TWI355385B - Novel fused pyrrolocarbazoles - Google Patents

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TWI355385B
TWI355385B TW093140222A TW93140222A TWI355385B TW I355385 B TWI355385 B TW I355385B TW 093140222 A TW093140222 A TW 093140222A TW 93140222 A TW93140222 A TW 93140222A TW I355385 B TWI355385 B TW I355385B
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James L Diebold
Diane E Gingrich
Robert L Hudkins
Dandu R Reddy
Ming Tao
Theodore L Underiner
Allison L Zulli
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Cephalon Inc
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Description

1355385 九、發明說明： [相關申請案之交又引用] 本申請案係針對美國臨時申請案號6〇/532, 1 82 (申請 日2003年12月23日）主張優先權，其以引用方式併入 本文作為參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於經稠合之吡咯並咔唑，包括含 有彼等之醫藥組成物、診斷套組、分析標準物及試劑以及 使用彼等作為治療劑的方法。本發明亦關於用製造此等新 穎化合物之中間物及方法。 【先前技術】 發明背景 本發明揭示全文中所引用之公開文獻係完整地以引用 方式併入本文枰為參考。 已製備得各種具有生物活性且一般已知於該項技藝中 稱作“經稠合之吡咯並咔唑”的合成型小有機分子（參見 美國專利案號 5,475，11〇 ; 5,591，855 ; 5,594 ()()9 ; 5’61 6,724;及 6,630,500 )。此外，美國專利案號5,7〇5,511 揭示其具有各種功能性藥理活性之經稠合毗咯並咔唑化合 物。經稠合之吡咯並咔唑已揭示係用於各種 1王卜叫方面，包 括：增進神經元譜系細胞之功能及/或存活， 、 早獨地或與 神經營養因子及/或口引哚並咔唑組合；增強營 S赞囚子-誘發 之活性；抑制蛋白質激酶C (，，PKC”）活性；柄引 ， ^ •f P制f尸女酷胺 酸激酶活性·’抑制前列腺癌細胞系增纟；抑制參與發炎過 然而，I途仏，及增進顏臨死亡危險之神經S細胞存活。 :。太：有需要其擁有有益特性之新穎毗咯並咔唾衍生 x明係關於此以及其他項重要目的。 【發明内容】 發明概述 本發明—方面係關於具式I之經稠合之吡咯並咔唑： R1
R2 立體異構形式、立體異構形式之混合物或其醫藥上可 笑之鹽類形式，其中各組成成員係如下所定義。 本發明之經稠合之吡咯並咔唑可用於各種方面，包括： ;P制血生成，作為抗腫瘤劑；用於增進神經元譜系 細月句夕 厶t 、 〇Λ 此及/或存活，單獨地或與神經營養因子及/或蚓 並咔坐組合，用於增強營養因子—誘發之活性；抑制激 活性，例如化左酪胺酸激酶（，，&々，，）、血管内皮生長因 八又體（VEGRF’）激酶（較佳為VEGRF1與VEGRF2)、混 罜系激酶（”mlK”）、雙亮胺酸拉鍊生成激酶（，，dlk”）、 卜板讨生之生長因子受體激酶（，，PDGRF”）、蛋白質激酶 ”PKC”）、Tie1 或 CDm、-3、_4、_5、_6 ;用於 制NGF-刺激之以左填酸化；用於抑制前列腺癌細胞系增 生’用於抑制參與發炎過程之細胞途徑；及用於增進瀕臨 1355385 ，亡危險之砷經元細胞存活。此外，經稠合之吡咯並咔唑 °於抑d C_met、c-ki t及含有並列膜功能域中内部縱 、复裝之已大受FI t-3。因為此等各種不同的功能，故所 八σ物纟工發現可用於各種情況，包括研究及治療環 境。 血其；〃他具體態樣中，本發明化合物可用於治療或預防 成及血g生成性疾病例如固態腫瘤癌症、子宮内膜 ^視網膜病、糖尿病性視網膜病、牛皮癬、成血管細胞 2視覺失調或斑點退化。於另一具體態樣中，本發明化 :广於治療或預防瘤形成、類風座性關節炎、慢性關 即火、肺部纖維化、骨 髓義，准化、異吊損傷癒合、動脈粥 ’ 化或再狹窄。於另一 八體態樣中，本發明化合物可用 症：=防神經退化性疾病與失調症，例如阿滋海默氏 性側索硬化、巴金森氏症、中風、局部缺血、 广“症AIDS癡呆、癲癇、多發性硬化、周邊神噔疾 病、化療所引於 闲 τ ^ 病4 之周邊神經疾病、觀和關之周邊神妹 病 '或腦部或眷髄招皮 λ H工疾 物可用一具體態樣中，本發明化合 -具體態樣中，本發明化合物可用於治療心:又另 髓瘤及白血病句扛〇 …預防夕發性骨 病包括（但不限定於）急性题 性髓細胞白血诖么也白血病、慢 白血病。病'高巴細胞白血病、及慢性淋巴細胞 接-Π一方面，本發明係關於其包含-或多種醫筚上T 接叉之賦形劑及治療上有效量之本發 /樂上可 匕。物的醫藥組成 碳鏈或碳環部份丑用 環部份的 基團為含 環烷基。例如，：p甘碳原子而鍵結至碳鏈或碳
有5個碳眉子之取代之C3院基其中言U 系％烷基，係指： 用於本文，術評“芏甘”也 之單-或雙環炉$ A "思指具有6至12個環碳原子 〜又味坦類芳族環系。杳 之芳基包括苯、貝彳匕括笨基及萘基。較佳 之環系，包括f Μ上、 基之疋義涵括經稠合 I*枯（例如)1 φ笔 系。此類經稠合之環系：像 與環烷基環稠合之環 ”貝例包括（例如）茚滿及茚。 用於本文，術狂‘‘ ” DO雜展、雜環類”或“雜環基” 思U括至少一個諸如〇、Ν“之雜原子之單―、二〜、 二-或多環類脂族環系。該氮及硫雜原子可視需要地經氧 化且位於#彡内之氮原子可視^ H $ 類意欲包括雜芳基與雜環烧基。 一些含有一或多個氮原子之雜環基包括毗咯烷、吡咯 啉口比坐咐、呢啶、嗎咐基、硫代嗎咐、ν 一曱基呢哄、[j引 哚、咪唑、咪唑咐、腭唑啉、腭唑、三唑、噻唑啉、噬唑、 異噻唑、噻二唑 '三明：、異聘唑、羥吲哚、吡唑、吡唑啉 酮、嘧啶、毗啡、喹啉、異喹啉及四唑基團。一些所形成 含有一或多個氧原子之雜環基包括呋喃、四氫呋喃、毗喃、 苯並呋喃、異苯並呋喃及四氫毗喃基團。一些含有一或多 個硫原子之雜環基包括噻吩、硫郎、四氫噻吩、四氫噻0南 及苯並噻吩基團。 29 1355385 用於本文，術語“雜環咅 ? z . 土 心才日中一或多個碳原 子係經至少一個諸如—〇—、 ^ ^ d 4 b之雜原子替代之環烷 基，且包括其含有經橋連或 , Λ 尺少1固方族基團之環 糸。一些έ有飽和及芳族環夕雜卢Ρh』 铁衣之雜椒烷基包括鄰苯二醯胺、 鄰苯二曱酸酐、二氫吲哚 *異一虱吲卩木、四氫異喹啉'苯 亚二氫毗喃、異笨並二氫吡喃及苯並毗喃基團。 用於本文，術語“雜关其”立杜 雅方基思指含有5至10個碳原子 其中一或多個碳原子係經至少一個諸如_〇_、—N—或_s一之 雜原子替代之芳基。一 4b本發明之雜笔其—j —不發明之雜方基包括吡啶基、嘧 咬基、姐略基、呋喃基、噻吩基、D米唾基、三哇基四峻 基、喹啉基、異噻啉基、苯並咪唑基、噬唑基毗唑基及 苯並噻唑基。 用於本文，術語“芳基烷基”意指其經芳基取代之烷 基。芳基烷基之實例包括（但不限定於）苄基、苯乙基、 二苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基 甲基等。 用於本文，術語“雜芳基烷基”意指其經雜芳基取代 之烷基。 用於本文，術語“烷氧基，，意指其經烷基取代之氧自 由基。貫例包括ψ氧基、乙氧基 '正-丙氧基、異丙氧基、 正-丁氧基、異丁氧基、第二_ 丁氧基、第三__ 丁氧基等。 用於本文，術語“芳基烧氧基”意指其經芳基取代之 燒氧基，例如苄氧基、二苯基甲氧基、三苯基〒氧基、苯 乙氧基、二苯基乙氧基等。 30 1355385 用於本文，術語“烷基羰基氧基，，意指RC(=〇)〇—基 團，其中R為烷基。 用於本文，術語“單糖”意指具有分子式（CH2〇)n之簡 單糖類。單糖可為直鏈或環系，且可包括具分子式一 CH(OH)-COO)-之糖單元。單糖之實例包括赤蘚糖、蘇糖、 核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄 糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖 '塔羅糖、赤蘚酮 糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、 赤戊酮糖、蘇戊酮糖、甘油丁酮糖、吡喃型葡萄糖、呋喃 型葡萄糖等。 用於本文，術語“胺基酸”意指兼含有胺基與羧基之 基團。胺基酸之具體態樣包括〇^胺基酸、卜胺基酸、丫_胺 基酸。α-胺基酸具有通式h〇〇c_ch(側鏈）_NH2。胺基酸可 為D、L或消旋構型。胺基酸包括天然產生及非-天然產生 部份。天然產生胺基酸包括標準2〇個出現於蛋白質之α — 胺基酸，例如甘胺酸、絲胺酸、酪胺酸、脯胺酸、組胺酸、 穀胺酸等。天然產生胺基酸亦可包括非_α_胺基酸（例如β_ 丙胺酸、γ-胺基丁酸、高半胱胺酸）、稀有胺基酸（例如 4-羥基脯胺酸' 5-羥基賴胺酸、3_曱基組胺酸等）及非一 蛋白質胺基酸（例如瓜胺酸 '鳥胺酸、刀豆胺酸等）。非 天然產生胺基酸為該項技藝所熟知，χ包括天然胺基酸類 似物。參見萊寧格，A. 似#，帛2版；w⑽h出版 社:紐約，1975 ; 7卜77，其揭示以引用方式併入本文作 為參考。非天然產生胺基酸亦包括其中側鏈係以合成型衍 31 1355385 生物替代之（X-胺基酸。於某些特定具體態樣中，對於本發 明化合物之取代基包括經移除其羧基之羥基部份的胺基 酸，亦即具分子式-C〇0)CH(側鏈）-NH2之基團。天然產生 與非-天然產生α-胺基酸所包括之代表性側鏈列示於下表 Α 〇 Η CH3- HO-CH2- c6h5-ch2- ho-c6h4-ch2-
HO
ch2-
HO
表A hs-ch2- H02C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2- ch3-ch2- ch3-s-ch2-ch2- ch3-ch2-s-ch2-ch2- h〇-ch2-ch2- c5h9- C6Hu-c6h，广ch2-CH3-CH(OH)-H02C-CH2-NHC(=0)-CH2- ho2c-ch2- ho2c-ch2-ch2- NH2C(=0)-CH2- NH2C(=0)-CH2-CH2- (CH3)2-CH- (CH3)2-CH-CH2- ch3-ch2-ch2- h2n-ch2-ch2-ch2- H2N-C(=NH)-NH-CH2-CH2-CH2- H2N-C(=0)-NH-CH2-CH2-CH2- CH3-CH2-CH(CH3)- ch3-ch2-ch2-ch2- h2n-ch2-ch2-ch2-ch2-
用於本文，術語“ t rk ”意指高親合性神經營養蛋白受 32 1355385 體之家族目前包含trk A、trk β與trk C，及神經營養蛋 白可與之結合的其他膜締合蛋白質。 用於本文，術語“VEGFir意指高親合性血管内皮生長 因子叉體之家族目前包含VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR3及VEGF 可與之結合的其他臈缔合蛋白質。 用於本文，術語“ MLK ”意指高親合性混合型譜系激酶 之家族目前包含 MLH、MLK2、MLK3、MLK4cx與 β、DLK、LZK、 ZAK a與β及其他被分類於此家族中之絲胺酸/蘇胺酸激酶。 用於本文，術語“增強”或“增進，，當用於修飾術語 功能或“存活”時意指本發明化合物之存在對營養因 =反應性細胞相較於在無該化合物存在時之細胞的功能及 /或存活具有正面功效。例如（而非限定性地），關於（例 士）膽鹼此神經兀，本發明化合物經證實可增加瀕臨死亡 奴（由於例如知傷、疾病狀況、退化狀況或自然發展） 之膽鹼能神經元族群的存活率，相較於無此類化合物存在 2膽鹼"b神經兀族群，若受處理族群較未經-處理族群具 ^目較上較長的具功能性時期。作為進一步實例（而非限 二?乂 ’關於（例如）感覺神經元之功能，本發明化合 ，、工4貫可增強感覺神 見T、，工兀鉍群之功能（例如神經突延 二’ 2較於無此類化合物存在感覺神經元料之神經突 、·長’若受處理族群办 ΙΨ ^ m 、'工大L長程度相對上較未經-處 埋知群之神經突延長大。 仰丁租 抑制 酵寺令、 -思才曰其中所指定物質〔例 子戈：活性）在本發明 口物存在下即相對上減低的反應 33 1355385 用於本文術語“癌症’’ 5戈“癌性的’’意指哺乳動物中 之任何惡性增殖。實例包括前列腺癌、良性前列勝增 生、即巢癌、乳癌、腦癌、肺癌、胰臟癌、直腸癌、胃癌、 固態腫瘤、頭與頸部癌、成神經細胞癌、"田胞癌、淋巴 瘤、白血病、造血系統之其他已確知惡性腫瘤 '及其他已 知癌症。 用於本文術語“神經元，，或“神經譜系細胞”意指具 有單數或多數神經傳導物質及/或單或多種功能之神經元 原”田胞族群，較佳地’此等為膽鹼能性及感覺神經元。 用於本文，語膽驗能性神經m其神經傳導物質 為-i膽驗之中樞神經系統（CNS)與周邊神經系統（)的 神經兀，.實例為前腦與脊髓神經元。用於本文，語詞‘‘咸 見神絰70包括對來自（例如）皮膚 '肌肉及關節之環境 提示（例如溫度、㈣）產生反應的神經元；實例為來自 DRG之神經元。 用於本文術s吾‘營養因子”意指直接或間接影響營養 因子反應性細胞之存活或功能的分子。例舉性營養因子包 括睫狀神經營養因子（CNTF)、鹼性成纖維細胞生長因子 (bFGF)、胰島素與類_胰島素生長因子（例如w卜 11 ' IGF-111 )、干擾素、白介素、細胞因子、及神經營 養蛋白，包括神經生長因子（NGF)、神經營養蛋白_3 (nt_ 3)、神經營養蛋白_4/5 (ΝΤ_4/5)及腦衍生之神經營養因 子（BDNF)。 用於本文術語“營養因子-反應性細胞”意指其包括神 34 經營養因子可與之特異性結合之受體的細胞；實例包括神 經-(例h ’膽驗能性及感覺神經元）與非_神經元細胞 (例如’單核細胞及致瘤性細胞）。 、用於本文術語“營養因子活性，，及“營養因子-誘導之 活性”意指内源性及外源性營養因子，其中“内源性”音 指正常下存在之營養因子，⑥“外源性，，添加至系統中： 營養因子。如所定義，“營養因子—誘導之活性，，㈣由⑴ 内源性營養因子；⑺外源性營養因子；及⑶内源性與外 源性營養因子之組合所誘導之活性。 ^用於本文，術語“瀕臨死亡危險，，與生物物質（例如， 諸如神經元等細胞）結合係意指其負面衝擊該生物物質以 爻於使4生物物質由於此類狀態或情況而增加死亡可性之 狀態或情況。例如，本文所揭示之化合物可“拯救”或增 加於活體内編程細胞死亡模式之自然狀態下瀕臨死亡危險 的運動神經元之存活率。㈣，例如，神經元可能由於引 f神經元死亡之自然老化程序而瀕臨死亡危險，或由於損 傷，例如頭部創傷致使神經元及/或神經膠質細胞（例如） 被此類創傷衝擊而瀕臨死亡危險。而且，例如，神經元可 旎由於疾病狀態或病況而瀕臨死亡危險，例如因疾病als 而引起神經元瀕臨死亡危險之個案。因此，藉由使用本發 明化合物以增加瀕臨死亡危險細胞之存活率意指此類化合 物減低或防止該細胞發生死亡的危險。 用於本文術語接觸”意指直接或間接將各部份放置 在—起’以使該等部份直接或間接地與彼此互相物理性結 35 1355385 δ 藉此達到所希望之結果。因此’用於本文，吾等可將 標靶細胞與本發明所揭示之化合物“接觸”，即使該化合 物與細胞並未必要地經物理性地結合在一起（例如，配體 與又體物理性地結合在—起之個案），只要達成所希望之 結果（例如增加該細胞之存活率）即可。因此接觸包括諸 如將各部份放置於容器中（例如’將如本發明所揭示之化 &物加至包含用於活體外研究之細胞的容器中）以及將該 化〇物杈藥予標靶個體（例如，將如本發明所揭示之化合 射入t、活體内測5式之實驗動物體内，或注射入供治療 或治療目的之人體内）的動作。 用於本文，“治療上有效之量”意指本發明化合物有 效預防或治療特定失調徵狀之量。 夕用於本文’術S吾患、者”意指其罹患或具有罹患一或 多種本文所述疾病疾病況之傾向的溫血㈣，例如哺乳動 物較佳為人類或人類小孩。 ;本文，術語“醫藥上可接受”意指該等（在有交 醫藥評價範圍内）適於與人類及動物組織接觸而無過量^ 1生刺激〖生、過敏反應或其他與合理助益/危險比例相4 之問題併發症的化合物、賴、組成物及/或劑量形式。β …用於本文“醫藥上可接受之鹽類，，意指所揭示化合淑 餘Τ :物”中母體化合物藉由製造其酸或鹼加成鹽而經修 :尊.I:上可接受之鹽類實例包括（但不限定於）諸如海 太、Κ殘基之無機或有機酸鹽類；諸如羧酸等酸性殘Ά 之驗或有機鹽類；等類。醫藥上可接受之鹽類包括本 36 = :多可希望品質(例如，溶解度、生物可利用 太恭 本發明化合物可以前藥形式遞送。因此， 又明包含請求專利保護化合物之前 物及遞送被笪十士、+ a有彼專之組成 在該化Α物中 。本發明化合物之前藥可藉由修飾存 作過程；二 能基，使該等修飾可經裂解（在慣常操 體内進行）成為該母體化合物之方式製備 人至任=别樂包括（例如）其中經基、胺基或幾基係結 I游離1Γ藥經投藥予哺乳動物患者時會裂解而分別形 物：實：二基、游離態胺基或缓酸之基團的本發明化合 甲…：(但不限定於）醇類與胺官能基之醋酸醋、 二：:：二曱酸酿衍生物；及烧基、碳環類、芳基 ;基=列如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、
m厂第三-丁基、環丙基、苯基、〒基與笨乙基_ 類及其類似者。 A 據了解，本發明化合物可以各種立體異構形式存在。 構Γ =明化合物包括其個別之非鏡像異構物或鏡像異 。：寺化合物通常經製備呈消旋混合物且可方便地使 U::希望亦可藉由習知技術分離出各別非鏡像異構 物或鏡像異構物。此麵、、亩始 人4 此類4U物及各別非鏡像異構物或 ，兄像八構物及其混合物構成本發明之一部份。 該項技藝已熟知如何製備及分離具光學活性形式。特 定立體異構物可藉由立體特異性合成法使用鏡像異構上純 的或鏡像異構上富含的起始物製備得。可藉由該項技藝已 知之技術’例如消旋形式解析作用、正常、逆相與對掌層 38 BB酵素解析法或由用於該項目的之試劑所形 成加成鹽之分 B t 之s 、再、as作用’解析並回收得起始物或產物 ::、性立體異構物。可用於解析及回收特定立體異構物 立w田述於乂立爾’ E. L·;威倫’ s. H.有機化合物之 ，予， .紐約，1 994，及雅克，J·編著鏡像異構 、消旋混合物及解析作用；威立：紐約，198卜各以引 方式併入本文作為參考。 >進步了解，存在本發明化合物上之官能基可含有保 ;基團：广如：本發明化合物之胺基酸鏈取代基可經諸如 j y 土斂基或第二-丁氧基羰基等保護基取代。保護基本 已矣為月b夠選擇性添附至官能基並從其移除之化學官能 基：例如羥基與羧基。此等基團係存在化學化合物中以使 此類s能性對該化合物所暴露之反應條件呈惰性。任何各 種保喜基可用於本發明。用於保護内醯胺類之較佳基團包 括甲石夕烧基例如第二—丁基二曱石夕炫基（“了綱s”）、二甲氧 基二苯曱基(“_”)、丙烯醛基、苄基(“Bn”)及甲氧基苄基。 :於保護羥基之較佳基團包# TBS、丙稀酸基、苄基、苄 乳基羰基（“CBZ”）、第三一丁氧基羰基（“B〇c”）、甲氧基甲基。 許多其他由習於該項技藝人士所使用之標準保護基可見於 軋林’ T· W.及伍炫’ P，G· M.，“有機合成之保護基，，第2 版，威立父子，1991。 合成 用於製備本發明列示於表卜3之實施例的一般路徑係 列示於流程圖H8中。用於製備該等實施例之中間物及 39 1355385 其質譜數據經列示於表B。試劑與起始原料為市售可得， 或藉由習於該項技藝人士所熟知之技術容易地合成得。所 揭示與本發明相關連之所有製程預期可以任何規模實施， 包括毫克、克、數公克、公斤、數公斤或市面工業規格。 合成流程圖中之所有取代基（除非另行指定）係如先前所 定義者。
表B 1-1 399 (M + 1) 1-2 485 (Μ + 1) Ν 〇 Μ-〜。乂 1 Η 1-3 Η 1-4 Η 448 (M+ 1) ,Ν erOc& 355 (Μ + 1) Ν 〇 ccfEP'〇Me 1 Η 1-5 Η 1-6 Η 439 (M+ 1) ^C02Et 427 (Μ + 1) Ν 40 1355385
41 1355385
1-17 464 (Μ + 1) NC C02E1 I Η 1-18 383 (Μ - 1) Η 〇Κ^0Η k^-OH 1-19 339 (Μ - 1) Ν 〇 Η 1-20 329 (Μ + 1) Η Η 1-21 399 (Μ + 1) Ac ,Ν I Η 1-22 504 (Μ + 1) k 1-24 371 (Μ+ 1) I Η 1-25 399 (Μ + 1) Η I Η 1-26 427 (Μ + 1) 413 (Μ+ 1) 413 (Μ + 1) 427 (Μ + 1) 399 (Μ + 1) 385 (Μ+) 442 (Μ + 1) 468 (Μ + 1) 524 (Μ+ 1) Ν 〇 1 R Ε 26-1: 異-丁基 26-1: 異-丙基 26-3: 丙基 26-4: 丁基 26-5: 乙基 26-6: 曱基 26-7: CH2CH2NMe2 26-8: CHXH，NC；HS 26-9: (CH,)fiNaHR
42 1355385
43 1355385
44 1355385
45 1355385
用於衣備本發明姐D各並咔。坐之一般程序經描述於美國 專利案號 5,7〇5,511 ( “，511 專利”）及 6,63〇,5〇〇 pcT 公開案號W〇o〇/47583’雜環化學期刊，咖Hi， 及雜環化學期刊，2〇〇3’m 一般，内酿胺氮或表B 中所列中間物之中間醇基可以諸如乙醯基、經取代之" 烷基、下基、Boc或二甲氧基二苯基甲醇等基團保護。 :有2-甲基’唾卜環之中間物卜2〇 (用於製備表2 中之貫施例）係從卜酉同，2—甲基]，4,6,7_四氯lD引唾 -酮（皮特，N.P.;李托諾，",；雜環類，薦，犯， 41 )使用511專利及雜環化學期刊，2GG3，40，135中所 述之方法製備得。 流程圖1
1) Br2/CHCI3
2) NaBH4/EtOH 3) CSA/CHCI3
如流程圖1所示’表3中之N1-曱基毗唑衍生物係從p 曱基 α-酮（J· Chem. Res.，1 986，14〇1)製備得。犯—甲 46 1355385 基Dtt。坐中間物係根據雜環化學期刊’ 1 992, 1 9, 1 355之製 程製備得。 流程圖2.
戈口 >瓜征園 z pff 羥曱基（使用三氟乙酸酐）轉化成經活化之過_三氟乙趣 醋中間物。此中間物可進一步於原位與醇類、胺類或醯趣 反應而產生適當產物。於某些個案中，該醇類可作為溶劑， 或不然適宜之溶劑亦包括二氣曱烷、二氯乙烷或曱苯。句 經曱基中間物可容易地藉由如美國專利案?虎6，咖，_方 本文所述將相對應之醛或酯類中間物還原而製備得。或^ 該等衍生物可藉由將經甲基中間4勿η以酸催化劑（例女 樟腦磺酸、三氟乙酸或對-甲苯磺酸）於適當醇類存在1 於諸如：氯甲烧（methylene chl〇ride)或：氯甲芳 (d1Chi〇romethane)之適宜溶劑中進行處理而製傷得'。7 47 流程圖3.
OiPr 實施例 5发雜環烷基衍生物可藉由
間物1-2與乙醇胺反應而f 字酉曰染 表備付。杈長鏈胺基醇類（ 3-胺基丙醇及4-㈣了醇）製得相對應環_擴展之六或歹 員雜環烷基。乙烯二胺及較長鏈烷基二胺類可用於、製 似咪唑啉及環-擴展之二胺類雜環烷基衍生物n 流程圖4.
如流程圖4所示’實施例9 —丨1及328_329係藉由將適 當酮-酯類令間物（使用標準弗里德爾-克拉夫茲醯化反應 製備得’如美國專利案號6, 630, 500及本文所述）與肼或 N-經取代之胼衍生物反應而製備得。 48 1355385 流程圖5.
Br
中間物Ι·3 3Γ 12 ΝΗ
實施例8 如流程圖5所示，實施例8係藉由從α，β —未經取代之 醋類（藉由與丙烯酸乙酯之Heck反應製備得，描述於該，5 ；[] 專利）與肼而製備得。 流程圖6.
〇H 0H H+
實施例 12-28、232-235 如流程圖6所示，該環狀縮酸與環狀硫代縮酸實施例 12 - 28及232-235係藉由將艇脑&甘 竹.頬或烷基-酮類中間物與ω—二 醇、二-硫醇或經基-硫醇試添 飞Μ及酸催化劑例如CSA或ρ_曱 苯磺酸於適宜非質子性溶劍例 — 〜例如甲苯、苯或ΝΜΡ中進行反 應而製備得。該二醇或二祐暗4 瓜％或劑可於烷基鏈上具有取代 基例如實施例14、15、Hu u nn 、及28。該硫醚衍生物可使 用標準氧化試劑例如過氣#^ 乳化風或mCPBA而經轉化成亞碾 49 1355385 流程圖8.
實施例39-42 中間物1-9 - I-11 流程圖8列示製成雜環烯基衍生物（例如實施例3 9 -4 2 )之途徑。該稀類可進一步藉由標準化學品或催化性氫 化方法還原而成相對應之雜環烷基衍生物。
OBn OBn 中間物1-12
RaNi
OMe 51 1355385 流程圊9列示用於製備經取代或未經取代2-、3-或4-c飛啶基衍生物（例如實施例4 3 )之途徑。從中間物I -1 2， 該Ptt 17定環可使用雷尼鎳觸媒而經催化性地還原成飽和D派啶 恭。或者’使用實施例44及45所述之方法，經由使用適 當派。疋基錫烧或爛酸鹽之史提樂或鈴木偶合反應，及隨後 還原成飽和哌啶基而將呃啶基併入。可藉由標準烧基化反 應（如實施例46-48所述）將該呃啶基氮烷基化。亦可使 用標準芳基或雜芳基史提樂與鈴木偶合技術製備鯨稠合之 雜核烧基-芳基衍生物。
52 1355385
OH 中間物1-13 OAc OAc e Μ Η Ν ο Η
Ac
OAc
OAc CN 實施例49 1) 2) MeOH, NH3
OH 實施例51
流程圖10列示使用標準方法學實施例49-51之途徑。 53 1355385 流程圖11.
中間物I-14
“呈圖4示用於製備胺基甲酸酷—類型衍生物（例 如實施例52 — 53及4。“22)之途徑。另一種用於製備"― 二-經取代胺基甲㈣之替代方法係使用其可經各種第一 級或第二級胺類處理之石肖基苯基碳酸酷中間物。類似地， 脲、0-胺基甲酸S旨A N-胺基甲酸s旨衍生物可從適當胺類或 酉分類中間物與異氰酸酯或氯甲酸酯之反應，或從墙基苯基 碳酸酯、硝基苯基胺基甲酸酯或三氣甲基羰基製備得（來 見 Λ 仍2·· 〇?eyz/· 2003’68,3733-3735 ) 類衍生物 (例如實施例6 0 - 6 7 )可從酚類中間物使用習於有機合成 技藝人士已知之標準烷基化技術製備得。 54 1355385 流程圖12.
OMe 中間物1-4
AICU
B a N
Me02C^| COCI
e Μ ο
實施例68 流程圖1 2列示用於製備雜環烷基内酯衍生物（例如實 施例 68、70-74 )之製程。將中間物酮-酯類還原成羥基-醋類中間物，其經環化成内酯。 流程圖1 3.
AICU
Et
Et〇2C
NaBHJEtOH
OMe TFA, CH2Ci2
實施例80 55 1355385 流程圖14.
流程圖15.
OiPr
實施例135 流程圖1 3-1 5列示環狀醚類衍生物之製備。該環狀醚 基團係藉由形成經標準弗里德爾—克拉夫茲型醯化反應（於 美國專利案號6, 630, 500及本文所述）製備得之酮-酯類 中間物而安置。介於氯羰基與酯類間之烷基間隔物可為經 取代或未經取代。然後使用LiBH4存在THF或NaBH4存在 乙醇將該酮-酯類還原成二醇中間物。可藉由以諸如三氟 閉 電 Ϊ
乙馱〜酸類於一氣曱烷或二氣乙烧中進行處理而將環 合。如流程® 14戶斤#，可於安置環㈣後使用驗及親 子6式劑將R2基團併入，或如流程圖I 5所示，可首先安 R2基團，隨後再形成該環狀韃環。 56 1355385
中間物1-24 _ 1-27
N R2 實施例 29, 169, 236-286, 277-300 流程圖1 6列不從適當越類或酮類使用該項技藝已知之 才示準程序製備两及踪衍生物（例如實施例29、1 69、236_286 及 277-300)。 流程圖17.
BINAP, Cs2C03, PdOAc2,二甲’苯 -
R NH，
R
R
中間物1_28
RaNi, Η2 DMF, MeOH
實施例287-306 57 1355385 流程圖1 7列示芳基胺類衍生物（例如實施例287-306 ) 之製備。將芳基胺試劑與溴基中間物偶合，隨後使用RaN i 及氫於DMF/MeOH中形成内醯胺。 缔程圖18.
