CN1918162B - 新的稠合吡咯并咔唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明总地涉及选择的稠合吡咯并咔唑类化合物，包括其药物组合物和使用其治疗疾病的方法。本发明还涉及用于生产这些稠合吡咯并咔唑类化合物的中间体和方法。

Description

新的稠合吡咯并咔唑类化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年12月23日提交的美国临时申请60/532,182的优先权，所述申请被全文并入本文作为参考。
技术领域
本发明总地涉及稠合的吡咯并咔唑类化合物，包括包含该吡咯并咔唑类化合物的药物组合物、诊断试剂盒、鉴定标准或试剂，以及将该吡咯并咔唑类化合物用作治疗剂的方法。本发明还涉及用于生产这些新化合物的中间体和方法。
背景技术
在本公开中引用的公开都被全文并入本文作为参考。
已经制备了具有生物学活性并在本领域中通常已知为“稠合的吡咯并咔唑类化合物”的多种合成有机小分子(参见美国专利5,475,110、5,591,855、5,594,009、5,616,724和6,630,500)。另外，美国专利5,705,511公开了具有多种功能性药理学活性的稠合吡咯并咔唑化合物。稠合的吡咯并咔唑类化合物被公开为用于多种用途，包括：单独地或与神经营养因子和/或吲哚并咔唑化合物组合增强神经元谱系的细胞的功能和/或存活；增强营养因子诱导的活性；抑制蛋白激酶C(“PKC”)活性；抑制trk酪氨酸激酶活性；抑制前列腺癌细胞系增殖；抑制涉及炎症过程的细胞通道；和增强处于死亡危险中的神经元细胞的存活。然而，仍需要具有有利性质的新的吡咯并咔唑衍生物。本发明涉及这些，以及其它重要的目标。
发明内容
在一个方面，本发明涉及式I的稠合吡咯并咔唑化合物：
Figure S04841770520060821D000021
及其立体异构体、立体异构体的混合物、或其可药用盐形式，其中构成单元在下文中定义。
本发明的稠合吡咯并咔唑类化合物可用于多种用途，包括：用于抑制血管生成；作为抗肿瘤剂；单独地或与神经营养因子和/或吲哚并咔唑类组合用于增强神经元谱系的细胞的功能和/或存活；用于增强营养因子诱导的活性；抑制激酶活性，如trk酪氨酸激酶(“trk”)、血管内皮生长因子受体(“VEGFR”)激酶，优选VEGFR1和VEGFR2、混合谱系激酶(“MLK”)、带有双亮氨酸拉链的激酶(“DLK”)、血小板衍生生长因子受体激酶(“PDGFR”)、蛋白激酶C(“PKC”)、Tie-2或CDK-1、-2、-3、-4、-5、-6；用于抑制NGF-刺激的trk磷酸化作用；用于抑制前列腺癌细胞系的增殖；用于抑制涉及炎症过程的细胞通道；和用于提高处于死亡危险下的神经元细胞的存活。另外，稠合的吡咯并咔唑类化合物可用于抑制近膜域中的包含c-met、c-kit、和突变的Flt-3的内部衔接重复。由于这些不同的活性，本文公开的化合物被发现在多种环境中有应用，包括在研究和治疗环境中有应用。
在其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防血管生成和血管生成性疾病，如实体瘤癌症、子宫内膜异位症、视网膜病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤、眼的疾病或黄斑变性。在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防瘤形成、类风湿性关节炎、慢性关节炎、肺纤维化、骨髓纤维化、伤口愈合异常、动脉粥样硬化、或再狭窄。在另外的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防神经变性疾病和病症，如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、中风、缺血、亨廷顿舞蹈病、AIDS痴呆、癫痫、多发性硬化、周围神经病、化疗诱导的周围神经病、AIDS相关性周围神经病、脑或脊索损伤。在另外的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防前列腺病症如前列腺癌或良性前列腺增生。在另外的其它实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防多发性骨髓瘤和白血病，其包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、和慢性淋巴细胞白血病。
在另外的方面，本发明涉及药物组合物，其包括一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的本发明的化合物。
详细说明
因此，在第一个实施方案中，本发明提供式I的新的化合物：
其中：
其中：
环A和环B独立地并且各自与它们连接的碳原子一起选自：
(a)其中1到3个碳原子可被氮原子代替的亚苯基环；和
(b)5元芳香环，其中
(1)一个碳原子可被氧、氮、或硫原子代替；
(2)两个碳原子可被一个硫原子和一个氮原子、一个氧原子和氮原子、或两个氮原子代替；或
(3)三个碳原子可被三个氮原子、一个氧原子和两个氮原子、或一个硫和两个氮原子代替；
A1和A2独立地选自H、H；H、OR；H、SR；H、N(R)2；和其中A1和A2一起形成选自＝O、＝S、和＝NR的部分的基团；
B1和B2独立地选自H、H；H、OR；H、SR；H、N(R)2；和其中B1和B2一起形成选自＝O、＝S、和＝NR的部分的基团；
条件是A1和A2、或B1和B2中的至少一对形成＝O；
R独立地选自H、任选被取代的烷基、C(＝O)R1a、C(＝O)NR1cR1d、任选被取代的芳基烷基和任选被取代的杂芳基烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R1独立地选自H、C(＝O)R1a、OR1b、C(＝O)NHR1b、NR1cR1d、和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R1a独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R1b独立地选自H和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R1c和R1d各自独立地选自H和任选被取代的烷基，或连同它们连接的氮组合形成任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R2选自H、C(＝O)R2a、C(＝O)NR2cR2d、SO2R2b、CO2R2b、(亚烷基)-OC(＝O)-(亚烷基)CO2R11、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R2a独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、OR2b、和NR2cR2d，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R2b选自H和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R2c和R2d各自独立地选自H和任选被取代的烷基、或连同它们连接的氮组合形成任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R3、R4、R5、和R6中的至少一个选自(亚烷基)xOR13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、O-(亚烷基)-R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、C(＝O)-(亚烷基)-R25、NR11R32、NR11R33、(亚烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B、C(R11)＝N-NR11SO2R18、OC(＝O)NR11(亚烷  基)-R26、OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21、NR11C(＝O)OR23、NR11C(＝O)S-R18、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11S(＝O)2N(R15)2、NR11C(＝O)NR11(亚烷基)-R24、NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B、取代的烷基，其中取代基之一为螺环烷基、任选被取代的(亚烷基)x-环烷基、和任选被取代的-(亚烷基)x-杂环烷基，其中杂环烷基不包括未被取代的N-吗啉基、N-哌啶基、或N-硫代吗啉基，
