアセトニトリル中)に、室温で窒素下にて炭酸セシウム(193mg、0.593ミリモル)、続いてエチルブロミド(44.3μl、0.593ミリモル)を加えた。反応混合物を密閉管中で100℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して黄色いフィルムを得た。このフィルムをエーテルでトリチュレートし、そして濾過により固体を集めた。固体は10%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して明黄色の固体を得た(25mg、45%収率)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.38(t,3H),1.53−1.77(m,4H),1.91(m,2H),2.81(m,2H),3.38(m,1H),3.82(s,3H),4.08(d,1H),4.50(d,1H),4.60(m,2H),4.79(s,2H),6.81(d,1H),6.90(s,1H),7.49(d,1H),7.62(d,1H),7.85(s,1H),7.90(d,1H),8.37(s,1H);MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例84および実施例85.実施例83のエナンチオマーは、Chirapak ADカラム4.6x250mmを使用して0.5mL/分の流速で溶媒としてエタノールを使用してキラルHPLCにより分離した。実施例84は19.1分のRtで溶出したMS(ESI):m/e 467(M+1)+。実施例85は24.7分のRtで溶出したMS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例86〜91は、実施例69に関する一般手順を使用して、適切な環式無水物を使用して調製した。
実施例86.MS(ESI):m/e 423(M+1)+。
実施例87.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例88.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例89.MS(ESI):m/e 507(M+1)+。
実施例90.MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例91.MS(ESI):m/e 423(M+1)+。
実施例92〜99は、実施例86から、実施例83の方法を使用して調製した。
実施例92.MS(ESI):m/e 451(M+1)+。
実施例93.MS(ESI):m/e 465(M+1)+。
実施例94.MS(ESI):m/e 437(M+1)+。
実施例95.MS(ESI):m/e 493(M+1)+。
実施例96.MS(ESI):m/e 463(M+1)+。
実施例97.MS(ESI):m/e 507(M+1)+。
実施例98.MS(ESI):m/e 479(M+1)+。
実施例99.MS(ESI):m/e 522(M+1)+。
実施例100〜103は、中間体I−4および適切な環式無水物から、実施例69に関する一般手順を使用して調製した。
実施例100.MS(ESI):m/e 493(M+1)+。
実施例101.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例102.MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例103.MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例104〜123は、実施例80および適切なブロミドおよびヨージドから、実施例83の方法を使用して調製した。
実施例104.MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
実施例105.MS(ESI):m/e 453(M+1)+。
実施例106.MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
実施例107.MS(ESI):m/e 523(M+1)+。
実施例108.MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
実施例109.MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
実施例110.MS(ESI):m/e 479(M+1)+。
実施例111.MS(ESI):m/e 611(M+1)+。
実施例112.MS(ESI):m/e 581(M+1)+。
実施例113.MS(ESI):m/e 497(M+1)+。
実施例114.MS(ESI):m/e 538(M+1)+。
実施例115.MS(ESI):m/e 552(M+1)+。
実施例116.MS(ESI):m/e 665(M+1)+。
実施例117.MS(ESI):m/e 507(M+1)+。
実施例118.MS(ESI):m/e 506(M+1)+。
実施例119.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例120.MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
実施例121.MS(ESI):m/e 483(M+1)+。
実施例122.MS(ESI):m/e 493(M+1)+。
実施例123.MS(ESI):m/e 507(M+1)+。
実施例124〜133は、実施例103を適切なブロミドまたはヨージドを反応させることにより、実施例80の方法を使用して調製した。
実施例124.MS(ESI):m/e 639(M+1)+。
実施例125.MS(ESI):m/e 525(M+1)+。
実施例126.MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
実施例127.MS(ESI):m/e 625(M+1)+。
実施例128.MS(ESI):m/e 511(M+1)+。
実施例129.MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
実施例130.MS(ESI):m/e 534(M+1)+。
実施例131.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例132.MS(ESI):m/e 521(M+1)+。
実施例133.MS(ESI):m/e 505(M+1)+。
実施例134.実施例80について記載したフリーデルクラフツ条件下でフェノール中間体I−19は、C−、O−ビス−アシル化付加物を形成し、これは実施例80に記載した様式と類似様式で水素化ホウ素リチウムを使用してジオールに還元された。ジオール中間体(1.19g、2.69ミリモル)の撹拌懸濁液(40mLのCH2Cl2)に、窒素下でTFA(0.21mL、2.69ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いでさらにTFA(2当量)を加えた。反応溶媒を真空下で除去してオフホワイト色の固体が残り、これをエーテルでトリチュレートし、そして濾過により集めた。1H NMR(DMSO−d6)δ1.59−1.69(m,4H),1.87−1.91(m,2H),2.78(m,2H),2.97(m,2H),3.59(m,1H),4.07(d,1H),4.48(d,1H),4.78(s,2H),6.63(d,1H),6.70(s,1H),7.42(d,1H),7.50(d,1H),7.85(s,1H),8.06(d,1H),8.31(s,1H),9.44(s,1H),11.51(s,1H)。
実施例135.
工程1.N−エチル中間体I−42(510mg、1.24ミリモル)の溶液(15mLのジクロロエタン:DCE中)を、予め形成したAlCl3(1.37g、10.31ミリモル)およびメチル−4−(クロロ−ホルミル)ブチレート(1.42ml、10.31ミリモル)の溶液(10mlのDCE中)に室温で滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、そして処理し、そして抽出したアリコートの1H NMRは生成物への転換が示された。この撹拌溶液に、ゆっくりと10mLの2N HClを加え、そして反応物を60分間、室温で撹拌した。生じたオフホワイト色の固体を真空濾過により集め、そしてエーテルで洗浄した:684mg、88%収率。MS(ESI):m/e 647(M+Na)+。
実施例136〜146に関する一般的アルキル化手順:実施例134の撹拌溶液(アセトニトリル中、0.04〜0.06mM)に、窒素下でアルキル化剤(3〜5当量)、続いて炭酸セシウム(3〜5当量)を加えた。混合物を50〜80℃で一晩加熱した。完了した時、反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で固体に濃縮した。固体を水でトリチュレートし、そして濾過により集めた。生成物はシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、調製用シリカゲルプレートまたは調製用HPLCにより精製した。
実施例136.白色固体(14,3mg,37%率)。1H NMR(DMSO−d6)
δ1.30(d,6H),1.60−1.67(m,4H),1.87−1.90(m,2H),2.90(m,2H),3.00(m,2H),3.59(m,1H),4.07(d,1H),4.48(d,1H),4.69(m,1H),4.79(s,2H),6.78(d,1H),6.87(s,1H),7.43(d,1H),7.51(d,1H),7.86(s,1H),8.16(d,1H),8.34(s,1H),11.55(s,1H)。
実施例137.(6.52mg,14% 収率)MS(ESI):m/e 509(M+H)+。
実施例138.(15.48mg,28% 収率).MS(ESI):m/e 467(M+H)+。
実施例139.(15.90mg,2.7% 収率).MS(ESI):m/e 509(M+H)+。
実施例140.(9.16mg,20% 収率).MS(ESI):m/e 481(M+H)+。
実施例141.(20.8mg,17% 収率).MS(ESI):m/e 493(M+H)+。
実施例142.(35mg,22% 収率).1H NMR(DMSO−d6):δ0.34(m,2H),0.58(m,2H),1.26(m,1H),1.63(m,4H),2.83(m,2H),2.99(m,2H),3.61(m,1H),3.88(d,2H),4.07(d,1H),4.48(d,1H),4.79(s,2H),6.79(d,1H),6.89(s,1H),7.43(d,1H),7.51(d,1H),7.87(s,1H),8.17(d,1H),8.32(s,1H)。
実施例143.(27.17mg,41% 収率).MS(ESI):m/e 581(M+Na)+。
実施例144.MS(ESI):m/e 492(M+1)+。
実施例145.MS(ESI):m/e 505(M+1)+。
実施例146.MS(ESI):m/e 465(M+1)+。
実施例147.MS(ESI):m/e 506(M+1)+。
実施例148.MS(ESI):m/e 587(M+1)+。
実施例149.(20.73mg,56% 収率).MS(ESI) m/e 556(M+Na)+。
実施例150.(12.04mg,26% 収率).MS(ESI) m/e 517(M+Na)+。
実施例151.(5.09mg,11% 収率).MS(ESI) m/e 503(M+Na)+。
実施例152.(6.94mg,13.7% 収率).MS(ESI) m/e 545(M+Na)+。
実施例153.(10.5mg,21% 収率).MS(ESI) m/e 521(M+H)+。
実施例154.(19.1mg,11.7% 収率).MS(ESI) m/e 517(M+Na)+。
実施例155.MS(ESI):m/e 512(M+1)+。
実施例156.MS(ESI):m/e 527(M+1)+。
実施例157.MS(ESI):m/e 523(M+1)+。
実施例158.MS(ESI):m/e 492(M+1)+。
実施例159.この化合物は実施例158の手順に従い調製し、ここでフェノール中間体I−19はメチル4−クロロ−4−オキソブチレートを用いてフリーデルクラフツ条件下