I
ό
流程圖18列示用於製備雜芳基胺類衍生物（例如實灰 例309-318)之途徑。脸其由門从τ 胺基中間物1-29及1-37係藉由并 適當氰基i類與適當蛾化烧基或漠化烧基烧基化，隨相 、行肖化作用及後續之RaN i還原作用而提供胺基-内鹿
:。胺基内醯胺中間物與適當漠化或氣化雜芳基之反應! 知所希望化合物。 貫施例 本發明之其他特性胳 令在下列如下表1 -3中所列示的例 舉性具體態樣之描述過程 _ T彩顯出來。表1 -3之化合物顯 不於0· 1 ηΜ至1〇 μΜ 油. 辰度下在本文所述之標把生物内 具活性。此等實施例係為 々s兒明本發明而提供且不欲用以限 制本發明。 58 1355385
實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 1 CH2CH2CH2OH ch2 H 2 ch2ch2ch2oh ch2 H 3 ch2ch2ch2oh ch2 H 4 & ch2ch2ch2oh ch2 H 5 N^\ n^n'N^/ π ch2ch2ch2oh ch2 H 6 ch2ch2ch2oh ch2 H 7 Or H ch2ch2 OMe 8 °<χ CH2CH2CH2OH ch2 H 9 W-u 0=(j- H ch2ch2 och3 10 二”、 0=VJ^ H ch2ch2 och3 11 /~\ HO N-N 0=〇- H ch2ch2 och3 59 1355385
實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 12 α CH2CH2CH2OH ch2 H 13 & ch2ch2ch2oh ch2 H 14 ch2ch2ch2oh ch2 H 15 ch2ch2ch2oh ch2 H 16 α CH2CH2C02Et ch2 H 17 α CH2CH2CH2OH ch2 H 18 CH2CH2C02Et ch2 H 19 CH2CH2CH2OH ch2 H 20 ch2ch2ch2oh ch2 H 21 CH2CH2C02Et ch2 H 22 CH2CH2CH2OH ch2 H 23 a CH2CH2C02Et ch2 H 24 CH2CH2CH2OH ch2 H 60 1355385
實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 25 & CH2CH2C02Et ch2 H 26 & CH2CH2CH2OH ch2 H 27 〇 ch2ch2ch2oh ch2 H 28 Η ch2ch2 O'Pr 29 厂〇 \2)~ό~η^ι CH2CH2OH ch2ch2 och3 30 NC-N(H)CH2- ch2ch2oh ch2ch2 och3 31 CH2CH2OBn ch2ch2 och3 32 H ch2ch2 och3 33 ο1. H ch2 H 34 〇 H ch2 H 35 〇 CH2CH2C02Et ch2 H 36 〇 ch2ch2ch2oc(=o)_ 環丙基 ch2 H 37 ΟΗ CH,CH2CH2OH ch2 H 38 ch2ch2ch2oh ch2 H 39 α ch2ch2ch2oc(=o)-ch3 ch2 H
61 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 40 α CH2CH2CH2OH ch2 H 41 α Η ch2ch2 OiPr 42 〔λ Η ch2 H 43 ςχ CH2CH2CH2OH ch2ch2 och3 44 ΗΝ) ch2ch2ch2oh ch2 H 45 ηΟ~ ch2ch2ch2oh ch2 H 46 boc- Ν(〉— ch2ch2ch2oh ch2 H 47 Me02S-N^~、— ch2ch2ch2oh ch2 H 48 Me2N02S-〉— ch2ch2ch2oh ch2 H 49 AcO^y^ αΓ ch2ch2ch2oco-ch3 ch2 H 50 ηο>λ αΓ ch2ch2ch2oh ch2 H 51 NC ch2ch2ch2oh ch2 H 52 人 0- ~ Η H ch2ch2 OiPr 53 〇 Br 乂}人 〇_ H ch2ch2 OiPr 54 义 Ν-'~/ Η Η CH2CH2OH ch2ch2 och3
62 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 55 0 人 M- 0 Η Η CH2CH2OBn *Ri = CH(對-曱氧苯基)2 ch2ch2 och3 56 CVnan_ S Η Η CH2CH2OBn ch2ch2 och3 57 HrV ^ W IT CH2CH2OBn m^CH(對-曱氧苯基)2 ch2ch2 och3 58 \ X IT ch2ch2oh ch2ch2 och3 59 F H ch2ch2 - o 60 O0、 H ch2ch2 OiPr 61 H CH2CH2OH ch2ch2 62 H ch2ch2oh ch2ch2 63 H ch2ch2oh ch2ch2 64 H ch2ch2oh ch2ch2 0-CH(C02Me)2 65 H ch2ch2oh ch2ch2 OCH[(CH2)3-OEt]2 66 H ch2ch2 67 H H ch2ch2 -°<3 68 (ch2)3o2c(ch2)2-co2ch3 ch2 H 69 H ch2ch2 och3
63 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 70 Η ch2ch2 och3 71 Η ch2ch2 och3 72 A Η ch2ch2 och3 73 Λ Et ch2ch2 och3 74 Λ CH2CH2CH2OH ch2 H 75 Η ch2ch2 och3 76 α CH2CH2CH2OH ch2 H 77 ch2ch2ch2oh ch2 H 78 Η ch2 H 79 α Η ch2 H 80 α Η ch2ch2 och3 81- ςχ CH2CH2OH ch2ch2 och3 82 α ch2ch2oh ch2ch2 och3 83 α ch2ch3 ch2ch2 och3
64 1355385
實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 84 α 單一異構物（-) ch2ch3 ch2ch2 och3 85 α 單一異構物（+) ch2ch3 ch2ch. och3 86 H ch2 H 87 CH2CH2CH2OH ch2 H 88 Χλ ch2ch2ch2oh ch2 H 89 a ch2ch2ch2oh ch2 H 90 ch2ch2ch2oh ch2 . H 91 χ> H ch2 H 92 tv ch2ch3 ch2 H 93 tv ch2ch2ch3 ch2 H 94 tv ch3 ch2 H 95 tv ch2ch2ch2ch2ch3 ch2 H 96 tv ch2ch=ch2 ch2 H
65 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 97 tv ch2ch2ch2ch2ch3 ch2 H 98 tv ch2ch2ch2ch3 ch2 H 99 tv CH2CH2NEt2 ch2 H 100 a Η ch2ch2 och3 101 ζχ Η ch2ch2 och3 102 Χλ Η ch2ch2 och3 103 Η ch2ch2 och3 104 α 〇 Α ζνζ ch2ch2 och3 105 α ch3 ch2ch2 och3 106 α (ch2)4ch3 ch2ch2 och3 107 α (ch2)5ch3 ch2ch2 och3 108 α (ch2)3ch3 ch2ch2 och3 109 α (CH2)2CH(CH3)2 ch2ch2 och3 110 α ch2ch=ch2 ch2ch2 och3
66 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 111 α CH2CH2CH2OTBS ch2ch2 och3 112 α ch2ch2ch2othp ch2ch2 och3 113 α ch2ch2ch2oh ch2ch2 och3 114 α CH2CH2NEt2 ch2ch2 och3 115 α / \ N 0 w ch2ch2 och3 116 α / \ N 0 \ / *且R1為 / \ N 0 \ / ch2ch2 och3 117 α CH2CH=CHEt ch2ch2 och3 118 α CH2CH2CH2CN ch2ch2 och3 119 α ch2ch2ch3 ch2ch2 och3 120 α CH2CH(CH3)2 ch2ch2 och3 121 α ch2och3 ch2ch2 och3 122 α CH^ ch2ch2 och3 123 α ch2ch2f ch2ch2 och3 67 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 124 (CH2)3OTBS ch2ch2 och3 125 ζχ (CH2)3OH ch2ch2 och3 126 ζχ ch2ch2ch3 ch2ch2 och3 127 (CH2)2OTBS ch2ch2 och3 128 (CH2)2OH ch2ch2 och3 129 ζχ ch2ch3 ch2ch2 och3 130 ζχ ch2ch2ch2cn ch2ch2 och3 131 ch3 ch2ch2 och3 132 CH^ ch2ch2 och3 133 ch2c^:h ch2ch2 och3 134 α H ch2ch2 OH 135 α ch2ch3 ch2ch2 OH 136 α H ch2ch2 OiPr
68 1355385 實 施 例 编 號 R3 R2 Q R5 137 α ch2ch2ch3 ch2ch2 0"Pr 138 α Η ch2ch2 0"Pr 139 α ch(ch3)2 ch2ch2 OjPr 140 α ch2ch3 ch2ch2 OEt 141 α Η ch2ch2 。心 142 α Η ch2ch2 A 0CH2 143 α CH2CH2CH2CN ch2ch2 0- ch2ch2ch2- CN 144 α Η ch2ch2 0(CH2)3CN 145 α CH2CH=CH2 ch2ch2 och2-ch=ch2 146 α Η ch2ch2 och2-ch=ch2 147 α Η ch2ch2 0(CH2)4CN 148 α (CH2)4CN ch2ch2 0(CH2)4CN 149 α ch2ch2ch2cn ch2ch2 O'Pr 150 α ch3 =¾1 為 Me ch2ch2 0]Pr 151 α ch3 ch2ch2 OTr 152 α CH(CH3)CH2CH3 ch2ch2 O'Pr
69 1355385
實 施 例 编 號 R3 R2 Q R5 153 α CH产 ch2ch2 O'Pr 154 α ch2ch3 ch2ch2 OjPr 155 α ch2ch2f ch2ch2 O’Pr 156 α . ch2ch2ch2f ch2ch2 0!Pr 157 α ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 OjPr 158 α o- ch2ch2 OTr 159 α H ch2ch2 OH 160 ch3 ch2ch2 OMe 161 ch2ch3 ch2ch2 OEt 162 H ch2ch2 OEt 163 ςν H ch2ch2 OiPr 164 CH(CH3)2 ch2ch2 O'Pr 165 ch2ch3 ch2ch2 OjPr 1 66 h〇jH?h H ch2ch2 och3 167 ◦夺 CH2CH2CH2OH ch2 H 70 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q R5 168 N人 Η ch2 H 169 CH3〇N=C CH2CH2CH2OH ch2 H 170 ch2ch3 ch2ch2 och3 171 OMe MeO ch2ch3 ch2ch2 och3
表2 R” I N ^
* R1為Η，除非另行指定 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 172 α H ch2ch2 173 Ο- H ch2ch2 174 a H ch2ch2
71 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 175 XX Η ch2ch2 176 Η ch2ch2 177 CH2CH3 ch2ch2 178 Χχ (CH2)3CN ch2ch2 179 α ch2ch2ch3 ch2ch2 180 α ch2ch3 ch2ch2 181 α ch3 ch2ch2 182 α (CH2)3OH ch2ch2 183 α ch2ch=ch2 ch2ch2 184 α CH2CH2OEt ch2ch2 185 α ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 186 α ch2ch2oh ch2ch2 187 α o ch2ch2 188 α CH(CH3)2 ch2ch2 189 α CH2CH(CH3)2 ch2ch2 190 α ch2cch ch2ch2 72 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 191 α CH2CH2NEt2 ch2ch2 192 • α CH产 ch2ch2 193 α CH2CH2CH(CH3)2 ch2ch2 194 α ch2ch2ch2ch2-ch3 ch2ch2 195 α CH2CH2CH2-N(CH3)2 ch2ch2 196 α \ / ch2ch2 197 α CH2CH2CH2CH-(CH3)2 ch2ch2 198 α 單一異構物 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 199 α 單一異構物 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 200 α ch2ch2ch2f ch2ch2 201 α ch2ch2ch2ch2f ch2ch2 202 α 單一異構物 iPr ch2ch2 203 α 單一異構物 iPr ch2ch2 204 α 單一異構物 o ch2ch2
73 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 205 α 單一異構物 Ο ch2ch2 206 α CH2CH=CMe2 ch2ch2 207 α ch2ch2 208 α CH2CH2SEt ch2ch2 209 α H *R】爲 C(=0)CH3 ch2ch2 210 α cV ch2ch2 211 α ch2ch2 212 α HO ch2ch2 213 α °l>^ ch2ch2 214 α ch2ch2 215 α ch2ch2 216 α OH ch2ch2 217 α 單一異構物 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 218 α 單一異構物 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 219 ch2ch2ch2cn ch2ch2 74 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 220 ch2ch3 ch2ch2 221 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 222 ch3 ch2ch2 223 ch2ch=ch2 ch2ch2 224 ζχ ch2ch2ch3 ch2ch2 225 o- ch2ch2 226 ch2ch2ch2f ch2ch2 227 ch2ch2ch2ch2f ch2ch2 228 ch2ch3 ch2ch2 229 a ch2ch2ch3 ch2ch2 230 a ch2ch3 ch2ch2 231 a ch2ch2ch3cn ch2ch2 75 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 232 H *R】為 C(=0)CH3 ch2ch2 233 H ch2ch2 234 H *R'為 C(=0)CH3 ch2ch2 235 H ch2ch2 236 ch3on=^ H ch2ch2 237 tBuON==^ H ch2ch2 238 <3^ν 又 H ch2ch2 239 EtON=L^ H ch2ch2 240 Me2HCCH2〇N=/v H ch2ch2 241 ch2=chch2on=/v H ch2ch2 242 ΗΟΝ=^ H ch2ch2 243 NOEt H ch2ch2 244 NOiPr V" H ch2ch2 245 ch3so2nh-n=<^ H ch2ch2 246 ~'〇-N=^\ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 247 \〇-N=^ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 248 A / 〇-N=r<^ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 76 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 249 〇-N=<^ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 250 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 251 NOMe Η ch2ch2 252 峋◦义 CH(CH3)2 ch2ch2 253 ^°x CH(CH3)2 ch2ch2 254 CH(CH3)2 ch2ch2 255 厂义 CH(CH3)2 ch2ch2 256 H〇n cv^ s CH2CH(CH3)2 ch2ch2 257 V。人 ch2ch2ch3 ch2ch2 258 /。又 ch2ch2ch3 ch2ch2 259 /〇、N Λ ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 260 〜。又 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 261 A ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 262 八X ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 263 /◦又 ch2ch3 ch2ch2 77 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 264 ch2ch3 ch2ch2 265 丫0'N ch2ch3 ch2ch2 266 λ-' Λ ch2ch3 ch2ch2 267 /°'Ν ch2ch3 ch2ch2 268 /〇、r CH2CH(CH3)2 . ch2ch2 269 VaN ch2ch2ch3 ch2ch2 270 九〇、Μ Λ ch2ch2ch3 ch2ch2 271 -。又 ch3 ch2ch2 272 ch3 ch2ch2 273 ^入 ch3 ch2ch2 274 —X CH2CH2NMe2 ch2ch2 275 >'。义 CH2CH2NMe2 ch2ch2 276 厂。义 CH2CH2NMe2 ch2ch2 277 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 278 MeO CH2CH(CH3)2 ch2ch2 78 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 279 一 X (ch2)2、nQ ch2ch2 280 (CH2)2\j^^^ ch2ch2 281 (ch2)2、（^ ch2ch2 282 (ch2)2、（^ ch2ch2 283 (ch2)6、（^ ch2ch2 284 (ch2)6、Q ch2ch2 285 (ch2)6、（^ ch2ch2 286 (ch2)6、（^ ch2ch2 287 CH(CH3)2 ch2ch2 288 O-!- CH(CH3)2 ch2ch2 289 OMe Λ- MeO CH(CH3)2 ch2ch2 290 OMe N~^ H CH(CH3)2 ch2ch2 291 OMe MeO-^~N— CH(CH3)2 ch2ch2 292 MeO 0T MeO CH(CH3)2 ch2ch2 293 MeO—^ ^~N— N~/ H ch2ch2ch3 ch2ch2 79 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 294 OMe λ~ Η ch2ch2ch3 ch2ch2 295 OMe MeO—^ ^—N— ^~/ A ch2ch2ch3 ch2ch2 296 ΝΗ ch(ch3)2 ch2ch2 297 OMe cf/ CH(CH3)2 ch2ch2 298 MeO 仏- MeO ch2ch2ch3 ch2ch2 299 OMe 0T MeO a- ch2ch2 300 OMe MeO ch2ch2ch3 ch2ch2 301 ^~^ H ch2ch2ch3 ch2ch2 302 NH ch2ch2ch3 ch2ch2 303 MeO ''-~ H CH(CH3)2 ch2ch2 304 MeO^^NH CH2CH(CH3)2 ch2ch2 305 OMe ύτ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 306 ocf3 ch(ch3)2 ch2ch2 80 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 307 (5- ch2ch2ch3 ch2ch2 308 ΗΝ」ί LN- CH2CH(CH3)2 ch2ch2 309 fVs、 ^=N CH(CH3)2 ch2ch2 310 CVn-W h ch2ch2ch3 ch2ch2 311 f N H (VN^ \=N CH2CH(CH3)2 ch2ch2 312 N-N H iJT、 CH(CH3)2 ch2ch2 313 MeO tP、 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 314 ν^3^ν、 CH(CH3)2 ch2ch2 315 cf3\ ty、 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 316 Wnh \=N CH2CH(CH3)2 ch2ch2 317 H { Ύ从、 >N CH2CH(CH3)2 ch2ch2 318 \ λ—N H \=N ch2ch2ch3 ch2ch2 319 a a ch2ch2 320 a a ch2ch2 321 H ch2ch2 322 OH H ch2ch2 8! 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 323 H ch2ch2 324 0 H ch2ch2 325 H ch2ch2 326 〇- H ch2ch2 327 〇~ CH(CH3)2 ch2ch2 328 H ch2ch2 329 Ν-Ν CH2CH(CH3)2 ch2ch2 330 0-Ν CH2CH(CH3)2 ch2ch2 331 η Λ MeO-^ NH ch2ch2ch3 ch2ch2 332 S 人 NH ch2ch2ch3 ch2ch2 333 s n 1 MeO—^ N NH ch2ch2ch3 ch2ch2 334 〇 n 1 MeO—y~N NH ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 335 0 〇·ί^ΝΗ ch2ch2ch3 ch2ch2 336 OMe 〇 d-κ nh ch2ch2ch3 ch2ch2 337 O ⑴人NH ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 338 OMe 〇 d^NH ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 339 O 〇Άη CH2CH(CH3)2 ch2ch2 82 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 340 0 八又 Ν NH CH2CH(CH3)2 ch2ch2 341 OMe〇 〜NH CH2CH(CH3)2 ch2ch2 342 0 F—N^NH CH2CH(CH3)2 ch2ch2 343 F 〇 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 344 F 〇 d^NH CH2CH(CH3)2 ch2ch2 345 MeO 9 入 NH ch2ch2ch3 ch2ch2 346 MeO Q 人 NH CH2CH(CH3)2 ch2ch2 347 MeO 9 ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 348 0 ch2ch2ch3 ch2ch2 349 F 〇 匕儿NH ch2ch2ch3 ch2ch2 350 F 〇 ch2ch2ch3 ch2ch2 351 F 〇 ^Anh ch2ch2ch3 ch2ch2 352 F 〇 办 hAnh ch2ch2ch3 ch2ch2 353 \ 0 ch2ch2ch3 ch2ch2 354 / 〇 Q-kAnh F ch2ch2ch3 ch2ch2 355 O „ 又 Me〇-^_J^-N NH ch2ch3 ch2ch2 83 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 356 0 Me〇-^^-N^NH CH(CH3)2 ch2ch2 357 0 ⑴人NH CH(CH3)2 ch2ch2 358 〇 G^nh ch2ch2ch3 ch2ch2 359 0 Μβ2ΝΗ0κΛΝΗ ch(ch3)2 ch2ch2 360 Cl ο NH ch2ch2ch3 ch2ch2 361 Br O ch2ch2ch3 ch2ch2 362 O ⑤儿NH F CH(CH3)2 ch2ch2 363 0 人 NH ch2ch2ch3 ch2ch2 364 0 ch2ch2ch3 ch2ch2 365 又 Me2N-<^J>—N nh ch(ch3)2 ch2ch2 366 o F 普！^NH CH(CH3)2 ch2ch2 367 Cl CH(CH3)2 ch2ch2 368 \=( Η NH F CH(CH3)2 ch2ch2 369 O Ϊ -s nh ch2ch2ch3 ch2ch2 370 o 、_s NH ch2ch2ch3 ch2ch2 84 1355385 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 371 0 Me2NH^HN/^NH ch2ch2ch3 ch2ch2 372 0 Cl 七~,NH ch2ch2ch3 ch2ch2 373 0 ch2ch2ch3 ch2ch2 374 0 十儿ΝΗ ch2ch2ch3 ch2ch2 375 ο ch2ch2ch3 ch2ch2 376 φ又- ch2ch2ch3 ch2ch2 377 ο 〇-κΛνη cf3^f ch2ch2ch3 ch2ch2 378 CF 0 &人ΝΗ F ch2ch2ch3 ch2ch2 379 CF3 ο F-^-n^nh ch2ch2ch3 ch2ch2 380 0 η I MeSH^J^-N NH ch(ch3)2 ch2ch2 381 O〜Λ ch(ch3)2 ch2ch2 382 Gn 〜!Λη ch(ch3)2 ch2ch2 3S3 人Η CH(CH3)2 ch2ch2 384 F CH2CH(CH3)2 ch2ch2 385 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 85 1355385 實 施 例 编 號 R3 R2 Q 386 Br \=/ Η ΝΗ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 387 MeN^N^.-- N~/ Η NH CH(CH3)2 ch2ch2 388 \=N Η NH CH(CH3)2 ch2ch2 389 N=/ H NH CH(CH3)2 ch2ch2 390 \=/ H NH CH(CH3)2 ch2ch2 391 ——Ν-Λ H NH CH(CH3)2 ch2ch2 392 CH(CH3)2 ch2ch2 393 CH(CH3)2 ch2ch2 394 CH(CH3)2 ch2ch2 395 1 CH(CH3)2 ch2ch2 396 〇 <^~〇 夂 NH ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 397 0 η I Me〇-(^J>-0 NH ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 398 o F 乂》_,NH ch2ch2ch2ch3 ch2ch2 399 0 又 NH ch2ch2ch3 ch2ch2 400 0 门 ji MeO^J>-o nh ch2ch2ch3 ch2ch2 401 〇 fm^-o^nh ch2ch2ch3 ch2ch2 402 Me2NT 否、nh 0 ch2ch2ch3 ch2ch2 86 1355385 實 施 例 编 號 R3 R2 Q 403 α力、 CH(CH3)2 ch2ch2 404 ch2ch3 ch2ch2 405 ch2ch3 ch2ch2 406 〇\lQ ch2ch3 ch2ch2 407 人。 Η CH2CH(CH3)2 ch2ch2 408 人。 ~ Η CH2CH(CH3)2 ch2ch2 409 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 410 Η CH2CH(CH3)2 ch2ch2 411 0 〇γ^〇 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 412 Ο^Λ〇 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 413 GN 〜κ' CH2CH(CH3)2 ch2ch2 414 Q—»〇 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 415 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 416 —0 、~\ O -〇」Λ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 417 二 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 418 \ Ho N CH2CH(CH3)2 ch2ch2 419 H 0 fl_vN<0 N 1 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 87 1355385 表 3 實 施 例 編 號 R3 R2 Q 420 Η 〇 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 421 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 422 Η Η CH(CH3)2 ch2ch2 423 —、Ν人〇、 \=Ν ^ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 424 Ο^ΝΛ〇- CH(CH3)2 ch2ch2 425 又。、 CH(CH3)2 ch2ch2 426 fVNnNV \=Ν ^ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 427 Η ch(ch3)2 ch2ch2 428 \ Νν Η CH2CH(CH3)2 ch2ch2 429 /~\ 0 Ν h。 Η CH2CH(CH3)2 ch2ch2 430 0 Η CH2CH(CH3)2 ch2ch2 88 1355385 Η Ν Λ