其中任何所述亚烷基可任选地被一到三个R10基团取代；
条件是当R3、R4、R5、或R6为C(＝O)R13时，则R13不包括含有与羰基部分结合的氮的杂环烷基；和
其它的R3、R4、R5、或R6部分可独立地选自H、卤素、R10、OR20、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、和任选被取代的炔基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
Q选自任选被取代的C1-2亚烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；CR20＝CR20；O；S(O)y；C(R7)＝N；N＝C(R7)；CH2-Z’；和Z’-CH2；其中Z’选自O、S、C＝O、和C(＝NOR11)；
R7选自H、任选被取代的烷基、和OR11，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R10选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基烷氧基、F、Cl、Br、1、CN、CF3、NR31AR31B、NO2、OR30、OCF3、＝O、-NR30、＝N-OR30、＝N-NR31AR31B、OC(＝O)R30、OC(＝O)NHR29、O-Si(R29)4、O-四氢吡喃基、氧丙环(ethylene oxide)、NR29C(＝O)R30、NR29CO2R30、NR29C(＝O)NR31AR31B、NHC(＝NH)NH2、NR29S(O)2R30、S(O)yR18、CO2R30、C(＝O)NR31AR31B、C(＝O)R30、(CH2)pOR30、CH＝NNR31AR31B、CH＝NOR30、CH＝NR30、CH＝NNHCH(N＝NH)NH2、S(＝O)2NR31AR31B、P(＝O)(OR30)2、OR28、和单糖，其中单糖的每个羟基独立地为未被取代的或被H、烷基、烷基羰基氧基、或烷氧基取代；
R11选自H和任选被取代的烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R12选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R13独立地选自任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R14A和R14B各自独立地选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R15独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R16A和R16B各自独立地选自H和任选被取代的烷基、或连同它们连接的氮组合形成任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
^c选自任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、和任选被取代的杂芳基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R18选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R19选自CN和三唑；
R20选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R21选自任选被取代的芳基、和任选被取代的杂芳基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R22为任选被取代的C5-C10烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R23选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、和任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R24选自任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R25选自任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、OR20、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R17)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R26选自任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、OR11、O(CH2)pOR20、(CH2)pOR20、SR17、SOR15、SO2R18、CN、N(R18)2、C(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)R18、NR18C(＝O)N(R18)2、C(＝NR18)OR18、C(R12)＝NOR18、NHOR20、NR18C(＝NR18)N(R18)2、NHCN、CONR18OR18、CO2R18、OCOR15、OC(＝O)N(R18)2、NR18C(＝O)OR15、和C(＝O)R18，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R27选自任选被取代的环烷基、CN、C(R12)＝NOR18、和C(＝O)N(R18)2，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R28为从氨基酸的羧基除去羟基部分之后的氨基酸残基；
R29为H或烷基；
R30为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、环烷基、或杂环烷基；
R31A和R31B各自独立地选自H、烷基、和芳基烷基，或连同它们连接的氮组合形成杂环烷基；
R32为任选被取代的芳基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
R33为任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环烷基，其中所述任选的取代基为一到三个R10基团；
p独立地选自1、2、3、和4；
x为0或1；
y独立地选自0、1和2；或
其立体异构体或可药用盐形式。
在其它实施方案中，本文中定义的式I的化合物不包括PCT公开WO 02/28861中公开的任何化合物。具体地，当R1为H；A1、A2和B1、B2各自为＝O或＝S；环A为亚苯基；环B为
Figure S04841770520060821D000081
其中RA为H或C1-C4烷基；和Q为CR20＝CR20，其中R20为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基时，则R3或R4都不包括(亚烷基)-NRaRb，其中Ra和Rb与它们连接的氮组合形成杂环烷基。
在另一个实施方案中，本文中定义的式I的化合物不包括PCT公开WO 02/30942中公开的任何化合物。具体地，当A1、A2为＝O；B1、B2独立地为H或OH，或B1、B2组合形成＝O；环A和B各自为亚苯基；Q为O、S、或CH2；和R2为H或任选被取代的以下结构时，
则R3、R4、R5、和R6中的任一个都不可以包括(亚烷基)xOR13，其中R13为环烷基；(CH2)pOR22，其中R22为C5-C7烷基；O-(亚烷基)-R27，其中R27为CN；OCH[(CH2)pOR20]2；NR11R33，其中R33为环烷基；或NRaRb，其中Ra和Rb与它们连接的氮组合形成杂环烷基。
在另外的实施方案中，本文中定义的式I的化合物不包括PCT公开WO 02/28874中公开的任何化合物。具体地，当A1、A2和B1、B2各自为＝O；环A和B各自为亚苯基；Q为O或S；和R2为任选被取代的以下结构时，
Figure S04841770520060821D000091
则R3、R4、R5、和R6中的任一个都不可以包括(亚烷基)xOR13，其中R13为环烷基；(CH2)pOR22，其中R22为C5-C7烷基；O-(亚烷基)-R27，其中R27为CN；OCH[(CH2)pOR20]2；NR11R33，其中R33为环烷基；或NRaRb，其中Ra和Rb与它们连接的氮组合形成杂环烷基。