でアシル化し、そして水素化ホウ素リチウムで還元した。中間体ジオール(0.39g、0.91ミリモル)の撹拌懸濁液(15mLの塩化メチレン)に、窒素下でTFA(0.13mL、0.91ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応溶媒を真空下で除去して白色固体が残り、これをエーテルでトリチュレートし、そして濾過により集めた(0.32g、86%)。MS(ESI):m/e 441(M+H)+,463(M+Na)+。
実施例160.(15.8mg,49%).1H NMR(DMSO−d6):δ1.84(m,1H),2.01(m,2H),2.36(m,1H),2.78(m,2H),3.39(m,2H),3.80(s,3H),3.85(m,1H),4.08(m,1H),4.13(s,3H),4.79(s,2H),4.98(dd,1H),6.81(d,1H),6.90(s,1H),7.48(d,1H),7.62(d,1H),7.85(s,1H),7.92(d,1H),8.37(s,1H)。
159
実施例161.(24.3mg,32%).1H NMR(DMSO−d6):δ1.35−1.4(m,6H),1.83(m,1H),2.01(m,2H),2.36(m,1H),2.81(m,2H),3.28(m,2H),3.85(m,1H),4.10(m,3H),4.61(m,2H),4.79(s,2H),4.98(m,1H),6.79(d,1H),6.89(s,1H),7.48(d,1H),7.65(d,1H),7.85(s,1H),7.89(d,1H),8.36(s,1H)。
実施例162.(14.6mg,21%).MS(ESI):m/e 467(M+H)+。
実施例163.(26mg,32%).MS(ESI):m/e 453(M+H)+。
実施例164.この化合物は実施例148〜155に関する一般手順を使用して、実施例163から出発して調製した(9.77mg、20%)。MS(ESI):m/e 517(M+Na)+。
実施例165.この化合物は実施例163のアルキル化により調製して、黄色い固体を得た(17.8mg、89%)。MS(ESI):m/e 481(M+H)+。
実施例166.この化合物は実施例100の工程3で調製した。窒素下でTHF中のケトエステルを、水素化ホウ素リチウムを使用してジオールに還元して固体を得、これを10%メタノール/クロロホルムを使用してシリカゲルの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して褐色固体を得た。MS(ESI):m/e 511(M+1)+。
実施例167.実施例86からのケト−酸中間体(0.3g、0.543ミリモル)(3.5mLのDMF中)を、HOBt−NH2(0.413g、2.717ミリモル)およびEDCI(0.521g、2.727ミリモル)に加えた。生じた混合物を室温で5時間撹拌し、そして水で5℃にてクエンチし、そして沈殿をさらに室温で40分間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させてアミド中間体(0.28g、93%収率、85%純度)を得た:MS m/e 552(M+1),575(M+Na)。
実施例168.実施例78の方法を使用して調製したケト−メチルエステル中間体(0.026g、0.057ミリモル)(NMP中)を、ヒドラジン水和物(20滴)に加えた。生じた透明溶液を100℃に4時間加熱し、そして水でクエンチし、そして固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた(14mg、58%収率):MS m/e 435(M+1),457(M+Na)。
実施例169.中間体I−27(1当量)およびメトキシルアミンヒドロクロライド(4当量)の混合物(1−メチル−2−ピロリジノンおよびエチルアルコールの混合物中)を2時間還流した。エチルアルコールを真空下で除去し、そして反応混合物を水でクエンチし、そして生じた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて生成物を得たMS m/e 440(M+1)。
実施例170.I−22(100mg、0.20ミリモル)、Cs2CO3(91mg、0.25ミリモル)、p−アニシジン(117mg、0.95ミリモル)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(20mg、0.09ミリモル)およびPd(OAc)2(13mg、0.06ミリモル)を含有する乾燥フラスコを、3回脱気した。乾燥キシレン(5mL)を加え、そして混合物を再度、3回脱気した。125℃で20時間加熱した後、黒い溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去した、塩化メチレン(10mL)を加え、そして混合物はセライトを通して濾過し、そして母液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた(5%MeoH/CH2Cl2)。生じた中間体(22mg)およびラネーニッケル(50mg)は、5mLの9:1のDMF/MeOH中で室温にて50psiの水素圧下で4日間水素化し、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。生じた茶色い固体をMeOHでトリチュレートして9mg(9%)の褐色粉末を得た;mp>300℃;1H NMR(DMSO−d6)δ1.37(t,J=6.9Hz,3H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),3.27(t,J=5.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.82(s,3H),4.56(q,J=6.8Hz,2H),4.70(s,2H),6.80(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),6.86(d,J=9.1Hz,2H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),7.1(d,J=9.1Hz,2H),7.21(dd,J=2.0,8.7Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.7
8(s,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),8.26(s,1H);MS(m/e)504(M+)。
実施例171.I−22(75mg、0.15ミリモル)、Cs2CO3(68mg、0.25ミリモル)、2,5−ジメトキシアニリン(100mg、0.71ミリモル)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(15mg、0.07ミリモル)およびPd(OAc)2(10mg、0.04ミリモル)を含有する乾燥フラスコを、3回脱気した。乾燥キシレン(5mL)を加え、そして混合物を再度、3回脱気した。125℃で20時間加熱した後、黒い溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去した、塩化メチレン(10mL)を加え、そして混合物はセライトを通して濾過し、そして母液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた(5%MeoH/CH2Cl2)。生じた中間体(22mg)およびラネーニッケル(50mg)は、5mLの9:1のDMF/MeOH中で室温にて50psiの水素圧下で4日間水素化し、セライトを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。生じた茶色い固体をMeOHでトリチュレートして6mg(8%)の褐色粉末を得た;mp>300℃;1H NMR(DMSO−d6)δ1.39(t,J=7.1Hz,3H),2.81(t,J=6.7Hz,2H),3.27(t,J=6.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.82(s,6H),4.57(q,J=6.5Hz,2H),4.71(s,2H),6.30(dd,J=2.9,8.7Hz,1H),6.72(d,J=2.8Hz,1H),6.81(dd,J=2.7,8.7Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.90(d,J=3.3Hz,
1H),7.28(s,1H),7.40(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),8.31(s,1H);MS(m/e)534(M+)。
実施例172.この化合物は、ニトロメタンおよび塩化メチレンを工程1の溶媒として使用し、そしてジヒドロインドール中間体I−20およびメチル−5−クロロ−5−オキソバレレートから出発することを除き、実施例80に関する一般法により調製した。MS(ESI):m/e 413(M+1)+。
実施例173.この化合物は、中間体I−20から出発して、実施例75に関する一般法により調製した。MS(ESI):m/e 399(M+1)+。
実施例174.この化合物は、中間体I−20から出発して、実施例100に関する一般法により調製した。MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例175.この化合物は、中間体I−20から出発して、実施例91および実施例102に関する一般法により調製した。MS(ESI):m/e 441(M+1)+。
実施例176.この化合物は、中間体I−20から出発して、実施例103および実施例86に関する一般法により調製した。MS(ESI):m/e 441(M+1)+。
実施例177.この化合物は、実施例175およびエチルヨージドから、実施例83の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例178.この化合物は、実施例175およびブロモブチルニトリルから、実施例83の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 508(M+1)+。
実施例179.MS(ESI):m/e 455(M+1)+。
実施例180.MS(ESI):m/e 441(M+1)+。
実施例181.MS(ESI):m/e 427(M+1)+。
実施例182.MS(ESI):m/e 471(M+1)+。
実施例183.MS(ESI):m/e 453(M+1)+。
実施例184.MS(ESI):m/e 485(M+1)+。
実施例185.MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例186.MS(ESI):m/e 457(M+1)+。
実施例187.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例188.MS(ESI):m/e 455(M+1)+。
実施例189.MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例190.MS(ESI):m/e 451(M+1)+。
実施例191.MS(ESI):m/e 512(M+1)+。
実施例192.MS(ESI):m/e 467(M+1)+。
実施例193.MS(ESI):m/e 483(M+1)+。
実施例194.MS(ESI):m/e 483(M+1)+。
実施例195.MS(ESI):m/e 498(M+1)+。
実施例320.MS(ESI):m/e 483(M+1)+。
実施例196.MS(ESI):m/e 550(M+1)+。
実施例197.MS(ESI):m/e 497(M+1)+。
実施例198.MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例199.MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例200.MS(ESI):m/e 473(M+1)+。
実施例201.MS(ESI):m/e 487(M+1)+。
実施例202.MS(ESI):m/e 455(M+1)+。
実施例203.MS(ESI):m/e 455(M+1)+。
実施例204.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例205.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例206.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例207.MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