實施 例編 號 R3 R2 Q 431 α Η ch2ch2 432 α CH2CH2CH2CH3 ch2ch2 433 α CH2CH(CH3)2 ch2ch2 434 α ch2ch2 435 α ch2ch3 ch2ch2 436 α CH(CH3)2 ch2ch2 437 α ch2ch2ch3 ch2ch2 438 α ch3 ch2ch2 439 α ch2ch2 440 α CH2CH2OCH2CH3 ch2ch2 441 α ch2ch2ch2oh ch2ch2 442 α ch2ch2oh ch2ch2 443 OMe ΝΗ MeO CH(CH3)2 ch2ch2 89 1355385 實施 例編 號 R3 R2 Q 444 \^N CH2CH(CH3)2 ch2ch2 445 Η〇χ CH2CH(CH3)2 ch2ch2 446 -°'Ν 入 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 447 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 448 Η ΓΥΝ- N ch2ch3 ch2ch2 90 1355385
實施例 編號 結構 MS m/e (M + l) 449 578 450 。 入 508 451 .N 〇 (VNOcR^r 552 452 .N ^NxxRfr 0、 480 91 1355385 453 "? /y° 524 454 4 Cr° 538 455 9 (V0 566 456 568 457 582 92 1355385 458 610 459 596 460 568 461 554 462 九場， ^ο-7 596 93 1355385 463 582 464 ^八― 540 465 ^N^N-\^/ 554 466 I /~, 568 N— V_/ 467 v_/ 582 94 1355385
95 1355385
用於貫施例 於室溫下於反應試管中將二 7 ^ T肘一虱乙酸酐（卜2當量）加 至二醇類中間⑯H(1當量）存於適當醇類或含二氣甲 炫或氯仿之適當賴巾㈣浮液巾。將該試管沖以氮氣並 緊密地後封。將混合物於室溫下授拌卜2小時然後加熱至 8 0°C達2-60小時，並以HPLC臣七、、則走已私榀拼 … ，' rLL揽，則起始物質之消失。在完 成反應時令其冷卻至室S，濃縮並藉由以乙鱗倍散殘餘物 或以過遽法收集所成之沈殿或以$宜有機溶劑將產物從反 應混合物萃取出而完成製備。固態產物藉由以乙醚倍散或 藉由於矽石凝膠上使用乙酸乙酯或乙酸乙酯與己烷之混合 物進行的閃速層析術純化。 實施例 1.白色固體。iH NMr (DMS0-d6；) : δ 〇 87 (t，6H) j 1. 50 (m，4H)，1. 93 (m，2H)，3. 46 (m，2H)，4. 52 (s，2H)， 4. 62 (s，2H)，4· 73 (m，3H)，4. 89 (s，2H)，7. 37 (m，2H)， 7. 48 (m，1H)，7. 66 (m，2H)，7. 91 (s，1H)，8. 54 (s，1H)， 9. 47 (d，1H) ; MS (m/e) 469 (M + 】）。 96 1355385 實施例 2. Μ NMR (DMS〇-d6) : δ 〇·89 (d, 6H)，】47 & 2H)，L7。(m，1H)，U6 (m，2H)，3 52 (m，4H)，4.;6 (s’ 2H) ’ 4_ 64 (s，2H) ’ 4. 77 (m，2H)，4. 93 (s，2H)， 7. 40 (m, 2H) > 7. 51 (d, 1H) » 7. 69 (ffl, 2H) > 7. 94 (S) 1H), 8.58 (s, 1H). 9.48 (d, 1H) ; MS (m/e) 469 (M / Na) 實施例 3. iH NMR (DMS〇-d6): δ 1>51 (m，2H),丨 98 ( 4H)，3_52(m，2H)，3.67(m，叫，3.84(„，2H)，4L 2H)’4.73 (s，2H)’4.79 (m’ 4Η)，4·95 (s，a m/e 505 (M+Na) 7.28-7.48 (m, 2H)^ 7.54 (d, 1H) , 7. 67-7. 80 (m 2R) 7.96(S，1H)’7錢⑴，“…，1H);Ms ⑽): 用於實施例4 - 6之一般方法 於5°C下及於氬大氣下依序將三氟乙酸酐（〇·395古， 1.88宅莫耳）及"基嗎咐（〇 152克，U亳
至中間物二醇類克，。37毫莫耳）存於力J 升二氣甲烷之已充分攪拌縣涑饬士 、 宅 兄刀攪拌‘…于液中。將所成之 室溫下攪拌3小時並於直*下眩此地 狀丹於 箄… 真工下將低·'弗點溶劑移除。將固體 芯汙於70毫升乙腈中並將過量 % 、 里又胺頦或醯胺加入，然後 進行迴流18小時並將乙腈於真 阴 二卜移除。將钽劁铷晳·玄 解於含THF與Me0H (1:1比例，7 、貝， ! n ^ 宅升）之混合物中並以 料隱溶…之。.5 Μ溶液處理。將反㈣合 97 1355385 物於室溫下授拌]β + & 牿並於真二下將低沸點溶劑移除並將 反應混合物以水驟冷1田μ γ邵令。將固體過濾，以水萃洗並經乾燥而 付粗製固體。將粗製物質以使用5% MeOH溶於二氣甲烷之 矽石凝膠管柱層析術進行純化而得純產物。 貫施例 4. lHNMR(CD3)2S0 δ: 1.86-1.99 (m，2H)，2. 0-2.46 (m，m，4H) ’ 3· 15 (t，2H)，3· 35-3. 47 (m，2H)，4. 45-4. 52 (m，4H)，4. 71-4. 73 (m，2H)，4· 88 (s，2H)，7.30-7.41 (m，3H)，7· 62-7. 6 9 (m，2H)，7. 82 (s，1H)，8. 55 (s, 1H)，馨 9· 46 (d，1H) ; MS ·· m/e 466 (M + l)。 貫施例 S.WNMRCCDASOSzl.GSCbrs’diO’l.go- 1. 92 (m，2H)，2. 11-2· 14 (m，2H)，3.09-3.22 (m，2H)， 3.40-3.47 (m，2H)，4.50 (s，1H)，4.65-4.74 (m，4H)， 4.87 (s， 2H) ， 7.32-7.41 (m， 3H) ， 7.61-7·68 (m， 2H)， 7. 81 (s，1H)，8. 53 (s，1H)，9. 46 (d，1H) ; MS : m/e 480
(M+l)。 實施例6.】}1_1^(〇)3)2305:1.9卜193(111，21〇,3.42-3.46 (m，2H)，4· 50 (s，2H)，4. 69-4· 74 (m，2H) ’ 4. 88 (s，2H)， 5. 70 (s，2H)，7. 32-7. 41 (m，2H)，7. 57-7. 63. (m，2H)， 7. 73 (d，1H)，8. 14 (s，1H)，8. 59 (s，1H) ’ 9. 26 (s，1H)， 9. 46 (d，1H)，10. 76 (S，1H)。 98 1355385
實施例7.於室溫下於氮氣下將氫化鈉（17. 5毫克〇. 729 毫莫耳）加至乙醇胺（43· 9微升，〇. 729毫莫耳）溶 於THF ( 4毫升）之經攪拌溶液中。將反應混合物攪拌 1小時並將酯類中間物卜2 ( 166毫克，0. 243毫莫耳） 溶於THF ( 4毫升）之溶液加入。將混合物於室溫下授 拌過夜。將混合物以水驟冷，以二氣曱烷萃取並以水 及鹽水萃洗。將有機相通過硫酸鎂乾燥，過濾並於真 空中濃縮而得黃色殘餘物。將該殘餘物溶解於二氯曱 烷中並於冰浴中冷卻至0 °C。將亞硫醯氯（7 0. 9微升， 0 · 9 7 2毫莫耳）緩慢地逐滴加入。該混合物顏色變為紅 -橙色並將其溫熱至室溫達1 · 5小時。將混合物以乙酸 乙酯稀釋’傾倒於冰上並以固體碳酸鉀中和至 p Η 9。 將所形成並藉由過濾法收集得之固體沈澱以於矽石凝 膠上使用1 0%甲醇/氯仿之製備型TLC進行純化而得黃
褐色固體（10. 3 毫克，10%產率）。]h NMR (DMSO-d6): δ 2. 85 (m， 2H)，3. 03 (t， 2H)，3. 82 (s’ 3H)，4. 〇〇 (t， 2H)，4.45 (t，2H) ’ 4.84 (s，2H)，6.83 (d，1H)，8.00 (d，1H)，8. 19 (d，1H)，8. 39 (s，1H)，11. 91 (s，1H); MS (ESI) : m/e 424 (M+l)+。 丙烯酸 、三（〇) 實施例8.將3-溴基中間物I -3 ( 〇. 224克） 乙_ ( 1 7 0微升）、Pd (I I)醋酸鹽（3. 5毫克 甲苯基膦（18. 6毫克）及TEA ( 0· 3毫升）存於乾&
^ H DMF (3. 2毫升）加熱至9(rc達21小時。將所形成 灰色 99 1355385 粉末收集並以二氣甲烷（15毫升）稀釋，以2%檸檬酸 及NaCl溶液萃洗並乾燥。將溶劑蒸發而得暗棕色膠體， 經倍散而成有機固體。1H NMR顯示為該產物。將該乙 烯基酯類中間物（12〇毫克）與6〇微升胼混合於2〇〇 微升乙醇中並加熱至7(rc達3小時。將所得之棕色膠 體以乙酸乙酯稀釋。將沈降出之暗色膠狀物丟棄。將 該乙酸乙酯溶液蒸發而獲得泡沫狀固體。HPLC顯示存 在 60%產物；MS m/e 453 (M+l)+。 實施例9. 步驟Α·將3-甲酯基丙醯基氯（〇 43毫升，〇 〇〇353 莫耳）加至氯化鋁（0.47克，0.00353莫耳）存於^一二 氯乙烧（5毫升）之經搜拌懸浮液中。將反應逐漸變為均 勾。將令間物卜4(0,5克，0.00141莫耳）之懸浮液加至 D亥扣S物中。將橙色反應混合物加熱至迴流過夜。將混合 物冷卻至室溫並傾倒於冰上並將g HC1 。將混合物授 拌30分鐘並藉由過濾法收集固體（〇. 52克，7⑽產率）。 步驟β•於氮氣下將肼（1"毫升，0.242毫莫耳） 加至得自步驟Α之產物（4G毫克，U8毫莫耳）溶於勝 (5毫升）之經搜拌溶液中。將混合物加熱至迴流過夜並 經由HPLC i測起始物質之消失。將反應現合物冷卻至室 溫並於真空中漠縮成油體。將產物藉由製傷型帆"屯化 而得呈黃褐色固體之產物（22%產率）elHiTO(__d)· δ 2.86(,.2^^3.02(,, 2H)j3.14(t, 2H)，3. 41 (t 2H) · 100 1355385 3-82 (s, 3H)，4.85 (s, 2H) > 6.85 (d, 1H) » 6.91 (s, 1H) * 7. 59 (d，1H)，7· 94 (d，1H)，8· 19 (d，1H)，8· 26 (s，1H)， 8.34 U 1H)，10.86 (s，1H) ’ n 78 (s，1H) ; Ms ⑽）: m/e 451 (M+l)+ 〇 實施例10·將溶於DMF(3毫升）之於實施例9步驟々中 製得之自旨類中間物（11G毫克，G 222毫莫耳）置於密封 玻璃反應試管中。將甲基胼（35.4微升，〇·666毫莫耳） 加至反應混合物中並將試管密封並加熱至⑽它達96小時。 將此D物冷卻至室溫並於真空中將溶劑去除而殘餘黃色油 體。^水加至該油體並藉由過濾法收集所形成之沈澱。將 固體藉由於矽石凝膠上使用5%甲醇/氣仿之製備型TLC進 行純化而得黃褐色固體（12%產率）。沱丽R(DMSO-ds): δ 2. 50 (t，2Η) ’ 2. 86 (m，2Η)，3. 03 (m，2Η)，3· 17 (t，2Η)， 3. 37 (s，3H) ’ 3. 82 (s，3H)，4. 86 (s，2H)，6. 83 (d, 1H)， 6· 91 (s，1H)，7. 60 (d，1H)，7 98 (d，1H)，8 19 (d，1H)， 8.27 (s’ 1H) ’ 8.41 (s，1H)，11.8 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 465 (M+l)+ 〇 實施例11.此化合物係藉由與實施例9所述類似之方法使 用得自步驟A之酯類（110毫克，0·259毫莫耳）及2_羥 乙基肼（52.6微升，0.777毫莫耳）而製備得。將反應混 合物加熱至l〇(TC達48小時。於真空中將反應溶劑去除而 纹餘有機油體，將其藉由於矽石凝膠上使用} 〇%曱醇/氣仿 101 1355385 之製備型TLC進行純化而得黃色固體（38毫克，3〇%產率）。 Ή NMR (DMSO-de) ： δ 2. 56 (dd, 2H) > 2. 85 (dd, 2H) > 3. 02 (dd, 2H) ’ 3. 16 (dd，2H)，3. 67 (dd，2H)，3. 85 (dd，2H)，3. 82 (s，3H)，4.69 (t，1H)，4‘86 (s，2H)，6.83 (d，1H)，6.91 (s，1H)，7.61 (d，1H) ’ 7_99 (d，1H)，8.20 (d，1H)，8.26 (s’ 1H) ’ 8· 41 (s，1H)，11. 79 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 495 (M + l)+。 醛類中間物1-5之合成。 # 於室溫下於氮氣下將丙烯酸乙酯（4.19毫升，0.387 莫耳）及隨後之1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-稀（DBU) (1.93宅升，0.013莫耳）加至邦並咔唾 (indenocarbazole)中間物 1-40 ( 8· 0 克，〇. 258 莫耳） 存於乙睛（300宅升）之懸浮液中。待加入dbu後，該反 應顏色從橙色轉變為濾色。將反應混合物加熱至迴流過 仪。混合物在整個反應過程中保持非均相且顏色變暗。經 1 8小時後取出小量並將固體藉由過濾法收集。樣本之】η ^ 顯示無起始物質殘留。將固體以冰凍乙腈萃洗數次並於真 空中於55。(：下進行乾燥而製得淡橙色固體（54克，78% 產率）。NMR (DMS0-d6) : δ 9. 72 (t，3H，J = 6. 8)， 2.87 (m，2H)’ 3.89 (q，2H，J = 6.8)，4.49 (s，2H)，4.88 (s， 2H) ’ 4. 92 (m， 2H) ’ 7.29-7.48 (m， 3H) ， 7.50-7.73 (m， 3H)，7.96 (d，1H，J = 7.33)，8.56 (s，1H)，9.47 (d, J = 7.33)。將氣化錫（IV) (95.1克，365毫莫耳）（溶於 102 1355385 二氣甲烷之1 Μ溶液）加至含該酯類中間物（丨〇克，24 , 毫莫耳）及1，卜二氯甲基甲基醚（55.6克’ 488毫莫耳） 存於二氣甲烧（250毫升）與甲苯（4〇毫升）之混合物的 經充分攪拌懸浮液中。待於室溫下反應4. 5小時後，將反 應以2N HC1水溶液（15〇亳升）驟冷並於真空下將二氯甲 烷及曱苯移除。將額外量之2N HC1 ( 350亳升）及第三_ 丁基曱基甲基醚（ 200冑升）加至該粗製殘餘物。將所成 之懸浮液再於室溫下攪拌u小時並過濾，以第三丁基曱 基甲基醚沖洗。將粗製物質懸浮於乙酸乙酯25毫升） 與四氫呋喃（125毫升）之混合物中並於室溫下攪拌I*小 時，然後過濾並以冰凍乙酸乙酯萃洗而得8_ 4克醛類（79%
產率）。4 NMR (DMSO-d6) δ : 〇· 98 (t，3H)，2· 92 (t，2H)， 3. 88 (q，2H)，4· 65 (s，2H)，4. 92-5. 08 (m，4H)，7· 25-7 45 (m，2H) ’ 7. 75 (d，1H)，7· 85 (d，1H) ’ 8. 05 (d，1H)，8· 52 (s，1H)，8. 69 (s，1H) ’ 8. 95 (s，1H) ’ 1〇· 18 (s，1H) ; MS m/e 439 (M+l)。 用於環狀縮醛與環狀硫代縮醛實施例1 2 - 2 8之一般製 程。 將含中間物1-5 ( 0. 2克，〇· 45毫莫耳）、二醇或硫 醇（>4.5毫莫耳）、p-甲苯磺酸（0.13克，0.68毫莫耳） 及大孔樹脂（amberlyst) ( 1克）混於卜曱基-2-毗咯啶酮 (3毫升）與甲苯（25毫升）之混合物中的混合物使用 Dean-Stark裝置及於氬大氣*f進行迴流2天。將反應混合 103 1355385 物過濾’ U卜甲基-2 —毗咯啶酮與册萃洗然後濃縮。將 油狀液體以NaHC〇3飽和水溶液驟冷並將固體過濾，以水沖 洗而得粗製物質，將其經由矽石凝膠管柱層析術純化而完 成純的產物。將產物（1毫莫耳）溶解於THF ( 4毫升）中 並於o°c下將硼氫化鋰（5毫莫耳）（溶於THF之} m溶 液）加入然後於室溫下攪拌14小時。將反應以NaHC〇3水 溶液驟冷並以乙酸乙酯萃取（3x2〇毫升）。將組合得之有 機層以鹽水萃洗，乾燥並濃縮而製得粗製產物，將其經由 矽石凝膠管柱層析術純化而得純的產物。 實施例 12 : 4 NMR，（DMSO-d6) δ : 1.82_2 〇〇 (m，2H)， 3. 42-3.55 (m，2H)，3.95 (t，2H)，4· 12 (t，2H)，4. 51 (s，2H)’ 4.65-4.80 (m，2H)，4.91 (s，.2Η)，5.90 (s, 2H)， 7. 32-7. 45 (m，2H)，7. 55-7. 70 (m，2H)，7. 80 (d，1H)， 7. 98 (s，1H) ’ 8· 58 (s，1H)，9. 48 (d，ih) ; MS m/e : 441 (M+l)。 實施例 13 : 4 NMR，（DMS〇-d6) δ : 1. 82-1. 95 (m，2H)， 3.42-3.62 (m，2H)，3.95 (t，2H)，4.25-4.39 (d，d，2H), 4. 65 (s，2H)，4. 63-4. 72 (m，2H)，4· 89 (s，2H)，5. 72 (s，1H)，7. 32-7. 55，（s，2H)，7. 68 (d，ih)，7. 69-7. 82 (m，2H)，7.96 (s，1H)，8.55 (s，1H)，9.48 (d，1H); MS m/e 455 (M+l)。 104 1355385 實施例 14 : ]H NMR，（DMS〇-d6) δ : 0. 80 (s，3H)，1· 28 (s, 3H) ， 1.97-2.33 (m， 2H) ， 3.40-3.52 (m， 2H) ， 3. 69-3.76 (d，d 4H)，4.55 (s，2H)，4. 73-4.77 (m，2H)，4. 93 (s， 2H)，5. 62 (s，1H)，7. 35-7. 45 (m，2H)，7· 62-7. 68 (m， 2H)，7.74 (d，1H)，8_01 (s，1H)，8.51 (s，1H)，9.51 (d， 1H) ; MS m/e 483 (M + l)。
實施例 15 : M NMR，（DMSO-d6) δ : 1_ 19-1. 38 (4xd，6H)， 1.96-1.99 Cm, 2H) > 3.41-3.53 (m, 2H) > 3. 82-3. 87 (m, 2H)，4.55 (s，2H)，4.72-4.79 (m，2H)，4.94 (s, 2H) ’ 6· 10 (s，1H)，7· 35-7. 44 (m，2H)，7. 6卜7. 68 (m，2H) ’ 7. 75 (d，1H)，8. 02 (s，1H)，8. 53 (s，1H)，9. 51 (d，1H); M S m / e 4 6 9 (M +1 )。 貫施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例
16: MS 17: MS 18: MS 19: MS 20: MS 21 : MS 22: MS 23: MS 24: MS 25: MS m/e 529 m/e 487 m/e 609 m/e 567 m/e 511 m/e 557 m/e 515 m/e 539 m/e 497 m/e 515 (M + 1 ) ° (M+l )。 (M+l ) 〇 (M+l ) 〇 (M+l ) 〇 (M+1 ) ° (M+1 )。 (M+ 1 ) ° (M + ί ) ° (M+l )。
105 1355385 實施例 2 6 : M S m / e 4 7 3 (Μ + 1 )。 實施例 27: MS m/e 471 (M+l )。 實施例 28: MS m/e 497 (M+l)。 實施例29.將0-(四氫-2H-吡喃-2-基）羥基胺（33毫 克，〇· 2δ2毫莫耳，4當量）加至溶於吡啶（〇. 5毫升） 之中間物1-6(30毫克，0.07毫莫耳）並將反應加熱 至1 0 0 °C過夜。將反應於真空中濃縮，以水攪拌，將產
物收集並於 80°C 下乾燥。1H NMR (400MHz，DMSO) 8. 52(1H， s)，8.42C1H，s)，8.17(1H，s)，7·89(1Η，d)，7·81(1Η， d)，7.74C1H，d) ’ 6·91(1Η，s)，6.82(1H，d)，5·35(1Η， s)，5.0K1H，t)，4.81(2H，s)，4.68(2H，d)，3.86(6H， m)，3.56(1H，m)，3·30(2Η，m)，2.79(2H，m)，1.9〇(2H’ nl)，1_ 68(4H，m) MS m/e 526 (M+l)+。 實施例30.將胺基甲基中間物卜7 ( 5〇毫克，〇. u毫莫 耳）加至10.65微升溴化氰（〇〗〗毫莫耳）溶於-含有無水碳酸鈉（23毫克’ 〇, 22毫莫耳，2當量）之乾燥 乙醚（1毫升）的經攪拌溶液中。將混合物攪拌2小時然 後令其溫熱至0°C，接著將過量溴化氰及碳酸鈉加入。令 反應伴隨攪拌過夜溫熱至室溫然後濃縮。將殘餘物溶解於 乙酸乙酯中，以水及鹽水萃洗’通過硫酸鎂乾燥，過濾並 蒸發。將樣本溶解於DMF中，懸浮於矽石凝膠上’濃縮然 俊於矽石凝膠上以甲醇/二氣甲烷（95/5漸增至9/1 )進 订層析術。將含有產物之流份濃縮然後將殘餘物以乙醚倍 106 1355385 散，收集並乾燥之。1H NMR (DMS0-d6) δ 8. 40(1H, s)，7. 95(1H， s)，7.85(1H，d)，7.72C1H，d)，7.50C1H，d)，7.29(1H’ m)， 6·90(1Η，S)’6.75(1H，d)，4.98(lH, m)’4.78(2H，s)，4.65(3H， m)，4‘ 25(2H，d)，3. 83(3H，m)，3. 32(1H，m)，2. 75(2H，m)， 1.30(6H，d) MS m/e = 481 (M+l)+。 實施例31.於氮大氣下將乙烯基三丁基錫（3ii毫升， 〇. 0113莫耳）及二氣雙（三苯基膦）-鈀（0_49克，〇· 00071 莫耳）加至中間物卜8 ( 3. 46克，7·丨毫莫耳）溶於dmf (3 0毫升）之經撥拌溶液中。將混合物於迴流下加熱過夜 後冷卻至至盈’通過才力特（celite)過渡並於真空中 >辰細成暗色油體。將此油體以乙醚倍散並將殘餘之沈澱收 集並藉由於矽石凝膠上使用己烷/乙酸乙酯（丨〇〇%)然後乙 酸乙S旨（1 00%)之閃速層析術進行純化而得黃色固體（2. 3 克63/產率）。肘8(£81):111/6 515(肘+1)+。於室溫下於 虱氣下將四氧化鐵（8·55毫升，0.855毫莫耳，〇.1 Μ溶 液）及吡啶（0.55毫升，6.84毫莫耳）加至此產物（〇 44 克，0.855毫莫耳）溶於THF ( 1〇毫升）之溶液中。將反 疚扣δ物方；至溫下攪拌過夜。將混合物以二氯甲烧稀釋並 以妷S欠氫鈉水溶液萃洗。將有機相通過硫酸鎂乾燥，過濾， 並方：真空中濃縮成黃色固體，將其藉由於矽石凝膠上進行 之閃速層析術純化而得黃色固體（〇33克，72%產率）。… (ESI) · m/e 549 (M+l) +。將〗，Γ_羰基二咪唑（48. 9 毫克， 0.302毫莫耳）加至此二醇類（83毫克，毫莫耳） Ϊ355385 存於苯（8耄升）之經攪拌懸浮液中。將反應混合物於迴 机下加熱過夜然後冷卻至室溫。將溶劑於真空中去除而得 育褐色固體，將其以水倍散並藉由過濾法收集。將固體藉 由於矽石凝膠上使用5%甲醇/氣仿之製備型TLC進行純化 而得淡黃褐色固體（25%產率）。NMR (DMS〇-d6) : δ 2. 73 (m，2Η) ’ 3.25 (m，4Η) ’ 3.82 (s，3Η)，3.85 (m，2Η)，4.35 (s，2H)，4. 64 (t，1H)，4. 75 (s，2H)，4. 94 (t，1H)，6· 11 (t，1H) ’ 6. 82 (d，1H) ’ 6. 89 (s，1H)，7. 15 (d，3H)，7. 63 (d, 1H) ’ 7· 82 (d，1H) ’ 7. 90 (d，1H)，8. 12 (s，1H)，8. 46 (s，1H)，MS (ESI) : m/e 575 (M+l)+，597 (M+Na)+。 實施例32.於室溫下於氮氣下將3_氧雙環[3.J. 〇]己烧__ 2,4 -一酮（〇·19克’ 1.76毫莫耳）溶於ι，2 -二氯乙烧（3 毫升）加至氣化鋁（〇· 23克，1· 76毫莫耳）存於1，2-二 氯乙烷（5毫升）之經攪拌懸浮液中《混合物逐漸變為均 勻並將I-4 (〇_25克’ 0.705毫莫耳）存於1，2 -二氯乙院
(3毫升）之懸浮液。將反應混合物於6 〇它下加熱過夜。 製備另外之醯化劑（2當量）並加至反應混合物中。將混 合物持續於6G°C下加熱再1小時。將混合物傾倒於冰上並 將濃HC1加入。將所形成之沈澱藉由過濾法收集並以於矽 石凝膠上使用1 〇%曱醇/氣仿之製備型TLC進行純化而得略 黃-黃褐色固體（7⑽產率）。】H NMR (DMSO-d6) : δ 1.24 (m， 1H)，1. 58 (m，1H) ’ 2. 31 (m，1H) ’ 2· 41 (m，1H)，2. 86 (m， 2H) ， 3. 03 (m， 2H) ’ 3.82 (s， 3H) ， 4.86 (q， 2H) ， 6. 83 (d， 108 1355385 1H)，6. 92 (s，1H)，7_ 62 (d，1H) ’ 8. 13 U，1H)，8· 20 (d 1H)，8. 45 (s，1H) ’ 8. 62 (s, 1H)，12. 02 (s，1H) ; MS (ESI): m/e 467 (M+l)+，489 (M+Na)+。 施例32之一般方法 m/e 467 (M+l)+ m/e 407 (M+l). m/e 479 (M+l)+ m/e 505 (M+l)+ 備得。.
實施例33-36係使用實 實施例 33. MS (ESI): 實施例 34. MS (ESI): 實施例 35. MS (ESI): 實施例 36. MS (ESI): 實施例37.此化合物係藉由實施例36之硼氫化鈉還原作 用製備得。MS. (ESI) m/e 439 (M+l)+。 實施例38.此化合物係藉由將實施例37以丁^及三乙基 矽烷於ch2ci2中處理而製備得。MS(ESI)m/e 423 (Μ+ι)+:
實施例39 :將溴基中間物卜9 ( 68毫克，〇. 139毫莫耳） 三丁基曱缝基二氧六環稀（1G4毫克，Q 277毫莫耳 及氣化雙（三笨基膦）把（5冑克）組合於2毫升無水N, 二甲基甲醯胺中並力80t下加& 16小時。將混合物置 毫克石夕石上濃縮並加至石夕石底床。使用梯度卜3%甲醇 甲烧之中壓液相層析術產生47毫克黃色固體1 (DMS〇-〇59.55(d，1H)，86(s iH) 7 95 (s，iH) 7-6-7. 75 (m, 3H)> 7.3-7.45(,, 2H)，7.05(S) 1H) > 5. 0 (, 109 I355385 2H)，4, 75 (t，2H)，4. 58 (s，2H)，4. 3 (br s，2H)，4, 15 (m， 4H)，2.15 (m，2H)，2.05 (s，3H)。MS (ES+) : 495 (M+l)。 實施例40 :將大約40毫克之實施例39攪拌三小時然後與 40毫克溶於50毫升曱醇：水（25:1)中之碳酸鉀加熱至迴 流兩小時。該溶液經濃縮至大約5毫升。將1 〇毫升水加 入並將溶液冷卻至〇。(：並藉由過濾法收集產物。將白〜黃色 固體以水沖洗並於真空中乾燥而產生28毫克產物。nmr (DMSO-d6) δ 9. 55 (d，1H)，8.6 (s，1H) ’ 7·95 (s，1H)， 7· 6-7. 75 (m，3H)，7· 35-7. 5 (m，2H)，7. 05 (s，1H)，5. 〇 (s， 2H)，4. 8 (br s，2H)，4. 6 (s, 2H)，4· 35 (br s, 2H) , 4. 17 (br s，2H)，3. 53 (br s，2H)，2. 0 (m，2H)。 實施例41.於密封反應試管中，將氣化雙（三苯基膦）鈀（丨z ) (4毫克，0.005毫莫耳，5 m〇1%)及2_(三丁基甲錫烷 基）5, 6 一氩-[1，4]-一氧六環（82毫克，0.218毫莫耳） 加至溶於DMF( 1毫升）之溴基中間物5〇毫克，〇 1〇9 宅莫耳）中並加熱至901過夜。將 殘餘物溶解於乙 過硫酸鎂乾燥。 產物藉由於矽石 1 〇〇%乙酸乙酯）攻 雖並將所得之固 DMF於減壓下移除並將
(m + l)+ 〇 1355385 貫施例4 2.此化合物係以與實施例* 1相同之方法使 用 >臭基中間物1-11製備得。1H NMR (DMS〇_d6) u 90(1H， s)，9·22(1Η，d) ’ 8·41(1Η，s)，7 92(1H，m)，7 53(2H， s) ’ 7.28UH’ s) ’ 6.98(2H，m)，4 92(2H，s)，4 3〇(2H， m) ’ 4. 10(4H’ m) ’ 3.89(3H，s)。MS m/e 425 (m + l)+。 實施例4 3 ·將氫氧化鈀（5毫克）及一滴濃hc 1加至 溶於DMF ( 1毫升）之中間物卜12 ( 1〇〇毫克）。將反鲁 應混合物於Parr裝置上於psi下進行氫化5小時。 藉由過濾法將觸媒去除並將溶劑於真空中濃縮。將所 得之固體以乙喊倍散’收集並乾燥之。MS m/e 496 (M+l V。 貫施例44.此化合物係以與實施例4 0相同之方法使 用中間物1-9及1，2, 5, 6-四氫吡啶-4-硼酸製備得。MS m/e 450 (M+l)+。 龜 實施例45.此化合物係從實施例44藉由通過碳上把 之氫化作用製備得。MS m/e 452 (M+l)+。 實施例46-48係從實施例45藉由以適當親電子試劑處理 而製備得。 實施例 46. MS m/e 452 (M + l)+。 111 1355385 實施例 47. MS m/e 530 (M + l)+。 ·· 實施例 48. MS m/e 559 (M+l)+。 ' 實施例4 9. 步驟A :於室溫下依序將三乙胺（2.99克，29· 6亳莫 耳）、催化量之4-(二曱胺基）吡啶（〇·2克）與醋酸酐（3〇4 克’ 29. 8毫莫耳）加至中間物ι_13 ( 4 4克，η. 9毫莫 耳）存於1-曱基-2-毗咯烷酮（51毫升）與二氯曱烷（51 毫升）之混合物的經充分攪拌懸浮液中。待於室溫下工6 小時後，將反應以水（150毫升）驟冷並於真空下將二氣 % 曱烧移除。將固體過濾，以水沖洗並經乾燥而得產物（45 克，90%產率）。4 NMR’（DMSO-d6) δ: 2. 01 (s，3H)，2· 06-2. 18 (m，2Η)，4.06-4.16 (m，2Η) , 4, 51 (s，2Η)，4.75-4. 87 (m, 2H)，4. 92 (s，2H)，7.27-7.78 (m，6H)，8. 00 (d，1H)，8. 54 (s，1H)，9. 51 (d，2H)。 步驟B :於室溫下將氯化錫（IV) (2.37克，9n亳莫 耳）（溶於一氣曱烧之1 M溶液）加至得自步驟a之產物 (0.5克，1.21窀莫耳）及！，卜二氣曱基甲基醚㈠39 % 克，12.19毫莫耳）存於二氣曱烷（42毫升）與甲苯（5 毫升）之混合物的經充分攪拌懸浮液中。將反應再於室溫 下攪拌4小時及於50 C下攪拌45分鐘，然後以2N HC1水 溶液（25毫升）將反應驟冷。於真空下將二氣曱烷移除並 將水層於室温下以第三-丁基甲基甲基醚（3〇毫升）倍散 14小時。將固體過濾，以水沖洗然後乾燥而得粗製產物， 將其以第二-丁基甲基甲基_(2〇毫升）倍散而得產物（〇43 112 1355385 克 ’ 81%產率）。Μ NMR，（DMSO-d6) δ: 2. 00 (s，3H)，2. 15-2. 27 (m，2Η)，4. 10-4.16 (m，2Η)，4.48 (s，2Η)，4. 76-4. 90 (m， 2H) ’ 4_ 95 (s，2H)，7.33-7.45 (m，2H)，7.64 (d，1H)，7.89 (d，1H) ’ 8.04 (d，1H)，8.51 (s，1H)，8.64 (s，1H)，9. 51 (d，1H)，10. ii (s，ih) ; MS : m/e 439 (M+l)。