在另外的实施方案中，本文中定义的式I的化合物不包括PCT公开WO 98/07433中公开的任何化合物。具体地，当A1、A2为＝O；B1、B2独立地为H或OH，或B1、B2组合形成＝O；环A和B各自为亚苯基；Q为O、S、或CH-Ra；和R2或Ra中的一个为H，另一个为任选被取代的以下结构：
或
Figure S04841770520060821D000093
其中W为任选被取代的C1烷基、或NR31AR31B时；则R3、R4、R5、和R6中的任一个都不可以包括OR13或C(＝O)NRcRd，其中Rc和Rd与它们连接的氮组合形成杂环烷基。
在另外的实施方案中，本文定义的优选的式I化合物不包括其中R3、R4、R5、和R6中的任一个包括(CH2)pOR22的某些化合物。具体地，在这个实施方案中，当R1为H；A1、A2都是H；B1、B2一起形成＝O；环A和B两个都是亚苯基，其中环B为未被取代的；R2为CH2CH2CH2OH；和Q为CH2时，则R3和R4不能包括(CH2)pOR22。
本发明的其它方面包括本文定义的式I的化合物，其中环A和B为亚苯基；或环A和B之一为亚苯基，另一个环A或环B与它们连接的碳原子一起形成选自以下的结构：其中一个或两个碳原子可被氮原子代替的5元芳香环，优选亚吡唑基，更优选下式：
Figure S04841770520060821D000101
或
Figure S04841770520060821D000102
另外的方面包括其中R1选自H、取代的烷基、和未被取代的烷基的那些化合物。另外的方面包括其中R2为H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基的那些化合物，优选其中R2为H或任选被取代的烷基。另外的方面包括其中基团A1、A2和B1、B2各自独立地选自H、H；和其中A1、A2或B1、B2一起形成＝O的基团的那些化合物，优选其中A1、A2为H、H；和B1、B2一起形成＝O的那些。在又一个方面，本发明包括其中Q选自任选被取代的C1-2亚烷基，或优选Q为CH2或CH2CH2的那些化合物。本发明另外的方面包括上述优选的取代基的任何组合，诸如例如，具有基团R1和R2；或R1和Q；或R1、R2；或Q；等的优选部分的式I的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，包括式II所示结构的化合物：
其中环B连同其连接的碳原子选自：
(a)其中1到3个碳原子可被氮原子代替的亚苯基环；和
(b)其中1到2个碳原子可被氮原子代替的5-元芳香环。
在一个方面，包括其中B环为亚苯基的式II的化合物，或环B为亚吡唑基，或优选为
Figure S04841770520060821D000112
或
Figure S04841770520060821D000113
另外的方面包括其中R1选自H、取代的烷基、和未被取代的烷基的那些化合物。另外方面包括其中R2为H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基的那些化合物，优选其中R2为H或任选被取代的烷基。另外的方面包括其中基团A1、A2和B1、B2各自独立地选自H、H；和其中A1、A2或B1、B2一起形成＝O的基团的那些化合物，优选其中A1、A2为H、H、和B1、B2一起形成＝O的那些。在又一个方面，本发明包括其中Q选自任选被取代的C1-2亚烷基的化合物，或优选Q为CH2或CH2CH2。本发明另外的方面包括上述优选的取代基的任何组合，诸如例如，具有基团R1和R2；或R1和Q；或R1、R2；或Q；等等的优选部分的式II的化合物。
在本发明的又一个实施方案中，包括式III所示结构的化合物：
Figure S04841770520060821D000121
其中优选环B为亚苯基，或环B为亚吡唑基，优选为以下基团：
Figure S04841770520060821D000122
或
Figure S04841770520060821D000123
并且其中R1选自H和任选被取代的烷基；和
包括式IV的化合物：
和包括式V的化合物：
和包括式VI的化合物：
在本发明的某些方面中，包括其中R2为H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、或任选被取代的环烷基的式III-VI的化合物，或优选其中R2为H或任选被取代的烷基的化合物。其它方面包括其中Q选自任选被取代的C1-2亚烷基的那些化合物，或优选Q为CH2或CH2CH2的那些化合物。本发明另外的方面包括对于每个式III-VI的上述优选的取代基的任何组合。
以下段落表示本发明另外的方面，关于式I-VI的化合物的R3、R4、R5、和R6中的至少一个和在此以前描述的它们各自的优选实施方案。
1.OR13；特别是其中R13为任选被取代的环烷基的那些，并且特别是其中环烷基为5或6元环的那些。
2.C(＝O)R13；特别是其中R13为任选被取代的环烷基的那些，特别是其中环烷基为5或6元环的那些。
3.(亚烷基)OR13；特别是其中R13为任选被取代的环烷基的那些，特别是其中环烷基为5或6元环的那些。
4.(CH2)pOR22；特别是其中R22为支链烷基的那些。
5.O-(亚烷基)-R27。
6.OCH(CO2R18)2；特别是其中R18为任选被取代的烷基的那些。
7.OCH[(CH2)pOR20]2；特别是其中R20为任选被取代的烷基的那些。
8.C(＝O)-(亚烷基)-R25。
9.NR11R33，特别是其中R33为任选被取代的杂芳基的那些。
10.(亚烷基)-NR18R19；特别是其中R18为H或任选被取代的烷基的那些
11.C(R12)＝N-R18；特别是其中R12为烷基，和其中R18为任选被取代的杂环烷基的那些。
12.CH＝N-OR13；特别是其中R13为任选被取代的杂环烷基的那些。
13.C(R12)＝N-OR20；特别是其中R12和R30为任选被取代的烷基的那些。
14.C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B。
15.C(R11)＝N-NR11SO2R18。
16.OC(＝O)NR11(亚烷基)-R26；特别是其中R26为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基的那些。
17.OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21；特别是其中R21为任选被取代的杂芳基的那些。
18.NR11C(＝O)OR23；特别是其中R23为任选被取代的芳基的那些。
19.NR11C(＝O)S-R18。
20.NR11C(＝O)NR11R23，特别是其中R23为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基的那些。
21.NR11C(＝S)NR11R23；特别是其中R23为任选被取代的芳基的那些。
22.NR11S(＝O)2N(R15)2。
23.NR11C(＝O)NR11(亚烷基)-R24；特别是其中R24为任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基的那些。
24.NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B。
25.取代的烷基，其中取代基之一为任选被取代的螺环烷基。
26.任选被取代的(亚烷基)x-环烷基，特别是任选被取代的(C1-亚烷基)-环烷基和任选被取代的环烷基。
27.任选被取代的-(亚烷基)x-杂环烷基，其中杂环烷基不包括未被取代的N-吗啉基、N-哌啶基、或N-硫代吗啉基；特别是任选被取代的(C1-亚烷基)-杂环烷基、任选被取代的杂环烷基；更特别是具有两个杂原子的任选被取代的杂环烷基、任选被取代的四氢呋喃基和任选被取代的四氢吡喃基。
28.NR11R32，特别是其中R32为苯基和其中苯基任选被一个或多个烷氧基(具体地，被一个或多个甲氧基)取代的那些。
可将前述段落组合，以进一步定义式I-VI的化合物的另外的优选实施方案。例如，对于R3、R4、R5、或R6的一个这种组合包括OR13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、(CH2)pOR22、O-(亚烷基)-R27、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、和C(＝O)-(亚烷基)-R25。