実施例208.MS(ESI):m/e 501(M+1)+。
実施例210.MS(ESI):m/e 497(M+1)+。
実施例211.MS(ESI):m/e 523(M+1)+。
実施例212.MS(ESI):m/e 487(M+1)+。
実施例213.MS(ESI):m/e 497(M+1)+。
実施例214.MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例215.MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
実施例216.MS(ESI):m/e 466(M+1)+。
実施例217.MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例218.MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例209.実施例172(50mg、0.121ミリモル)に、Ac2O(2mL)を加え、そして反応混合物を140℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、Et2Oを加え、そして黄色い固体を集め、そして乾燥させた(33mg、60%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.75(m,9H),2.62(s,3H),2.88(m,2H),3.25(m,2H),3.89(s,3H),5.17(s,2H),7.44(d,1H),7.54(d,1H),7.87(s,1H),8.72(s,1H),11.72(s,1H),ppm;MS(m/e)455(M+)。
実施例219.この化合物は、実施例176およびブロモブチルニトリルから、実施例83の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 508(M+1)+。
実施例220.この化合物は、実施例176およびエチルヨージドから、実施例83の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 469(M+1)+。
実施例221.MS(ESI):m/e 497(M+1)。
実施例222.MS(ESI):m/e 455(M+1)+。
実施例223.MS(ESI):m/e 481(M+1)+。
実施例224.MS(ESI):m/e 483(M+1)+。
実施例225.MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
実施例226.MS(ESI):m/e 501(M+1)+。
実施例227.MS(ESI):m/e 515(M+1)+。
実施例228.この化合物は実施例173およびエチルヨージドから、実施例83の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 427(M+1)+。
実施例229.この化合物は実施例174およびプロピルヨージドから、実施例86の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 509(M+1)+。
実施例230.この化合物は実施例174およびエチルヨージドから、実施例83の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 495(M+1)+。
実施例231.この化合物は、実施例174およびブロモブチルニトリルから、実施例83の一般法により調製した。MS(ESI):m/e 534(M+1)+。
実施例232.この化合物は、N−アシルアルデヒド中間体I−21から実施例12〜28に記載の一般手順を使用して調製した。MS(ESI):m/e 485(M+1)+。実施例233.この化合物は、記載した脱アシル化を使用して実施例232から調製した。MS(ESI):m/e 443(M+1)+。
実施例234.この化合物は、実施例231に記載した一般法を使用して調製した。MS(ESI):m/e 513(M+1)+。
実施例235.この化合物は、実施例234から実施例233に記載した一般法を使用して調製した。MS(ESI):m/e 471(M+1)+。
実施例236.MS m/e 400(M+1)
実施例237.MS m/e 442(M+1)
実施例238.MS m/e 453(M+1)
実施例239.MS m/e 414(M+1)
実施例240.MS m/e 442(M+1)
実施例241.MS m/e 426(M+1)
実施例242.MS m/e 426(M+1)
実施例243.MS m/e 442(M+1)
実施例244.MS m/e 428(M+1) 。
実施例245.中間体I−24(1当量)、メタンスルホニルヒドラジド(5当量)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(1当量)の混合物(1−メチル−2−ピロリジンおよびベンゼンの混合物中)を、Dean−starkトラップを使用して2.5時間還流した。反応混合物を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物(1:1比)で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして粗生成物をテトラヒドロフラン、エーテルおよびヘキサンの混合物でトリチュレートして生成物を得た。MS m/e 463(M+1)
中間体メチルケトン中間体I−26(1当量)およびO−アルキルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(4当量)の混合物(1−メチル−2−ピロリジンおよびエチルアルコールの混合物中)を、2時間還流した。炭酸カリウム(17当量)を室温で加え、そして65℃で1時間加熱した。エチルアルコールを真空下で除去し、次いで反応混合物を水でクエンチし、そしてテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物(1:1比)で3回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得、これをテトラヒドロフラン、エーテルおよびヘキサンの混合物でトリチュレートして、純粋な生成物に仕上げた。
実施例246.MS m/e 470(M+1)
実施例247.MS m/e 456(M+1)
実施例248.MS m/e 484(M+1)
実施例249.MS m/e 498(M+1)
実施例250.MS m/e 509(M+1)
実施例251.この化合物はメチルケトン中間体I−25から、実施例246〜250の一般手順を使用して調製した。MS m/e 428(M+1)
実施例252〜286は、適切なN−アルキルケトン中間体I−26を使用して、実施例246〜250に記載の一般的なオキシム合成法により調製した。
実施例252.MS m/e 442(M+1)
実施例253.MS m/e 484(M+1)
実施例254.MS m/e 470(M+1)
実施例255.MS m/e 456(M+1)
実施例256.中間体I−32(25mg、0.07ミリモル)(5mLのニトロメタン中)に、2−チオフェンカルボニルクロライド(75μl07ミリモル、10当量)、続いて塩化アルミニウム(94mg、0.7ミリモル、10当量)を少量ずつ加えた。反応
混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応物を濃縮し、水と撹拌し、そして数滴の1N HClを加えた。生成物を濾過により集め、塩化メチレン/メタノールに溶解し、そして調製用TLCにより精製して、10%メタノール/塩化メチレンで溶出した。所望のバンドを集め、塩化メチレン/メタノールと撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルを80℃で真空下にて乾燥させた。MS m/e 495(M+1)。実施例256はチエニルケトン中間体およびヒドロキシルアミンHClから、実施例246〜249に記載した一般手順を使用して調製した。MS m/e 544(M+1)。
実施例257.MS m/e 456(M+1)
実施例258.MS m/e 442(M+1)
実施例259.MS m/e 456(M+1)
実施例260.MS m/e 470(M+1)
実施例261.MS m/e 484(M+1)
実施例262.MS m/e 498(M+1)
実施例263.MS m/e 428(M+1)
実施例264.MS m/e 442(M+1)
実施例265.MS m/e 456(M+1)
実施例266.MS m/e 470(M+1)
実施例267.MS m/e 490(M+1)
実施例268.MS m/e 499(M+1)
実施例269.MS m/e 470(M+1)
実施例270.MS m/e 484(M+1)
実施例271.MS m/e 414(M+1)
実施例272.MS m/e 428(M+1)
実施例273.MS m/e 456(M+1)
実施例274.MS m/e 471(M+1)
実施例275.MS m/e 499(M+1)
実施例276.MS m/e 485(M+1)
実施例277.MS m/e 546(M+1)
実施例278.MS m/e 562(M+1)
実施例279.MS m/e 511(M+1)
実施例280.MS m/e 497(M+1)
実施例281.MS m/e 539(M+1)
実施例282.MS m/e 525(M+1)
実施例283.MS m/e 567(M+1)
実施例284.MS m/e 553(M+1)
実施例285.MS m/e 595(M+1)
実施例286.MS m/e 581(M+1)
実施例287.中間体I−28−1(98.2mg、0.2ミリモル)、Pd(OAc)2(13.4mg、0.06ミリモル)、BINAP(56mg、0.09ミリモル)、Cs2CO3(91mg、0.28ミリモル)およびp−アニシジン(118mg、0.96ミリモル)の混合物(5.0mlのo−キシレン中)を、N2下で18時間還流した。反応はHPLCにより追跡した。反応物を室温に冷却し、そしてCH2Cl2で希釈し、セライトを通して濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。5%MeOH(CH2Cl2中)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる濃縮および精製、そして調製用TLCで35mg(33%)の3−置換シアノエステルを得た。MS:534 m/e(M+H)+。この3−置換シアノエステル(25mg、0.046ミリモル)、ラニーNi(過剰)および5.0mLのDMFおよび0.5mLのMeOHを、50psiのH2下でParr装置にて一晩、室温で水素化した。反応はHPLCにより完了を監視した。RaNiは濾過により除去し、溶媒を濃縮し、そして生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製して(CH2Cl2中の5%MeOH)、16.0mg(71%)の生成物を得た、MS:492 m/e(M+H)+。
実施例288.この化合物は、中間体I−28−1(98.2mg、0.2ミリモル)、Pd(OAc)2(13.4mg、0.06ミリモル)、BINAP(56mg、0.09ミリモル)、Cs2CO3(91mg、0.28ミリモル)およびN−メチルアニリン(104μL、0.96ミリモル)(5.0mlのo−キシレン中)を用いて、実施例287と同じ一般手順により調製した。3−置換シアノエステル(60mg、58%)を得た。MS:518 m/e(M+H)+。実施例287に記載したような3−置換シアノエステル(50mg、0.097ミリモル)の水素化で、33mg(72%)の生成物を得た。MS:476 m/e(M+H)+。
実施例289.この化合物は、中間体I−28−1(98.2mg、0.2ミリモル)、Pd(OAc)2(13.4mg、0.06ミリモル)、BINAP(56mg、0.09ミリモル)、Cs2CO3(91mg、0.28ミリモル)および2,5−ジメトキシアニリン(147mg、0.96ミリモル)(5.0mlのo−キシレン中)を用いて、実施例287と同じ一般手順により調製した。3−置換シアノエステル(45mg、40%)中間体を得た。MS:564 m/e(M+H)+。実施例287に記載したような3−置換シアノエステル(40.0mg、0.07ミリモル)の水素化で、31mg(85%)の生成物を得た。MS:522 m/e(M+H)+。