步驟C:將含得自步驟B之產物（0. 7克，1.6毫莫耳）、 N-曱基羥基胺_HC1 ( 1‘ 06克，12· 7毫莫耳）及碳酸鈉（！ 18 克’ 11_1愛莫耳）混於1-甲基-2 - D比π各。定酿j (13毫升）之 混合物加熱至8 0 °C達18小時。於室溫下將反應以水（8 〇 毫升）驟冷並將固體過濾’以水沖洗並經乾燥而得產物 (0. 68 克，91%產率）。卬 NMR，（DMSO-d6) δ : 2· 01 (s，3H)， 2. 1 8 2. 5 0 (m, 2 Η ) ’ 3. 8 2 (s，3 Η )，4. 10 - 4. 13 (m，2 Η )，4 5 3 (s，2Η) ’ 4. 78-4· 79 (m，2Η)，4. 91 (s，2Η)，7. 39-7. 44 (m， 2H) ’ 7. 66-7. 68 (d，1H)，7. 79 (d，1H)，8. 00 (s，1H)，8. 31 (d，1H)，8.59 (s，1H) ’ 9.16 (s，1H) ’ 9.50-9.52 (d，1H); MS m/e 468 (M+l)。
步驟D :將含得自步驟c之產物（〇. i克，〇. 21毫莫 耳）與乙酸烯丙酯（4毫升）混於1 -甲基—2-吡咯烷_ (丨.5 宅升）之混合物加熱至1 〇 〇 達2 0小時並於真空下將乙酸 烯丙酯去除。將反應以水（7 4毫升）驟冷並將固體過淚， 以水沖洗然後經乾燥而得粗製產物，將其以含四氫咲喃（i 毫升）與二乙基醚（20毫升）之混合物倍散而完成實施例 49 ( 0· 08 克 ’ 66%產率）；MS m/e 568 (M+1)。 113 1355385 貫&例5 Ο.將乱曱醇溶液（2 5毫升）加至實施例4 g ( 〇. 19 5 克〇·34 莫耳）溶於四氫呋喃（丨毫升）之經充分攪拌 溶液中然加熱至street 14小時。將反應濃縮至〜2毫升並 將乙喊緩慢地加人。將固體過濾，以乙㈣洗並乾燥而得 (89 毫克，53%產率）；ms m/e 484 (M+1)。 實施例^1.將含得自實施例49,步驟C之產物（〇.171克： 0.364毫莫耳）及丙烯腈（5毫升）混於卜曱基|毗咯无
明升）之混合物加熱至1GG°CS Η小時。於真空] 將丙烯腈去除並將粗製I物經由石夕石凝谬管柱層析術純^ ( 而^需要之產物（{).15q A，79%產率）。將產物懸浮灰 :虱喃（2毫升）中並以氨甲醇溶液（15¾升）處理教 後加熱至 7 0。(： it ? 4 I 〇士 . '、，。將曱醇於真空下移除並將粗集 物貝經由矽石凝膠管桎 層析術純化而得到產物（25毫克， 0產率）。MS : m/e 497 (M+1)。
用於實施例52-53之一般製程。 將含齡中間物1_14 ( 〇 ^ MJSL Λ心知匕 .〇5毫莫耳）、異氰酸酯（〇· ^ .-a ^ _宅克）及四氫呋喃（0. 5毫力 之此合物於室溫下攪 1 酸乙醋及3ΝΗΠ授拌8小時發並將殘餘物與
廿攸>^ 將乙酸乙醋藉由基發去I 亚將水洛液從固體傾 知云丨 物。 析出將殘餘物以T醇倍散並收集z 114 1355385 實施例 52. ( 79°/。）MS m/e 546 (M+l) ; NMR (DMSO-d6) 11. 60 (s，1H)，8· 34 (s，1H)，8. 16 (d，1H)，7‘ 80 (t， 1H)，7. 59 (s，1H)，7. 52 (d，1H)，7. 34 (m，H)，7. 26 (m， H)，7. 19 (m，H)，4. 76 (s，2H)，4· 68 (m，1H)，3. 00 (m， 2H)，2. 83 (t，4H)，2. 66 (t，2H)，1. 31 (d，6H)。
實施例 52· MS m/e 511 (M + l) ; ]H NMR (DMS〇-d6) 11.61 (s，1H)，8.33 (s，1H)，8.30 (t，1H)，8.16 (d，1H)， 7. 67 (s，1H)，7. 57 (d，1H)，7. 50 (d，1H)，7. 33 (d，2H)， 7. 19 (d，2H)，6. 86 (s，1H)，6· 78 (d, 1H) ’ 4. 77 (s，2H)， 4· 69 (m，1H)，4_ 28 (d，2H)，4. 18 (d，1H) ’ 3. 00 (t，2H)， 2. 82 (t，2H)，1. 31 (d，6H)。
胺類中間物1-15之合成：將p_曱苯磺酸（2. 44克，6. 27 毫莫耳）及4, 4’-二曱氧基二苯基甲醇（1.84克，7.5 毫莫耳）加至溴基-中間物1-8 ( 2. 44克，6. 27毫莫耳） 混於苯（18毫升）/ NMP ( 15毫升）之經攪拌懸浮液 中。將反應混合物加熱至迴流達1 8小時然後冷卻至室 溫。將溶劑於真空中去除。將固體溶解於乙酸乙酯中 並以碳酸氫鈉、水及鹽水萃洗。將有機相通過硫酸鎂 乾燥，過濾並於真空中濃縮而得產物（4. 44克）。將 產物（2.28克，3.7毫莫耳）與二氯雙三苯基膦鈀（210 毫克，0.3毫莫耳）、三乙胺（1毫升）及2 -甲氧基乙 醇（100毫升）一起置於schlenk管中。將一氧化碳加 115 1355385 入並將忒官密封並加熱至】5〇〇c。經4小時後，將額外 之一氧化碳加入並將混合物持續加熱。此步驟重複進 行一次。經總反應時間24小時後，將混合物冷卻至室 溫並通過才力㈣據。將才力特卩THF沖洗並將遽液 於真空中濃縮。將固體藉由於矽石凝膠上進行之閃速 層析術純化而得產物。 s变之製備’於室溫下將氫氧化鋰（3 |量）以一份加 入酿類（1當量）之經攪拌溶液t。將反應混合物加執至 6(TC達48小時。將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酷稀釋 並以1 0% HC1及水萃洗。將有機相通過硫酸鎂乾燥，過濾 並於真空中濃縮而得產物。MS (ESI) : m/e 687 (M+i)+f 將三乙胺（1.96當量）及隨後之疊氮二苯基磷醯基（2當 s )加至酸（1當量）溶於苯之經攪拌溶液中。將反應混 合物加熱至迴流達3小時。將胺（2毫升）加入並將混: 物冷卻至室溫。將反應溶劑於真空中去除而殘留下一油 體。將該物質藉由於矽石凝膠上使用5%甲醇/氣仿之製備 型薄板層析術進行純化而得I _丨6。使用存於甲醇中之氣氧 化把與催化性濃HC1於50 psi氫氣下進行去苄基作用達 48-96小時而得中間物j_15。 實施例54-58係使用中間物w 5或1-16製備得。 實施例 54. (71%產率）。iH _R (DMS〇-d6) : δ 1. n 35 (m， 5Η)，1.57 (m，1Η)，1.73 (m，2Η)，1· 86 (，2Η)，2·82 (m 116 1355385 2H)，3.50 (m，2H)，3·84 (m，5H)，4· 64 (m，2H)，4. 73 (s， 2H)，6.06 (m，1H)，6.80 (d，1H)，6.89 (s，1H)，7.41 (d， 1H)，7. 58 (d，1H)，7. 91 (d，1H)，8. 08 (s，1H)，8. 32 (d， 2H)。
實施例 55. (92%產率）。^ NMR (DMSO-d6) : δ 2. 75 (m，2H) ’ 3.30 (m，2H)，3.75 (s，6H)，3·80 (m，2H) ’.3.81 (s，3H)， 4. 30 (d，2H)，4. 35 (s，2H)，4· 62 (s，2H)，4. 78 (m，2H)， 6.26 (s，1H)，3.39 (s，1H)，6.49 (t，1H)，6.69 (s，1H)， 6.82 (d, 1H)，6.90 (s，1H)，6.95 (d，4H)，7.01 (m，2H)， 7. 14 (d，3H)，7. 19 (d，4H)，7. 58 (m，2H)，7. 73 (s，1H) ’ 7. 90 (d，1H)，8. 48 (s，1H)。 實施例 56· MS (ESI) m/e 630 (M+l)+。
實施例 57. (52%產率）。4 NMR (DMSO-d) : §2. 75 (m，2H)， 3.74 (s，6H)，3.29 (m，2H)，3.82 (s，5H)，3.84 (m，2H)， 4. 36 (s，2H)，4. 65 (s，2H)，4. 83 (m，2H)，6. 70 (s，1H)， 6.84 (d，1H)，6.91 (s，1H)，6.96 (d，4H)，7.01 (m，2H) ’ 7. 15 (m，4H)，7. 22 (d, 4H)，7. 32 (s，1H)，7. 67 (s，1H)， 7, 70 (d，1H)，7. 80 (d，1H)，7. 91 (d，1H)，8. 04 (s, 1H)， 10. 1 (s， 1H)。 實施例58.淺灰-棕色固體（51%產率）。^ NMR (DMS0-d6): 117 1355385 δ. 1· 09 (t, 6H) ’ 2· 79 (m，2H) ’ 3. 40 (m，2H)，3. 70 (m，2H)， 3· 82 (s，3H)，4· 60 (m，2H)，4. 73 (s，2H)，5· 75 (s，2H)， 6. 80 (d，1H)，6. 89 (s，1H)，7. 59 (d，2H)，7. 89 (d，1H)， 8. 15 (s, 1H)，8.32 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 500 (M+l)+。 實施例59.將含中間物1-17 ( 46. 3毫克，〇. 1毫莫耳）、 Pd(二亞苄基丙酮）2(2.87毫克，〇·〇〇5毫莫耳）、p(t-Bu)3 (9.9微升，0.04毫莫耳）、卜丁氧化鈉（14.4毫克，0.15 毫莫耳）及毗咯烷（13微升，〇. 15毫莫耳）混於2. 0毫 升二曱苯之混合物於氬氣下進行迴流72小時。以HPLC監 測反應。將反應以CH2C12稀釋，通過才力特過濾並以CH2C12 沖洗。將溶劑濃縮並將產物藉由使用溶於己烷之7〇% EtOAc 進行之閃速層析術純化而得產物7. 5毫克（1 7% ) 6-氰基- 8-氟-2-吡咯烷-卜基-12, 13-二氫-11H-11-氮-茚並[2, Pa] 菲-5-羧酸乙酯。MS : 452 m/e (Μ-Η)-。將含氰基酯類中間 物（6毫克，〇.〇13毫莫耳）、雷尼_Ni (2〇毫克）混於i 5 毫升DMF及〇· 15毫升MeOH之混合物於50 psi H2下於Parr 裝查上於室溫下進行氫化作用1週。以HPLC監測反應。 將觸媒以過濾法移除並將溶劑濃縮而得3· 5毫克（66%)產 物内酿胺。MS m/e 41 2 (M + 1 )+。 貝施例6 0. 於 於N2下將溴化環戊基（8· 〇微升，
毫克’ 1. 1當量）混於2. 微升，2. 0當量） 克’0. 041毫莫耳）及碳酸鉋（88 亳升CH3CN之混合物中。待於70 1355385 °C下攪拌24小時後，將混合物以CH2C12稀釋並通過才力 特（celite)過濾及濃縮。藉由以CH2Cl2/MeOH之製備型TLC 薄板純化而得產物（4· 〇毫克，23%) ; MS : 467 m/e (M+l)+。 用於合成實施例61 - 6 7之一般方法。 方-法A :於心下將適當溴化烷基或碘化烷基加至含羥基中 間物（0.2毫莫耳）、碘化鉀（3.3毫克，0.1當量）、溴 化於第三丁銨（〇· ；!當量）、氫氧化铯水合物（3當量） 與2 0毫克4 A篩混於2. 〇毫升C Η 3 C N之混合物中。待將反 應於50 C下攪拌14-72小時後’將反應混合物以CH3CN稀 釋並通過才力特過濾及濃縮。將殘餘物以CH2C丨2稀釋並以 水萃洗及通過硫酸鎂乾燥。藉由以CH2Cl2/Me〇H之製備型 TLC薄板或結晶作用純化而得所希望產物。
#》去B .於下將適當溴化烷基或碘化烷基加至含羥基中 間物（0‘ 2毫莫耳）與碳酸鉋（3當量）混於2. 〇毫升CH 〇 之混合物中。待將反應於50_8(rc下攪拌14_72小時後，| 將反應混合物以CH/N稀釋並通過才力特過濾及濃縮。將 殘餘物以CH/l2稀釋並以水萃洗及通過硫酸鎂乾燥。藉由 以CICIVMeOH之製備型TLC薄板或結晶作用純化而得所 希望產物。 # '去C ’方' &下將適當溴化烷基加至含羥基中間物（〇 i 毫莫耳）' 氫氧化鈉（1.5當量）與溴化趴第三丁銨 119 1355385 當量）混於0·5亳升CH2Cl2及0.5毫升水之混合物中。待 將混合物於室溫下授拌！ 4_72小時後’將反應混合物濃縮 並將殘餘物以水萃洗及通過硫酸鎂乾燥。藉由以 CH2Cl2/MeOH之製備型TLC薄板或結晶作用純化而得所希望 產物。 實施例6 1 ·方法A ;酚I - 1 8與溴化環戊基；1 4小時； 製備型 TLC ( 10% MeOH 於 CH2C12);產率 ; MS : m/e 453 m/e (M+l)+。 實施例6 2.方法A ;酌 I -1 8與峨化環己基；4 0小時； 製備型 TLC ( 1 0% MeOH 於 CH2C12);產率 10%; MS: m/e 467 m/e (M+l)+。
實施例63.方法B ;酚1-18與3-溴環己烯；於8(TC 下48小時；製備型TLC ( 10% MeOH於CH2C12);產率 19% ; MS : m/e 487 m/e (M+Na)+ 。 實施例6 4 ·方法A ;盼I -1 8與溴丙二酸二曱g旨；於8 0 °C下48小時；製備型TLC ( 10% MeOH於CH2C12);產 率 18% ; MS : m/e 537 m/e (M+l)+ 。 實施例 6 5.方法A ;紛I - 1 8與4 -漠-1，7 -二乙氧基-庚烧；於80°C下24小時；製備型TLC(l〇% MeOH於 120 1355385 CH2C12);產率 3%; MS: m/e 571 m/e (M+l)+。 實施例66及實施例67·方法A ;酚I -19與溴化環戊 基；於50°C下20小時；製備型TLC( 10% MeOH於CH2C12); 產生實施例 66 (5%) ; MS : 499 m/e (M + Na)+ ;實施例 67 (20%) ; MS : 431 m/e (M + Na)+。
實施例68.於氮氣下將3-甲氧曱醯丙醯氣（〇. 323毫 升’ 0.0026莫耳）加至氯化鋁（0.35克，0.0026莫耳） 混於二氣甲烷（8毫升）之經攪拌懸浮液中。該混合物 逐漸變為均勻接著將中間物1-13 ( 0. 32克，0· 00087 莫耳）混於1，2-二氯乙烷（4毫升）之懸浮液加入其 中。將混合物加熱至迴流過夜。製備額外之醯化劑（j 當量）並將其加至反應混合物◊待再另加熱3小時後， 將混合物冷卻至室溫。將反應混合物傾倒於冰上，將 濃HC 1與額外之二氣甲烷一起加入。將混合物攪拌3〇 分鐘然後以二氯曱烷萃取，通過硫酸鎂乾燥，並於真 空中濃縮而得黃褐色固體（0.41克，78%產率）。將蝴 氫化鈉（12. 6毫克，〇. 334毫莫耳）以一份加至上述 化合物（1 00毫克，〇.丨67毫莫耳）溶於THF/H20 ( 4毫 升’ 3 : 1 )之經攪拌溶液中。將混合物於室溫下攪拌過 夜。將反應溶劑去除並將另外之水加至燒瓶中。將所 成之沈殿藉由過濾法收集。利用於矽石凝膠上使用5 % 甲醇/氯仿作為展開溶劑之製備型薄板層析術進一步純 121 1355385
化而產生白色固體（52毫克，52%產率）。MS (ESI): m/e 599 (M + l)+。於氮氣下將氫化納（5毫克，0.125 毫莫耳）以一份加至前述產物（25毫克，0· 0418毫莫 耳）溶於THF ( 6毫升）之經攪拌溶液中。起初將混合 物於0 °C下攪拌然後加溫至室溫。將黃色反應混合物以 二氣甲烷稀釋並以水萃洗。將有機層通過硫酸鎂乾燥， 過濾並於真空中濃縮成淡黃色固體。將該固體藉由於 曱醇/氣仿中展開之製備型薄板層析術純化（1 2. 6毫 克，53%產率）。M NMR (CDC13) : δ 0. 93 (m，2H)，2. 16 (m， 2H)，2· 38 (m，1H)，2· 64 (s, 5H)，2. 77 (m，3H)，. 79 (m， 2H)，3.71 (s，3H)，4.01 (s，2H)，4·15 (m，2H)，4. 46 (s， 2H)，4.52 (m，2H)，5.72 (m，1H)，7.36 (t，1H)，7.49 (m， 4H)，7.62 (s，1H)，9.43 (寬 s，1H) ; MS (ESI) : m/e 567 (M+l)+ 。
實施例 69. 將 2, 2-二曱基琥珀酸酐（0. 16克，1. 98 毫莫耳）加至氣化鋁（0. 1 7克，1. 24毫莫耳）混於1，2-二氯乙烷（5毫升）之懸浮液中。將混合物攪拌2 0分 鐘並將中間物1-4 (0· 22克，9· 88毫莫耳）混於1，2-二氯乙烷（4毫升）之懸浮液加入。將混合物於油浴中 加熱至 7 0 °C過夜。將額外之醯化劑（2當量）加入並 持續加熱 1小時。將反應混合物冷卻至室溫並傾倒於 冰上。將濃HC1 ( 2毫升）加入而形成沈澱。將固體藉 由過濾法收集而得黃褐色固體（0. 25克，85%產率）。 122 1355385 MS (ESI) : m/e 483 (M + 1)+。於室溫下於氮氣不將三f 基矽烷基重氮甲烷逐滴（〇 5毫升）加至前述產物（183 毫克’ 0.38毫莫耳）溶於THF(2毫升）/甲醇㈠毫 升）之經攪拌溶液中。觀察到反應混合物變為混濁並 劇烈釋出氣體。將混合物於室溫下攪拌〗小時。將反 應溶劑於真空中去除而殘留下黃色薄膜。將該薄膜以 二氯甲烷/甲醇倍散並將固體藉由過濾法收集。將固體 藉由於矽石凝膠上進行之製備型薄板層析術純化而得 淡黃色固體（180毫克，96%產率）。Ms (ESI) : m/e 497 # (M+1)。於氮氣下將獨氫化經（ί α毫升，ί α毫莫 耳）逐滴加至前述產物（18〇毫克，〇 362毫莫耳）溶 於THF ( 5毫升）之經攪拌溶液中。將混合物於室溫下 攪拌4小時。將混合物以水冷卻並驟冷。觀察到劇烈 釋出氣體。待於室溫下攪拌丨小時後，將反應溶劑於 真空中去除而殘留下白色固體將其以水倍散。將固體 藉由過濾法收集並藉由於矽石凝膠上使用i 〇%曱醇/氣 仿之製備型薄板層析術純化而得黃褐色固體（9 〇. 3毫 | 克，53%產率）。MS (ESI) : m/e 471 。於室溫 下於氮氣下將三氟乙酸（6. 5微升，〇. 〇85毫莫耳）逐 滴加至前述產物（40毫克，0.085毫莫耳）混於二氣 甲烷（5毫升）之經攪拌懸浮液中。將混合物於室溫下 攪拌4小時。將反應溶劑於真空中去除而殘留下黃褐〜 棕色固體將其藉由於矽石凝膠上使用5%曱醇/氣仿之製 備型薄板層析術純化而得黃褐色固體（28毫克，74%產 123 1355385 率）。4 NMR (DMSO-d6) : δ 1· 19 (d，6H)，1. 73 (t，1H)， 2· 18 (m，1H)，2. 84 (m，2H)，3. 01 (m，2H)，3. 59 (d，1H)， 3. 75 (d，1H)，3. 82 (s，3H)，4· 79 (s，2H)，5. 16 (m，1H)， 6·82 (d, 1H) ’ 6.89 (s，1H)，7.44 (d，1H)，7.53 (d’ 1H)， 7.87 (s，1H) ’ 8. 19 (d，1H)，8.33 (s，1H)，ii.56 (s，1I〇 ; MS (ESI) : m/e 453 (M+l)+ 。
實施例70·此化合物係使用實施例68之一般製程製備得。 於氮氣下將硼氫化鈉（47毫克，1· 24毫莫耳）以一份加 至得自實施例69之醯基中間物（〇· 15克，〇· 31毫莫耳） 溶於THF/IO ( 3:1 ’ 8毫升）之經攪拌溶液中。於燒瓶壁 上形成油狀沈澱。將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混 合物於冰浴中冷卻至〇 t並將曱醇緩慢加入以驟冷該反 應。將反應’谷劑於真空中去除而殘留下白色固體，將其料 由過濾法收集並藉由於矽石凝膠上使用1 〇%甲醇/氣仿之製 備型薄板層析術純化而得產物（25毫克，17%產率）。1H NMR (DMS〇-d6) : δ 1. 30 (s，3H)，1· 34 (s’ 3H)，2·27 (t，2H)， 2· 85 (m，2H)，3.02 (m, 2H)，3.82 (s，3H)，4. 82 (s，2H)， 5. 77 (m，1H)，6. 82 (d，1H)，6_ 90 (s，1H)，7. 53 U’ iH)， 7.60 (d，1H)，8_ 02 (s，ih)，8.20 (s，1H)，8.44 (s，1H)， 11. 69 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 467 (M+l)+。 實施例71.此化合物係使用實施例70之一般製程製備得。 製備醯基化產物（70毫克，〇_丨41毫莫耳）並懸浮於了肿/Hj 124 1355385 (8¾升，3:1)中並冷卻至〇(>c。將硼氫化鈉（η毫克， 〇. 423宅莫耳）以—份加至反應混合物中。觀察到劇烈釋 出氣體。將混合物加溫至室溫過夜。將混合物以乙酸乙酯 卒取’通過硫酸鎂乾燥，過渡並於真空中濃縮成白色固體。 將該固體藉由於矽石凝膠上使用5%甲醇/氣仿之製備型薄 板層析術純化而得稍灰_白色固體（丨2毫克，i 8%產率）。 NMR (DMSO-d6) : δ 2· 37 (m, 2H)，2. 64-2. 80 (m，4H)，2 84
Cm, 2H) ’ 3. 02 (m，2H)，3.82 (s，3H)，4. 71 (m, 2H)，4. 82 (s，2H)，5.71 (t，1H)，6.82 (d，1H)，6.90 (s，ih)，7 5〇 (d，1H) ’ 7.60 (d，1H)，7.99 (s，1H)，8.20 (d，ih)，8 38 (s，1H) ’ 11.7 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 439 (M+l)+。 實施例72.此化合物係使用實施例70之一般製程使用3 3一 一曱基戊一酸針製備得。MS (ESI) : m/6 481 (m+i)+。 實施例7 3.以硬化乙基及碳酸銘於乙腈中經由實施例7 2 之反應製備得。MS (ESI) : m/e 509 (M + 1 )+。 實施例74.此化合物係使用實施例70之一般製程製備得 MS (ESI) : m/e 495 (M+l)+。 實施例75_依照實施例9，步驟A之製程製備得酿基化產 物（100毫克，0. 201毫莫耳）並於室溫下於筒备τ μ - 、从乳下懸洋
於THF ( 4毫升）中。將硼氫化鋰（0. 4毫升，n R 125 !355385 2 M溶液）逐滴加至反應昆合物中。待於室溫下搜摔 4小時後，將混合物於冰浴中冷卻至0它並將水緩慢地逐 滴加入以驟冷該反應。觀察到有氣體釋出且混合物逐漸變 為均勻。將反應溶劑於真空中去除而殘留下白色固體，將 其以水倍散並將所成之沈澱藉由過濾法收集而得稍灰_白 色固體（86 毫克 ’ 97%產率）。MS (ESI) : m/e 443 (ΜΗ)+。 將三氟乙酸酐（25. 5微升，〇· 181毫莫耳）逐滴加至前述 所製備得二醇類（80毫克，0.181毫莫耳）存於丨，2-二氯 乙燒（4毫升）之經稅拌懸浮液中。混合物變為均勻並將 其於密封試管中於70°C下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫 並將溶劑於真空中去除而殘留下暗色固體。將固體以乙醚 倍政並藉由過濾法收集。將固體藉由於石夕石凝膠上使用5% 甲醇/氣仿之製備型薄板層析術純化而得黃褐色固體（】2 笔克 ’ 16%產率）。4 NMR (DMSO-d6) : δ 1. 83 (m, 1H)，2 〇2 (ro，2H) ’ 2. 35 (m，1H)，2. 86 (m，2H)，3. 03 (m，2H) ’ 3 83 (s，3H)，3.86 (m，1H)，4. 07 (m，1H) ’ 4.81 (s，2H)，4 97 (ΐ，1H) ’ 6.82 (d，1H)，6.90 (s，1H)，7.44 (d，1H)，7 53 (d，1H) ’ 7.87 (s，1H)，8.19 (d，1H)，8.33 (s，1H) ’ u 56 (s， 1H) ; MS (ESI) : m/e 425 (M+l)+ 。 實施例76.此化合物係使用與實施例75相同之方法 使用中間物I-13與甲基-5-氯-5-氧戊酸酯製備得。產 物經分離呈稍灰-白色固體（17.4毫克，32%產率）。4 NMR (DMSO-d6) 4,76(m，2H)，4.93(s，2Η)，7·35〜7 45 ( 126 1355385 2H) ’ 7.53 (m，ιΗ)，7.68 (t，2H)，7.90 (s，1H)，8.53 (s’ 1H) ’ 9·51 (d，1H) ; MS (ESI) : m/e 453 (M+l)+。 貫施例7 7.此化合物係使用與實施例7 5相同之方法 使用中間物1-13與3-甲氧甲醯丙醯氯製備得。產物經 分離呈稍灰-白色固體（8. 2毫克，11%產率）。卬NMR (DMSO-d6) : δ 2. 〇1 (m，4H)，2· 41 (m，2H) ’ 3· 51 (m，2H)， 3. 9〇 Cm，1H)，4. 08 (m，2H)，4· 56 (s，2H)，4· 75 (m，2H)， 4· 95 (s，2H) ’ 4. 98 (m，1H)，7. 35 (m，1H)，7. 43 (m，1H)， _ 7· 51 (d，1H)，7. 70 (m，2H)，7. 90 (s, 1H)，8. 54 (s，1H)， 9.50 U，1H) ; MS (ESI) : m/e 439 (M+l)+。
貫施例78.將曱氧甲醯丙醯氯（〇· 529克，4. 3毫莫 耳）加至氯化鋁（〇· 57克，4. 3毫莫耳）混於1，2-二 氯*乙炫1 ( 6毫升）之經攪拌懸浮液中。該混合物變為均 句接著將中間物1-40 ( 0. 61克，1. 72莫耳）混於1，2-一氣乙烧（4毫升）之懸浮液加入反應混合物中。將非 均句之燈色混合物於油浴中加熱至6 0 °C過夜。將混合 物傾倒於冰上並將濃HC1 ( 2毫升）加入。將混合物於 室溫下攪拌30分鐘然後將所成之固體藉由過濾法收集 並經空氣-乾燥過夜。將固體粗略混入曱醇/二氯甲烷 中並經過氣收集而得黃褐色固體（0.53克，7 3%產率）。 MS (ESI) : m/e 42 5 (M+1) +。於氮氣下將硼氫化鋰（1. 23 毫升，2M於THF)逐滴加至上述產物（260毫克，0.613 127 1355385 毫莫耳）存於THF ( 5毫升）之懸浮液中並觀察到氣體 釋出。备所有起始物質經HPLC觀察已耗盡時，將反應 混合物於冰浴中冷卻至〇°C並將水非常緩慢地加入。觀 家到劇U的氣體釋出。待氣體釋出消退後，反應混合 物邊為均勻。將反應於真空中去除並將額外的水加入。 將'尤’馬藉由過濾法收集而產生黃褐色固體（0.18克，75% 產率）。MS (ESI) : m/e 399 (M+l)+ ， 381 (M-H20)+ 。 於玻璃試管中將三氟乙酸酐（15. 2微升，0. l〇8毫莫 耳）加至前述化合物（43毫克，〇. 1〇8毫莫耳）存於 二氣甲烷（2. 5毫升）之懸浮液中。將試管密封並於油 浴中加熱至8 0 °C過夜。將反應冷卻至室溫並將溶劑於 真空中去除而殘留下灰色固體。將固體以乙趟倍散， .藉由過濾法收集並藉由於矽石凝膠上使用5%曱醇/氣仿 之製備型薄板層析術純化而得黃褐色固體（26毫克，63% 產率）。NMR (DMSO-d6) : δ 1. 86 (m，1H)，2. 02 (m，2H)， 2_ 36 (m，1H)，3· 85 (dd，1H)，4· 08 (dd，1H)，4. 17 (s， 2H)，4. 94 (s，2H)，5. 0 (m，ih)，7. 34 (m，1H)，7· 36-7. 56 (m，2H)，7.57 (d，1H) ’ 7.68 (d，1H)，7.90 (s，ih)， 8.50 (s，1H) ’ 9.39 (d，1H)，11.87 (s，1H) ; MS (ESI): m/e 381 (M+l)+ 。
實施例7 9.此化合物係使用與實施例7 8相同之方法 以4-氣-4-氧丁酸甲酯作為酸氣化物而製備得。產物經 分離呈黃褐色-黃色固體（36毫克，34 %產率）。4 NMR 128 1355385 (DMSO d6) . δ 1. 65 (m，4H)，1. 91 (m，2H)，3. 60 (m，1H)， 4.〇8(d’ 1H)’4. 17(s’ 2H)，4.5G(d，1H)，4.94(S，2H)，' 7.34 (t, 1H)，7.40-7.47 (m，2H)，7 56 (d，1H)，7 68 (d，1H)’ 7.90 (s，1H)，8 5〇 (s，1H)，9 39 (d，⑻， n. 86 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 395 (M+1)+。 實施例80·於室溫下於氮氣下將甲基_5_氯氧戊酸 酯（0.28毫升，2.01毫莫耳）逐滴加至氯化鋁（〇27 克’ 2. 01毫莫耳）混& i 2_二氯乙烧（5毫升）之懸鲁 浮液中。懸浮液逐漸變為均勻並將其攪拌3〇分鐘。將 中間物1-4 ( 0. 31克，〇. 875毫莫耳）混於丨，2—二氣 乙烷（3毫升）之懸浮液加至反應混合物中然後加熱至 迴流過夜。將混合物冷卻至室溫並傾倒於冰上。將濃hci (2毫升）加入並將混合物攪拌3〇分鐘。將所成之沈 澱藉由過濾法收集並於真空中乾燥而得淡橙色固體（37 克 ’ 88%產率）。MS (ESI) : m/e 483 (M+l)+ 。於氮氣 下將硼氫化鋰（1.48毫升，2. 97毫莫耳，2 Μ溶液）I 加至上述產物（240毫克，〇. 498毫莫耳）存於THF ( 8 毫升）之懸浮液中。觀察到氣體釋出並將混合物於室 溫下攪拌4小時。將混合物冷卻至〇c>c並小心地以水驟 冷。待於室溫下攪拌1小時後，將反應溶劑於真空中 去除。將所成之固體以水倍散並藉由過濾法收集而得 白色固體（0.21 克 ’ 91%產率）。MS (ESI) : m/e 457 (M+l) +。於〇°c下於氮氣下將三氟乙酸（23. 9微升，〇. 169 129 1355385 毫莫耳）加至前述產物（77毫克，〇168毫莫耳）存 · 於1,2-二氯乙烧（3毫升）之經攪拌懸浮液中。將反 應混合物於0 C下授拌1小時然後加溫至室溫5小時。 將反應溶劑於真空中去除而殘留下黃褐色固體，將其 藉由過據法收集並藉由於石夕石凝膠上使用1〇%甲醇/氯 仿之製備型薄板層析術純化而得黃褐色固體（4 6 · 7毫 克，63%產率）。NMR (DMS0-d6) : δ 1. 59-1. 67 (m，4H), 1.91(m，2H) ,2.84(m, 2H) ,3.00(m，2H)，3.60 (t, 1H)， 4. 07 (d，1H)，4. 48 (d，1H) ’ 4. 79 (s，2H)，6. 82 (d，1H)， _ 6.90 (s，1H)，7.43 (d，1H)，7.51 (d，1H)，7.86 (s，1H)， 8.19 (d，1H)’ 8.33 (s，1H)，11·5 (s，1H);MS (ESI): m/e 439 (M+l)+ 。
貫施例81.於氮氣下將3-(甲氧甲醢基）丙醯氣（ο·” 毫升’ 2.69毫莫耳）逐滴加至氯化铭（〇·36克，2 69 毫莫耳）混於一氣甲院（1〇毫升）之經授拌懸浮液中。 將混合物於室溫下攪拌30分鐘。將中間物1-41 ( 〇 W 克’ 1. 08毫莫耳）加入並將混合物於室溫下授摔}】 時然後加溫至6 0 °C過夜。將額外之醯化劑（2合旦） 加入並將反應混合物持續於6(TC下攪拌過 ^ 將 合 物冷卻至室溫，傾倒於冰上並將濃HC1加入。肢 s 將 >見合 物搜拌1小時並將藉由過濾法收集得之沈澱以水清洗 數次。將固體藉由於矽石凝膠上使用5%甲醇/氣仿之製 備型薄板層析術純化而得產物（〇. 58克，85%產率） 130 1355385