另一个这种组合包括NR11R32、NR11R33、(亚烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B、C(R11)＝N-NR11SO2R18、OC(＝O)NR11(亚烷基)-R26、OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21、NR11C(＝O)OR23、NR11C(＝O)S-R18、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11S(＝O)2N(R15)2、NR11C(＝O)NR11(亚烷基)-R24、和NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B。
第三个这种组合包括OR13、NR11R32、NR11R33、(亚烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、OC(＝O)NR11(亚烷基)-R26、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11C(＝O)NR11(亚烷基)-R24、NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B、C(＝O)-环烷基、和任选被取代的-(亚烷基)x-杂环烷基。
第四个这种组合包括OR13、C(＝O)R13、(CH2)pOR22、OCH(CO2R18)2、OCH[(CH2)pOR20]2、NR11R32、NR11R33、(亚烷基)-NR18R19、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、OC(＝O)NR11(亚烷基)-R26、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝O)NR11(亚烷基)-R24、取代的烷基，其中烷基被至少一个螺烷基、任选被取代的-(亚烷基)x-环烷基、和任选被取代的-(亚烷基)x-杂环烷基取代。
第五个这种组合包括NR11R32、NR11R33、(亚烷基)-NR18R19、C(R12)＝N-R18、CH＝N-OR13、C(R12)＝N-OR20、C(R11)＝N-NR11C(＝O)NR14AR14B、C(R11)＝N-NR11SO2R18、OC(＝O)NR11(亚烷基)-R26、OC(＝O)[N(CH2CH2)2N]-R21、NR11C(＝O)O23、NR11C(＝O)S-R18、NR11C(＝O)NR11R23、NR11C(＝S)NR11R23、NR11S(＝O)2N(R15)2、NR11C(＝O)NR11(亚烷基)-R24、NR11C(＝O)N(R11)NR16AR16B、取代的烷基，其中烷基被至少一个螺烷基、任选被取代的-(亚烷基)x-环烷基、和任选被取代的-(亚烷基)x-杂环烷基取代。
第六个这种组合包括NR11R33、和C(R12)＝N-OR20。
第七个这种组合包括NR11R32、任选被取代的-(亚烷基)x-环烷基、和任选被取代的-(亚烷基)x-杂环烷基。
本发明其它的实施方案包括其中R3、R4、R5、或R6中的至少一个为NR11R32的式I-VI的化合物，其中R32为任选被一到三个OR30取代的苯基，特别是其中R30为C1-C8烷基的那些。另外的实施方案包括其中R32为被一到三个甲氧基取代的苯基的那些，或其中R32为被两个甲氧基取代的苯基的那些。
在本发明的其它方面中，包括其中R3、R4、R5、和R6中的至少一个为NR11R33的式I-VI的化合物，其中R33为任选被取代的杂芳基；或者其中R33为任选被取代的环烷基的那些；或其中R33为任选被取代的杂环烷基的那些。其它实施方案包括其中R33为在环中具有一到三个氮原子的5-6元杂芳基环的那些。另外的实施方案包括其中R33为在环中具有两个氮原子的6元杂芳基环的化合物。另外的实施方案包括其中R33为嘧啶基的那些、或其中R33为哒嗪基的那些、或其中R33为吡啶基的那些。
用于本文中的以下术语和表达具有所示含义。
在本文中描述和要求保护的式中，当任何符号在具体的式或取代基中出现不止一次时，其在每种情况中的意义与其它意义无关。
如本文中使用的，术语“约”是指在给定值的±10％范围内的值。例如，术语“50mg”包括50的±10％，或为45到55mg。
如本文中使用的，“x-y”或“x到y”或“x直到y”的数值范围包括整数x、y和其之间的整数。例如，术语“1-6”或“1到6”或“1直到6”意在包括整数1、2、3、4、5、和6。优选的实施方案包括该范围内的每个单个整数以及整数的任何再组合。例如，对于“1-6”优选的整数可包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6、等等。
如本文中使用的，“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够强健以能够经受从反应混合物分离为有用的纯度，并且优选能够配制为有效的治疗剂的化合物。本发明只涉及稳定化合物。
如本文中使用的，术语“烷基”是指具有1到8个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基、等。包含烷基的基团如烷氧基、烷氧基羰基、和烷基氨基羰基的烷基部分具有与如上定义的烷基相同的含义。低级烷基，其为优选的，为包含1到4个碳的如上定义的烷基。名称如“C1-C4烷基”是指包含1到4个碳原子的烷基。
如本文中使用的，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并具有2到8个碳原子的直链或支链烃链。名称“C2-C8烯基”是指包含2到8个碳原子的烯基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2，4-戊二烯基、等等。
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并具有2到8个碳原子的直链或支链烃链。名称“C2-C8炔基”是指包含2到8个碳原子的炔基。其例子包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基、等等。
如本文中使用的，术语“亚烷基”是指含1到8个碳原子的支链或直链烃，其通过除去两个氢原子形成。名称如“C1-C4亚烷基”是指包含1到4个碳原子的亚烷基。其例子包括亚甲基(-CH2-)、亚丙基(CH3CH2CH＝)、1，2-乙二基(-CH2CH2-)、等等。
如本文中使用的，术语“亚苯基”是指除去另外的氢原子的苯基，即具有下式的部分：
如本文中使用的，术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”是指稳定的、饱和或部分饱和的、单环的或双环的烃环系统，其为饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且包含3到10个环碳原子。因此，碳环基团可为芳香烃或非芳香烃，并且包括本文定义的环烷基和芳基。连接碳环基团的桥环碳原子的键可为单键、双键、三键、或为稠合的芳香烃部分的一部分。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指含3到10个碳原子的饱和或部分饱和的单或双环烷基环系统。名称如“C5-C7环烷基”是指含5到7个环碳原子的环烷基。优选的环烷基包括含5或6个环碳原子的那些。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、等等。
如本文中使用的，术语“螺环烷基”是指通过环烷基和碳链或碳环部分共有的碳原子结合于碳链或碳环部分的环烷基。例如，其中R基团为包含5个碳原子的螺环烷基的被R基团取代的C3烷基是指：
Figure S04841770520060821D000191
如本文中使用的，术语“芳基”是指含6到12个环碳原子的单或双环芳香环系统。其例子包括苯基和萘基。优选的芳基包括苯基或萘基。在“芳基”的定义内包括稠环系统，包括例如其中芳香环稠合于环烷基环的环系统。这种稠环系统的例子包括例如1，2-二氢化茚和茚。
如本文中使用的，术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指包括至少一个杂原子如O、N、或S的单、双、或三或其它多环的脂肪族环系统。氮和硫杂原子可以任选被氧化，并且氮可以任选在非芳香环内被取代。杂环旨在包括杂芳基和杂环烷基。
一些包含一个或多个氮原子的杂环基团包括吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、哌啶、吗啉、硫代吗啉、N-甲基哌嗪、吲哚、异吲哚、咪唑、咪唑啉、
Figure 048417705_0