実施例290.MS m/e 492(M+1)
実施例291.MS m/e 522(M+1)
実施例292.MS m/e 522(M+1)
実施例293.MS m/e 492(M+1)
実施例294.MS m/e 492(M+1)
実施例295.MS m/e 521(M+1)
実施例296.MS m/e 520(M+1)
実施例297.MS m/e 560(M+1)
実施例298.MS m/e 522(M+1)
実施例299.MS m/e 548(M+1)
実施例300.MS m/e 522(M+1)
実施例301.MS m/e 506(M+1)
実施例302.MS m/e 480(M+1)
実施例303.MS m/e 492(M+1)
実施例304.MS m/e 506(M+1)
実施例305.MS m/e 506(M+1)
実施例306.MS m/e 546(M+1)
実施例307.この化合物は、N−プロピルシアノ−エステル中間体I−28−2およびブチロラクタムを使用して、実施例287〜289に記載したカップリングおよび還元的環化手順を使用して調製した。MS m/e 454(M+1)
実施例308.この化合物は、N−イソ−ブチルシアノ−エステル中間体I−28−4および2−オキソ−3,4,5−トリヒドロ−イミダゾールを使用して、実施例287〜289に記載したカップリングおよび還元的環化手順を使用して調製した。MS m/e 469(M+1)
中間体I−29−1の合成。
工程2:工程1からの1.32g(3.2ミリモル)の中間体(15mLのAcOH中)に、409μl(6.41ミリモル、2当量)の70%HNO3を室温で滴下した。反応物を80℃で2時間加熱し、そして室温に一晩静置した。固体を濾過により集め、水そしてエーテルで洗浄し、そして真空下80℃にて乾燥させて1.1g(77%収率)のニトロ中間体を得た;MS m/e 458(M+H)
工程3:工程3からのニトロ中間体の1.1g(2.47ミリモル)(40mLのDMF/13mLのMeOH中)に、スパチュラでRaNiを窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物は、Parr装置で48時間、50psiにて撹拌した。溶液はセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、エーテルで一晩、懸濁そして撹拌して、800mgの中間体I−29をオフホワイト色の固体(86%収率)として得た;MS m/e 386(M+H)。
実施例309.20mg(0.52ミリモル)の中間体I−29(1mLのn−ブタノール中)に、7mg(0.6)2−クロロピリミジンを加え、そして反応物を一晩、加熱還流した。次いで反応混合物を濃縮し、水と撹拌し、濾過し、そしてシリカゲルの調製用TLCプレートで9%MeOH/CH2Cl2を使用して溶出した。生成物を集め、塩化メチレン/アセトンと撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルを80℃で高真空下で一晩乾燥させて11.4mgを黄色い固体として得た、47%収率 MS m/e 464(M+H)。
実施例310.MS m/e 464(M+1)
実施例311.MS m/e 478(M+1)
実施例312.MS m/e 464(M+1)
実施例313.MS m/e 508(M+1)
実施例314.MS m/e 463(M+1)
実施例315.MS m/e 546(M+1)
実施例316.MS m/e 506(M+1)
実施例317.MS m/e 506(M+1)
実施例318.MS m/e 492(M+1)
実施例319.シアノ−エステル中間体I−30(500mg、1.4ミリモル)、10N NaOH(3mL)、3−ブロモシクロヘキセン(1mL)の混合物(30mLのアセトン中)を、12時間還流しながら撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、過剰な水を加え、そして生成物を濾過により集めた。MS(ES+) m/e 541(M+1)。DMF/MeOH中(50mL、9:1)の上記中間体および2サジのRaNiを12時間、Parr装置で水素化した。触媒は濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。MeOHを残渣に加え、そして生成物は水を添加して沈殿させ、580mgの中間体生成物を与えた。MS(ES+) m/e 411(M+1)。前記中間生成物(450mg、1.1ミリモル)の撹拌懸濁液(100mLの塩化メチレン中)に、3−(カルボメトキシ)プロピオニルクロライド(1.5mL、11ミリモル)を加え、次いで塩化アルミニウム(1.5g、11ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。反応物を一晩、室温で撹拌した。固体を集め、氷水に加え、トリチュレートし、そして集めた。生成物はシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2/MeOH;95/5)。MS(ES+) m/e 539(M+1)。THP環は、還元のために水素化ホウ素ナトリウムを、そして環化のためにジクロロメタン中のTFAを使用して、実施例93に記載の一般手順により形成された。MS(ES+) m/e 495(M+1)。
実施例321.塩化アルミニウム(0.49g、3.69ミリモル、10当量)の撹拌溶液(3mLの塩化メチレン−2mLのニトロメタン中)に、室温で窒素下にてシクロペンチルカルボニルクロライド(0.45mL、3.69ミリモル、10当量)を加えた。溶
液を室温で15分間撹拌した。ジヒドロインダゾールテンプレート(0.12g、3.69ミリモル、1当量)を固体として反応混合物に加えた。室温で24時間後、反応混合物を0℃に冷却し、そして10%HClでクエンチした。生成物が溶液から沈殿し、そして濾過により集めた。1H NMR(DMSO−d6):δ1.55(m,1H),1.67(m,2H),1.83(m,3H),1.97(m,2H),2.88(dd,2H),3.26(dd,2H),3.87(s,3H),4.004(m,1H),4.89(s,2H),7.62(d,1H),8.09(s,1H),8.51(s,1H),8.91(s,1H),11.91(s,1H);MS(ESI):m/e 425(M+H)+。
実施例322.実施例321の生成物(126mg、0.297ミリモル、1当量)の撹拌懸濁液(8mLのTHF中)に、窒素下で水素化ホウ素リチウム(1.5mL、2.97ミリモル、10当量)を滴下した。激しいガスの発生が観察され、そして次第に反応混合物が均一になった。さらに水素化ホウ素リチウム(1.5mL、2.97ミリモル、10当量)を加え、そして混合物を一晩撹拌した。HPLCで出発材料が確認されなかったら、混合物を0℃に冷却し、そしてゆっくりと慎重に水でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、褐色固体が残った(110mg、87%収率)。固体のサンプル(40mg)は、10%メタノール/塩化メチレンを使用したシリカゲルでの調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、生成物としてオフホワイト色の固体(11.6mg、29%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ1.23(m,2H),1.43(m,1H),1.55(m,3H),1.73(m,1H),2.21(m,1H),2.86(dd,2H),3.23(dd,2H),3.88(s,3H),4.42(m,1H),4.77(s,2H),5.07(d,1H),7.40(d,1H),7.48(d,1H),7.82(s,8.34(s,1H),8.88(s,1H),11.41(s,1H);MS(ESI):m/e 427(M+H)+。
実施例323.実施例322の生成物(70mg、0.164ミリモル、1当量)の撹拌懸濁液(8mLの塩化メチレン中)に、トリフルオロ酢酸(63.2μL、0.820ミリモル、5当量)、続いてトリエチルシラン(0.13mL、0.820ミリモル、5当量)を加えた。反応混合物が均一になり、そして室温で一晩撹拌した。反応溶媒を真空下で除去し、褐色固体が残った。固体は、10%メタノール/塩化メチレンを使用した調製用プレートクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体(12.3mg、18%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ1.25(m,2H),1.50(m,2H),1.65(m,4H),2.19(m,1H),2.74(d,2H),2.86(dd,2H),3.22(dd,2H),3.86(s,3H),4.77(s,2H),7.26(d,1H),7.45(d,1H),7.69(s,1H),8.34(s,1H),8.88(s,1H),11.38(s,1H);MS(ESI):m/e 411(M+H)+。
実施例324.この化合物は実施例321について記載した一般手順を使用して調製した。MS m/e 439(M+1)。
実施例325.この化合物は実施例322〜323について記載した一般手順を使用して調製した。MS m/e 425(M+1)。
実施例326.この化合物は1−トリブチルスタンニルシクロペンテンおよび3−ブロモ中間体を使用して、実施例39と同じ一般手順を使用して調製した。MS m/e 395(M+1)。
実施例327.この化合物は1−トリブチルスタンニルシクロペンテンおよび中間体I−28−1を使用して、実施例39と同じ一般手順を使用して調製した。形成された生成物は、RaNi/H2水素化に供し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。MS m/e 439(M+1)。
実施例328.この化合物は中間体I−31−1を使用して、実施例9について記載した同じ方法を使用して調製した。MS m/e 425(M+1)。
実施例329.この化合物はN−sec−ブチル中間体を使用して、実施例328について記載した同じ方法を使用して調製した。MS m/e 481(M+1)。
実施例330.工程1.中間体I−32(95mg、0.28ミリモル)の溶液(15mLの乾燥塩化メチレンおよび10mLのニトロメタン中)に、3−クロロプロピオニルクロライド(0.24mL、2.51ミリモル)を加え、次いで塩化アルミニウム(335mg、2.52ミリモル)を加えた。反応物を20分間撹拌し、この時、LC−MSおよびHPLCは反応が完了したことを示した。反応物はロータリーエバポレーションにより濃縮し、そして水(50mL)および1N HCl(3mL)を残りの固体に加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、そして水(150mL)で洗浄した。残りの固体を塩化メチレンに溶解し、そして分別漏斗に移し、ここで飽和NaHCO3溶液、次いでブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。濾過後、有機層はロータリーエバポレーションを介して濃縮した。残りの固体はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(95/5 CH2Cl2/MeOH)、明黄色の固体を得た:(14mg、,029ミリモル)。1H NMR(DMSO−d6)8.8998(s,1H),8.5374(s,1H),8.4863(s,1H),8.1163(d,1H,J=6.57Hz),7.8673(d,1H,J=8.84Hz),4.9332(s,2H),4.5450(d,2H,J=7.07),4.0058(t,2H,J=6.315),3.8758(s,3H),3.7388(t,2H,J=5.81),3.4572(t,2H,J=6.32),2.8429(t,2H,J=7.075),2.1434(m,1H),0.8167(d,6H,J=6.82);MS m/e 475(M+H+)。