MS (ESI ) : πι/e 62 7 (M + l) +。於室溫下於氮氣下將硼氫 化經（4. 9毫升，4. 98毫莫耳，h 〇 μ溶液）逐湳加至 上述產物（0.39克’ 0.622毫莫耳）溶於THF ( 1〇毫 升）之經攪拌溶液中。觀察到劇烈的氣體釋出旅開始 形成沈殿。將反應混合物冷卻至〇 並將水小心地加 入。待氣體釋出消退後，將反應溶劑於真空中女除而 得白色固體。將固體以水倍散並藉由過濾法收集而得 稍灰-白色固體（〇. 23克，93%產率）。MS (ESI) : m/e 487 (M+l)+。於室溫下於玻璃試管中將三氟乙酸（37.3微 升’ 0.267毫莫耳）加至前述產物（ho毫克，0,267 毫莫耳）存於1,2-二氣乙烷（4毫升）之懸浮液中。 將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘然後加熱至迴流1 小時。將混合物冷卻至室溫並將溶劑於真空中去除而 殘留下灰白色固體。將固體藉由於矽石凝膠上使用5% 甲醇/氯仿之製備型薄板層析術純化而得稍灰-白色固
體（60. 9 毫克，49%產率）。NMR (DMSO-d6) : δ 1. 79-1. 86 (m，1Η) ’ 2. 02 (m，2Η)，2. 36 (m，1Η)，2· 79 (m，2Η)， 3. 82 (s，3H)，3. 86 (m，2H)，4. 08 (q，1H)，4. 64 (t，2H)， 4. 30 (s，2H)，5. ◦0 (t，2H)，6. 81 (d，1H) ’ 6. 90 (s，1H)， 7· 46 (d，1H)，7. 64 (d，1H)，7. 84 (s，1H)，7. 88 U, ih)， 8· 36 (s, 1H) ; MS (ESI) : m/e 469 (M+l)+ 〇 實施例77·此化合物係使用與實施例75相同之方法 使用中間物1-13與3_甲氧甲醯丙醯氣製備得。產物經 131 1355385 分離呈稍灰-白色固體（8.2毫克，11%產率）。4 NMR (DMS〇-d6) : δ 1. 59-1. 66 (m，4H)，1. 91 (m，2H)，2. 79 (m， 2H)，3. 60 (t，1H)，3. 82 (s，5H)，4. 08 (d，1H)，4. 50 (d， 1H)，4. 63 (t，2H)，4· 79 (s，2H)，4. 98 (t，1H)，6. 80 (d， 1H)，6. 90 (s，1H)，7. 47 (d，1H)，7. 63 (d，1H)，7· 84 (s， lH)，7.88(d，lH)，8.36(s，lH);MS(ESl):m/e 483 (M+l)+， 505 (M+Na)+ 。 實施例 83. 於室溫下於氮氣下將碳酸鉋（1 93毫克， 0. 593毫莫耳）及隨後之溴化乙基（44. 3微升，0· 593 毫莫耳）加至實施例8 0 ( 5 2毫克，0. 11 9毫莫耳）存 於乙腈（5毫升）之經攪拌懸浮液中。將反應混合物於 密閉試管中於1 0 0 °C下加熱1小時。將混合物冷卻至室 溫，以二氣甲烧稀釋並以水卒洗。將有機相通過硫酸 鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮成黃色薄膜。將該薄膜 以乙醚倍散並將固體藉由過濾法收集。將固體藉由於 矽石凝膠上使用1 0%甲醇/氣仿之製備型薄板層析術純 化而得淡黃色固體（25毫克，45%產率）。4 NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (t，3H)，1.53-1.77 (m，4H)，1.91 (m，2H)，2.81 (m，2H)，3.38 (m，1H)，3.82 (s，3H)，4.08 (d，1H)， 4. 50 (d，1H)，4· 60 (m，2H)，4. 79 (s，2H)，6. 81 (d，1H)， 6. 90 (s，1H)，7. 49 (d，1H) ’ 7. 62 (d，1H)，7. 85 (s，1H)， 7· 90 (d, 1H)，8. 37 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 467 (M+l)+。 132 1355385 實施例8 4及實施例8 5. 藉由使用C h i r a 1 p a k A D管柱 4.6x250 mm以流速為0.5 mL/min進行之對掌性HPLC 將實施例83之鏡像異構物分離。實施例84以Rf為1 9. 1 分鐘進行溶析MS (ESI) : m/e 467 (M + l)+。實施例85 以 Rf 為 24. 7 分鐘進行溶析 MS (ESI) : m/e 467 (M + 1 )+。
實施例86-91係使用實施例69之一般製程使用適當環 酐類製備得。 實施例 86. MS (ESI) : m/e 423 (M+l) +。 實施例 87. MS (ESI) : m/e 481 (M+1) +。 實施例 88· MS (ESI) : m/e 481 (M+1) +。 實施例 89. MS (ESI) : m/e 507 (M+1) +。 實施例 90. MS (ESI) : m/e 467 (M+1)+。 實施例 91. MS (ESI) : m/e 423 (M+1) +。 貫施例 備得。 實施例 實施例 貫施例 實施例 實施例 實施例 實施例
92-9 9係從實施例86使用實施例83之方法製 92. MS (ESI) : m/e 451 (M+1V。 93. MS (ESI) : m/e 46 5 (M+l)+。 94. MS (ESI) : m/e 43 7 (M+l)+ 〇 95. MS (ESI) : m/e 493 (M+l)+。 96. MS (ESI) : m/e 463 (M+1)+。 97. MS (ESI) : m/e 507 (M+l)+。 98. MS (ESI) : m/e 479 (M+l)+。 133 1355385 實施例 99. MS (ESI) : m/e 5 22 (M + l)+。 實施例1 0 0 -1 0 3係從中間物I -4與適當環酐類使用實 施例6 9之一般製程製備得。 實施例 100. MS (ESI) : m/e 493 (M+l) +。 實施例 101. MS (ESI) : m/e 481 (M+1V。 實施例 102. MS (ESI) : m/e 467 (M+l)+。 實施例 103. MS (ESI) : m/e 467 (M+l) +。
實施例1 04-1 23係從實施例80與適當溴化物或碘化物 使用實施例83之方法製備得。 實施例 104· MS (ESI) : m/e 495 (M+1V。 實施例 105. MS (ESI) : m/e 453 (M+l) +。 實施例 106. MS (ESI) : m/e 509 (M+1 )+。 實施例 107· MS (ESI) : m/e 523 (M+1 ) +。 實施例 108_ MS (ESI) : m/e 495 (M+l) +。
實施例 109. MS (ESI) : m/e 509 (M+1) +。 實施例 110_ MS (ESI) : m/e 479 (M+1 ) +。 實施例 1 1 1 · MS (ESI ) : m/e 611 (M+1 ) +。 實施例 1 12. MS (ESI) : m/e 581 (M+1 ) +。 實施例 113. MS (ESI) : m/e 4 97 (M+1 )+。 實施例 1 14_ MS (ESI) : m/e 538 (M+1 ) +。 實施例 115. MS (ESI) : m/e 552 (M+1 ) +。 實施例 1 16. MS (ESI) : m/e 6 65 (M+1 )+。 134 1355385 m/e 507 (M+l)+ o m/e 506 (M+l)+ 。 m/e 481 (M+l)+ 。 m/e 495 (M + l)+。 m/e 483 (M+lV 〇 m/e 493 (M+l)+ 。 m/e 507 (M+l)+ 。 實施例 117· MS (ESI) 實施例 1 18. MS (ESI) 實施例 119. MS (ESI) 實施例 120. MS (ESI) 實施例 121. MS (ESI) 實施例 122. MS (ESI) 實施例 123_ MS (ESI) 實施例 化物使 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 1 24-1 33係藉由實施例103與適當溴化物或碘 80之方法進行反應而製備得。
用實施例 124. MS 125. MS 126. MS 127. MS 128. MS 129. MS 130. MS 131. MS 132. MS 133. MS (ESI) (ESI) (ESI) (ESI) (ESI) (ESI) (ESI) (ESI) (ESI) (ESI) m/e 639 (M+l)+ m/e 525 (M+l). m/e 509 (M+l)+ m/e 625 (M+l)+ m/e 511 (M+1) + m/e 495 (M+l)+ m/e 534 (M+l)+ m/e 481 (M+l)+ m/e 521 (M+l)+ m/e 505 (M + l) +
實施例134. 將酚中間物1-19於如用於實施例80所 述之弗里德爾-克拉夫茲條件下形成C-, 0-雙-醯化加成 產物，將其使用硼氫化鋰以如實施例8 0所述之類似方 135 法還原成二醇類。於氮氣下將TFA(0.21亳微升，2 69 毫莫耳）加至二醇類中間物（1. 1 9毫克，2. 69毫莫耳） 存於ChCl2 ( 40毫升）之經攪拌懸浮液中β將反應授 掉2小時然後將額外之TFA ( 2當量）加入。將反應溶 劑於真空中去除而殘留下稍灰-白色固體將其藉由以乙 越倍散並藉由過濾法收集。iH NMR (DMS0-d6) δ 1. 59-1. 69 (m’ 4Η)，1· 87-1. 91 (m，2Η)，2· 78 (m, 2Η)，2_ 97 (m，2Η)， 3* 59 (m, 1H) » 4. 07 (d, 1H) » 4. 48 (d, 1H) » 4. 78 (s, 2H) » 6. 63 (d，1H)，6.70 (s, 1H)，7.42 (d，1H)，7·50 (d，1H)， % 7. 85 (s，1H)，8. 06 (d，1H)，8. 31 (s，1H)，9.44 (s，ih)， U· 51 (s，1H)。 實施例1 3 5. 步驟1.於室溫下將N-乙基中間物I-42(510毫克， 1.24毫莫耳）溶於二氣乙烷（DCE) ( 15毫升）之溶液逐滴 加至A1C13 (1.37克，10.31毫莫耳）及曱基_4_(氣甲醯 基）丁酯（1.42毫升，10·31毫莫耳）溶於DCE ( 1〇毫升）$ 之預先形成溶液中。令反應於室溫下攪拌過夜且取完成產 物及、，二萃取量之H NMR顯示已轉化成產物。將1 〇毫升2n jjC 1 緩慢地加入該攪拌溶液中並令反應於室溫下攪拌6〇分鐘。 將所成之稍灰白色固體藉由真空過濾收集並用乙醚沖洗； 684 毫克，88%產率。MS (ESI) : m/e 647 (M+Na)+。
步驟2_將6.20毫升（12.36毫莫耳）UBH4溶於THF 之2. 〇 Μ溶液逐滴加至得自步驟！之產物（684毫克，丨24 136 1355385 毫莫耳）溶於20毫升無水，之〇t溶液中 · 溫下搜拌6G分鐘並取等量反應進行HPIX顯示已轉:成^ · ^直將反應蒸發至乾並將所成之白色固體於水中倍散並藉 由真空過濾法收集並風乾；540毫克，93%產率。MS(ESI): m/e 477 (M+H)+ 。 · 步驟3.將87微升三氟乙酸以注射器逐滴加至得自步 驟2之產物（530毫克，hl3毫莫耳）溶於1〇毫升無水職 之〇t溶液中。令該溶液加溫至室溫過夜。取等量反應進 行HPLC顯示已轉化成產物。將反應蒸發至乾並將所成之每 固體用乙醚倍散並藉由真空過濾法收集；611毫克，含有 來自反應程序之鹽類，MS (ESI) : m/e 475 (M + Na)+。 用於實施例136-146之一般烷化作用製程：於氮氣下將烷 化劑（3-5當量）加至實施例134存於乙腈之經攪拌懸浮 液（0· 04-0. 06 mM)中。將混合物加熱至5〇_8{rc過夜。 當完成時，將反應冷卻至室溫並於真空中濃縮成固體。將 固體以水倍散並藉由過濾法收集。將產物藉由於矽石凝膠 % 上進行之閃速管柱層析術、製備型矽石凝膠薄板或製備型 HPLC純化》 實施例136.白色固體（14· 3毫克，37%產率）。4 NMR (DMSO-d6) δ 1. 30 (d，6H)，1. 60-1. 67 (m，4H)，1. 87-1. 90 (m， 2H)，2.90 (m，2H)，3.00 (m，2H)，3.59 (m，1H)，4.07 (d， 1H)，4· 48 (d，1H)，4· 69 (m，1H)，4· 79 (s，2H)，6. 78 (d， 137 1355385 1H) ’ 6.87 (s，1H)，7.43 (d，1H) ’ 7.51 (d，1H)，7.86 (s， 1H)，8. 16 (d，1H)，8. 34 (s，1H)，ii. 55 (s，ih)。 實施例 1 37. ( 6. 52 毫克 ’ 14%產率）。MS (ESI) : m/e 509 (M+l)+ 0 實施例 138. ( 15. 48 毫克，28%產率）。MS (ESI) : m/e 467 (MH)+。
實施例 139. ( 15. 90 毫克，2. 7%產率）。MS (ESI) : m/e 505 (M + l)+。 實施例 140. ( 9. 16 毫克，20%產率）。MS (ESI) : m/e 481 (M + l)+。 實施例 141. ( 20· 8 毫克，17%產率）。MS (ESI) : m/e 493 (M + l)+ 0 實施例 142. ( 35 毫克，22%產率）。印 NMR (DMS〇-d6):
δ 0· 34 (m, 2H)，0. 58 (in’ 2H)，1. 26 (m，1H)，1· 63 (m， 4H)，2. 83 (m，2H)，2. 99 (m，2H)，3. 61 (m，1H)，3· 88 (d，2H)，4.07 (d，1H)，4.48 (d，1H)，4.79 (s，2H)， 6. 79 (d，1H)，6. 89 (s，1H)，7. 43 (d，1H)，7_ 51 (d，1H)， 7. 87 (s，1H)，8. 17 (d，1H)，8. 32 (s，1H)。 實施例 1 43. ( 27. 1 7 毫克，41%產率）。MS (ESI) : m/e 581 (M + Na)+ 〇 實施例 144· MS (ESI) : m/e 492 (M + l)+。 實施例 145. MS (ESI) : m/e 505 (M+l)+。 138 1355385 實施例 146. MS (ESI) : m/e 465 (M + l)+。 實施例 147. MS (ESI) : m/e 506 (M+l)+。 實施例 148. MS (ESI) : m/e 587 (M+l)+。 使用實施例136-143之一般烷化作用製程，從實施例136 製備得實施例149-158。 實施例 149· ( 20. 73 毫克，56%產率）。MS (ESI) : m/e 556 (M+Na)+ 0 實施例 150. ( 12. 04 毫克，26%產率）。MS (ESI) : m/e 517 % (M+Na)+ 。 實施例151.(5.09毫克，11%產率）。1^(£31):111/6503 (M+Na)+ 。 實施例 152_ ( 6. 94 毫克，13. 7%產率）。MS (ESI) : m/e 545 (M+Na)+ 。 實施例153.(10.5毫克，21%產率）。1^(£51):111/6521 (M + HV。 實施例 154. ( 19. 1 毫克，11. 7%產率）。MS (ESI) : m/e 517 % (M+Na)+ ° 實施例 155. MS (ESI) : m/e 512 (M+l)+。 實施例 156. MS (ESI) : m/e 527 (M+l)+。 實施例 157. MS (ESI) : m/e 523 (M+l)+。 實施例 158. MS (ESI) : m/e 492 (M+l)+。 實施例159.此化合物係根據用於實施例158之製程製備 139 1355385 得，其中係將㈣間物卜19於弗里德爾_克拉夫兹條件下 以4-氣-4-氧丁酸甲醋進行酿化並以硼氫化鋰還原。於氮 氣下將TFA(0.13毫升，〇·91毫莫耳）逐滴加至二醇類令 間物（0.39毫克，0.91毫莫耳）存於二氯甲院（15毫升） 之經授拌懸浮液中。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。 將反應溶劑於真空中去除而殘留下白色固體將其藉由以乙 謎倍散並藉由過濾法收集（0· 32克，86%)。MS (ESI) : m/e 441 (M+H)+ ， 463 (M+Na)+ » 使用實施例136-143之一般烷化作用條件，從實施例159 製備得實施例160-165。
實施例 160. ( 15. 8 毫克 ’ 49%)。4 NMR (DMSO-d6) : δ 1· 84 (m，1Η)，2.01 (m，2Η)，2.36 (m，1Η) ’ 2.78 (m，2Η)，3.39 (m，2H)，3· 80 (s，3H)，3. 85 (m，1H)，4. 〇8 (m，m) , 4. 13 (s，3H)，4· 79 (s，2H)，4. 98 (dd，1H)，6. 81 (d，1H)，6. 90 (s，1H) ’ 7.48 (d，1H)，7.62 (d，1H) ’ 7.85 (s，1H)，7.92 (d，1H)，8. 37 (s，1H)。 實施例 161· ( 24· 3 毫克，32%)。丨η NMR (DMS〇-d6): δ 1· 35-1.4 (m，6H) ’ 1. 83 (m，1H)，2·〇l (m，2H)，2· 36 (m，1H>，2· 81 (m，2H)，3. 28 (m，2H)，3. 85 (m，1H) ’ 4. 10 (m，3H)，4· 61 (m, 2H)，4. 79 (s，2H)，4· 98 (m，1H)， 6. 79 (d，1H)，6. 89 (s，1H)，7. 48 (d，1H)，7. 65 (d，1H)， 140 1355385 7. 85 (s，1H)，7. 89 (d，1H)，8. 36 (s，1H)。 實施例 162. ( 14. 6 毫克，21°/。產率）。MS (ESI) : m/e 467 (M+H)+ 〇 實施例 1 53. ( 26 毫克，32%產率）。MS (ESI) : m/e 453 (M+H)+ 。
實施例1 64.此化合物係從實施例1 63開始使用實施 例148-155之一般製程而製備得（9.77毫克，20%)。 MS (ESI) m/e 517 (M+Na)+ 〇 實施例1 6 5 ·此化合物係藉由實施例1 6 3之烷化作用 生成黃色固體而製備得（17. 8毫克，89%)。MS (ESI) m/e 481 (M+H)+ 。
實施例1 6 6 · 此化合物係於實施例1 0 0之步驟3製備 得。於氮氣下使用硼氫化經將存於THF中之酮酯類還 原成二醇類而得固體，將其藉由於矽石凝膠上使用10% 甲醇/氯仿之製備型薄板層析術進行純化而得黃褐色固 體。MS (ESI) m/e 511 (M+l)+ 。 實施例 167.將 HOBt-NH2 (0.413 克，2.717 毫莫耳） 及EDCI ( 0. 521克，2. 727毫莫耳）加至得自實施例86 141 1355385 之酮-酸類中間物（0. 3克，〇· 543毫莫耳）存於DMF( 3 5 毫升）中。將所成之混合物於室溫下攪拌5小時並以 水於51：下驟冷，並將沈澱再於室溫下攪拌4 〇分鐘然 j 後過濾之，以水沖洗並經乾燥而得醯胺類中間物（〇 28 ; 克 ’ 93%產率 ’ 85% 純度）；MS m/e 552 (M+l V，574 (Μ + NaV。 於5°C下將硼氫化鋰（〇· 092克，4· 2毫莫耳）加至此 中間物（0.13克，0.235毫莫耳）溶於四氫呋喃（5毫升） 中然後於室溫下授拌2小時並以水於〇 下驟冷。將水層 以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1比例）之混合物萃取並將: 合得之有機物以鹽水萃洗，乾燥並濃縮而得粗製產物。於 、 至溫下將粗製產物以四氫呋喃與乙酸乙酯之混合物倍散i I 小蚧，過濾，以乙醚沖洗並乾燥而得羥基-醯胺（〇. 〇9克， 75%產率，79%純度）；MS m/e 534 .(M+1)，494 將三氟乙酸（8滴）加至存於二氯甲烷（25毫升）之該醯 胺中。將所成之混合物於室溫下攪拌2·5小時然後以乙酸 乙g曰稀釋並於真工中浪縮而完成粗製產物。將粗製產物藉 由矽石凝膠層析術純化（〇· 0074克，14%產率）；⑽爪々49曰4 (Μ+1)。 貝施例168·將水合肼（20滴）加至存於ΝΜρ之使用實施 例78所製備得之酮_甲基酯類中間物（〇〇26克，tow 毫莫耳）中。將所成之澄清溶液加熱至1 〇〇。匸達4小時並 以水驟冷，並將固體過遽，以水沖洗並經乾燥U4毫克， 142 Ϊ355385 58%產率）；MS m/e 435 (M+1) ’ 457 (M + Na)。 實施例169.將中間物1-27 (1當量）及氫氣化甲氧基胺 (4當量）混於1 _甲基_2-批咯烷酮與乙醇之混合物中的 混合物進行迴流2小時。將乙醇於真空下移除並將反應混 合物以水驟冷’並將所成之固體過濾，以水沖洗並乾燥而 得產物。MS m/e 440 (M + 1)。 實施例170.將含有1-22(100毫克，0.20毫莫耳）、Cs2C03 ® (91毫克，0.25毫莫耳）'p-茴香胺毫克，〇95 毫莫耳）、rac-2, 2’-雙（二苯基膦）— I ι，_二萘基（2〇毫 克，0.09毫莫耳）及Pd(〇Ac)2(13毫克，〇.〇6毫莫耳）
之經乾燥燒瓶脫氣三次》將乾燥二甲苯（5毫升）加入並 將混合物再度脫氣三次。經加熱至i25〇c達2〇小時後，將 黑色溶液冷卻並將溶劑於真空中移除。將二氣甲烷（丨〇毫 升）加入，將混合物通過才力特（ce丨丨te )過濾，將母液 於矽石凝膠（5% MeOH/CH^h)進行層析術。將所產生之 | 中間物（22毫克）與雷尼鎳（5〇毫克）於5毫升丨DMF/Ne〇H 中於室溫下於50 psi氫氣壓下進行氫化4天，通過才力 特過濾並於真空中濃縮。將所成之棕色固體以.⑽倍散 而產生9毫克（9%)呈黃褐色粉末：mp〉3〇〇 〇c ; 1H NMR CDMSO-d6) δ !.37 (t, J = 6. 9 Hz, 3 H)，2. 81 (t, J = 5. 8
Hz, 2 H，3.27 (t，J = 5. 8 Hz，2 H)，3. 72 (s，3 H)，3. 82 (s, 3 H) » 4.56 (q, J = 6. 8 Hz, 2 H) > 4.70 (s, 2 H) > 6.80 143 (dd，J = 2· 6，8. 7 Hz，1 R 。 R qn r , T 〇 H) . 6.86 (d, J = 9. 1 Hz, 2 H) » 6.90 (d, J = 2.7 Hz, i 7 WJ 7 91 r ,, T 〇 H) » 7. 1 (d, J = 9. 1 Hz, 2 H) > 7. 21 (dd, J = 2. 0 8 7 η H) 7 SfWH T ， ，1 H)，7.52 (d，J = 2·〇 Hz 1
H)，7.56 (d，J = 8.8 H r _ 〇 R H , ’ 1 H) 7. 78 (s，1 H)，7.89 (d， J - 8· 6 Hz, 1 H) » 8.26 (s i Uc , “，1 H) ， Ms (m/e) 504 (M+)。 實施例171.將含有卜22 r 6〇 . . n 10 ^ (75 毫克，0.15 毫莫耳）、Cs2c〇3 (68毫克，〇. 19毫莫耳、 3 〇 71真莖、 、2,5-一甲氧基苯胺（100毫克， 0. 71笔莫耳）、rac_2 从 毫克，0 07奎菜，又（一本基膦卜1，1’-二萘基（15 毫克0.07毫莫耳）及pd(〇Ac)2( 之經乾燥燒瓶脫氣三次 兄〇.〇“莫耳) .θ . ., s . 將乾燥—曱本（5毫升）加入並 將混合物再度脫氣三次。 ^ 、 赵加熱至1251達20小時後，將 ”:、色溶液冷卻並將溶劑_ , 劑於真空中移除。將二氯甲烷（10毫 升）加入，將混合物诵 (^ °才力特過濾’將母液於矽石凝膠 (5% Me〇H/CH2Cl2) it ^ , ▲ 進仃層析術。將所產生之中間物（22 宅克）與雷尼鎳（5〇毫吉、认，* 笔兄J於5毫升9:1 DMF/NeOH中於 至溫下於50psi氫氣懕下、 札壓下進仃氫化4天，通過才力特過 遽' 並於真空中》農縮。蔣所占+ >々 _ 將所成之棕色固體以MeOH倍散而產 生6宅克（8%)呈黃褐多伞、古. 网色也末.mP> 300 0C ;NMR (DMS0-d6) δ 1. 39 (t, J = 7 1 Ho 〇 un Λ z，3 H) ’ 2.81 (t，J = 6. 7 Hz，2 H)， 3- 27 (t, J = 6.7Hz, 2H).3.63 (s, 3 H) « 3. 82 (s, 6 H)， 4- 57 (q, J = 6.5H2, 2 H). 4.71 (s, 2 H) ^ 6. 30 (dd, J = 2· 9, 8. 7 Hz, 1 H) > g 70 γ ^.72 Cd, J = 2.8 Hz, 1 H) > 6. 81 (dd J = 2. 7，8. 7 Hz, 1 h)，fi T ’ b· 89 (d，J = 8. 8 Hz, 1 H)，6. 90 144 1355385 (d，J = 3· 3 Hz，1 Η)，7.28 8. 7 Hz，1 Η)，7. 61 (d，J M Hz，1 H)，7. 90 (d，J = 8. 7 (m/e) 534 (M+)。 (s, 1 H) > 7.40 (dd, j .8 Hz, 1 H) ， 7. 73 (d， Hz, 1 H),8.31 (s, j
J = 1. 8 H) ; MS 實施例1 72 ·此化合物係藉由田认奋士丨〇 n 稽由用於貫施例80之方法惟使用 硝基曱烷及二氯甲烷作為步騍]士々> 斗… ^ ; 1中之溶液並從二氫口引唑 間物I - 2 0與甲基_ 5 -氯~ 5 __备Ba ^ &氧戍酸S旨開始而製借想_ (ESI) : m/e 413 (M+1)。
MS
實施例173. 此化合物係藉由用於實施例 7 5之一般方法從 中間物1-20開始而製備得 MS (ESI) ： m/e 399 (M+1) ° 用於實施例1 0 0之一般方法 ° MS (ESI) ： m/e 467 (M+1) 〇 實施例1 7 4.此化合物係藉由 從中間物I - 2 0開始而製備冷旱
實施例175.此化合物係兹 ;你猎由用於實施例9丨及實施例i 〇 之一般方法從中間物卜p日， Μ開始而製備得。MS (ESI):m/e 44] (M+1)。 由用於實施例1 03及實施例86 始而製備得。MS (ESI):m/e 441 實施例1 7 6.此化合物係藉 之一般方法從中間物N2〇開 (M+1)。 145 1355385 實施例1 77.此化合物係藉由用於實施例83之一般方法從 4 實施例175與碘化乙基製備得。ms (ESI) : m/e 469 (M+1)。 實施例1 78.此化合物係藉由用於實施例83之一般方法從 實施例Π5與溴基丁腈製備得。MS (Esi) : m/e 508 (M+1)。 實施例179-242係藉由實施例83所述之一般方法從實施 例1 7 2與適當溴化物或硬化物製備得。 實施例 179. MS (ESI)： m/e 455 (M+l)+ ° 實施例 180. MS (ESI)： m/e 441 (M+l)+ ° 實施例 181. MS (ESI)： m/e 427 (M+l)+ ° 實施例 182. MS (ESI)： m/e 471 (M+l)+ ° 實施例 183. MS (ESI)： m/e 453 (M+l)+ ° 實施例 184. MS (ESI)： m/e 485 (M+l)+ ° 實施例 185. MS (ESI)： m/e 469 (M+l)+ 0 實施例 186. MS (ESI)： m/e 457 (M+l)+ ° 實施例 187. MS (ESI)： m/e 481 (M+l)+ ° 實施例 188. MS (ESI)： m/e 455 (M+l).。 實施例 189. MS (ESI)： m/e 469 (M+l)+ ° 實施例 190. MS (ESI)： m/e 451 (M+l)+ 。 實施例 191. MS (ESI): m/e 512 (M+l)+ ° 實施例 192. MS (ESI)： m/e 467 (M+l)+ ° 實施例 193. MS (ESI): m/e 483 (M+l)+ 0 實施例 194. MS (ESI): m/e 483 (M+l)+ 。
146 1355385 實施例 195. MS (ESI): m/e 實施例 320. MS (ESI)： m/e 實施例 196. MS (ESI): m/e 實施例 197. MS (ESI): m/e 實施例 198. MS (ESI): m/e 實施例 199. MS (ESI): m/e 實施例 200. MS (ESI): m/e 實施例 201. MS (ESI)： m/e 實施例 202. MS (ESI)： m/e 實施例 203. MS (ESI): m/e 實施例 204. MS (ESI): m/e 實施例 205. MS (ESI): m/e 實施例 206. MS (ESI)： m/e 實施例 207. MS (ESI): m/e 實施例 208. MS (ESI): m/e 實施例 210. MS (ESI): m/e 實施例 211. MS (ESI): m/e 實施例 212. MS (ESI): m/e 實施例 213. MS (ESI): m/e 實施例 214. MS (ESI): m/e 實施例 215. MS (ESI)： m/e 實施例 216. MS (ESI)： m/e 實施例 217. MS (ESI): m/e 實施例 218. MS (ESI): m/e (M+l)+ 〇 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 〇 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l).。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 。 (M+l)+。 (M+l)+ 。 (M+l)+ 〇
147 1355385 實施例209·將Ac" ( 2毫升）加至實施例1 72 ( 50毫克， 〇. 121毫莫耳）’並將反應混合物加熱至1401達2小時。 將溶液冷卻至室溫，將Et2〇加入，並將黃色固體收集並乾 燥（33 毫克，60%) : 4 NMR (DMSO-A) δ 1. 75 (m, 9 Η)， 2· 62 (s’ 3 Η) ’ 2. 88 (m，2 Η)，3. 25 (m，2 Η)，3· 89 (s，3 Η) ’ 5. 17 (s，2 Η) ’ 7.44 (d，1 Η)，7.54 (d，1 Η)，7. 87 (s， 1 Η) ’ 8. 72 (s’ 1 Η)，11· 72 (s，1 Η) ppm ; MS (m/e) 455 (Μ+)。 實施例21 9.此化合物係藉由用於實施例83之一般方法從 實施例Π6與漠基丁腈製備得。MS (ESI) : m/e 5〇8 (μ+1)+。 實施例220.此化合物係藉由用於實施例83之一般方法從 實施例176與破化乙基製備得。MS (ESI广m/e 469 (M+l)+。 由用於實施例83之一般方法從實施