唑啉、唑、三唑、噻唑啉、噻唑、异噻唑、噻二唑、三嗪、异唑、羟吲哚、吡唑、吡唑啉酮、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、和四唑基团。形成的包含一个或多个氧原子的一些杂环基团包括呋喃、四氢呋喃、吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、和四氢吡喃基团。包含一个或多个硫原子的一些杂环基团包括噻吩、硫茚、四氢噻吩、四氢噻喃、和苯并噻吩。
如本文中使用的，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子如-O-、-N-、或-S-代替的环烷基，并且包括含桥接或稠合于一个或多个芳香基的饱和环基团的环系统。同时包含饱和和芳香环的一些杂环烷基包括邻苯二酰胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、和苯并吡喃。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子如-O-、-N-、或-S-代替的含5到10个环碳原子的芳基。本发明的一些杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基、和苯并噻唑基。
如本文中使用的，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。芳基烷基的例子包括但不限于苄基、苯乙基、二苯甲基(benzhydryl)、二苯基甲基(diphenylmethyl)、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基、等等。
如本文中使用的，术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
如本文中使用的，术语“烷氧基”是指被烷基取代的氧基。其例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔正丁氧基等。
如本文中使用的，术语“芳基烷氧基”是指芳基取代的烷氧基，如苄氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、苯基乙氧基、二苯基乙氧基、等等。
如本文中使用的，术语“烷基羰基氧基”是指RC(＝O)O-基团，其中R为烷基。
如本文中使用的，术语“单糖”是指式(CH2O)n的单糖。单糖可为直链或环系统，并且可以包括式-CH(OH)-C(＝O)-的蔗糖单元。单糖的例子包括赤藓糖、苏糖、核糖、阿糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤藓酮糖(erythulose)、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、erythropentulose、threopentulose、glycerotetrulose、吡喃葡萄糖、呋喃果糖、等等。
如本文中使用的，术语“氨基酸”是指同时包括氨基和羧基的基团。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸的通式为HOOC-CH(侧链)-NH2。氨基酸可为其D、L、或外消旋的构型。氨基酸包括天然存在的和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白质中发现的标准的20种α-氨基酸，如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、等等。天然存在的氨基酸还可以包括非α-氨基酸(如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸、等等)；稀有氨基酸(如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸、等等)和非蛋白质氨基酸(如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸、等等)。非天然存在的氨基酸为本领域中公知的，其包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger，A.L.Biochemistry，第二版，Worth Publishers：New York，1975，71-77，其公开被并入本文作为参考。非天然存在的氨基酸还包括其中侧链被合成的衍生物代替的α-氨基酸。在某些实施方案中，用于本发明的化合物的取代基团包括除去氨基酸的羧基的羟基部分之后的氨基酸残基；即，式-C(＝O)CH(侧链)-NH2的基团。天然存在和非天然存在的α-氨基酸的代表性的侧链包括下表A中所示的侧链。
表A
Figure S04841770520060821D000221
如本文中使用的，术语“trk”是指高亲合性神经营养蛋白受体的家族，目前包括神经营养蛋白可以结合的trk A、trk B、和trk C和其它膜结合蛋白。
如本文中使用的，术语“VEGFR”是指高亲合性血管内皮生长因子受体的家族，目前包括VEGF可以结合的VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、和其它膜结合蛋白。
如本文中使用的，术语“MLK”是指高亲合性混合谱系激酶的家族，目前包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK4α&β、DLK、LZK、ZAKα&β和分类在该家族内的其它丝氨酸/苏氨酸激酶。
如本文中使用的，术语“增强”或“提高”在用于修饰术语“功能”或“存活”时是指本发明的化合物存在时对于营养因子应答性细胞的功能和/或存活与没有该化合物存在时的细胞相比有积极的作用。例如，而不是用于限制性的，关于如胆碱能神经元的存活，如果被处理的群体比未经处理的群体具有相对更大的功能性周期，则与在没有这种化合物存在时的胆碱能神经元群体相比时，本发明的化合物显著提高处于死亡危险下(由于例如损伤、疾病状况、退行性条件或自然的进展)的胆碱能神经元群体的存活。作为另外的例子，同样不是限制性的，关于例如感觉神经元的功能，如果处理的群体的神经突伸展相对大于未经处理的群体的神经突伸展，则在与没有这种化合物存在时的感觉神经元群体相比时，本发明的化合物显著提高感觉神经元群体的功能(如神经突伸展)。
如本文中使用的，术语“抑制”是指指定物质的具体响应在本发明化合物的存在下相对减少。
如本文中使用的，术语“癌”或“癌性的”是指哺乳动物中细胞的任何恶性增殖。其例子包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、实体瘤、头颈癌、神经母细胞瘤、肾细胞癌、淋巴瘤、白血病、造血系统的其它已知的恶性肿瘤、和其它已知的癌症。
如本文中使用的，术语“神经元”、“神经元谱系的细胞”和“神经元细胞”是指具有单或多重递质和/或单或多重功能的神经元类型的异源群；优选地，这些为胆碱能神经元和感觉神经元。如本文中使用的，术语“胆碱能神经元”是指中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的神经元，其神经递质为乙酰胆碱；示例为基底前脑神经元和脊髓神经元。如本文中使用的，术语“感觉神经元”包括对来自如皮肤、肌肉、和关节的环境信号(如，温度、移动)有反应的神经元；示例为DRG的神经元。
如本文中使用的，术语“营养因子”是指直接或间接影响营养因子应答性细胞的存活或功能的分子。示例性的营养因子包括睫状神经营养因子(CNTF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素和胰岛素样生长因子(如IGF-I、IGF-II、IGF-III)、干扰素、白细胞介素、细胞因子、和神经营养蛋白，包括神经生长因子(NGF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)和脑衍生的神经营养因子(BDNF)。
如本文中使用的，术语“营养因子应答性细胞”是指包括营养因子可以特异性结合的受体的细胞，其例子包括神经元(如，胆碱能神经元和感觉神经元)和非神经元细胞(如，单核细胞和赘生性细胞)。
如本文中使用的，术语“营养因子活性”和“营养因子诱导的活性”是指包括内源性和外源性的营养因子，其中“内源性”是指通常存在的营养因子，而“外源性”是指被加入到系统中的营养因子。如定义的，“营养因子诱导的活性”包括由(1)内源性营养因子；(2)外源性营养因子；和(3)内源性和外源性营养因子的组合诱导的活性。