実施例332.3−アミノ中間体I−29−2(25mg、0.065ミリモル)の撹拌溶液(5mLのCH2Cl2中)に、フェニルイソチオシアネート(12μL、0.098ミリモル)およびピリジン(8μL、0.095ミリモル)を加えた。反応物を50℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、生じた沈殿を濾過により集め、そして乾燥して19mg(56%)の所望する生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.83(s,1H),9.72(s,1H),8.86(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.66(m,1H),7.50(m,3H),7.34(m,2H),7.12(m,1H),4.73(m,2H),4.56(m,2H),3.86(s,3H),3.47(m,2H),2.84(m,2H),1.84(m,2H),0.93(m,3H);MS(m/e)521(M+1)。
実施例333.この化合物は4−メトキシフェニルイソチオシアネートを使用して、実施例332と同じ一般手順を使用して調製した。MS(m/e)551(M+1)。
実施例369.3−アミノ中間体I−29−2(25mg、0.065ミリモル)の撹拌溶液(5mLのCH2Cl2中)に、メチルクロロチオホルメート(11μL、0.130ミリモル)、ピリジン(30μL、0.371ミリモル)を加えた。室温で24時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、乾燥させて26mg(87%)の所望する生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ10.35(s,1H),8.85(s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),7.64−7.54(m,2H),4.71(s,2H),4.52(m,2H),3.86(s,3H),3.45(m,2H),3.44
(s,3H),2.83(m,2H),1.81(m,2H),0.89(m,3H);MS(m/e)460(M+1)。
実施例370.この化合物は3−アミノ中間体I−29−2およびエチルクロロチオホルメートを使用して、実施例369に関する一般法を使用して調製した。MS(m/e)474(M+1)。
化合物331、334〜357、359〜368、371〜380、384〜386は、以下に概略する方法A〜Dの1つを使用して調製した。
実施例331.MS m/e 535(M+H)。
実施例334.MS m/e 549(M+H)。
実施例335.MS m/e 505(M+H)。
実施例336.MS m/e 535(M+H)。
実施例337.MS m/e 519(M+H)。
実施例338.MS m/e 549(M+H)。
実施例339.MS m/e 519(M+H)。
実施例340.MS m/e 549(M+H)。
実施例341.MS m/e 549(M+H)。
実施例342.MS m/e 537(M+H)。
実施例343.MS m/e 537(M+H)。
実施例344.MS m/e 537(M+H)。
実施例345.MS m/e 535(M+H)。
実施例346.MS m/e 549(M+H)。
実施例347.MS m/e 549(M+H)。
実施例348.MS m/e 523(M+H)。
実施例349.MS m/e 523(M+H)。
実施例350.MS m/e 523(M+H)。
実施例351.MS m/e 537(M+H)。
実施例352.MS m/e 537(M+H)。
実施例353.MS m/e 537(M+H)。
実施例354.MS m/e 537(M+H)。
実施例355.MS m/e 521(M+H)。
実施例356.MS m/e 535(M+H)。
実施例357.MS m/e 505(M+H)。
実施例359.MS m/e 539(M+H)。
実施例360.MS m/e 539(M+H)。
実施例361.MS m/e 583(M+H)。
実施例362.MS m/e 523(M+H)。
実施例363.MS m/e 551(M+H)。
実施例364.MS m/e 519(M+H)。
実施例365.MS m/e 548(M+H)。
実施例366.MS m/e 523(M+H)。
実施例367.MS m/e 539(M+H)。
実施例368.MS m/e 537(M+H)。
実施例371.MS m/e 548(M+H)。
実施例372.MS m/e 539(M+H)。
実施例373.MS m/e 584(M+H)。
実施例374.MS m/e 519(M+H)。
実施例375.MS m/e 511(M+H)。
実施例376.MS m/e 524(M+H)。
実施例377.MS m/e 591(M+H)。
実施例378.MS m/e 591(M+H)。
実施例379.MS m/e 591(M+H)。
実施例380.MS m/e 551(M+H)。
実施例384.MS m/e 551(M+H)。
実施例385.MS m/e 553(M+H)。
実施例386.MS m/e 598(M+H)。
実施例397〜401および403は、実施例396の方法を使用して調製した。
実施例396.中間体I−29−4(25mg、0.063ミリモル)の撹拌溶液(5mLのCH2Cl2中)に、フェニルクロロホルメート(0.125ミリモル)およびピリジン(20μL、0.247ミリモル)を加えた。室温で3時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、そして乾燥させて、28mg(91%)の所望する生成物を得た。MS m/e 520(M+H)。
実施例397.MS m/e 550(M+H)。
実施例398.MS m/e 538(M+H)。
実施例399.MS m/e 506(M+H)。
実施例400.MS m/e 536(M+H)。
実施例401.MS m/e 524(M+H)。
実施例403.MS m/e 506(M+H)。
実施例381.20mg(0.038ミリモル)のトリクロロアセトアミド中間体(1mLのDMF中)に、8mg(0.06ミリモル、1.5当量)の炭酸カリウム、続いて7.2μl(0.06ミリモル、1.5当量)の2−(アミノエチル)ピロリジンを加えた。反応物を80℃で一晩加熱し、真空下で濃縮し、水と撹拌し、濾過し、そして集めた。生成物は調製用シリカゲルTLCプレートにより10%MeOH/CH2Cl2で溶出することにより精製した。純粋な生成物を集め、溶媒と撹拌し、濾過し、濃縮し、そして80℃で高真空下にて乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,1H),8.03(s,1H),7.68(d,1H),7.34(d,1H),6.16(m,1H),5.20(m,1H),4.69(s,2H),3.86(s,3H),3.30(m,11H),2.78(m,2H),1.71(m,3H),1.58(d,6H).MS m/e 526(M+1)。
実施例382.MS m/e 540(M+1)。
実施例383.MS m/e 500(M+1)。
実施例387.MS m/e 569(M+1)。
実施例388.MS m/e 534(M+1)。
実施例389.MS m/e 534(M+1)。
実施例390.MS m/e 533(M+1)。
実施例391.MS m/e 523(M+1)。
実施例392.MS m/e 547(M+1)。
実施例393.MS m/e 548(M+1)。
実施例394.30mg(0.055ミリモル)のN−ニトロフェニルカルボネート中間体(2mLのTHF中)に、12μl(0.082ミリモル、1.5当量)のN,N,N−トリメチル−1,3−プロパンジアミンを加え、そして反応物を40℃で2時間加熱し、そして濃縮した。粗生成物は調製用TLCプレートにより10〜20%MeOH/CH2Cl2で溶出することにより精製した。純粋な生成物を集め、溶媒と撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルは80℃で高真空下にて乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.07(s,1H),8.77(s,1H),8.35(s,1H),7.97(s,1H),7.68(d,1H),7.45(d,1H),5.20(m,1H),4.69(s,2H),3.86(s,3H),2.91(m,3H),2.78(m,2H),2.3(m,11H),1.72(m,3H),1.59(d,6H).MS m/e 528(M+1)。
実施例395.この化合物は、p−ニトロフェニルカルボネート中間体およびN,N,Nトリメチル エチレンジアミンを使用して、実施例394に記載した方法により調製した。。MS m/e 514(M+1)。
実施例396.25mg(0.045ミリモル)のN−p−ニトロフェニル中間体に、500μlのN−ピペリジニルエタノールを加えた。反応物をr.t.で〜5時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水/ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物は調製用TLCプレートにより8〜10%MeOH/CH2Cl2で溶出することにより精製した。純粋な生成物を集め、溶媒と撹拌し、濾過し、そして濃縮した。サンプルは80℃の高真空下にて乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.77(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.72(d,1H),7.50(d,1H),5.20(m,1H),4.78(s,2H),4.19(m,2H),3.86(s,3H),2.78(m,2H),2.41(m,4H),1.59(d,6H),1.40(m,10H).MS m/e 541(M+1)。
実施例402.3−アミノ中間体I−29−2(25mg、0.0649ミリモル)の撹拌溶液(5mLのCH2Cl2中)に、ジメチルスルファモイルクロライド(35μL、0.325ミリモル)、ピリジン(100μL、1.24ミリモル)を加えた。反応物を48℃に58時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣を調製用薄層クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 10:1)により精製して、22mg(69%)の所望する生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.74(s,1H),8.86(s,1H),8.38(s,1H),7.72(s,1H),7.64(d,1H),7.37(d,1H),4.71(s,2H),4.52(m,2H),3.86(s,3H),3.45(m,2H),2.84(m,2H),2.70(s,6H),1.82(m,2H),0.91(m,3H);MS(m/e)493(M+1)。
O−ニトロフェニルカルボネート中間体:工程1:フェノール中間体I−33−1(192mg、0.525ミリモル)およびp−ニトロフェニルカルボネート(314mg、1.03ミリモル)の混合物(4mLのDMF中)を、100℃で20時間加熱した。溶媒はロータリーエバポレーションにより除去し、そして残渣をCH2Cl2に抽出し、そして水性NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して(シリカゲル、CH2Cl2中の3%MeOH)、生成物(156mg、56%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.86(s,1H),8.34(d,2H,J=9.1),7.69(d,1H,J=2.1),7.53(d,2H,J=9.1),7.49(d,1H,J=8.8),7.41(d,1H,J=8.8),6.01(s,1H),4.84(s,2H),4.62(q,2H,J=7.1),3.96(s,3H),3.55(t,2H,8.0),3.01(t,2H,J=8.0),1.55(t,3H,J=7.1).MS m/e 538(M+H)。
実施例404.MS m/e 541(M+H)。
実施例405.MS m/e 529(M+H)。
実施例406.MS m/e 521(M+H)。
実施例407.MS m/e 569(M+H)。
実施例408.MS m/e 548(M+H)。
実施例409.MS m/e 549(M+H)。
実施例410.MS m/e 538(M+H)。
実施例411.MS m/e 535(M+H)。
実施例412.MS m/e 537(M+H)。