m/e 497 (M+1)。 m/e 455 (M+l)+ 。 m/e 481 (M+l)+ 。 m/e 483 (M+l)+ 。 m/e 509 (M+l)+ 〇 m/e 501 (MH)+ 〇 m/e 515 (M+l)+ 。 實施例221-227係藉 例176製備得。 實施例 221. MS (ESI) 實施例 222. MS (ESI) 實施例 223· MS (ESI) 實施例 224. MS (ESI) 實施例 225. MS (ESI) 實施例 226· MS (ESI) 實施例 227. MS (ESI) 148 1355385 實施例228·此化合物係藉由用於實施例83之一般方法從 實施例173與碘化乙基製備得。MS (ESI) ·· m/e 427 (M+1)+。 實施例229.此化合物係藉由用於實施例86之一般方法從 實施例174與蛾化丙基製備得。MS (ESI) : 5〇9 (Μ+1)+β 實施例230_此化合物係藉由用於實施例83之一般方法從 實施例174與埃化乙基製備得。MS (ESI) : 495 (M+l)+。 實施例231.此化合物係藉由用於實施例83之一般方法從 實施例174與溴基丁腈製備得。ms (ESI) : m/e 534 (M+l)+。 實施例232.此化合物係使用實施例12-28所述之一般製 程從N-醯基醛類中間物I一21製備得。MS (ESI) : m/e 485 (M+l)+。
實施例2 3 3.此化合物係使用所述之脫酿基方法從實施例 232 製備得。MS (ESI) : m/e 443 (M+1V。 實施例2 3 4.此化合物係使用實施例2 31所述之一般方法 製備得。MS (ESI) : m/e 513 (M + l)+。 實施例2 3 5.此化合物係使用實施例2 3 3所述之方法從貫 施例 234 製備得。MS (ESI) : m/e 471 (M+l)+。 149 1355385 用於實施例236-244之一般製程。 將含中間物卜24或1-25 (1當量）及氫氣化羥基胺或氫 氯化0-烷基羥基胺混於卜曱基_2_吡咯烷酮與乙醇之混合 物中的混合物進行迴流4小時。將乙醇於真空下去除後以 水驟冷並將所成之固體過濾，以水沖洗並經乾燥而得產 物。 實施例 236. MS m/e 400 (M+1)。 實施例 237. MS m/e 442 (M + 1)。
實施例 238. MS m/e 453 (M+l)。 實施例 23 9. MS m/e 414 (M+l)。 實施例 240. MS m/e 442 (M+l)。 實施例 241. MS m/e 42 6 (M + l)。 實施例 242. MS m/e 426 (M + l)。 實施例 243. MS m/e 442 (M + l)。 實施例 244· MS m/e 428 (M + l)。
實施例245.將含中間物1-24 ( 1當量）、甲磺醯肼（5 當量）及曱苯磺酸單水合物（1當量）混於卜甲基-2-卩比嘻烧酮與苯之混合物中的混合物使用Dean-stark汽水 分離器進行迴流2. 5小時。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和 水溶液驟冷並以乙酸乙酯與四氫呋喃（1 :1比例）之混合 物萃取兩次。將組合得之有機層以鹽水萃洗，乾燥並濃縮， 並將粗製產物以含四氫呋喃、乙醚與己烷之混合物倍散而 製得產物。MS m/e 463 (M+1)。 150 1355385 用於實施例246-250之一般製程。
將含中間物甲基酮中間物1—26 ( 1當量）及或氫氯化〇_烧 基經基胺（4當量）混於1-甲基-2-吡咯烷酮與乙醇之混 合物中的混合物進行迴流2小時。於室溫下將碳酸卸（J 7 當量）加入並加熱至65°C達1小時。將乙醇於真空下去除， 然將混合物以水驟冷並以四氫呋喃與乙酸乙酯（1 :丨比例） 之混合物萃取兩次《將組合得之有機層以鹽水萃洗，乾燥 並漠縮而得粗產物，將其以含四氫肤喃、乙喊與己烧之混 合物倍散而完成純的產物。 實施例 246. MS m/e 470 (M+1)。 實施例 247. MS m/e 456 (M+1)。 實施例 248. MS m/e 484 (M+1)。 實施例 249. MS m/e 498 (M+1)。 實施例 250. MS m/e 509 (M+1)。
實施例2 51.此化合物係使用實施例2 4 6 - 2 5 0之一般製程 從甲基酮中間物1-25製備得。MS m/e 428 (M+1)。 實施例252-286係藉由實施例246-250所述之一般fl弓合成 方法使用適當N-烷基酮類中間物1-26製備得》 實施例 252. MS m/e 442 (M+1)。 實施例 253. MS m/e 484 (M+1)。 實施例 254. MS m/e 470 (M+1)。 151 1355385 實施例 255. MS m/e 456 (Μ+l)。 實施例256.將2-噻吩羰基氣化物（75微升，〇_ 7毫莫耳， 10當量）及隨後之氯化鋁（94毫克，0. 7毫莫耳，1〇當 量）分成小部份加至存於硝基曱烷（5毫升）之中間物j _ 32 (25毫克’ 0_07毫莫耳）中。將反應混合物於室溫下 攪拌過夜。然後將反應濃縮，以水攪拌並將數滴1 N HC1 加入。將產物藉由過濾法收集，溶於二氣甲烧/甲醇中並 藉由以1 0%甲醇/二氣曱烷溶析之製備型TLC純化。收集所 希望之條帶，以二氯甲烷/曱醇攪拌，過濾並濃縮。將樣 本置於8 0°C下於真空下乾燥過夜。MS m/e 495 (M+1)。實 施例256係藉由使用實施例246-249所述之一般製程從噻 吩基酮中間物及羥基胺HC1製備得。MS m/e 544 (M+1)。 實施例2 5 7. 實施例2 5 8. 實施例2 5 9 · 實施例2 6 0. 實施例2 61. 實施例262. 實施例2 6 3. 實施例2 6 4 · 實施例2 6 5. 實施例2 6 6. 實施例2 6 7. MS m/e 456 (M+l) ° MS m/e 442 (M+1)。 MS m/e 456 (M+l) ° MS m/e 470 (M+1) ° MS m/e 484 (M+l) 〇 MS m/e 498 (M+l)。 MS m/e 428 (M+l) 〇 MS m/e 442 (M+1) ° MS ra/e 456 (M+1) ° MS m/e 470 (M+l)。 MS m/e 490 (M+l) ° 152 1355385
實施例268. MS 實施例269. MS 實施例270. MS 實施例271. MS 實施例272. MS 實施例273. MS 實施例274. MS 實施例275. MS 實施例276. MS 實施例277. MS 實施例278. MS 實施例279. MS 實施例280. MS 實施例281. MS 實施例282. MS 實施例283. MS 實施例284. MS 實施例285. MS 實施例286. MS 實施例287.將4 Pd(OAc)2 ( 13. 4 〇· 09毫莫耳）、 香胺（118毫克 m/e 499 (M+1)。 m/e 470 (M+1) ° m/e 484 (M+1)。 m/e 414 (M+1) ° m/e 428 (M+1) ° m/e 456 (M+1) ° m/e 471 (M+1)。 m/e 499 (M+1)。 m/e 485 (M+1)。 m/e 546 (M+1) ° m/e 562 (M+1)。 m/e 511 (M+1)。 m/e 497 (M+1)。 m/e 539 (M+1)。 m/e 525 (M+1)。 m/e 567 (M+1) ° m/e 553 (M+1) 〇 m/e 595 (M+1)。 m/e 581 (M+1) ° t ‘中間物1-28-1( 98. 2毫克，0. 2毫莫耳）、 毫克，0.06毫莫耳）、BINAP(56毫克， Cs2C03 ( 91毫克，0· 28毫莫耳）及ρ-茴 ，0. 96毫莫耳）混於5. 0毫升鄰-二曱苯 153 1355385 之混合物於N2下迴流18小時。反應後進行HPLC。將反應 冷卻至室溫並以CH2C12稀釋，通過才力特過濾並以CH2C12 沖洗。經濃縮並將藉由以5% MeOH存於CH2C12進行之閃速 層析術純化而得35毫克（33%) 3-經取代氰基酯。MS : 534 m/e (M + H)+。將含此3-經取代氰基酯類（25毫克，0.046 毫莫耳）、雷尼-Ni(過量）及5.0毫升DMF與0.5毫升MeOH 之混合物於50 ps i H2下於Parr裝置上於室溫下進行氫化 作用。以HPLC監測反應至完成。將RaN i以過濾法移除， 將溶劑濃縮並將產物藉由矽石層析術（5% MeOH於CH2C12) ^ 純化而得 16. 0 毫克（71%)產物。MS m/e 492 (M+H)+。
實施例288.此化合物係藉由與實施例287相同之一般製 程以中間物1-28-1 ( 98· 2毫克，0. 2毫莫耳）、Pd(〇Ac)2 (13.4 毫克，0.06 毫莫耳）、BI NAP (56 毫克，〇. 〇9 毫 莫耳）、Cs2C03( 91毫克，0· 28毫莫耳）及N-甲基苯胺（1〇4 微升，0.96毫莫耳）於5.0毫升鄰-二曱苯中製備得。獲 得3-經取代之氰基酯類（60毫克，58%) 。MS : 518 m/e (M + H)+。該3-經取代氰基酯類（50毫克，〇. 097毫莫耳） 如實施例287進行之氫化作用產生33毫克（72%)產物。 MS : 476 m/e (M+H)+ 。 實施例2 8 9.此化合物係藉由與實施例2 8 7相同之一般製 程以中間物1-28-1 ( 98. 2毫克，0. 2毫莫耳）、Pd(0Ac)2 (13.4 毫克 ’0.06 毫莫耳）、BINAP(56 毫克，0.09 毫 154 1355385 莫耳）、Cs2C03 ( 91毫克，〇. 28毫莫耳）及2, 5-二曱氧基 苯胺（147毫克，0.96毫莫耳）於5.0毫升鄰-二曱苯中 製備得。獲得3 -經取代之氰基酯類（45毫克，40%)中間 物。MS : 564 m/e (M + H)+。此3-經取代氰基酯類（40. 〇毫 克’ 0.07毫莫耳）如實施例287進行之氫化作用產生31 毫克（85%)產物。MS : 522 m/e (M+H)+。
實施例2 9 0 - 3 0 6係使用實施例2 8 7 - 2 8 9所述之一般製程以 氰基-酯類中間物1-28及適當苯胺為起始物製備得。 實施例 290. MS m/e 492 (M + 1)。 實施例 291. MS m/e 522 (M + 1)。 實施例 292. MS m/e 522 (M + l)。 實施例 293. MS m/e 492 (M+l)。 實施例 294. MS m/e 492 (M + l)。 實施例 295. MS m/e 521 (M+l)。
實施例 296. MS m/e 520 (M + l)。 實施例 297. MS m/e 560 (M+l)。 實施例 298. MS m/e 522 (M + l)。 實施例 299. MS m/e 548 (M+l)。 實施例 300. MS m/e 522 (M+l)。 實施例 301. MS m/e 506 (M + l)。 實施例 302. MS m/e 480 (M+l)。 實施例 303· MS m/e 492 (M+l)。 實施例 304_ MS m/e 506 (M+l)。 155 1355385 實施例 305. MS m/e 506 (Μ+l)。 實施例 306. MS m/e 546 (M+l)。 實施例307.此化合物係使用N-丙基氰基-酯類中間物1_ 28-2與丁内醯胺使用實施例287-289所述之偶合及還原性 環化製程製備得》MS m/e 454 (M+1)。 實施例308·此化合物係使用N-異丁基氰基-酯類中間物 1-28-4與2 -氧-3, 4, 5 -三氫-咪〇坐使用實施例287-289所 述之偶合及還原性環化製程製備得。MS m/e 4 6 9 (M+1)。 中間物1-29-1之合成。 步驟1.將3.7毫升1(^“011及隨後之1.22毫升（12.2 毫莫耳）2-蛾丙烷加至溶於13〇毫升丙酮中之1克（2 7 毫莫耳）中間物卜30。將反應加熱至迴流48小時然後濃 縮。將水加入並將產物以二氣曱烷萃取並以鹽水萃洗。將 有機層通過硫酸鈉乾燥’過濾’濃縮並置於8〇<5(：真空下乾 燥而付830毫克（75%產率）之N_異丙基產物；MS m/e 413 (M+H)。 步驟2.於室溫下將4〇9微升（6. 41毫莫耳，2當量） 70/。HN〇3逐滴加至溶於15毫升Ac〇H中之l 克（3 2毫 莫耳）得自步驟1之中間物（53〇毫克，113毫莫耳）。 將反應加熱至8(TC2小時並令其靜置於室溫下過夜。將固 體藉由過;慮法從集’以水及乙喊沖洗並置於真空下乾 1355385 燥而得1. 1克（77%產率）硝基中間物；Ms m/e 458 (M+H)。 步驟3·於氮大氣下將些許刮勺尖端量之RaNi加至溶 於40毫升DMF/13毫升MeOH中之1.1克（2.47毫莫耳） 得自步驟2之硝基中間物。將反應混合物於5〇 psi於裝 置上攪拌48小時。將溶液通過才力特過濾，於真空中濃 縮，以乙醚懸浮並攪拌過夜而得8〇〇毫克呈稍灰-白色固 體之中間物 1-29-1 ( 86%產率）；MS m/e 386 (M + H)。 實施例309·將7毫克（〇.6毫莫耳）2-氣吡啶加至溶於i 毫升正丁醇中之20毫克（〇. 52毫莫耳）中間物卜29~ι， 並將反應加熱至迴流過夜。將反應混合物濃縮，以水授摔， 過濾並於使用9% MeOH/CHgCl2之矽石凝膠製備型TLC溶析。 將產物收集’以二氣曱烷/丙酮攪拌，過濾並濃縮。將樣 本置於80C下於高度真空下乾燥而得11.4毫克呈黃色固 體，47%產率；MS m/e 464 (M + H)。
實施例31 0-318係使用實施例309之一般製程製備得。 實施例 310. MS m/e 464 (M + 1)。 實施例 311. MS m/e 478 (M + 1)。 實施例 312. MS m/e 464 (M+1)。 實施例 313. MS m/e 508 (M + 1) » 實施例 314. MS m/e 463 (M+1)。 實施例 315. MS m/e 546 (M + 1)。 實施例 316. MS m/e 506 (M + 1)。 157 1355385 實施例 317· MS m/e 506 (M + l)。 實施例 318. MS m/e 492 (M + l)。
實施例319.將含氰基-酯中間物1-30 (500毫克，h4毫 莫耳）、10 N NaOH ( 3毫升）3-溴環己烯（1毫升）混於 丙酮（30毫升）之混合物於迴流下攪拌12小時。將丙酮 於減廢下去除，將過量水加入並藉由過濾法收集產物。MS (ES + ) m/e 451 (M+1)。將上述溶於 DMF/MeOH ( 50 毫升，
9 : 1 )之中間物與2大匙RaNi於Parr裝置上進行氫化12 小時。藉由過濾法將觸媒移除並將溶劑於減壓下去除。將 MeOH加至殘餘物並藉由添加水將產物沈澱出而得580毫克 中間產物。MS (ES+) m/e 411 (M+1)。於氮大氣下將3_(曱 氧曱醯基）丙醯氯（1. 5毫升，11毫莫耳）然後氣化鋁（1. 5 克，11毫莫耳）加至前述中間產物（450毫克，1. 1毫莫 耳）存於二氣甲烷（丨00毫升）之經攪拌懸浮液中。將反 應於室溫下攪拌過夜。將固體收集，加至冰水中，倍散並 收集之。將產物於矽石凝膠（CH/h/MeOH)上進行層析術。 MS (ES+) m/e 539 (M + 1)。藉由實施例93所述之一般製 程使用硼氫化鈉進行還原及溶於二氣曱烷之TFA進行環化 作用而形成 THP 環。MS (ES+) m/e 495 (M+1)。 實施例321.於室溫下於氮氣下將環戊基碳醯氣（〇 45毫 升’ 3. 69毫莫耳’ 1〇當量）加至氣化鋁（〇 49克，3 69 毫莫耳’ 10當量）混於二氣曱烷（3毫升）-硝基甲垸（2 158 1355385 毫升）之經攪拌懸浮液中β將溶液於室溫下攪拌丨5分鐘。 將一氫D引。坐模板（0.12克，3_69毫莫耳，1當量）呈固體 加入反應混合物中。待於室溫下24小時後，將反應混合 物冷卻至0°C並以l〇% hci驟冷。將產物從溶液沈澱出並 藉由過濾法收集得（〇. 15克，97%產率）。lH NMR (DMS〇_d6): 6l.55(m, 1H). l. 67 (m, 2H) > 1.83(m, 3H) . l.97(m, 2H) > 2. 88 (dd, 2H) . 3. 26 (dd, 2H) > 3. 87 (s, 3H) > 4. 004 (m, 1H) > 4.89 (s’ 2H)，7.62 (d, 1H) ’ 8.09 (s，1H)，8.51 (s, 1H)， 8. 91 (s, 1H) ’ li‘ 9i (s，ih) ; MS (ESI) : m/e 425 (M+H)+。 ® 貫施例322.於氮氣下將硼氫化鋰（15毫升，2. 97毫莫 耳，ίο當量）逐滴加至得自實施例321之產物（126毫克， 0.297毫莫耳，i當量）混於THF (8毫升）之經授掉懸浮 液中。觀察到劇烈的氣體釋出且反應混合物逐漸變為均 勻。將額外的硼氫化鋰（15毫升，2 97毫莫耳，ι〇當量） 加入並將混合物授拌過夜。當以HpLC觀察無起始物田存在 時’將混合物冷卻i rc並緩慢且小心地以水驟冷。將溶 i 劑於真空中去除而殘留下黃褐色固體（110毫克，87%產 率）。將固體樣本（40毫克）藉由於矽石凝膠上使用} 甲醇/二氯甲炫之製備型薄板層析術純化而產生呈稍灰_白° 色固體之產物（11·6毫克，29%產率）。i〇MR (DMs〇_d ). 2H).1.43(m, lH)，l.55(m, 3H)，1.73(m, ! 2-21 On, lH).2.86(dd, 2H)，3. 23 (dd, 2H) > 3. 88 (s, 3H)， 4-42 (m, 1H).4.77(S) 2H)，5. 07 (d, 1H) ^7.40 (dj 1H), 159 1355385 7.48 (d，1H)，7.82 (s，8.34 (s，1H)，8.88 (s，1H)，11.41 (s，1H) ; MS (ESI) : m/e 427 (M+H)+。 實施例323.將三氟乙酸（63. 2微升，〇. 820毫莫耳，5 當量）及隨後之三乙基矽烷（0.13毫升，〇. 820毫莫耳， 5當量）加至得自實施例322之產物（70毫克，〇. 164毫 莫耳’ 1當量）存於二氣甲烧（8毫升）之經擾拌懸浮液 中。反應混合物變為均勻並將其於室溫下攪拌過夜。將反 應溶劑於真空中去除而殘留下黃褐-棕色固體。將該固體 # 藉由使用1 0%曱醇/二氣甲烷之製備型薄板層析術純化而產 生黃褐色固體（12.3毫克，18%產率）。#丽R (DMSO-d6): δ 1. 25 (m，2H)，1. 50 (m，2H)，1· 65 (m，4H)，2. 19 (m，1H)， 2. 74 (d，2H) ’ 2. 86 (dd，2H)，3. 22 (dd，2H)，3. 86 (s，3H)， 4. 77 (s，2H)，7. 26 (d，1H)，7. 45 (d，1H)，7. 69 (s，1H)， 8. 34 (s，1H)，8· 88 (s，1H)，11· 38 (s，1H) ; MS (ESI):
m/e 411 (M+H)+ 。 實施例324.此化合物係使用實施例321所述之一般製程 而製備得。MS m/e 439 (M+1)。 實施例325.此化合物係使用實施例322-323所述之一般 製程而製備得。MS m/e 425 (M+1)。 實施例326.此化合物係使用與實施例39相同之一般製程 160 1355385 使用卜三丁基甲錫烷基環戊烯及3-溴基中間物而製備得。 MS m/e 395 (M+1)。 實施例327.此化合物係使用與實施例39相同之—般製 程，使用1-三丁基甲錫烷基環戊烯及中間物卜281製備 得。進行RaNi/H2氫化作用而形成產物並將產物藉由矽石 凝膠層析術純化。MS m/e 439 (M + I )。 貫施例328.此化合物係使用與實施例9相同之方法使用 中間物1-31-1而製備得。MS m/e 425 (M+1)。 貫施例32 9.此化合物係使用與實施例328相同之方法 使用N-第二-丁基;中間物而製備得。MS m/e 48i (M^)。 實施例330.步驟！：將3_氯丙醯氯（〇 24毫升，2 51毫 莫耳）然後氯化IS ( 335毫克，2 52毫莫耳）加至中間物 1-32 ( 95毫克，0.28毫莫耳）溶於乾燥二氣曱烷（15毫 升）與石肖基甲燒（10毫升）之經授拌溶液中。將反應搜拌 20分鐘，當時經LC_MS及Hm指示反應完成。將反應經 由旋轉蒸發濃縮，並將水（5〇毫升）及！ Ν Ηπ (3毫升） 加至殘餘之固體並將混合物於室溫下攪拌i小時。將固體 過遽並以水（150毫升）沖洗。將殘留之固體溶解於二氯 曱院:並移至分液漏斗，於其中以飽和鬚叫溶液、然後 鹽水卒洗’接者將其以MgS〇4乾燥。經過渡後，將有機層 經由旋轉蒸發濃縮。將剩餘之固體藉由石夕石凝膠層心 161 1355385 (95/5 CH2Cl2/MeOH)純化，產生淡黃色固體；（14毫克， 0.29 毫莫耳）。iHNMR(DMSO-d6) 8.8998 (s，1H)，8.5374 (s，1H)，8.4863 (s，lH)，8.1163(d，1H，J = 6.57Hz)，7.8673 (d，1H，J = 8.84 Hz)，4.9332 (s，2 H)，4.5450 (d，2H, J = 7· 〇7)，4. 0058 (t, 2H，J = 6. 315)，3. 8758 (s，3H)，3· 7388 (t，2H，J = 5. 81)，3. 4572 (t, 2H，J=6. 32)，2. 8429 (t，2H， J = 7· 075)，2· 1434 (m，1H)，0. 8167 (d，6H，J = 6. 82) ; MS m/e 475 (M+H+) 〇
將氫氯化羥基胺（1 〇毫克，〇. 1 44毫莫耳）加至得自 步驟1之中間物（9毫克，0. 019毫莫耳）溶於〇比啶（1毫 升）之溶液中。將額外之卩比啶（5毫升）加入，將反應於 室溫下攪拌20小時然後將反應加熱至116。(：。待於11 6°C 下兩小時後’ HPLC指示反應已完成。將反應經由旋轉蒸發 濃縮’然後藉由矽石凝膠層析術（97/3 CH2Cl2/MeOH)純 化，產生固體；（9.4毫克，0.021毫莫耳，100%產率）。
】H NMR (CHC13) 8. 8935 (s，1H) ’ 8. 1584 (s，1H)，7. 7629 (dd， 1H，J = 1.51，8·58)，7.4800 (d，1H，J = 8.59)，6.1555 (s， 1H) ’ 4.8954 (s，2H)，4.5418 (t，2H，j = 9. 98)，4.4112 (d， 2H，J = 7.57)’3.9774 (m，4H)，2.9837 (t，2H，J = 7.325)’ 2_ 2552 (m，1H) ’ 〇. 8938 (d，6H，J = 6. 82) ; MS m/e 454 (M+H+)。 實施例332.將笨基異硫代氰酸酯（12微升，〇_ 098毫莫 耳）及毗咬（8微升，〇. 〇95毫莫耳）加至3-胺基中間物 1-29-2 (25毫克’ 0.065毫莫耳）溶於CH2C12 ( 5毫升） 162 1355385 之經攪拌溶液中。將反應加熱至50°c達24小時。待冷卻 至室溫後’將所成之沈澱藉由過濾法收集並乾燥而得i 9 毫克（56%)所希望產物。iHNMR (DMSO_d6) δ 9.83 (s，1H)， 9.72 (s，1Η) ’ 8.86 (s，1Η) ’ 8.39 (s，1Η) ’ 7.99 (s，1Η)， 7. 66 (m，1H) ’ 7. 50 (m，3H)，7. 34 (m，2H)，7. 12 (m，1H)， 4. 73 (m，2H) ’ 4. 56 (m，2H)，3. 86 (s，3H)，3. 47 (m，2H)， 2. 84 (m，2H) ’ 1. 84 (m，2H)，0.93 (m，3H) ; MS (m/e) 521 (M + 1)。 實施例333·此化合物係使用與實施例332相同之一般製 程使用4-曱氧苯基異硫代氰酸酯而製備得。Ms (m/e) 551 (M+1)。
實施例369.將氣硫代曱酸曱酯（j j微升，〇. j 3〇毫莫耳）、 毗啶（30微升’ 0. 371毫莫耳）加至3_胺基中間物卜29-2 ( 25毫克’ 0. 065毫莫耳）溶於ch2C12 ( 5毫升）之經攪 拌溶液中。將反應於室溫下攪拌24小時，將所成之沈澱 過濾，乾燥而得26毫克（87%)所希望產物。〗H NMR (DMS0-d6) δ 10. 35 (s，1H) ’ 8. 85 (s，1H)，8· 38 (s，1H)，8· 13 (s，1H)， 7. 64-7. 54 (m，2H)，4. 71 (s，2H)，4. 52 (m，2H)，3. 86 (s， 3H)，3. 45 (m，2H) ’ 3.44 (s, 3H)，2.83 (m，2H)，1.81 (m， 2H)，〇.89 (m，3H) ; MS (m/e) 460 (M + 1)。 實施例370.此化合物係使用實施例369之一般方法使用 163 1355385 3-胺基中間物1-29-2與氯硫代曱酸甲酯而製備得。(m/e) 474 (M+l) 〇 實施例 331、334-357、359-368、371-380、384-386 係使 用下列方法A-D其中一者製備得。 方法實施例356.將10微升（〇. 078毫莫耳，1.5當 量）4-曱氧苯基異氰酸酯加至存於2毫升二氣甲烷/ 6.3微 升Dtt啶之中間物1-29-1 ( 20毫克，〇. 〇52毫莫耳）中。將 反應於室溫下攪拌過夜。將固體過濾移除並以乙醚萃洗並 I 將樣本置於80°C下於高度真空下乾燥過夜。得到I?毫克 (59%產率）呈稍灰-白色固體，MS m/e 535 (M+H)。 下列實施例係使用方法A製備得。 實施例 331. MS m/e 535 (M + H)。 實施例 334· MS m/e 549 (M + H)。 實施例 335. MS m/e 505 (M + H)。
實施例 336. MS m/e 535 (M+H)。 實施例 337. MS m/e 519 (M + H)。 實施例 338. MS m/e 549 (M + H)。 實施例 339. MS m/e 519 (M + H)。 實施例 340_ MS m/e 549 (M + H)。 實施例 341. MS m/e 549 (M + H)。 實施例 342. MS m/e 537 (M+H)。 實施例 343_ MS m/e 537 (M+H)。 164 1355385 實施例 344. MS m/e 537 (M + H)。 實施例 345. MS m/e 535 (M + H)。 實施例 346. MS m/e 549 (M + H)。 實施例 347. MS m/e 549 (M + H)。 實施例 348. MS m/e 523 (M + H)。 實施例 349. MS m/e 523 (M + H)。 實施例 350_ MS m/e 523 (M + H)。 實施例 351. MS m/e 537 (M + H)。
實施例 352. MS m/e 537 (M+H)。 實施例 353. MS m/e 537 (M+H)。 實施例 354. MS m/e 537 (M + H)。 實施例 355. MS m/e 521 (M + H)。 實施例 356. MS m/e 535 (M + H)。 實施例 357. MS m/e 505 (M+H)。 實施例 359_ MS m/e 539 (M + H)。
實施例 360. MS m/e 539 (M + H)。 實施例 361. MS m/e 583 (M + H)。 實施例 362. MS m/e 523 (M + H)。 實施例 363. MS m/e 551 (M + H)。 實施例 364_ MS m/e 519 (M + H)。 實施例 365. MS m/e 548 (M + H)。 實施例 366. MS m/e 523 (M + H)。 實施例 367. MS m/e 539 (M + H)。 實施例 368_ MS m/e 537 (M + H)。 165 1355385 實施例 371. MS m/e 548 (M + H)。 實施例 372· MS m/e 539 (M + H)。 實施例 373. MS m/e 584 (M+H)。 實施例 374. MS m/e 519 (M+H)。 實施例3 7 5 · 實施例3 7 6. 實施例377. 實施例3 7 8. 實施例3 7 9 · 實施例380. 實施例3 8 5. 實施例3 8 6. MS m/e 511 (M+H) ° MS m/e 524 (M+H) 〇 MS m/e 59KM + H) ° MS m/e 591 (M+H) 〇
MS m/e 591 (M+H) 〇 MS m/e 551 (M+H) 〇 MS m/e 553 (M+H) 〇 MS m/e 598 (M+H) 〇 方法L實施例358.將曱基-yV-苯基胺甲醯氣（66毫 克’ 0.389毫莫耳）及毗啶（80微升，0.989毫莫耳）加 至3-胺基中間物1-29-2 ( 25毫克，〇. 0649毫莫耳）溶於 CHzCl2 ( 5毫升）之經攪拌溶液中。將反應加熱至48它達^ 小時。待冷卻至室溫後’將反應於真空中濃縮。將殘餘物 藉由製備型薄層層析術（CH2C12:Me〇H 1〇:1)純化而得以 毫克（71%)所希望產物 β iH NMR (DMS〇_d6) δ 8 45 (s，丨扪， 8. 36 (s，1H)，8. 16 (s，ih)，7· 97 (s，ih)，7 57_7 24 7H)，4. 68 (s, 2H)，4. 50 (m，2H)，3. 86 (s，3H)，3. 45 (ln 2H) ’ 3. 32 (s，3H)，2. 83 (m，2H)，1· 8G (m, 2H)，G· 89 3H) ; MS (m/e) 519 (M + 1)。 ’ 166 1355385 實施例397-401及403係使用實施例396之方法製備得 實施例396.將苯基氣甲酸酯（〇.! 25毫莫耳）及卩比咬（2〇 微升’ 0. 247毫莫耳）加至中間物1-29-4 ( 25毫克，〇_ 063 毫莫耳）溶於CH2C1Z (5毫升）之經攪拌溶液中。將反應 於至；jn·下授掉3小時’將所成之沈殿過渡並乾燥而得28 毫克（91%)所希望產物。ms m/e 520 (M + H)。 實施例 397· MS m/e 550 (M + H)。 實施例 398. MS m/e 538 (M + H)。 實施例 399. MS m/e 506 (M + H)。 實施例 400. MS m/e 536 (M+H)。 實施例 401. MS m/e 524 (M + H)。 實施例 403. MS m/e 506 (M+H)» 方法_Q·三氯乙醯胺中間物：於室溫下將1 74微升（i. 5 6 毫莫耳，2當量）三氣乙醯氣加至存於go毫升ch2ci2/9 5 微升D比。定之30〇毫克（〇. 78毫莫耳）胺中間物I_29_ 1中。 將反應授拌過仗，濃縮，以水授拌，過滤，將固體以乙喊 清洗。收集樣本並置於8(TC下於高度真空下乾燥而得392 毫克產物（95%產率）。Μ NMR (DMSO-d6) δ 10. 86 (s，1H)， 8. 79(s，1Η) ’ 8. 43 (s，1Η) ’ 8. 21 (s，iH)，7· 86 (d，1Η)， 7. 78 (d’ IH) ’ 5. 27 (m，m)，4. 75 (m，2H) ’ 3. 87 (s，3H)， 3.43 (m，2H)’2.81 (m，2H)’ 1.63 (d，6H)。MS m/e 530(M+l)。 167 1355385 實施例381.將8毫克（〇. 06毫莫耳，丨.5當量）碳酸鉀 ， 及隨後之7.2微升（0.06毫莫耳，15當量）2_(胺基乙 基）卩比0各烧加至溶於1毫升DMF之20毫克（0.038毫莫耳） 三氯乙酿胺中間物中。將反應加熱至8〇。〇過夜，於真空中 濃縮’以水攪拌，過濾並收集。將產物藉由以1〇% CH/h/MeOH溶析之製備型矽石凝膠TLC薄板純化。將純產 物收集，以溶劑攪拌，過濾，濃縮並置於80°C高度真空下 乾燥。4 NMR (DMS0-d6) δ 8· 77 (s，1H)，8. 72 (s, 1H)，8. 35 鲁 (s，1Η)，8· 03 (s，1Η)，7. 68 (d，1Η)，7. 34 (d，1Η)，6· 16 (m，1H)，5.20 (m，1H)，4.69 (s，2H)，3.86 (s，3H)，3.30 (m，11H)，2.78 (m，2H)，1.71 (m，3H)，1·58 (d，6H)。MS m/e 526 (M+l)。 下列實施例係使用如實施例381所述之方法c製備得。 實施例382· 實施例383. 實施例3 8 7. 實施例388, 實施例389· 實施例390. 實施例391. 實施例3 9 2. 實施例393.