如本文中使用的，与生物材料如细胞如神经元同时使用的术语“处于死亡的危险下”是指消极地影响生物材料使得该材料由于这种状态或状况而增加死亡可能性的状态或状况。例如，本文公开的化合物可以“解救”或提高在细胞程序死亡的ovo模型中处于死亡危险下的运动神经元的存活。类似地，例如，神经元可由于引起神经元死亡的自然老化过程而处于死亡的危险下，或由于外伤如头部创伤，其可为使得例如受这种创伤影响的神经元和/或神经胶质可处于死亡的危险下。另外，例如，神经元可由于疾病状态或状况处于死亡的危险下，如在疾病ALS引起的神经元处于死亡危险下的情况中。因此，通过使用本发明的化合物提高处于死亡危险下的细胞的存活是指这种化合物降低或预防细胞死亡的危险。
如本文中使用的，术语“接触”是指直接或间接地引起各部分在一起的布置，使得各部分直接或间接地互相进行物理结合，从而实现期望的结果。因此，如本文中使用的，可以使靶细胞与本文公开的化合物“接触”，即使化合物和细胞未必是物理性结合(例如象在其中配体和受体物理性结合的情况中那样)，只要实现期望的结果(如，提高细胞的存活)即可。因此，接触包括如将各部分一起放置在容器中的动作(如，将本文公开的化合物加入到包括用于体外试验的细胞的容器中)以及将化合物对目标实体给药(如，将本文公开的化合物注射给实验动物用于体内试验或注射给人类用于治疗目的)。
如本文中使用的，“治疗有效量”是指有效预防或治疗具体病症的症状的本发明的化合物的量。
如本文中使用的，术语“主体”是指温血动物如哺乳动物，优选人或人类儿童，其正在经受或有可能经受一种或多种本文中所述的疾病和状况的折磨。
如本文中使用的，“可药用”是指在合理的医学判断范围内，适合于接触人和动物的组织而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它难以处理的并发症并且具有合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文中使用的，“可药用盐”是指其中母体化合物通过制成其酸或碱盐的衍生物形式而进行改性的本文化合物的衍生物。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。可药用盐包括从例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒的盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒的盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；和从有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等制备的盐。
本发明的可药用盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物制备。通常，这种盐可通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应制备。通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。适当的盐的列表可在Remington′s PhamaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418中找到，其公开被并入本文作为参考。
如本文中使用的，术语“单位剂量”是指能够对患者给药的单一剂量，并且其可以容易地进行操作和包装，保持作为包括活性化合物本身或如下文中所述的可药物组合物的物理和化学稳定的单位剂量。
如本文中使用的，“前药”意在包括任何共价结合的载体，当将这种前药对哺乳动物主体给药时，其在体内释放本发明定义的活性母体化合物。因为已知前药提高药物的多种合乎需要的性质(如，溶解度、生物利用度、生产等)，本发明的化合物可以前药形式进行递送。因此，本发明考虑了要求保护的化合物的前药、包含其的组合物及其递送方法。本发明的化合物的前药可以通过修饰存在于化合物中的官能团制得，修饰方法为使得该修饰在常规操作或体内裂解为母体化合物。因此，前药包括例如其中羟基、氨基、或羧基结合于在将前药对哺乳动物主体给药时裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基、或羧酸的任何基团上的本发明的化合物。其例子包括但不限于醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物；和烷基、碳环、芳基、和烷基芳基酯如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基、和苯乙基的酯等。
还认识到本发明的化合物可以多种立体异构体形式存在。因而，本发明的化合物包括它们的各自的非对映体或对映体。化合物通常制备为消旋体，其可以方便地直接使用，但是如果期望，可以通过常规技术分离或合成单独的非对映体或对映体。这种消旋体和单独的非对映体或对映体及其混合物形成本发明的一部分。
如何制备和分离这种旋光体为本领域中公知的。特定的立体异构体可以通过使用对映纯或对映体富集的起始原料进行立体定向合成制备。起始原料或产物的特定的立体异构体可以通过本领域中公知的技术拆分和回收，如消旋形式的拆分；正相、反相和手性色谱法；重结晶；酶促拆分；或通过用于分级重结晶目的的试剂形成的加成盐的分级重结晶。拆分和回收特定的立体异构体的有用的方法在Eliel，E.L.、Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley：New York，1994；和Jacques，J等人，Enantiomers，Racemates，和Resolutions，Wiley：New York，1981中描述其每个都被全文并入本文作为参考。
另外还认识到存在于本发明的化合物上的官能团可以包含保护基。例如，本发明的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基如苄氧羰基或叔丁氧羰基取代。保护基已知为本身可以有选择地对官能度如羟基和羧基进行附加并从中除去的化学官能团。这些基团存在于化合物中使得这种官能度对该化合物所接触的化学反应条件是惰性的。本发明可使用多种保护基中的任一种。用于保护内酰胺的优选保护基包括甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基(“TBDMS”)、二甲氧基二苯基甲基(“DMB”)、酰基、苄基、和甲氧基苄基。用于保护羟基的优选基团包括TBS、酰基、苄基(“Bn”)、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、和甲氧基甲基。本领域技术人员采用的许多其它标准保护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第二版，Wiley & Sons，1991中找到。
合成
制备本发明表1-3中所示的实施例的一般路线如图解1-18中所示。用于制备实施例的中间体及其质谱数据如表B中所示。试剂和起始原料为市售的或者通过本领域技术人员公知的技术容易地合成。本发明公开的所有方法都考虑了以任何规模进行实践，包括毫克规模、克规模、多克规模、千克规模、多千克规模或工业规模。除非另外说明，合成图解中的所有取代基的定义都如前所述。
表B
Figure S04841770520060821D000301
Figure S04841770520060821D000321
制备本发明的吡咯并咔唑类化合物的一般方法在美国专利5,705,511和6,630,500；PCT公开WO 00/475 83；J.HeterocyclicChemistry，2001，38，591；和J.Heterocyclic Chemistry，2003，40，135中描述。通常，表B中所列的中间体的内酰胺氮或中间体醇基团可被保护基如乙酰基、取代的甲硅烷基、苄基、Boc、或二甲氧基二苯基甲醇保护。
用于制备表2中实施例的包含2-甲基-吡咯F-环的中间体I-20使用专利5,705,511和J.Heterocyclic Chemistry，2003，40，135中所述的方法从β-酮，2-甲基-1，4，6，7-四氢-5H-吲唑-5-酮(Peet，N.P.、LeTourneau，M.E.，Heterocycles，1991，32，41)制备。
图解1
Figure S04841770520060821D000331
如图解1所示，表3中的N1-甲基吡唑衍生物从1-甲基α-酮制备(J.Chem.Res.，1986，1401)。N2-甲基吡唑中间体根据J.HeterocyclicChem，1992，19，1355中的操作制备。
图解2.