実施例413.MS m/e 541(M+H)。
実施例414.MS m/e 563(M+H)。
実施例415.MS m/e 539(M+H)。
実施例416.MS m/e 560(M+H)。
実施例417.MS m/e 543(M+H)。
実施例418.MS m/e 552(M+H)。
実施例419.MS m/e 537(M+H)。
実施例420.MS m/e 551(M+H)。
実施例421.MS m/e 563(M+H)。
実施例422.MS m/e 524(M+H)。
実施例423.MS m/e 590(M+H)。
実施例424.MS m/e 535(M+H)。
実施例425.MS m/e 549(M+H)。
実施例426.MS m/e 591(M+H)。
実施例427.MS m/e 535(M+H)。
実施例428.MS m/e 577(M+H)。
実施例429.MS m/e 619(M+H)。
実施例430.MS m/e 617(M+H)。
実施例431.この化合物は実施例172と同じ手順を使用して、中間体I−34から出発して調製した。MS m/e 411(M+1)。
実施例432.MS m/e 469(M+H)。
実施例433.MS m/e 469(M+H)。
実施例434.MS m/e 481(M+H)。
実施例435.MS m/e 441(M+H)。
実施例436.MS m/e 455(M+H)。
実施例437.MS m/e 455(M+H)。
実施例438.MS m/e 427(M+H)。
実施例439.MS m/e 467(M+H)。
実施例440.MS m/e 485(M+H)。
実施例441.MS m/e 471(M+H)。
実施例442.MS m/e 457(M+H)。
実施例443は、実施例289と同じ方法を使用して、N−イソプロピル中間体I−35および2,5−ジメトキシアニリンから出発して調製した。MS m/e 522(M+H)。
実施例444は、この化合物は中間体I−37を使用して、実施例309に記載した一般手順により調製した。MS m/e 478(M+H)。
実施例445は、この化合物は中間体I−38を使用して、実施例236〜244に記載した一般手順により調製した。MS m/e 442(M+H)。
実施例446は、この化合物は中間体I−38を使用して、実施例236〜244に記載した一般手順により調製した。MS m/e 456(M+H)。
実施例447は、この化合物は中間体I−37を使用して、実施例287に記載した一般手順により調製した。MS m/e 477(M+H)。
実施例448は、この化合物は中間体I−37を使用して、実施例447に記載した一般手順により調製した。MS m/e 450(M+H)。
本発明の化合物は、とりわけ治療薬として有用である。特に化合物は、例えばtrk、VEGFR、PDGFR、PKC、MLK、DLK、Tie−2、FLT−3およびCDK1−6のようなキナーゼ阻害に有用である。本発明の種々の化合物は、当該技術分野で開示された化合物よりも強化された製薬学的特性、および哺乳動物における改善された薬物動態学的特性を示す。本発明の化合物は、当該技術分野で開示された化合物よりも強化された製薬学的特性を示し、それらには哺乳動物において改善された薬物動態学的特性と一緒に上昇したMLKおよびDLK二重阻害活性、または上昇したVEGFRおよびTi
e−2二重阻害活性を示す。例えば、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つがNR11R32または場合により置換されてもよい−(アルキレン)x−ヘテロシクロアルキル(ここでヘテロシクロアルキルには非置換N−モルホリニル、N−ピペリジルまたはN−チオモルホリニルを含まず、そして該アルキレン基は場合により1〜3個のR10基で置換されてもよい)であるものを含む本発明の化合物は、MLKおよびDLK阻害活性を上げることが示された。別の例では、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つがNR11R33であるものを含む本発明の化合物は、上昇したVEGFRおよびTie−2阻害活性を示す。
ドの相互作用は、正常な造血細胞だけでなく白血病細胞の生存、増殖および分化にも重要な役割を果たすことが示された。FLT3遺伝子の変異は、最初に膜近傍(JM)ドメイン−コード配列の内部縦列重複(ITD)として報告され、続いてキナーゼドメイン内のD835のミスセンス変異として報告された。ITD−およびD835−変異は本質的にAMLで見いだされ、そしてそれらの頻度はAMLの成人でそれぞれ約20%および6%である。このようにFLT3遺伝子の変異はこれまでAMLに関与することが報告された最も頻度の高い遺伝的改変である。今日までに公開された十分に明確な患者を対象とした大規模な研究では、ITD−変異が白血球増加症および良くない予後に強く関連していることが証明された。FLT3チロシンキナーゼのインヒビター化合物は、白血病の処置に応用を有する。本発明はFLT3阻害に対する応答性を特徴とする障害の処置法を提供し、この方法は本発明の化合物をFLT3の阻害を生じるために十分な量で提供することを含んでなる。
A.酵素活性の阻害
B,栄養因子応答細胞の機能および/または生存に及ぼす効果
C.炎症に付随する応答の抑制
D.細胞の成長と関連する過増殖状態の抑制
E.発生的にプログラムされた運動ニューロンの死の抑制
酵素的活性の阻害は、例えばVEGFR阻害(例えばVEGFR2阻害)、MLK阻害(例えばMLK1、MLK2またはMLK3阻害)、PDGFRキナーゼ阻害、NGF−
刺激化trkリン酸化、PKC阻害またはtrkチロシンキナーゼ阻害アッセイを使用して測定することができる。栄養因子応答細胞、例えばニューロン系統の細胞の機能および/または生存に及ぼす効果は、以下のアッセイを使用して確立することができる:(1)培養した脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ(“ChAT”)アッセイ;(2)培養した脊髄神経節(“DRG”)神経突起の延長アッセイ;(3)培養した基底前脳ニューロン(“BFN”)ChAT活性アッセイ。炎症に関連する応答の抑制は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(“IDO”)mRNAアッセイを使用して確立することができる。細胞の成長に関係する過剰増殖状態の抑制は、前立腺ガンの場合はAT2系のような目的の細胞株の成長を測定することにより決定することができる。発生的にプログラムされた運動ニューロンの死の抑制は、6から10胚日の間に、自然に起こる死を受ける細胞であるヒナの胚の体性運動ニューロンを使用し、そしてそのような自然に起こる細胞死の本明細書に開示する化合物により媒介される抑制を分析することによりin ovoで評価することができる。
VEGFR阻害アッセイ
MLK阻害アッセイ
PKC活性阻害アッセイ
trkチロシンキナーセイ活性阻害アッセイ
Tie−2阻害アッセイ
CDK1−6阻害アッセイ
全細胞調製物におけるNGF刺激化trkリン酸化の阻害
血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害アッセイ
本発明と関連して使用することができるアッセイの記載を以下に説明する。それらは開示の範囲を限定すると意図せず、そして解釈されない。
trkAチロシンキナーゼ活性の阻害
本発明の選択した化合物は、バキュロウイルス(baculovirus)が発現するヒトtrkA細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について、以前に記載された(Angeles et al.,Anal.Biochem.236:49−55,1996)ELISAに基づくアッセイを使用して試験した。簡単に説明すると、96ウェルのマイクロタイタープレートに基質溶液を被覆した(組換えヒトホスホリパーゼC−γ−1/グルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(Rotin et
al.,EMBO J.,11:559−567,1992)。阻害実験は、50mM
Hepes、pH7.4、40μM ATP、10mM MnCl2、0.1%BSA、2%DMSOおよび種々の濃度のインヒビターを含有する100μlのアッセイ混合物で行った。反応はtrkAキナーゼの添加により開始し、そして37℃で15分間反応させた。次いでホスホチロシン(UBI)に対する抗体を加え、続いて第2の酵素結合抗体であるアルカリホスファターゼ標識ヤギ抗マウスIgG(バイオラッド:BioRad)を加えた。結合した酵素の活性は、増幅した検出系(ギブコ(Gibco)−BRL)を介して測定した。阻害データは、GraphPadPrismでシグモイドの用量応答(可変勾配)式を使用して分析した。キナーゼ活性の50%阻害を生じる濃度を“IC50”と呼ぶ。
本発明の選択した化合物は、バキュロウイルスが発現したVEGF受容体(ヒトflk−1、KDR、VEGFR2)キナーゼドメインのキナーゼ活性に及ぼすそれらの阻害効果について、上記のtrkAキナーゼELISAアッセイについて記載した手順を使用して調査した。50mM Hepes、pH7.4、40μM ATP、10mM MnCl2、0.1%BSA、2%DMSOおよび種々の濃度のインヒビターからなるキナーゼ
反応混合物を、PLC−γ/GST被覆プレートに移した。VEGFRキナーゼを加え、そして37℃で15分間反応させた。リン酸化生成物の検出は、抗ホスホチロシン抗体(UBI)を加えることにより行った。第2の酵素結合抗体が、抗体−リン酸化PLC−γ/GST複合体を捕らえるために送達された。結合した酵素の活性は、増幅した検出系(ギブコ−BRL)を介して測定した。阻害データは、GraphPadPrismでシグモイドの用量応答(可変勾配)式を使用して分析した。
MLK1のキナーゼ活性は、プロテインキナーゼCについて記載されたミリポア(Millipore)のMultiscreenTCA「イン−プレート(in−plate)」形式を使用して評価した(Pitt & Lee,J.Biomol.Screening,1:47−51,1996)。簡単に説明すると、各50μlのアッセイ混合物は、20mM Hepes、pH7.0、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM β−グリセロホスフェート、60μM ATP、0.25μCi[γ−32P]ATP、0.1%BSA、500μg/mlのミエリン塩基性タンパク質(UBI#13−104)、2%DMSO、1μMの試験化合物および1μg/mlのバキュロウイルスGST−MLK1KDを含有した。サンプルを37℃で15分間インキュベーションした。反応は氷冷50%TCAを加えることにより止め、そしてタンパク質を4℃で30分間沈殿させた。次いでプレートを氷冷25%TCAで洗浄した。Supermixシンチレーションカクテルを加え、そしてプレートを1〜2時間平衡化した後、ワラック(Wallac)のMicroBeta1450PLUSシンチレーションカウンターでカウントした。
化合物は、キナーゼドメインおよびロイシンジッパーを含有する組換えバキュロウイルスのヒトDLKの活性を阻害するそれらの能力について試験した。活性は384−ウェルのFluoroNuncプレート(Cat#460372)で、時間解析蛍光読み取り(time−resolved fluorescence readout)(パーキンエルマー(PerkinElmer)アプリケーションノート1234−968)を使用して測定した。プレートは30μlのタンパク質基質MKK7(Merritt et al.1999)を用いて、Tris緩衝化塩溶液(TBS)中に20μg/mlの濃度で被覆した。各30μlのアッセイには、20mM MOPS(pH7.2)、15mM MgCl2、0.1mM Na3VO4、1mM DTT、5mM EGTA、25mM β−グリセロホスフェート、0.1% BSA、100μM ATPおよび2.5%DMSOを含有した。反応は10ng/mlのGST−hDLKKD/LZを加えることにより開始した。IC50決定には、10点の用量応答曲線を各化合物について作成した。プレートは37℃で30分間インキュベーションし、そして反応は100mM EDTAを加えることにより止めた。生成物はユーロピウム標識抗−ホスホトレオニン(phosphothreonine)(ワラック#AD0093;3%BSA/T−TBSで1:10000に希釈)を使用して検出した。4℃で一晩捕捉した後、50μlの強化溶液(ワラック#1244−105)を加え、そしてプレートを5分間、穏やかに撹拌した。次いで生成した溶液の蛍光は、Multilabel Reader(Victor2モデル#1420−018またはEnvisionモデル#2100)で時間解析蛍光読み取り(TRF)様式を使用して測定した。阻害データはGraphPad PRISMを使用して分析した。Merritt,S.E.,Mata,M.,Nihalani,D.,Zhu,C.,Hu,X.,and Holzman,L.B.(1999)も参照にされたい。混合系統キナーゼDLKは基質としてMKK7を使用し、そしてMKK4は使用しない。J.Biol.Chem.274,10195−10202。