MS m/e 540 (M+l) ° MS m/e 500 (M+l) ° MS m/e 569 (M+l) ° MS m/e 534 (M+l)。 MS m/e 534 (M+1) ° MS m/e 533 (M+l) 0 MS m/e 523 (M+l)。 MS m/e 547 (M+l) 0 MS m/e 548 (M+l) ° 168 1355385 —^ N-p_三硝基苯基碳酸酯中間物：將254毫克（1 · 26 毫莫耳）4-硝基笨基氯甲酸酯加至存於5〇毫升ch2C12/152 微升吡啶之484毫克（1.26毫莫耳）胺中間物卜“—丨中。 將反應於室溫下攪拌過夜然後於真空中濃縮並以碳酸清鈉 清洗。將產物收集以水清洗並置於8〇t>c高度真空下乾燥而 得616毫克產物（89%產率）》 4 臟（DMS0-d6) δ 10.48 (s，1H)，8.78 (s，1Η)，8.38 (ΙΠ， ⑻ ’ 8· 12 (s’ 1Η) ’ 7· 82 (d，1Η) ’ 7. 75 (Π1，2Η)，7. 58 (m， · 3H)’5.24(m，1H)，4.69(S，2H)，3.87(S，3Η)，3.39(Π1， 2H) ’ 2. 81 (m，2H)，1· 60 (d，6H)。MS m/e 551 (M+l)。 實施例394.將12微升（〇. 082毫莫耳，！· 5當量）N，N，N_ 三甲基-1，3-丙二胺加至溶於2毫升ΤΗ{7之3〇毫克（〇 〇55 笔莫耳）N-硝基苯基碳酸酯中間物中。將反應加熱至
達2小時並濃縮。將粗製產物藉由以1〇_2〇% Me〇H/cH2ci2 溶析之製備型TLC薄板純化。將純產物收集’以溶劑攪拌， 過濾並濃縮。將樣本置於8〇 t高度真空下乾燥。1h關r (DMSO—d6) δ 9. 07 (s，IH)，8 77 (s，1H)，8 35 (s，⑻， 7·97 (S’ 1H) ’ 7·68 (d，1H)，7.45 (d，1H)，5.20 (m，1H)， 4. 69 (S， 2H) ， 3.86 (s， 3H) ， 2. 91 (m， 3H) ， 2. 78 (m, 2H)， 2.3 (m，11H)’ 1.72 (m’ 3H)’ 1.59 (d，6H)。MS m/e 528 (M+l)。 實施例395. &物^ It由實施例3 9 4所述之方法p _石肖 169 Ϊ355385 基苯基碳酸酯中間物與N，N，N，三甲基乙烯二胺製備得。ms m/e 514 (M+1) 〇 實施例396.將500微升哌啶基乙醇加至25毫克（〇 〇45 毫莫耳）N-p-硝基苯基中間物》將反應於室溫下攪拌~5小 時，以二氣f烷稀釋，以水/鹽水萃洗並通過硫酸鈉乾燥。 將粗製產物藉由以8-10%MeOH/CH2Cl2溶析之製備型TLC 薄板純化。將純產物收集’以溶劑攪拌，過濾並濃縮。將 樣本置於80°C高度真空下乾燥。】H NMR (DMSO-d6) δ 9. 80 (s, 鲁 1Η) ’ 8.77 (s, 1Η)，8.36 (s，1Η)，8.10 (s, 1Η) , 7.72 (d 1H) ’ 7. 50 (d，1H) ’ 5. 20 (ni，1H)，4. 78 (s，2H)，4. 19 (m， 2H)，3.86 (s，3H)，2.78 (m，2H)，2.41 (m，4H)，1.59 (d， 6H)，1.40 (m，10H)。MS m/e 541 (M+l)。 實施例402.將二曱基磺醯氯（35微升，〇· 325毫莫耳）、 毗啶（100微升，1.24毫莫耳）加至3-胺基中間物1-29-2 ( 25毫克，0. 0649毫莫耳）溶於CH2C12 ( 5毫升）之經 · 攪拌溶液中。將反應加熱至48。(：達58小時。待冷卻至室 溫後，將反應於真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型薄層層 析術（CH2Cl2:MeOH 10:1)純化而得22毫克（69%)所希 望產物。1H NMR (DMS0-d6) δ 9.74 (s，1H)，8.86 (s，1H)， 8· 38 (s，1Η) ’ 7. 72 (s，1Η)，.7· 64 (d，1Η)，7. 37 (d，1Η)， 4. 71 (s，2H)，4. 52 (m，2H)，3· 86 (s，3H)，3. 45 (m，2H)， 2.84 (m，2H) ’ 2.70 (s，6H)，1.82 (m，2H)，0.91 (m，3H); 170 1355385 MS (m/e) 493 (Μ + 1) 〇 . • 用於實施例404-430之一般製程。 〇-硝基苯基碳酸酯中間物：步驟1:將酚中間物 毫克，0. 525毫莫耳）與p-硝基笨基碳酸酯中間物（314 毫克’ 1·〇3毫莫耳）混於_ (4毫升）之混合物加熱至 10(TC達20小時。將溶劑藉由旋轉蒸發移除並將殘餘物萃 取至CHAl2中並以NaHC〇3水溶液萃洗。將有機層通過MgS~ 乾燥，過濾並蒸發。將所成之殘餘物藉由管柱層析術（矽 _ 石凝膠，3% MeOH於CH2C12)純化而得產物（156毫克，56%)。 NMR (CDC13) δ 8. 86 (s，1H) ’ 8. 34 (d, 2H，J = 9. 1)，7. 69 (d，1H’ J = 2. 1)’ 7. 53 (d，2H，J = 9· 1)’ 7. 49，（d, 1H，J = 8. 8)， 7. 41 (d，1H，J=8. 8)，6. 01 (s，1H)，4· 84 (s，2H)，4. 62 (q
2H，J = 7. 1) ’ 3. 96 (s，3H) ’ 3. 55 (t，2H，8. 0)，3· 01 (t, 2H J - 8. 0 ) ’ 1. 5 5 (t，3 H，J = 7 · 1)。M S m / e 5 3 8 ( M + H) 〇
將該碳酸酯中間物存於THF( 2毫升）之懸浮液以胺（2 . 5 當量）處理並加溫至4 0 °C達2小時。將溶劑藉由旋轉蒸發 胃H 移除並將殘餘物萃取至CHzCl2中並以NaOH水溶液稀釋。 將有機層通過MgS〇4乾燥，過濾並蒸發《將所成之殘餘物 藉由以稅（2x1毫升）及乙醚（2x1毫升）倍散而純化。 實施例 404. MS m/e 514 (M + H)。 實施例 405. MS m/e 529 (M + H)。 實施例 406. MS m/e 521 (M + H)。 實施例 407. MS m/e 569 (M + H)。 171 1355385 實施例 408. MS m/e 548 (M+H) 〇 實施例 409. MS m/e 549 (M+H)。 實施例 410. MS m/e 538 (M+H)。 實施例 411. MS m/e 535 (M+H)。 實施例 412. MS m/e 537 (M+H) 〇 實施例 413. MS m/e 541 (M+H)。 實施例 414. MS m/e 563 (M+H) 〇 實施例 415. MS m/e 539 (M+H) ° 實施例 416. MS m/e 560 (M+H)。 實施例 417. MS m/e 543 (M+H) 〇 實施例 418. MS m/e 552 (M+H) 〇 實施例 419. MS m/e 537 (M+H)。 實施例 420. MS m/e 551 (M+H)。 實施例 421. MS m/e 563 (M+H)。 實施例 422. MS m/e 524 (M+H) 〇 實施例 423. MS m/e 590 (M+H)。 實施例 424. MS m/e 535 (M+H) 〇 實施例 425. MS m/e 549 (M+H) 〇 實施例 426. MS m/e 591 (M+H)。 實施例 427. MS m/e 535 (M+H)。 實施例 428. MS m/e 577 (M+H) 〇 實施例 429. MS m/e 619 (M+H)。 實施例 430. MS m/e 617 (M+H)。
172 1355385 實施例431 ·此化合物係使用與實施例1 72相同之一般製 程以中間物1-34為起始物而製備得。MS m/e 413 (M+1)。 下列實施例432-442係藉由實施例1 79-1 95所述之一般方 法從實施例431使用適當溴化物或碘化物而製備得。 實施例 432. MS m/e 469 (M + H)。 實施例 433. MS m/e 469 (M + H)。
實施例 434· MS m/e 481 (M + H)。 實施例 435· MS m/e 441 (M + H)。 實施例 436. MS m/e 455 (M + H)。 實施例 437. MS m/e 455 (M + H)。 實施例 438. MS m/e 427 (M + H)。 實施例 439. MS m/e 467 (M + H)。 實施例 440. MS m/e 485 (M + H)。 實施例 441. MS m/e 471 (M+H)。 實施例 442. MS m/e 457 (M + H)。
實施例4 4 3係使用與實施例2 8 9相同之方法以n -異丙基中 間物1-35及2, 5-二甲氧基苯胺為起始而製備得；MS m/e 522 (M+H)。 實施例444.此化合物係藉由實施例309所述之一般製程 使用中間物1-37而製備得。MS m/e 478 (M+H)。 173 1355385 實施例445.此化合物係藉由實施例236_244所述之一般 製程使用中間物1-38而製備得。MS m/e 442 (m+h) » 貫施例446·此化合物係藉由實施例236_244所述之一般 製程使用中間物1-38而製備得。MS m/e 456 (M+H)。 實施例447.此化合物係藉由實施例287所述之一般製程 使用中間物1-37而製備得。MS m/e 477 (M + H)。 實施例448.此化合物係藉由實施例447所述之一般製程 使用中間物I-37而製備得。Ms m/e 45〇 (M+H)。 用途 本發明化合物（特別地）可用作為治療劑。尤其’化 。物可用於激酶抑制作用，例如&々、VEGfR、pDGFR、pKC、 MLK DLK ' Tie-2、FLT-3及CDIU-6。本發明之各種化合 物顯示較料經揭示於該項技藝中者具有增進之醫藥特性 且在哺乳動物體内具有改良之藥物動力學特性。本發明化 合物顯示較該等經揭示於該項技藝中者具有增進之醫藥特 性，包括MLK及DLK雙重抑制作用增加，或^㈣及心 2雙重抑制作用增力σ，伴隨在哺乳動物體内具有改良之藥 物動力學特性。例如’本發明化合物，包括該等其巾R3: Ri R5及R6至少其令之一為NRUr32或視需要經取代之（亞 烧基V雜環烧基’其中該雜環院基不包括未經取代之N_ 174 1355385 報導當患者在誘導化學治療後遠糾—入 ^ ^ ^ _ ㈣相元全、緩解時羅患急性脊 正〜卜 L)患者之血管生成增加且骨髓微血管密度 吊化。腫瘤血管生成依賴其引發造成新微血管形成之事 件級聯的特定調節劑表現。在此等之中，卿（血管内皮 生長因子）、FGF (成纖維細胞生長 、商々一 肥玍長因子）在誘導固態腫 瘤之心血官化方面中拖扮演角色。此等細胞因子刺激内皮 細胞之移動及增生並誘發活體 _ s王成最近之數攄暗 不此等調節劑在血液學惡性
两仆具有重要性。經分離 之A社母細胞過度表現_與_受體2。因此， VEGF/VEGFR-2途徑可以白八，v A “ 了以自分泌及旁分泌之方式促進白血病 性母細胞生長。於是，可允 南"m ” D+將新血官化及血管生成調節 : 為供抗一血管生成及抗-白血病治療策略之標靶 物。因此，於其他具體態樣中，本發明係提供用於 預防其中卩聊以_性為發病條件之血管生成性失調 =的方法，該方法包含提供其量足以導致血管内皮細胞生 長因子党體與有效抑制量本發明化合物接觸之本發明化人 物。VEGFR之抑制暗示苴 ° ，、用於（例如）血官生成性失調 如固體腫瘤癌症、子宮内胺 卞呂内臈炎、斑點性退化、視網膜 糖尿病性視網膜病、牛皮癖、成血管細胞瘤、以及其他視 覺疾病與癌症方面之用途。 FLT3 (為帛111類受體路胺酸激酶（RTK)之-員）除 表現於造血性幹細胞、腦、胎盤及肝臟之外，亦優先表 於面比例之急性脊齡a , 會髓丨生白血病（AML)與B-譜系急性淋 胞性白血病UU)細胞表面上。_與其配體間之相互: 176 1355385 用已顯不在不僅正常造血細胞且亦在白血病細胞之存活、 增殖及分化上扮演重要角色。FLT3基因突變首先經報導為 並列膜（JM)功能域-編碼序列之内部縱排複製（ΙΤ]))，後續 為激酶功能域内D835之錯義突變。ITD_& !)835_突變基本 上係發現於AML中且其發生頻.率分別為罹患AML成人之2〇% 及6%。因此’ FLT3基因突變為目前經報導涉及AML之最 常出現基因變異.。數項現今已發.表於詳細記錄患者進行之 大規模研究證實ITD-突變與白細胞.增多及差癒後密切相 關。FLT3略胺酸激酶之抑制性.化合物具有洽療白血病之應 用性°本發明提供種治療其特.徵在.於對FLT3抑-制作用. 具反應性之失調·ν症的方法’該方法包含其量提:供足以導致 FLT3抑制之本發明化合物。 血小板衍生之生長因，子（PDGF)為最.先經鑑定為透過細 胞表面敝胺峰.·激酶受體（PDGFVR)a刺激各種包括生長.、增 殖及分化.等細胞功能之訊號的多肽類生長因子之一。之 後’已、銀定出數楂组.成配體家族（主要係pDGF a與B )之 相關基因及其，同源受體（PDGF-R阿伐與貝他）。目前PDGF 表現已出現於許多.固態腫瘤（從成膠質細胞瘸至前列腺 癌）中。於此.等不同腫瘤類型:中，pDGF訊號傳遞之生物學 角色可從自分泌.刺激癌細胞生長至涉及鄰近基質及甚至血 官生成之更糈確旁分泌相互作甩間變化。因此，於其他具 體感樣中’本發a月^供一種用於治療或預防其中以.pDGFR /舌性為造成發病條件原因之失調症的方法，該方法包含提 供其量足以導致血小板衍生生長因子受體與有效抑制量本 177 1355385 發明化，合物接觸之本發明化合物。抑制pdgfr意味在（你 如）各種形式之瘤形成、類風漫性關節炎、慢性關節炎列 肺部纖維化、骨髓纖維化、”創傷癒合、具有心血管铁 點閉合之疾病，例如粥樣動脈硬化、再狹窄、血管 = 後再狹窄等方面的用.途。 何 於其他具體態樣令，本發明提供一種甩於治療或預防 其中以MLK活性為造成發病條件原因之失調症的方法，其 中該方法包铺供其量足以導致MLK受體與有效抑制量ς 發明化合物接觸之本發明化合物。抑制MU意味在（例如〕 其中MLK扮演致病角.色之癌症形式以及神經學失調症方面 的用途。 於又其他具·艘態樣.，中，本發明提供一種:用於治療其特 徵在於營’養.因子反應性細.胞之活性異常之失調症的方法， 該方法包，含提供其量足、.以導致營養因子細胞受體與有效活 性誘發查.本發明化合物接觸之本發明.化合物。於一些較佳 具體態樣中該營養因.子反應性細胞之活，〖生為ChAT活性。 成纖維細胞生.長因子受體（FGFR)為由各種類型細胞於 進行胚體..發育.及於成人組織中所合成之多肽家族成員。 FGFR :已於正常及惡性細胞中福測到且涉及其包括在細胞分 化及發育中具.有必然重要角色之促有絲分裂及血管生成活 性的生物學’事件。為活化訊號傳遞路徑，FGFR係與成纖維 細胞生長孙子（FGF)及硫酸...乙醯肝素（HS)蛋白聚糖偶合而 开> 成生物學基本三元複合體.。基於此等考量，能夠透過直 接與FGFR:交互作用而阻斷.訊號傳遞級聯之抑制劑可能具 178 几血g生成及後續之抗腫瘤活性。於是，本發明提供一 種用於冶療其特徵在於FGF反應性細胞之活性異常之失調 症的方，，該方法包含提供其量足以導致FGFR與有效活 陡誘义里本發明化合物接觸之本發明化合物。 本發明化合物亦可藉由促進神經元存活而對營養因子 反：性細胞之功能及存活具有正面作用。關於（例如）膽 驗月b神經7C，本發明化合物經證實可增加顏臨社危險（由 =例如損傷，、疾病狀況、退化狀況或自然發展）之膽驗能 2經元族，群的存活率.，相較於無.此類化合物存.在之膽驗能 子兀私群"’若.受處理族..群較未經_處理族群具有相較上 較.長的具..功能性.時斯 f種利神I學失調症之储初其祕元細胞係垂 又板傷、功旎上受妥.協、正處於軸突退化、顏臨死亡 危險等。此.等神經退化性疾病，與..失調症包括（但不限定於） P了滋.海默氏症；運動神缔+ 纫砰厶70失調症'（例如肌萎縮性側索硬 2 ;巴金森氏症；腦血管失調..症（例‘如中風、局料; f 丁頓氏症’· AIDS癡呆；齋癣；多發性硬化；周邊神經疾 病包括.糖.尿病性神經疾病及化療所引發之周邊神經疾病、、 相關之周邊神經疾病；由興奮性胺基酸誘發之失調症； 及與或腦部或脊髓之震堡或穿刺性損傷相關的.失調症。 於其他較佳具體態樣中，本發明化合物可用於 預防多發性骨髓瘤及白血.病# A 届包括（但不限定於）急性髓細 …病、慢性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白企病、及 慢性淋巴細胞白血病。 179 1355385 於另外之具體態樣中.，本發明化合物可用於治療與 ChAT活性減低或造成脊髓運動神經元死亡、損傷相關之失 調症，且具有用於（例如）與中拖及周邊神經系統、免疫 系統之編程性細胞死亡相關之疾病及用於發炎疾病之= 途。ChAT催化神經傳導物質乙酿膽驗之合成，且 係具功能性膽驗能神經元之酵素性標記。具功能性神毯元 義能夠存活°神經元存活係藉由定量_ (例如約黃綠素 AM )破活砷經凡之比吸收率及酵素性轉變而分析得。本發 明所述之化合物亦可發現其用於治療涉及惡性腫瘤細胞增 生，例如許多癌症之疾病散態的用途。 本發明之其他具體.態樣係關於，本文所述任何化合物（及. =㈣構物或醫藥上可接受之鹽類0用於治療及/或預 …可病况疾病與失調症的用途。其他具體態樣係. I於本文所述任何化合物（及其立體異構物或醫藥上可接 又之鹽.類）用於製造供治療及ν或預，防上述任何病況、疾 病與失▼調症之醫:藥品的用·途。 本發月化合物具有經發現甩於各種包括研究與治療領 Τ之軏圍内的:重要功能性藥理活性。為求容易表現，且為 不限制此等.化合物可被特徵化之利用.性範圍本發明化合 物之活性廣.義描述如下.： Α.抑制酵素活性 •’〜響營養因子反應性細胞之功能及/或存活 C•抑制炎症~相關之反應 D·抑省與過度增，生狀態相關之細胞生長 180 1355385 E.抑制發展編程性運動神經元死亡 酵素活性抑制作用可使用（例如）VEGFR抑制（例如 VEGFR2 抑制）、MLK 抑制（例如 MLiU、MLK2 或 MLK3 抑制.）、 PDGFR激酶抑制、NGF_刺激之々磷酸化、pKC抑制或广以 酪胺酸抑制分析而測定得。對營養因子反應性細胞（例如 神經元譜系細胞）之功能及/或存活之影響可使用下列任 一種分析確定：（1)經培養脊髓膽鹼乙醯基轉移酶dhAT，，） 分析；（2)經培養背神經節（“DRG”）營養物質擴散分析·
經培養基底前腦神經元（“BFN，，) ChAT分析。發炎-相關反 應之抑制作用可使用吲哚胺類2,3_二氧化酶（“ID〇，，）mRNA 分析確定。與過度增生狀態相關之細胞生長的抑制作用可 藉由測量所興趣細胞系（例如前列腺癌個案之at2細胞系) 之生長而測定得。發展編程性運動神經元死亡之抑制作甩 可於活體内使用胚胎雞軀體運動神經元（其正常狀況下於 胚體6至1〇天間發生細胞死亡）並分析此類天然發生之 細胞死亡受本發明所述化合物介導的抑制作用1 酵素活性受本發明化合物之抑制作用可使用（例如） 下列分析進行測定： VEGFR抑制分析 MLK抑制分析 PKC活性抑制分析 路胺酸激酶活性抑制分析 Tie-2抑分析. 181 1355385 CDK1-6抑制分析 於王―田胞製備物中NGF_刺激irk磷酸化之抑制 血小板衍生生長因子受體（PDGFR)抑制分析 可結合用於本發明之分析列於下文敘述中。彼等無意 亦不須欠限作為限制本發明揚示之範圍。 路胺酸激酶活性之抑制作用 使用如先前所述（安杰利斯等人，Anal Bi〇chein 236:49_55’ 1996 )之ELISA-為主分析對本發明所選化合 物測試，、抑制由桿狀病毒_表現人類tr細胞質功能域的 激酶活性之能力。簡言之，將96-槽微量滴定平盤塗覆以 受質溶液（重組人類磷脂酶C-71/谷胱甘肽.S-轉移酶融合 蛋白，羅汀等人 ’ EMB〇 j ，1 1:559_567，1 992 )。抑制 作用研究係於100微升含有50 mM Hepes，pH 7.4 , 4〇婢 ATP ’ 10 mM MnCl2 ’ 〇. 1% BSA，2% DMS〇 及各種濃度抑制 劑之分析混合物中進行。藉由添加trkA激酶引發反應並 令其於37C下進行15分鐘。然後將抗磷酸酪胺酸（UBI)之 抗體加入’隨後將第二級抗體（經鹼性磷鲮酶-標定之山 羊抗-小鼠IgG (Bi〇-Rad))加入。已結合酵素之活性係經 由擴大禮測系統測量（Gibco-BRL)。抑制數據係使用S.形 劑里-反應.（可變斜率）方程式於GraphP.ad .Prism中進行 分析。導致激酶活性5〇%抑制作用之濃度即稱作“ 1(：5。" ^ 血管内皮細胞生長因子受體激酹活性之抑制作用 182 1355385 使用如上述用於trkA激酶ELISA分析之程序對本發明 所選化合物測试其對由桿狀病毒_表現VEGF受體（人類 flk-卜KDR，VEGFR2)激酶功能域的激酶活性之抑制功效。 將含有 50 mM Hepes，pH 7.4，40 μΜ ATP , 1〇 mM MnCl2 , 0. 1 % BSA，2% DMSO及各種濃度抑制劑之激酶反應混合物 移至經PLC-VGST-塗覆之平盤。將VEGFR激酶加入並令反 應於37C下進行15分鐘。藉由添加抗-填酸赂胺酸抗體（ubi) 偵測已磷酸化之產物。將第二級經酵素共軛之抗體送入以 捕捉抗體-填酸化PLC-y/GST複合物.。已結合酵素之活性係 經由擴大偵測系統測量（Gibco-BRL)。抑制數據係使用s 形劑量-反應（可變斜率）方程式於GraphPad Prism中進 行分析。 混合型譜系激酶-1活性之抑制作用 MLK1 之激酿活性係使用 Mill ipore Multiscreen TCA 如用於蛋白質激酶C所述之“平盤内，，形式（皮特與李， 乂方]_:47-51，1 996 )進行分析。簡 言之.，各50-微升分析混,，合物含有20 mM .Hep.es，pH 7. 0， 1 mM EGTA ’ 10 mM MgCl2，1 mM DTT，25 mM j3-甘油磷酸 酯 ’ 60 μΜ ATP，0. 25/iCi [γ-32Ρ]ΑΤΡ，0. 1% BSA，500 /ig/ml 髓磷脂鹼性蛋白質（UBI #13-104) ，2% DMSO，1 μΜ測試 化合物及lMg/ml桿狀病毒GST-MLK1KD。將樣本於37°C下 培育1 5分鐘。藉由添加冰凍5 0% TCA終止反應並令蛋白 質於4°C下沈澱30分鐘。然後將平盤以冰凍25% TCA清洗。 183 1355385 將Supermix閃爍混合液加入，令平盤平衡卜2小時後使 用 Wallace MicroBeta 1450 PLUS 閃爍計數器計數。 雙亮胺酸拉鍊生成激酶分析 對化合物測試其抑制重組型桿狀病毒人類dlk (含有 激酶功能域及亮胺酸拉鍊）的激酶活性之能力。於错 FluoroNunc平盤（目錄編號460372 )中使用時間_解析螢 光讀取（PerkinElmer應用手冊1 234-968 )測量活性。將 平盤塗覆以30微升蛋白質受質MKK7 (莫瑞特等人，ι 999 ) 濃度為20 gg/ml溶於Tris緩衝食鹽水（TBSh各30微升 分析含有 20 mM MOPS (pH 7. 2)，15 mM MgCl2, 〇. 1 mM Na3V〇4， 1 mM DTT ’ 5 mM EGTA，25 mM jS-甘油.填酸醋，q i. bsA， 100 μΜ ATP，及 2% DMSO。藉由將 10 ng/ml GSThDLKKD/u 加入而起始反應。為測定IC5Q，對每種化合,物製作1〇_點 劑量反應曲線。將平盤於371下培育30分鐘並添加1 〇〇 mM EDTA終止反應。使用銪-標定之抗-磷酸蘇胺酸 (Wallac#AD00 93 ;稀釋 1: 1 000 0 於 3% BSA/T-TBS)偵測 產物。待於4 °C下捕捉過夜後，將50微升增強溶液 (你allac# 1244-105 )加入並將平盤溫和地搖動5分鐘。. 然後使用時間-解析螢光（TRF)模式於Multi label計讀機 (Victor2 型號 1420-018 或 Envision 型號 2100)測量所 成溶液之螢光。抑制數據係使用GraphPad PRISM進行分 析。亦參見莫瑞特，S.E.，馬他，Μ.，尼漢藍尼’ D.，許 C. ’胡，X.及霍茲曼，l.B. ( 1 999)，混合型譜系激酶DLk 184 1355385 並使用XLFit製作iCw曲線。引用文獻列述於下： 1.安杰利斯，T.S.，史提夫樂，C.，巴雷特，b A ，胡 金斯，R.L·，史第芬斯，R.M.，卡普蘭，D R及迪奥尼，c a (1 996)用於 trkA酿胺酸激酶活性之酵素_聯結免疫吸附分 析。如a/, ^Zcjc/^历.236，49-55 〇 2.羅汀，D.，馬戈利斯，B.，莫哈馬迪，M ，戴利，G , 李，N. ’費許，E.H·，柏吉斯，w H ，伍利奇，a ，’許雷 辛格’ J. U 992) SH2魏域防止腳受體之路胺酸㈣ 酸化：鑑定Ty992為對磷脂酶c-γ之SH2功 性結合部位。卿Λ U，559_567。 ^ ^ 劑量及調合物 用於治療目的，可將本發明化合物藉由任何可使活性 劑與患者體内該藥劑之作用部位接觸时式進行投藥。化 合物可藉由任何習知可用於與製藥結合而成個別治療劑霍 …、他療劑（例如鎮痛劑）組合之方式進行投藥。本發 明化。物較佳地係以供治療本文所述疾病及失調症之治療 上有效量投藥予需要其之患者。 。療上有效置可容易地由隨行診斷醫師（視為習知該 員技-者）經由使用習用技術決定。有效劑量將視許多因 :有所變化，包括疾病或失調症之類型及發展程度、特 疋心者之整體健康狀况、所選化合物之相對生物學功效、 活性藥劑與適當賦形劑之調配、及投藥途徑。代表性地， 係將化合物以㈣量以㈣，再逐漸增量直到達成所希 186 1355385 望功效。 克/八代生之劑量範圍係從約〇.°】毫克/公斤至約I。。毫 斤體重每天，較佳劑量為約〇.〇1毫克/公斤至約 毫克/公斤體重每天。對於A 叫〇 cn lnn „ 心罕乂住母日劑置包括约25 ' 、1〇…〇。毫克，及用於人類孩童之相等劑量。化八 可以一或多種單位劑量形式進行投藥二 =…克每天投藥一至四次，較佳地二= :克，約。:〇。毫克每天兩次。於描述有效劑量之替
口服單位劑！為需要於患者體内: ^至W毫升，且較佳為約42G微克/^者為約 本發明化合物可藉由與一或多種醫藥上可接受之 劑調混合而配成醫藥έΒ 士私 诸樂，，且成物。賦形劑之選擇係基於所選於 藥途徑及標準製藥實施策略，如（例如） ⑽-，第…杰那洛，U.編著；里賓柯特=
斯&威金斯：費城，ΡΑ，2000中所述。組成物可經調配而 控制及/或延遲活性藥劑之釋放，呈快速_溶解、改變一釋 出或持續-釋出調合物。此類受控_釋放或延遲一釋放組成 物可利用（例如）生物可相容性、生物可分解性交醋類聚 合物、錢/二醇化物共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物 或其他該項技藝已知之固體或半固體聚合基質。 組成物可經製備而用於藉由口服方式；非經腸道方式， 包括靜脈内、肌肉内與皮下途徑；局部或經皮方式·，經黏 膜方式，包括直腸、陰道、舌下與口腔途徑；眼部方式； 或吸入方式進行投藥。較佳地係將組成物製備用於口服投 187 :’特別係呈片劑、膠囊或糖漿形式；用於非經腸道投藥， 牿=係呈液體溶液、懸浮液或乳液形式，·用於鼻内投藥， • |係呈粉末、鼻用滴劑或嗔霧劑形式；或用於局部投藥， 歹J如礼霜、軟膏、溶液、懸浮液嘴霧劑、粉末等類。 用於口服投樂，片劑、、 可人右一七夕 粉末、膠囊、定劑等類 3 =或夕種下列：稀釋劑或充填劑例如澱粉或纖維 :二者劑例如微晶纖維素、明膠或聚乙烯基毗咯烷酮； 朋解劑例如澱粉戎 — 酸M 1滑劑例如滑石或硬脂 =’黏滑_如膠態二氧切；甜味劑例如餘或糖精； =味劑: 列如薄荷或楼桃香料。膠囊可含有任一種前述賦 :|且可額外地含有半固體或液體載劑例如聚乙二醇。 =口服劑型可具有糖類、蟲膠或腸溶衣塗層。液 可呈水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖聚、醜劑等彳 7用於在使用前與水或其他適宜载劑重建之乾燥產物呈 〜類液體製劑可含有f用添加劑例如界面活性劑、懸 序劑、乳化劑、稀釋劑、甜味劑與香味劑、染料及防腐劑’。 '组成物亦可以非經腊；#4 、腸k方式進行投藥。對於可注射用 途之可接受醫藥形式包 (彳如）無菌水溶液或懸浮液。 n々Μ匕括醇類與水之混合物、經緩衝介質等*非水性 ㈣包括醇類與二醇類之混合物，例如乙醇及聚乙二醇； 二如植物油；脂肪酸與脂肪酸醋等。可添加之其他組 =界面活性劑：例如經丙基纖維素；等張劑例如氣化 仆二體與營養物再補充劑；電解質再補充劑；調控活性 化肩出之世紀例如單應脂酸紹與各種共聚物；抗菌劑 188 1355385 例如氣τ醇或ι緩衝料類。㈣ 瓿、可丟棄式針筒或多道製劑可封裝於安 飞夕··人劑置小藥瓶中。苴 化合物之非經腸道遞 ，、用於活性 物顆粒、滲透幫浦 c烯基醋酸降共聚 植入灌涎糸統及微脂粒。 其他可能投藥形式包 飞匕括用於吸入之調合物， 如粉末、噴霧劑或滴劑等 其包括諸 同剞等形式。彼等可為含有 氧乙稀-9 -月桂基喊、甘# )聚 噼甘胺膽酸酯與去氧膽酸酯之水料^ 液，或以鼻用滴劍形彳推/ + 杜各 @料式進仃投藥之油性溶液，或
内塗抹之凝膠。用於局部用途之調合物係呈軟膏、乳霜或 ，形式。此等形式代表性地包括載劑例如石油、羊： 知、硬脂醇、聚乙二醇或其組合物，及乳化劑例如月桂夷 硫酸納，或膠凝劑例如黃耆膠。適用於穿皮投藥之調合: 可呈離散貼布、呈空氣貯罐或微量空氣聍罐系統、附著 散-調控系統或基質分散—類型系統之形式。用於口腔投藥 之調合物包括（例如）菱形刻錠或錠劑且亦可包含已調味 基質例如蔗糖或阿拉伯膠及其他賦形劑例如甘胺膽酸酯。
適用於直腸投藥之調合物較佳係呈單位劑量栓劑，含有固 體為主之載劑例如可可脂，且可包含水楊酸醋。 習於該項技藝人士應瞭解，可由上述教示對本發明進 行多種修飾及變更。因此據了解在所附屬之申請專利範圍 内’本發明可實施超越本文所特別敘述者，且本發明之範 圍欲包含所有此類變更。 【圖式簡單說明】 益 189 1355385 【主要元件符號說明】 無
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Claims (1)

1355385 ----- 100年9月14日修正替換頁 公告本 十、申請專利範®:- 1 一種具有式Π結構之化合物：
R2 II 或其醫藥上玎接受之鹽類’其中環B —起與彼等所接 附之碳原子係選自： (a )其中1至3個碳原子可以氮原子替代之伸苯基環； 及 (b)其中1至2個碳原子可以氮原子替代之5_員芳族 環；且 Q 係 ch2ch2 ; A1、A2 為 Η、Η ;且 B1、B2 — 起形成=〇 ; R1 係獨立地選自 Η、C(=0)Ru、〇Rlb、c(=〇)NHRu、NRlCRld 及視需要經取代之Ci-Cs烷基’其中該視需要之取代基為一 至三個IT基團； Rla係獨立地選自視需要經取代之Cl_C8烷基、視需要經 取代之C6-Clz芳基及視需要經取代之Cs_Cu雜芳基，其中該 視需要之取代基為一至三個基團； Rlb係獨立地選自Η及視需要經取代之Ci_C8烷基，其中 該視需要之取代基為一至三個R1 °基團； 各係獨立㈣自H及視需要經取代之Ci_C4 191 1355385 100年9月14日修正替換頁 土或x、彼專其上所接附之氮原子一起形成視需要經取代 之雜Ca-Cu環烷基，其中該視需要之取代基為一至三個Rlo 基團； R 係選自 Η、C〇〇)R2a、c( = 0)NR2cR2d、S〇2R2b、C〇2R2b、 (g-C8伸烷基）一0C(=0)_(Ci_C8伸烷基）c〇2Rm、視需要經取代 之Ci-C8烷基、視需要經取代之C2_C8烯基、視需要經取代 之c2-C8炔基、視需要經取代之C3_Cid環烷基及視需要經取 代之雜Cs-Ci。環烧基’其中該視需要之取代基為一至三個 R10基團； 鲁 R2a係獨立地選自視需要經取代之G-C8烷基、視需要經 取代之Cfi-C”芳基、〇R2b及NR2cR2d，其中該視需要之取代基 為一至三個R1。基團； R2b係選自Η及視需要經取代之Ci-Ce烷基，其中該視需 要之取代基為一至三個Rie基團； R2e及R2d各係獨立地選自Η及視需要經取代之CrCe烷 基，或與彼等其上所接附之氮原子一起形成視需要經取代 之雜C3-C1D環烷基，其中該視需要之取代基為一至三個ru ® 基團； R3、R4、R5及R6之至少一個係選自（CrC8伸烷基）x〇R13、 C(=0)R13、（CH2)P〇R22、〇-(Ci-C* 伸烷基）_R27、OCHCCOH、 OCH[(CH2)POR2°]2、C( = 0)-(CrC* 伸烷基）-R25、NRnR32、 NR"R33、（CrC8 伸烷基）-NR18R19、C(R12) = N-R18、CH = N-OR13 ' C(R12) = N-OR20 、 C(R11) = N-NR11C( = 0)NR14ARl4B 、 C(Rn) = N-NRnS〇2R18、0(:(=0)04(^-(:8 伸烷基）-R26、 192 1355385 __ 100年9月14日修正替換頁 . 0C(=0)[N(CH2CH2)2N]-R21 ^ NRnC(=0)0R23 > NRnC( = 0)S-R,8 ' NRuC(=0)NRnR23、NRnC(=S)NRnR23、NRnS( = 0)2N(R15)2、 NRnC(=0)NRn(Ci-C8 伸院基）-r24、NRuC( = 〇)N(Ru)NRl6ARl6B、 經取代之Ci-C8烷基，其中之一取代基為螺環烷基、視需要 經取代之（Ci-C8伸烧基）x-C3-Ci。環院基及視需要經取代之 -(CrC8伸烷基）x-雜C3-C1()環烷基，其中該雜c3_Cl。環烷基 不包括未經取代之N-嗎咐基、N-派咬基或N-硫代嗎咐基， 其中任一該Cl-Cs伸烧基可視需要地經一至三個RIO基 團取代； _ 其條件為當任一 R3、R4、R5或R6係C(=〇)R13時，則R13 不包括含有結合至該羰基部份之氮的雜。環烷基；而 其他R3、R4、R5及R6部份獨立地可選自Η、齒素、 R 、〇R2°、視需要經取代之Ci-Ce燒基、視需要經取代 之C2-C8烯基及視需要經取代之C2-C8炔基，其中該視 需要之取代基為一至三個R1()基團； R7係選自Η、視需要經取代之Ci-Cb烧基及OR11，其中 該視需要之取代基為一至三個Rlfl基團； 隹 R1。係選自Ci-C8烷基、C6-C丨2芳基、雜芳基、C3-Ci〇 ί衣烧基、螺環烧基、雜C3-Cio環烧基、芳烧氧基、F、Cl、 Br、I、CN、CF3、NR31AR31B、N〇2、OR38、〇CF3、=〇、=NR3。、=N-OR30、. = N-NR31AR31B、〇C( = 〇)R3。、〇C( = 0)NHR29、〇-Si(R29)4、〇-四氫 毗喃基、環氧乙烷、NR29C(=〇)R3。、Nr29c〇2r3。、 NR29C(=0)NR3IAR3IB、NHC( = NH)NH2、NR29S(0)2R3。、S(0)yR18、 C〇2R3。、C(=〇)NR31AR31B、C( = 0)R30、（CH〇P0R3。、CH=NNR31AR31B、 193 1355385 100年9月14曰修正替換頁 CH = N〇R30 , CH=NR30 > CH = NNHCH(N=NH)NH2 ' S(=〇)2NR3,AR3,B . P(=〇)(OR3°)2、OR28及單糖，其_該單糖之各羥基蓓獨立地 未經取代或以Η、Ci-Ce烷基、烷基羰氧基或烷氧基替代； Rn係選自Η及視需要經取代之Ci-Cs烷基，其中該視需 要之取代基為一至三個基團； V2係選自視需要經取代之G-C8烷基、視需要經取代之 C6-Clz芳基及視需要經取代之雜C5-Cie芳基，其中該視需要 之取代基為一至三個R1。基團； R13係獨立地選自視需要經取代之C3_ClQ環烷基、及視 鲁 需要經取代之雜C3-ClD環烷基，其中該視需要之取代基為_ 至三個β1β基團； R及Rl4B各係獨立地選自H、視需要經取代之（^-c8烷 基、視需要經取代之Ce-Ci2芳基及視需要經取代之雜c5_Ci〇 芳基’其中該視需要之取代基為一至三個RU基團； R15係獨立地選自視需要經取代之C,_C8烷基、視需要經 取代之l-Ck芳基'視需要經取代之雜Cs_Ci。芳基、視需要 經取代之Ca-C!。環烷基及視需要經取代之雜C3_Ci()環烷基，· 其中該視需要之取代基為一至三個rid基團； 尺⑴及RI6B係各獨立地選自H及視需要經取代之Ci_C8 烧基，或與彼等其上所接附之氮原子一起形成視需要經取 代之雜C3-C,。環烷基，其中該視需要之取代基為一至三個 R1()基團； R係選自視需要經取代之C3_Ci()環烷基、視需要經取 代之雜Ca-Cu環烷基及視需要經取代之雜C5_C|。芳基，其中 194 1355385 100年9月14日修正替換頁 該視需要之取代基為一至三個R1CI基團； R18係選自H、視需要經取代之匕-匕烷基、視需要經取 代之Cs-c"芳基、視需要經取代之雜Cs-Cie芳基、視需要經 取代之Ca-Cn環烷基及視需要經取代之雜C3-Ch環烷基，其 中該視需要之取代基為一至三個riq基團； R19係選自CN及三唑； R2°係選自Η、視需要經取代之Cl-c8烷基、視需要經取 代之Ca-Cs烯基、視需要經取代之C2-C8炔基、視需要經取 代之Ce-Cu芳基、視需要經取代之C6_Cu芳基Ci_C8烷基、籲 視需要經取代之雜Cs_Ci()芳基、視需要經取代之C3_Ci。環烷 基及視需要經取代之雜C3_Cid環烷基，其中該視需要之取代 基為一至三個R1®基團； R係選自視需要經取代之Ce-Cu芳基及視需要經取代 之雜Cs-Cu芳基’其中該視需要之取代基為一至三個。基 團；· 係視需要經取代之Cs-ClQ烷基，其中該視需要之取 代基為一至三個Rl。基團； r 2 3 γ系 、^自視需要經取代之C6-Ci2芳基、視需要經取代 之雜C5-Cl°芳基、視需要經取代之C3-Ch環烷基及視需要經 取代之雜Ca-Cn環烷基，其中該視需要之取代基為一至三個 R1。基團； R iS A -g 、、 視需要經取代之C2_C8稀基、視需要經取代之 C2 C8炔基、視需要經取代之Ce-Cu芳基、視需要經取代之 雜C 5 - C丨。芳某、i目+ 視鸹要經取代之C3_Ci。環院基、視需要經取 195 1355385 _____ 100年9月14日修正替換頁 代之雜 C3-Clfl 環院基.、OR2。、0(CH2)p〇R2Q、（ch2)p〇R2D、 SOR15、S〇2R18、CN、N(R18)2、C〇0)N(r,8)2 ' NR"C(=0)RI8、 NRl8C( = 0)N(Ru)2、C( = NR18)0R18、c(Ri2) = N0Rl8、NH0R20、 NR18C( = NRU)N(R18)2、NHCN、C0NR180R|8、c〇2Rl8、〇c〇R15 oc(=o)N(ir)2、NR18C(=0)0R15及 C(=0)R18,其中該視需要之 取代基為一至三個Rie基團；