Figure S04841770520060821D000341
如图解2中所示，实施例1-6可通过使用三氟醋酐将羟甲基转化为活化的全三氟醋酸酯中间体而从中间体I-1制备。这种中间体可进一步原地与醇、胺、或酰胺反应，以产生适当的产物。在某些情况下，醇可作为溶剂起作用，另外的适当的溶剂还包括二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。羟基甲基中间体可如美国专利6,630,500和本文中所述通过还原相应的醛或酯中间体而容易地制备。或者，该衍生物可通过在适当的醇的存在下、在适当的溶剂如二氯甲烷或二氯甲烷中用酸催化剂如樟脑磺酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸处理羟基甲基中间体I-1制备。
图解3.
Figure S04841770520060821D000342
如图解3中所示，杂环烷基衍生物可通过使酯中间体I-2与乙醇胺反应制备。更长链的氨基醇如3-氨基丙醇和4-氨基丁醇产生相应的环扩大的六元或七元杂环烷基。乙二胺和更长烷基链的二胺可用于产生类似的咪唑啉和环扩大的二胺杂环烷基衍生物。
图解4.
Figure S04841770520060821D000351
如图解4中所示，通过将使用标准的Friedel-Crafts酰化反应(在美国专利6,630,500和本文中描述)制备的适当的酮-酯中间体与肼或N-取代的肼衍生物反应制备实施例9-11和328-329。
图解5.
Figure S04841770520060821D000352
中间体1-3                     实施例8
如图解5中所示，从α，β-不饱和酯(如专利5,705,511中所述，通过使用丙烯酸乙酯的Heck反应制备)与肼制备实施例8。N-取代的肼衍生物可用于产生N-取代的衍生物。
图解6.
R＝H，烷基                    实施例12-28；232-235
如图解6中所示，通过将醛或烷基-酮中间体与二醇、二硫醇或羟基-硫醇试剂和酸催化剂如CSA或对甲苯磺酸在适当的非质子溶剂如甲苯、苯、或NMP中反应制备环状缩醛和环状硫缩醛实施例12-28和232-235。二醇或二硫醇试剂可在烷基链上具有取代，如在实施例14、15、18-24、28中。也可使用标准的氧化剂如过氧化氢或mCPBA将硫醚衍生物转化为亚砜或砜。
图解7.
Figure S04841770520060821D000361
如图解7中所示，环烷基和杂环烷基酮衍生物和环烷基烷基和杂环烷基烷基衍生物，如实施例32-38，可通过在路易氏酸催化剂如AlCl3或FeCl3的存在下在溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯、或二硫化碳中用适当的酰基氯、羧酸、混合的羧酸磺酸酸酐或混合的羧酸酸酐处理适当的吡咯并咔唑制备。可以使用标准的还原剂如硼氢化钠(如实施例37中)或LiAlH4将得到的酮还原成醇。环烷基醇或杂环烷基醇的羟基可通过在二氯甲烷中用三氟乙酸和三乙基硅烷(如实施例38和309中)处理替换为氢。
图解8.
Figure S04841770520060821D000371
中间体1-9-1-11                    实施例39-42
图解8表示得到杂环烯基衍生物如实施例39-42的路线。可以通过标准的化学或催化氢化方法将烯进一步还原为相应的杂环烷基衍生物。
图解9.
Figure S04841770520060821D000372
图解9表示制备取代的或未被取代的2-、3-、4-哌啶基衍生物如实施例43的路线。从中间体I-12开始，可以使用阮内镍催化剂将吡啶基环催化还原成饱和的哌啶基。或者，使用对实施例44和45所述的方法，可以通过Stille或Suzuki偶联反应、使用适当的哌啶基锡烷(stannane)或硼酸酯将哌啶基结合，随后将其还原为饱和的哌啶基。可通过对实施例46-48所述的标准的烷基化反应将哌啶基的氮烷基化。也可使用标准的芳基或杂芳基Stille和Suzuki偶联技术制备稠合的杂环烷基-芳基衍生物。
图解10.
Figure S04841770520060821D000381
图解10表示使用标准方法制备实施例49-51的路线。
图解11.
Figure S04841770520060821D000391
图解11表示制备氨基甲酸酯型衍生物如实施例52-53、和404-422的路线。制备N，N-二取代的氨基甲酸酯的替代方法利用硝基苯基碳酸酯中间体，可将其用不同的伯或仲胺处理。类似地，脲、O-氨基甲酸酯、和N-氨基甲酸酯衍生物可以从适当的胺或酚中间体与异氰酸酯或氯甲酸酯的反应制备或从适当的硝基苯基碳酸酯、硝基苯基氨基甲酸酯、或三氯甲基羰基的反应制备(参见J.Org.Chem.，2003，68，3733-3735)。醚衍生物如实施例60-67可使用有机合成领域技术人员已知的标准烷基化技术从酚中间体制备。
图解12.
图解12表示制备杂环烷基内酯衍生物如实施例68、70-74的方法。
将中间体酮-酯还原为羟基-酯中间体，其环化为内酯。
图解13.
图解14.
Figure S04841770520060821D000402
图解13-15表示环醚衍生物的制备。通过经标准Friedel-Crafts型酰化反应(在美国专利6,630,500和本文中描述的)制备的酮-酯中间体的形成建立环醚基团。氯代羰基和酯之间的烷基间隔团可为取代的或未被取代的。然后使用在THF中的LiBH4或在乙醇中的NaBH4将酮-酯还原成二醇中间体。可以通过在二氯甲烷或二氯乙烷中用酸如三氟乙酸处理使环闭合。如图解14所示，可以在环醚的建立之后使用碱和亲电子试剂引入R2基团，或如图解15所示，可以首先建立R2基团，随后形成环状醚环。
图解16.
Figure S04841770520060821D000411
中间体1-24-1-27        实施例29，169，236-286，277-300
图解16表示使用本领域已知的标准方法从适当的醛或酮制备肟和腙衍生物(如实施例29、169、236-286和277-300)。
图解17.
图解17表示芳基胺衍生物如实施例287-306的制备。使芳基胺试剂与溴代中间体结合，随后在DMF/MeOH中使用RaNi和氢气形成内酰胺。
图解18.