化合物は、組換えバキュロウイルスのヒトHis6−Tie2細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について、trkAに関して記載されたELISA(Angeles et al.,1996)の修飾を使用して試験した。384−ウェルプレート形式を1点スクリーニングに使用し、一方、IC50は96−ウェルプレートで行った。1点スクリーニングについて、バーコードを付けた各384−ウェルのコースター高結合プレート(Cat#3703)は、Tris緩衝化塩溶液(TBS)中の50μl/ウェルの10μg/ml基質溶液(組換えヒトGST−PLC−γ;Rotin et al.,1992)で被覆した。Tie2活性は、50mM Hepes(pH7.2)、40μM ATP、10mM MnCl2、2.5%DMSO、0.05%BSAおよび200ng/mlのHis6−Tie−2CDを含有する50μlのアッセイ混合物で測定した。IC50の測定には、アッセイは上記のように、しかし96ウェルのコースター高結合プレート(Cat#3703)中で、そして2倍の容量で行った。10点の用量応答曲線を各化合物について作成した。キナーゼ反応は37℃で20分間進行させた。ブロッキングバッファー[0.05%Tween−20を含むTBS中の3%BSA(TBST)]で1:2000希釈した検出抗体、N1−Eu抗−ホスホチロシン(PT66)抗体(ワラック#AD0041)を加えた。37℃で1時間インキュベーションした後、50μlの強化溶液(ワラック#1244−105)を加え、そしてプレートを穏やかに撹拌した。次いで生成した溶液の蛍光は、Multilabel Reader(Victor2モデル#1420−018またはEnvisionモデル#2100)で時間解析蛍光読み取り(TRF)様式を使用して測定した。阻害データはActivityBaseを使用して分析し、そしてIC50曲線はXLFitを使用して作成した。引用した文献は以下の通り:
治療目的には、本発明の化合物は活性な作用物質と個体の体内での作用物質の作用部位との接触が生じる任意の手段により投与することができる。化合物は、個々の治療薬として、または例えば鎮痛薬のような他の治療薬と組み合わせて、薬剤の併用に使用するための任意の手段により投与することができる。本発明の化合物は好ましくは本明細書に記載する疾患および障害を処置するために、その必要がある個体に治療に有効な量で投与される。
テアリン酸アルミニウムおよび種々のコポリマーのような活性化合物の放出を制御する作用物質;クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤;緩衝液等を含む。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに包含され得る。活性化合物用の他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームがある。
Claims (67)
- 式I:
環Aおよび環Bは独立して、そして各々がそれらに結合している炭素原子と一緒に:
(a)フェニレン環(ここで1〜3個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる);および
(b)5員の芳香族環(ここで、
(1)1個の炭素原子を酸素、窒素または硫黄原子に置き換えることができ;
(2)2個の炭素原子を硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または2つの窒素原子に置き換えることができ;または
(3)3個の炭素原子を3個の窒素原子、1個の酸素原子および2個の窒素原子、または1個の硫黄原子および2個の窒素原子に置き換えることができる;のいずれかである)、
から選択され、
A1およびA2は独立してH,H;H,OR;H,SR;H,N(R)2;およびA1およびA2が一緒に=O、=Sおよび=NRから選択される部分を形成する基から選択され、
B1およびB2は独立してH,H;H,OR;H,SR;H,N(R)2;およびB1およびB2が一緒に=O、=Sおよび=NRから選択される部分を形成する基から選択されるが、
ただしA1およびA2、またはB1およびB2の少なくとも1つの対が=Oを形成し;
Rは独立してH、場合により置換されてもよいアルキル、C(=O)R1a、C(=O)NR1cR1d、場合により置換されてもよいアリールアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1は独立してH、C(=O)R1a、OR1b、C(=O)NHR1b、NR1cR1dおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1aは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1bは独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R1cおよびR1dは各々独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R2はH、C(=O)R2a、C(=O)NR2CR2d、SO2R2b、CO2R2b、(アルキレン)−OC(=O)−(アルキレン)CO2R11、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよ
いアルキニル、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R2aは独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、OR2bおよびNR2cR2dから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R2bはHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R2cおよびR2dは各々独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つは(アルキレン)xOR13、C(=O)R13、(CH2)pOR22、O−(アルキレン)−R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、C(=O)−(アルキレン)−R25、NR11R32、NR11R33、(アルキレン)−NR18R19、C(R12)=N−R18、CH=N−OR13、C(R12)=N−OR20、C(R11)=N−NR11C(=O)NR14AR14B、C(R11)=N−NR11SO2R18、OC(=O)NR11(アルキレン)−R26、OC(=O)[N(CH2CH2)2N]−R21、NR11C(=O)OR23、NR11C(=O)S−R18、NR11C(=O)NR11R23、NR11C(=S)NR11R23、NR11S(=O)2N(R15)2、NR11C(=O)NR11(アルキレン)−R24、NR11C(=O)N(R11)NR16AR16B、置換アルキルから選択され、ここで置換基の1つはスピロシクロアルキル基、場合により置換されてもよい(アルキレン)x−シクロアルキルおよび場合により置換されてもよい−(アルキレン)x−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは非置換N−モルホリニル、N−ピペリジルまたはN−チオモルホリニルは含まず、
ここで任意の該アルキレン基は場合により1〜3個のR10基で置換されることができるが、
ただしR3、R4、R5またはR6がC(=O)R13である時、R13はカルボニル部分に結合した窒素を含むヘテロシクロアルキル基は含まず;そして
他のR3、R4、R5またはR6部分は独立してH、ハロゲン、R10、OR20、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニルおよび場合により置換されてもよいアルキニルから選択されることができ、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基で置換基であり;
Qは場合により置換されてもよいC1−2アルキレンから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基、CR20=CR20、O、S(O)y、C(R7)=N、N=C(R7)、CH2−Z’およびZ’−CH2であり、ここで
Z’はO、S、C=OおよびC(=NOR11)から選択され;
R7はH、場合により置換されてもよいアルキルおよびOR11から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルコキシ、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NR31AR31B、NO2、OR30、OCF3、=O、=NR30、=N−OR30、=N−NR31AR31B、OC(=O)R30、OC(=O)NHR29、O−Si(R29)4、O−テトラヒドロピラニル、エチレンオキシド、NR29C(=O)R30、NR29CO2R30、NR29C(=O)NR31AR31B、NHC(=NH)NH2、NR29S(O)2R30、S(O)yR18、CO2R30、C(=O)NR31AR31B、C(=O)R30、(CH2)pOR30、CH=NNR31AR31B、CH=NOR30、CH=NR30、CH=NNHCH(N=NH)NH2、S(=O)2NR31AR31B、P(=O)(OR30)2、OR28および単糖(ここで単糖の各ヒドロキシル基は独立して非置換であるかまたはH、アルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキコシにより置換されている)から選択され、;
R11はHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R12は場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R13は独立して場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R14AおよびR14Bは各々独立してH、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいへテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R15は独立して場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいへテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R16AおよびR16Bは各々独立してHおよび場合により置換されてもよいアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒に場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R17は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R18はH、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R19はCNおよびトリアゾールから選択され;