R係選自視需要經取代之Κι。《基、視需要經取 代之雜 C3-Clfl 環烷基、〇r2D、〇(CH2)p〇R2D、（CH2)p〇R”、SR17、 SOR15、S〇2R18、CN、N(ir)2、C( = 0)N(R18)2、nrUc(=〇)ri8、 ㈣mo,、c(=NR")0Ir、c(RI2)=N〇Rl8、N_2。、 NR18C(=NR18)N(R*«)2 , NHcn ^ CONR-oru . c〇2RI8 ^ 〇c〇r15 ^ oc(=〇)W8)2、NR18c(=0)0Rl5及 c(s〇)r18，其中該視需要之 取代基為一至三個RID基團； R係選自視需要經取代之C3、Ciq環烧基、視需要㈣ 代之雜C3-Cl。環烷基、視需要經取代之C6_C|2芳基、她 經取代之雜 C5-U 芳基、（、〇αΗ2)ρ()『、⑽2)pGR2Q、SR17 SOR15 > S〇2R18 > CN > N(R-)2 VC(=0)N(R*«)2 . NR18C( = 0)R18 ’ NR18C(=〇)N(Ri8)2、c( = nri8)〇r18、c(r12) = _18、圆r2。 nr,8c(=nr,8)n(r18)2 , NHCN . c〇NR18〇R18 , c〇2r,8 ^ OCOR15 ， OC〇〇)N(R18)2、NRuc( = 〇)〇Rl5及 c( = 〇)Rl8,其中該視需要< 取代基為一至三個RID基團； R係選自視需要經取代之C3-CID環烷基、CN、 C(R )-N0R及c( = 〇)n(r18)2，其中該視需要之取代基為一 至三個Rlfl基團； 196 1355385 ______ 100年9月14日修正替換頁 R28係胺基酸殘基在從其羧基移除羥基部份者； R29係Η或Ci-Ce烧基； ‘ R3° 係 H、C|-C8 炫•基、CrCi2 芳基、CrCu 芳基 Ci-Ca 烷基、 雜C5-C!。芳基、C3-Cie環烷基或雜C3 — C,。環烷基； 尺3“及R31B係各獨立地選自H、c丨_Ce烷基及a。芳基 c「c8烧基，或與彼等其上所接附之氮原子一起形成雜C3_Ci。 環烧基； R係視而要經取代之Ce-C12芳基，其中該視需要之取 代基為一至三個R1。基團； 係選自視需要經取代t C3_C|。環烷基、視需要經取 代之雜c5-cie芳基及視需要經取代之雜環烧基，其中 該視需要之取代基為一至三個R1()基團； P係獨立地選自1、2、3及4 ; X係0或1 ; y饰獨立地選自0、1及2 ;或 其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1 物 < 醫藥μ γ 4 項之化合物，或其立體異構 物成醫樂上可接受之鹽類，其中環Β為伸苯基。 3. 根據申請專利範圍第-丨項之 ^ ^ M h -τ ^ < 、 。物，或其立體異構 刃飞诸柒上可接受之鹽類，其中環Β為 Ν- ο 4.根據申請專利範圍第i項之 物或醫藥上可拉心 D物’或其立體異構 糸上可接受之鹽類，其中環6為 197 1355385 100年9月14日修正替換頁
5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其中R1為Η或未經取代之CrCs 烧基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式III 之結構： R1 I
R2 III 或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中環B為 伸苯基或伸毗唑基，且R1為Η或未經取代之Ci-Ce烷基。
7.根據申請專利範圍第6項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其具有式IV之結構： 9
8.根據申請專利範圍第6項之化合物，或其立體異構 1355385 物或醫藥上可接受之鹽類，其具有式V之結構：
9.根據申請專利範圍第6項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其具有式VI之結構：
100年9月14日修正替換頁 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其中R3、R4、R5或R6至少一個 係選自 OR13、C( = 0)R13、（CH2)pOR22、0-(〇-C8 伸烷基）-R27、 0CH(C02R18)2、0CH[(CH〇p0R2°]2 及 CkOMCrCa 伸烷基）-R25。 11. 根據申請專利範圍第1、6、7、8或9項中任一項 之化合物，或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中 R3、R4、R5或R6之至少一個為NRUR32。 12. 根據申請專利範圍第1、6、7、8或9項中任一項 之化合物，或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中 199 100年9月14曰修正替換頁 R3、R4、R5或R6之至少一個為相 1 -— - 句規需要經取代之-(CrC8伸燒 基）x—雜C3_C,°環烧基’其中該雜C3~C1。環院基不包括未經取 代之N-嗎咐基、N-呢咬基^—硫代嗎咐基。 13.根據申請專利範圍第^卜“戈9項中任―項 ，化合物，或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中 R、R4、R5或R6之至少一個為nrUr33。 “·根據申請專利範圍第13項之化合物，或其立體異. 構物或醫藥上可接受之鹽類，其中R3、r4、以或r6之至少 一個為 NHR33 〇 15·根據申請專利範圍第14項之化合物，或其立體異 構物或醫藥上可接受之鹽類’其中R33為視需要經取代之雜 C5-Cl。芳基。 16. 根據申請專利範圍第卜6、？、8或9項中任一項 1化口物’或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中 R、R、R5 或 R6 之至少一個為 c(Rl2)=N_〇R20。 17. 根據申請專利範圍第16項之化合物，或其夂體異 構物或醫藥上可接受之鹽類，其中R12及R2。為Cl-C8烷基。 、18.根據中請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自如下表η R1·
外1為 除非另行指定
200 1355385 100年9月14日修正替換頁
201 1355385 100年9月14日修正替換頁 ·. R3 R2 Q R5 TV又 W Γ CH2CH2OBn *β = ί：Η(對-曱氧苯基)2 CH2CH2 och3 、X IT CH2CH2OH CH2CH2 och3 F Η ch2ch2 -Ό O0、 Η CH2CH2 OiPr H CH2CH2OH ch2ch2 H CH2CH2OH CH2CH2 • H CH2CH2OH CH2CH2 H CH2CH2OH CH2CH2 0-CH(C02Me)2 H CH2CH2OH CH2CH2 OCH[(CH2)3-OEt]2 H CH2CH2 H Η ch2ch2 V Η CH2CH2 OCH3 w 。七 Η CH2CH2 OCH3 Η CH2CH2 OCH3 Λ Η CH2CH2 OCH3 Λ Et CH2CH2 OCH3 202 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q Rs Η ch2ch2 OCH3 α Η CH2CH2 OCH3 CH2CH2OH ch2ch2 OCH3 α ch2ch2oh CH2CH2 OCH3 α CH2CH3 CH2CH2 OCH3 α 單一異構物（-) CH2CH3 CH2CH2 OCH3 α 單一異構物（+) CH2CH3 CH2CH2 OCH3 a. H CH2CH2 OCH3 & H CH2CH2 OCH3 XX H CH2CH2 OCH3 H ch2ch2 OCH3 α 0 ch2’ CH2CH2 OCH3 i α ch3 CH2CH2 OCH3 α (ch2)4ch3 CH2CH2 0CH3
203 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q R5 α (ch2)5ch3 CH2CH2 OCH3 α (CH2)3CH3 ch2ch2 OCH3 α (ch2)2ch(ch3)2 CH2CH2 OCH3 α ch2ch=ch2 CH2CH2 OCH3 α ch2ch2ch2otbs CH2CH2 -OCH3 α. ch2ch2ch2othp CH2CH2 OCH3 α ch2ch2ch2oh CH2CH2 OCH3 α .. CH2CH2NEt2 ch2ch2 OCH3 α / \ 、N 0 w ch2ch2 OCH3 α . / \ N 0 \ / *且R1為 / \ N 0 \ / CH2CH2 OCH3 α CH2CH=CHEt CH2CH2 OCH3 α CH2CH2CH2CN CH2CH2 OCH3 α CH2CH2CH3 CH2CH2 OCH3 α CH2CH(CH3)2 ch2ch2 OCH3 α CH2OCH3 CH2CH2 OCH3
204 1355385 謂年9月歸正替換頁 R3 R2 Q R5 - α CH产 CH2CH2 OCH3 α ch2ch2f CH2CH2 OCH3 (ch2)3otbs CH2CH2 OCH3 (ch2)3oh CH2CH2 OCH3 CH2CH2CH3 CH2CH2 OCH3 • (CH2)20TBS ch2ch2 OCH3 (CH2)2〇H CH2CH2 OCH3 CH2CH3 CH2CH2 OCH3 CH2CH2CH2CN CH2CH2 OCH3 ch3 CH2CH2 OCH3 • A ch2 CH2CH2 OCH3 CH2C 三 CH CH2CH2 och3 α H CH2CH2 OH α CH2CH3 CH2CH2 OH α H CH2CH2 OiPr 205 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q R5 α ch2ch2ch3 CH2CH2 OnPr α Η CH2CH2 OnPr α ch(ch3)2 CH2CH2 〇ipr α ch2ch3 CH2CH2 OEt α Η CH2CH2 α Η CH2CH2 A och2’ α CH2CH2CH2CN ch2ch2 0- CH2CH2CH2-CN α Η CH2CH2 0(CH2)3CN α CH2CH=CH2 CH2CH2 och2-ch=ch2 α Η CH2CH2 och2-ch=ch2 α Η ch2ch2 〇(ch2)4cn α. (ch2)4cn CH2CH2 0(CH2)4CN α CH2CH2CH2CN CH2CH2 OjPr α ch3 ♦R1 為 Me CH2CH2 〇ipr α ch3 CH2CH2 〇ipr α CH(CH3)CH2CH3 CH2CH2 〇ipr α CH产 CH2CH2 O^r α ch2ch3 CH2CH2 〇ipr
206 1355385 100年9月14曰修正替換頁 R3 R2 Q Rs α CH2CH2F CH2CH2 〇ipr α CH2CH2CH2F CH2CH2 Otr α CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 〇ipr α Ο CH2CH2 〇ipr H CH2CH2 OH ch3 ch2ch2 OMe CH2CH3 CH2CH2 OEt H CH2CH2 OEt H ch2ch2 OiPr CH(CH3)2 CH2CH2 C^Pr CH2CH3 CH2CH2 0(Ργ Η〇/\〇η H CH2CH2 OCH3 Me0O^H- CH2CH3 CH2CH2 OCH3 OMe MeO CH2CH3 CH2CH2 OCH3
1 9,根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自如下表2 : 207 1355385 -- 100年9月14日修正替換頁 个1
R2 * R1為Η，除非另行指定 R3 R2 Q α Η CH2CH2 Η CH2CH2 a Η CH2CH2 Η ch2ch2 Η CH2CH2 CH2CH3 CH2CH2 "α (CH2)3CN CH2CH2 .α CH2CH2CH3 CH2CH2 α CH2CH3 CH2CH2 α ch3 CH2CH2 α (GH2)3OH CH2CH2 α ch2ch=ch2 CH2CH2 208 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q α CH2CH2OEt CH2CH2 α CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 α CH2CH2OH CH2CH2 .α O- CH2CH2 α ch(ch3)2 CH2CH2 α ch2ch(ch3)2 CH2CH2 α ch2och CH2CH2 α CH2CH2NEt2 CH2CH2 α · CH产 CH2CH2 α ch2ch2ch(ch3)2 CH2CH2 α CH2CH2CH2CH2-CH3 CH2CH2 α ch2ch2ch2-n(ch3)2 CH2CH2 ά \ / CH2CH2 α ch2ch2ch2ch-(ch3)2 CH2CH2 α 單一異構物 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 α 單一異構物 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2
209 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q • • α ch2ch2ch2f ch2ch2 α CH2CH2CH2CH2F CH2CH2 α 單一異構物 iPr CH2CH2 α 單一異構物 iPr CH2CH2 α · 單一異構物 Ο CH2CH2 α 單一異構物 Ck ch2ch2 α CH2CH=CMe2 CH2CH2 α cx CH2CH2 α CH2CH2SEt CH2CH2 α H 爲 c(=o)ch3 CH2CH2 α cV- ch2ch2 α CH2CH2 α HO CH2CH2 α CH2CH2 α CH2CH2 α CH2CH2 210 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q α OH (Βη)2Ν^-^ CH2CH2 α 單一異構物 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 α 單一異構物 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 ch2ch2ch2cn CH2CH2 CH2CH3 ch2ch2 CH2CH2CH2CH3 ch2ch2 5, ch3 CH2CH2 ch2ch=ch2 CH2CH2 ζχ CH2CH2CH3 CH2CH2 ζχ 0 CH2CH2 CH2CH2CH2F CH2CH2 & CH2CH2CH2CH2F CH2CH2 CH2CH3 CH2CH2
211 1355385 100年9月14日修正替換頁
212 1355385 100年9月14日修正替換頁
213 1355385 100年9月14日修正替換頁
215 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q 厂X ch2ch2ch2ch3 CH2CH2 /。又 CH2CH3 CH2CH2 ch2ch3 CH2CH2 A CH2CH3 CH2CH2 V〇A CH2CH3 CH2CH2 • /〇、Ν d CH2CH3 CH2CH2 /0个 Me2N^/\ ch2ch(ch3)2 CH2CH2 >°Λ CH2CH2CH3 ch2ch2 Λ^。又 CH2CH2CH3 CH2CH2 —。又 ch3 CH2CH2 • 又 ch3 CH2CH2 r。又 ch3 CH2CH2 —。义 CH2CH2NMe2 CH2CH2 义 CH2CH2NMe2 CH2CH2 厂。义 CH2CH2NMe2 CH2CH2 214 1355385 100年9月14日修正替換頁
216 1355385 100年9月14日修正替換頁
217 1355385 100年9月14日修正替換頁
218 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q OMe〇 nh ch2ch(ch3)2 CH2CH2 0 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 F 〇 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 F 0 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 MeO 9 ^-νΛνη CH2CH2CH3 CH2CH2 MeO 9 〇-N 入 NH ch2ch(ch3)2 CH2CH2 MeO 9 〇-N 入 NH CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 o CH2CH2CH3 CH2CH2 F 〇 ^儿NH CH2CH2CH3 CH2CH2 F 〇 〇-ΗΛνη CH2CH2CH3 ch2ch2 F 〇 0-kAnh ch2ch2ch3 CH2CH2 F 〇 CH2CH2CH3 CH2CH2 \ ° ρ^-κΑνη CH2CH2CH3 CH2CH2 $久NH F CH2CH2CH3 ch2ch2 O η I Me〇-^_^-N nh CH2CH3 CH2CH2 0 口儿 NH CH(CH3)2 CH2CH2 0 〇Άη CH(CH3)2 CH2CH2
219 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q 0 C^NH CH2CH2CH3 CH2CH2 厂\又 Me2N^J>-N NH CH(CH3)2 CH2CH2 Cl 〇 nh CH2CH2CH3 CH2CH2 Br 〇 NH CH2CH2CH3 CH2CH2 0 F ch(ch3)2 ch2ch2 0 、s〇^ 夂 nh CH2CH2CH3 CH2CH2 0 _^人 NH CH2CH2CH3 CH2CH2 0 Me2N-^^-㈡人 NH CH(CH3)2 CH2CH2 0 f^_^nh ch(ch3)2 CH2CH2 Q^nh Cl ch(ch3)2 CH2CH2 \=( Η NH F CH(CH3)2 CH2CH2 0 U —S NH CH2CH2CH3 CH2CH2 0 Ϊ NH CH2CH2CH3 CH2CH2 0 Me2N-^^-^j 人 NH CH2CH2CH3 CH2CH2 0 ciO^Anh CH2CH2CH3 CH2CH2 0 βγ-〇-ηΛνη CH2CH2CH3 CH2CH2
220 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q 0 〇-κΛνη CH2CH2CH3 CH2CH2 0 ζ^ΝΗ CH2CH2CH3 CH2CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2 ΟΙ_3 F CH2CH2CH3 CH2CH2 CF3 〇 F CH2CH2CH3 CH2CH2 • CF3 O F_^^_ ㈡人 NH ch2ch2ch3 ch2ch2 0 ^ 11 MeS-^J>-N NH CH(CH3)2 CH2CH2 (^N^—NA CH(CH3)2 ch2ch2 /^"n —NA \^y h nh ch(ch3)2 ch2ch2 Me,N^—N-Jl 2 H NH CH(CH3)2 CH2CH2 F y==/ h nh CH2CH(CH3)2 CH2CH2 • Cl \=/ H NH ch2ch(ch3)2 CH2CH2 Br \=/ H nh ch2ch(ch3)2 CH2CH2 MeN H NH ch(ch3)2 CH2CH2 \=N Π NH CH(CH3)2 CH2CH2 、N=/ H NH CH(CH3)2 CH2CH2 \=J H NH CH(CH3)2 CH2CH2 221 1355385 100年9月14日修正替換頁
R3 R2 Q ch(ch3)2 ch2ch2 Η ch(ch3)2 CH2CH2 ch(ch3)2 CH2CH2 人Μ、 ch(ch3)2 CH2CH2 nV 1 ch(ch3)2 CH2CH2 0 Qko 人 NH CH2CH2CH2CH3 ch2ch2 o ^ jl Me〇-^J>-0 NH CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 0 F{^_0 人 NH CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 0 ◦KO 义 NH CH2CH2CH3 CH2CH2 0 /% k MeO-^jKO NH CH2CH2CH3 ch2ch2 0 F-Q-O^NH CH2CH2CH3 CH2CH2 i? Me2N〆吞、NH 〇 CH2CH2CH3 CH2CH2 〇大 ch(ch3)2 CH2CH2 〇+^ 又。 CH2CH3 ch2ch2 CH2CH3 CH2CH2 CH又。 Vn 〇 ch2ch3 CH2CH2 CNx/^^n 人0 H ch2ch(ch3)2 CH2CH2 222 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q • • Η CH2CH(CH3)2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 CH2CH(CH3)2 CH2CH2 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 W Η 〇 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 V-/ H O ch2ch(ch3)2 CH2CH2 cy^\ ch2ch(ch3)2 CH2CH2 ch2ch(ch3)2 ch2ch2 -0 0 -〇^N^〇 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 二O人 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 』、Nh 〇 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 H 〇 Q_yN<〇 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 H 〇 ^Ί^νΝ<ο ch2ch(ch3)2 ch2ch2 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 Η H CH(CH3)2 CH2CH2 <f_V-N/—NN^-0^ W u ch2ch(ch3)2 ch2ch2 cy-Λ。、 ，N H CH(CH3)2 ch2ch2 223 1355385 - 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q ch(ch3)2 CH2CH2 又。、 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 〜Λ。、 Η CH(CH3)2 CH2CH2 \ Ν Η ch2ch(ch3)2 CH2CH2 /~\ Ο Ν h。 Η ch2ch(ch3)2 CH2CH2 0 Η ch2ch(ch3)2 CH2CH2 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自如下表3 : Η
R3 R2 Q a H CH2CH2 a CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 a CH2CH(CH3)2 CH2CH2 224 1355385 100年9月14曰修正替換頁
225 1355385 - 100年9月14日修正替換頁 21.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自下表：
5 R R3 R2 Q R5 Me〇^y~w~ CH2CH3 CH2CH2 OCH3 OMe ζπ- MeO CH2CH3 ch2ch2 OCH3 22.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自下表： Η R
R3 R2 Q ch3on 人 H CH2CH2 tBuON=/v H CH2CH2 EtON=(^ H CH2CH2 Me2HCCH2ON=/^ H CH2CH2 226 1355385 100年9月14日修正替換頁
227 1355385 100年9月14日修正替換頁 1 R3 R2 Q • • /。又 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 一。又 CH2CH2CH2CH3 ch2ch2 丫。λ CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 ^〇λ CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 /。夂 CH2CH3 CH2CH2 又 CH2CH3 CH2CH2 r〇I ch2ch3 CH2CH2 》。又 CH2CH3 CH2CH2 /°'N c丨上 ch2ch3 CH2CH2 -°'N Me2N^^ CH2CH(CH3)2 CH2CH2 >°Λ ch2ch2ch3 CH2CH2 /^V。又 CH2CH2CH3 CH2CH2 -。又 ch3 CH2CH2 γ。叉 ch3 ch2ch2 ch3 CH2CH2 228 1355385 100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q 义 CH2CH2NMe2 ch2ch2 CH2CH2NMe2 ch2ch2 CH2CH2NMe2 CH2CH2 CH2CH(CH3)2 ch2ch2 MeO ch2ch(ch3)2 CH2CH2 CH2CH2 • -〇N 人 广Ό CH2CH2 ch2ch2 >°y^ CH2CH2 ^。又 (ch2)6、（^ CH2CH2 -°j^ (ch2)6、（^ CH2CH2 • ^^O JjJ^ (ch2)6、（^ CH2CH2 (CH2)e、（^ ch2ch2 °O~nh- ch(ch3)2 CH2CH2 Qt\~ CH(CH3)2 CH2CH2 229 1355385 100年9月14日修正替換頁 1 R3 R2 Q 1 • 摹 OMe 0r MeO ch(ch3)2 CH2CH2 OMe N^ H ch(ch3)2 CH2CH2 OMe MeO~^ \—N_ '~/ H ch(ch3)2 CH2CH2 MeO MeO ch(ch3)2 CH2CH2 MeO-C N — '~f H ch2ch2ch3 CH2CH2 OMe ~ H CH2CH2CH3 CH2CH2 OMe MeO~\~N— ^~/ H CH2CH2CH3 ch2ch2 N~^ H CH(CH3)2 CH2CH2 OMe CF3 CH(CH3)2 CH2CH2 MeO MeO CH2CH2CH3 CH2CH2 OMe 0T MeO 0 CH2CH2 OMe ^r MeO CH2CH2CH3 CH2CH2 bohG^_ ~ H CH2CH2CH3 CH2CH2 ~ H CH2CH2CH3 CH2CH2 230 1355385 100年9月14日修正替換頁 • R3 R2 Q 3 • 彙 MeO ~ Η ch(ch3)2 CH2CH2 MeO^KNH ch2ch(ch3)2 CH2CH2 OMe CH2CH(CH3)2 CH2CH2 ocf3 ch(ch3)2 ch2ch2 ch(ch3)2 CH2CH2 fV-N- CH2CH2CH3 CH2CH2 /^N H <f VN、 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 N-N H ch(ch3)2 CH2CH2 MeO h CH2CH(CH3)2 CH2CH2 ch(ch3)2 CH2CH2 CF^V^ ch2ch(ch3)2 CH2CH2 Wnh ch2ch(ch3)2 CH2CH2 \-N H (VN^ >N ch2ch(ch3)2 CH2CH2 \ λ—N H ^=N CH2CH2CH3 CH2CH2 物 23.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構 或醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自下表： 231 1355385 Η
100年9月14日修正替換頁 R3 R2 Q OMe 0^ΜΗ MeO ch(ch3)2 CH2CH2 Η f rN- \^N ch2ch(ch3)2 CH2CH2 ho、n Λ ch2ch(ch3)2 ch2ch2 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 ch2ch(ch3)2 CH2CH2 ^v H fVN、 VN CH2CH3 CH2CH2
24.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 232 1355385 100年9月14日修正替換頁
或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類。 25. —種根據申請專利範圍第1至項中任一項之化 合物之醫藥上可接受之鹽類，其中該鹽係衍生自無機酸或 有機酸。
26. 根據申請專利範圍第25項之醫藥上可接受之鹽 類，其中該無機酸係選自由氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磺胺 酸、填酸及硝酸所組成之群。 27. 根據申請專利範圍第25項之醫藥上可接受之鹽 類，其中該有機酸係選自由醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、 硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙 羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、穀胺酸、苯甲 酸、水楊酸、對胺苯磺酸、2-乙醯氧基笨甲酸、延胡索酸、 曱苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸所組成 之群。 28. —種根據申請專利範圍第24項之化合物之醫藥上 可接受之鹽類’其中該鹽係衍生自無機酸或有機酸。 29. 根據申請專利範圍第28項之醫藥上可接受之鹽 類’其中該無機酸係選自由氫氣酸、氫漠酸、硫酸、續: 酸、磷酸及硝酸所組成之群。 30. 根據中請專利範圍第28項之醫藥上可接受之鹽 233 1355385 -—_____ 100年9月14日修正替換頁 類，其中該有機酸係選自由醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、 硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙 羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、榖胺酸、苯甲 酸、水揚酸、對胺苯磺酸、2-乙醯氧基苯曱酸、延胡索酸、 曱苯續酸、曱項酸、乙院二項酸、草酸及羥乙續酸所.組成 之群。 31. 根據申請專利範圍第28或30項之醫藥上可接受之 鹽類，其中該醫藥上可接受之鹽類為曱苯磺酸鹽。 32. —種根據申請專利範圍第24項之化合物之醫藥上 可接受之鹽類，其中該醫藥上可接受之鹽類為甲苯磺酸鹽。 33. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第丨項之化 合物，或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，以及至少 —種醫藥上可接受之賦形劑。 ^ 34.根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其包含申 β專利fe圍第24項之化合物，或其立體異構物或醫藥上可 接受之鹽類。 3 5.根據中請專利範圍第34項之醫藥組成物，其包含申 請專利範圍第24項化合物之醫藥上可接受之鹽類。 座#據中⑺專利範圍第35項之醫藥組成物，其中該醫 樂上可接受之鹽類係衍生自無機酸或有機酸。 37.根據申請專利範圍第％ ^ 機酸係選自由氫氯酸 項之醫樂，，且成物其“…、 酸所組成之群。 氫肩敲、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝 38·根據切專利範圍第36項之醫藥組成物，其中該有 234 1355385 l〇0年9月14日修正替換頁 * ___________ ~~J 機酸係選自由醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳 酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、雙經蔡酸、馬 來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、榖胺酸、苯甲醆、水楊酸、 對胺苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯續酸、 甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸所組成之群。 3 9 根據申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，其中該醫 藥上可接受之鹽類為甲苯磺酸鹽。 40. —種根據申請專利範圍第1_24項中任一項之化合 物、或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類，其係用於治 β 療。 41. 一種根據申請專利範圍第25-32項中任一項之醫藥 •上可接受之鹽類，其係用於治療。 42. —種根據申請專利範圍第項中任一項之化合 物、或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類之用途，其係 用於製備供治療前列腺失調症之醫藥品。 43. —種根據申請專利範圍第25_32項中任一項之醫藥 上可接受之鹽類之用途，其係用於製備供治療前列腺失調 & 症之醫藥品。 44. 根據申請專利範圍第42或43項之用途，其中該前 列腺失調症為前列腺癌或良性前列腺增生。 45. 種根據申請專利範圍第1 -24項中任一項之化合 或"立體異構物或醫藥上可接受之鹽類之用途，其係 用於製備供治療血管生成性失調症之醫藥品。 6’種根據申請專利範圍第25-32項中任一項之醫藥 235 1355385 100年9月14日修正替換頁 上可接受之鹽類之用途，其係用於製備~~~ 失調症之醫藥品。 、仏根據申請專利範圍第45或46項之用途，其中企管 生成性失調症係固態腫瘤癌症、血液學腫瘤、斑點退化、 早產之視網膜病、糖尿病性視網膜病、類風渥性關節炎、 牛皮癖、子宮内膜炎或再狹窄。 48. —種根據申請專利範圍第卜24項中任一項之化合 物、或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽類之用途，其係 用於製備供治療病理性失調症之醫藥品。 ^ 49· 一種根據申請專利範圍第25_32項中任一項之醫藥 上可接受之鹽類之用途，其係用於製備供治療病理性失調 症之醫藥品。 50. 根據申請專利範圍第48或49項之用途，其中該病 理性失調症係瘤形成、慢性關節炎、肺部纖維化、骨髓纖 維化、異常損傷癒合或動脈粥樣硬化。 51. —種根據申請專利範圍第卜24項中任一項化合物 之用途，其係用於製備供治療多發性骨髓瘤或白血病之醫_ 藥品。 52. —種根據申請專利範圍第25一32項中任一項醫藥上 可接受之鹽類之用途，其係用於製備供治療多發性骨髓瘤 或白血病之醫藥品。 5 3.根據申s青專利範圍第51或5 2項之用途，其中該白 血病為急性髓細胞白血病、慢性髓細胞白血病、急性淋巴 細胞白血病或慢性淋巴細胞白血病。 236 1355385 - 100年9月14日修正替換頁 54. —種根據申請專利範圍第24項之化合物、或其立 體異構物或醫藥上可接受之鹽類之用途，其係用於製備供 治療固態腫瘤癌症之醫藥品。 55. —種根據申請專利範圍第24項之化合物、或其立 體異構物或醫藥上可接受之鹽類之用途，其係用於製備供 治療血液學腫瘤之醫藥品。
十一、圖式： 無
237
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