R20はH、場合により置換されてもよいアルキル、場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいアリールアルキル、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキルおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R21は場合により置換されてもよいアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R22は場合により置換されてもよいC5−C10アルキルであり、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R23は場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、および場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R24は場合により置換されてもよいアルケニル、場合により置換されてもよいアルキニル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR20、NR18C(=NR18)N(R18)2、
NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR15およびC(=O)R18から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R25は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R17)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR20、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR15およびC(=O)R18から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R26は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されてもよいアリール、場合により置換されてもよいヘテロアリール、OR11、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(=O)N(R18)2、NR18C(=O)R18、NR18C(=O)N(R18)2、C(=NR18)OR18、C(R12)=NOR18、NHOR20、NR18C(=NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(=O)N(R18)2、NR18C(=O)OR15およびC(=O)R18から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R27は場合により置換されてもよいシクロアルキル、CN、C(R12)=NOR18およびC(=O)N(R18)2から選択され、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R28はアミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル部分を除去した後のアミノ酸の残基であり;
R29はHまたはアルキルであり;
R30はH、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R31AおよびR31Bは各々独立してH、アルキルおよびアリールアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成し;
R32は場合により置換されてもよいアリールであり、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
R33は場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテルアリールおよび場合により置換されてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで該場合による置換基は1〜3個のR10基であり;
pは独立して1、2、3および4から選択され;
xは0または1であり;
yは独立して0、1および2から選択され;そして
ただし
1)R1がHであり、A1、A2およびB1、B2が各々=Oまたは=Sであり、環Aがフェニレンであり、環Bが
が結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する);そして
2)A1、A2が=Oであり、B1、B2が独立してHまたはOHであるか、またはB1、B2が結合して=Oを形成し、環AおよびBが各々フェニレンであり、QがO、SまたはCH2であり、そしてR2がHまたは場合により置換されてもよい
3)A1、A2およびB1、B2が各々=Oであり、環AおよびBが各々フェニレンであり、QがOまたはSであり、そしてR2が場合により置換されてもよい
4)A1、A2が=Oであり、B1、B2が独立してHまたはOHであるか、またはB1、B2が結合して=Oを形成し、環AおよびBが各々フェニレンであり、QがO、SまたはCH−Raであり、そしてR2またはRaの1つがHであり、そしてもう1つが場合により置換されてもよい
である時、任意のR3、R4、R5およびR6はOR13またはC(=O)NRcRd(ここでRcおよびRdは結合してそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成する、を含むことができない)]
の化合物またはその立体異性体または製薬学的に許容され得る塩形態物。 - 環AおよびBが各々フェニレンである請求項1に記載の化合物。
- 環Aがフェニレンであり、そして環Bが1もしくは2個の炭素原子を窒素原子に置き換えることができる5員の芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Bがピラゾリレンである請求項3に記載の化合物。
- R1がH、置換アルキルおよび非置換アルキルから選択される請求項1に記載の化合物。
- A1、A2およびB1、B2が各々独立してH,H;およびA1、A2またはB1、B2が一緒に=Oを形成する基から選択される請求項1に記載の化合物。
- A1、A2がH,Hであり、そしてB1、B2が一緒になって=Oを形成する請求項6に記載の化合物。
- Qが場合により置換されてもよいC1−2アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- QがCH2またはCH2CH2である請求項8に記載の化合物。
- A1、A2がH,Hであり、そしてB1、B2が一緒になって=Oを形成する請求項10に記載の化合物。
- B環がフェニレンである請求項10に記載の化合物。
- B環がピラゾリレンである請求項10に記載の化合物。
- R1がHまたは非置換アルキルである請求項10に記載の化合物。
- QがCH2またはCH2CH2である請求項10に記載の化合物。
- QがCH2またはCH2CH2である請求項18、19、20または21に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つがOR13、C(=O)R13、(CH2)pOR22、O−(アルキレン)−R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2およびC(=O)−(アルキレン)−R25から選択される請求項1に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つがNR11R32である請求項1、10、18、19、20または21に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つがNHR32である請求項24に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つが場合により置換されてもよい−(アルキレン)x−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは非置換N−モルホリニル、N−ピペリジルまたはN−チオモルホリニルを含まない請求項1、10、18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つがテトラヒドロピラニルである請求項26に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つがNR11R32である請求項1、10、18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つがNHR33である請求項28に記載の化合物。
- R33が場合により置換されてもよいヘテロアリールである請求項29に記載の化合物。
- R3、R4、R5またはR6の少なくとも1つがC(R12)=N−OR20である請求項1、10、18、19、20または21のいずれか1項に記載の化合物。
- R12およびR20がアルキルである請求項31に記載の化合物。
- 化合物が表1に従い選択される請求項1に記載の化合物。
- 化合物が表2に従い選択される請求項1に記載の化合物。
- 化合物が表3に従い選択される請求項1に記載の化合物。
- 化合物が(+)−異性体である請求項45に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項43に記載の化合物を含んでなる請求項47に記載の製薬学的組成物。
- 請求項44に記載の化合物を含んでなる請求項47に記載の製薬学的組成物。
- 請求項45に記載の化合物を含んでなる請求項47に記載の製薬学的組成物。
- 請求項46に記載の化合物を含んでなる請求項47に記載の製薬学的組成物。
- 前立腺障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
- 前立腺障害が前立腺ガンまたは良性の前立腺肥大である請求項52に記載の方法。
- 血管形成障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
- 血管形成障害が充実性腫瘍のガン、血液腫瘍、黄斑変性、未熟網膜症、糖尿病網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、子宮内膜症および再狭窄からなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 病理学的障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
- 病理学的障害が新形成、慢性関節炎、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒およびアテローム硬化症からなる群から選択される請求項56に記載の方法。
- 神経変性疾患または障害の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
- 神経変性疾患または障害がアルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、AIDS痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシー、化学療法が誘導する末梢ニューロパシー、AIDS関連末梢ニューロパシー、および脳もしくは脊髄の損傷からなる群から選択される請求項58に記載の方法。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病である請求項59に記載の方法。
- 個体が請求項44に記載の化合物を投与される請求項60に記載の方法。
- 個体が請求項45に記載の化合物を投与される請求項60に記載の方法。
- 個体が請求項46に記載の化合物を投与される請求項60に記載の方法。
- 多発性骨髄腫または白血病の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
- 白血病が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または慢性リンパ性白血病である、請求項64に記載の方法。
- 充実性腫瘍のガンの処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項43に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
- 血液の腫瘍の処置法であって、そのような処置が必要な個体に治療に有効な量の請求項43に記載の化合物を投与することを含んでなる上記処置法。
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