Figure S04841770520060821D000421
中间体1-29                         实施例309
图解18表示制备杂芳基胺衍生物如实施例309-318的路线。通过用适当的烷基碘化物或烷基溴化物将适当的氰基-酯烷基化随后硝化并且随后进行RaNi还原，得到氨基-内酰胺而制备氨基中间体I-29和I-37。氨基内酰胺中间体与适当的杂芳基溴化物或杂芳基氯化物反应产生所需的化合物。
实施例
本发明的其它特征在如表1-3中所示的示例性实施方案的说明中变得显而易见。表1-3的化合物在本文中所述的靶标中在0.1nM到10μM的浓度范围内表现出活性。给出这些实施例用于说明本发明，其不用于限制本发明。
表1
Figure S04841770520060821D000431
*除非另外指出，R1为H
Figure S04841770520060821D000461
Figure S04841770520060821D000501
Figure S04841770520060821D000521
Figure S04841770520060821D000531
表2
*除非另外指出，R1为H
Figure S04841770520060821D000553
Figure S04841770520060821D000571
Figure S04841770520060821D000591
Figure S04841770520060821D000611
Figure S04841770520060821D000621
Figure S04841770520060821D000671
Figure S04841770520060821D000681
Figure S04841770520060821D000701
Figure S04841770520060821D000711
Figure S04841770520060821D000721
Figure S04841770520060821D000731
表3
Figure S04841770520060821D000742
Figure S04841770520060821D000751
表4
Figure S04841770520060821D000771
Figure S04841770520060821D000781
实施例1-3的一般方法
在室温下向反应管中的二醇中间体I-1(1当量)在适当的醇中、或在适当的醇与二氯甲烷或氯仿中的悬浮液中慢慢地加入三氟醋酐(1-2当量)。将反应管用氮气吹扫并紧密地密封。将混合物在室温下搅拌1-2小时，然后加热到80℃，维持2-60小时，并通过HPLC监视起始原料的消失。在完成时，使反应冷却到室温，浓缩并通过将残余物与乙醚研磨或通过过滤收集得到的沉淀物、或用适当的有机溶剂从反应混合物提取产物进行后处理。通过与乙醚研磨或在硅胶上的急骤色谱法(使用乙酸乙酯、或乙酸乙酯与己烷的混合物洗脱)将固体产物纯化。
实施例1.白色固体，1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(t，6H)，1.50(m，4H)，1.93(m，2H)，3.46(m，2H)，4.52(s，2H)，4.62(s，2H)，4.73(m，3H)，4.89(s，2H)，7.37(m，2H)，7.48(m，1H)，7.66(m，2H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H)，9.47(d，1H)；MS(m/e)469(M+1)。
实施例2.1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(d，6H)，1.47(m，2H)，1.70(m，1H)，1.96(m，2H)，3.52(m，4H)，4.56(s，2H)，4.64(s，2H)，4.77(m，2H)，4.93(s，2H)，7.40(m，2H)，7.51(d，1H)，7.69(m，2H)，7.94(s，1H)，8.58(s，1H)，9.48(d，1H)；MS(m/e)469(M+Na)。
实施例3.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.51(m，2H)，1.98(m，4H)，3.52(m，2H)，3.67(m，1H)，3.84(m，2H)，4.58(s，2H)，4.73(s，2H)，4.79(m，4H)，4.95(s，2H)，7.28-7.48(m，2H)，7.54(d，1H)，7.67-7.80(m，2H)，7.96(s，1H)，7.60(s，1H)，9.51(d，1H)；MS(ESI)：m/e 505(M+Na)+。
实施例4-6的一般方法
在5℃和氩气氛下向充分搅拌的中间体二醇I-1(0.150g，0.37mmol)在7mL二氯甲烷中的悬浮液中顺序地加入三氟醋酐(0.395g，1.88mmol)和N-甲基吗啉(0.152g，1.5mmol)。将得到的悬浮液在室温下另外搅拌3小时，并在真空下除去低沸点溶剂。将固体悬浮在70mL乙腈中丙加入过量的胺或酰胺，然后回流18小时，并在真空下除去乙腈。将粗物质溶解于THF和MeOH的混合物(1∶1，7mL)中并用10mL的0.5M NaOMe-MeOH溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在真空下除去低沸点溶剂，将反应混合物用水淬灭。将固体过滤，用水洗并干燥，得到粗的固体。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到纯的产物。
实施例4.1H NMR(CD3)2SOδ：1.86-1.99(m，2H)，2.0-2.46(m，m，4H)，3.15(t，2H)，3.35-3.47(m，2H)，4.45-4.52(m，4H)，4.71-4.73(m，2H)，4.88(s，2H)，7.30-7.41(m，3H)，7.62-7.69(m，2H)，7.82(s，1H)，8.55(s，1H)，9.46(d，1H)；MS：m/e 466(M+1)。
实施例5.1H NMR(CD3)2SOδ：1.68(br s，4H)，1.90-1.92(m，2H)，2.11-2.14(m，2H)，3.09-3.22(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，4.50(s，1H)，4.65-4.74(m，4H)，4.87(s，2H)，7.32-7.41(m，3H)，7.61-7.68(m，2H)，7.81(s，1H)，8.53(s，1H)，9.46(d，1H)；MS：m/e 480(M+1)。
实施例6.1H NMR(CD3)2SOδ：1.91-193(m，2H)，3.42-3.46(m，2H)，4.50(s，2H)，4.69-4.74(m，2H)，4.88(s，2H)，5.70(s，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.73(d，1H)，8.14(s，1H)，8.59(s，1H)，9.26(s，1H)，9.46(d，1H)，10.76(S，1H)。
实施例7.
在室温下在氮气下向搅拌的乙醇胺(43.9μL，0.729mmol)的THF(4mL)溶液中加入氢化钠(17.5mL，0.729mmol)。将反应混合物搅拌1小时并加入酯中间体I-2(166mg，0.243mmol)的THF(4mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水淬灭，用二氯甲烷提取并用水和盐水洗。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色残余物。将残余物溶解于二氯甲烷中并在冰浴中冷却到0℃。慢慢地滴加二氯亚砜(70.9μL，0.972mmol)。混合物变为红橙色，将其回温到室温，维持1.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，倾倒在冰上并用固体碳酸钾中和到pH9。形成固体沉淀物，通过过滤收集该固体并通过在硅胶上的制备性TLC纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到微黄褐色固体(10.3mg，10％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(m，2H)，3.03(t，2H)，3.82(s，3H)，4.00(t，2H)，4.45(t，2H)，4.84(s，2H)，6.83(d，1H)，8.00(d，1H)，8.19(d，1H)，8.39(s，1H)，11.91(s，1H)；MS(ESI)：m/e 424(M+1)+。
实施例8.
将在无水DMF(3.2mL)中的3-溴代中间体I-3(0.224g)、丙烯酸乙酯(170μL)、乙酸Pd(II)(3.5mg)、三(O)甲苯基膦(18.6mg)、和TEA(0.3mL)加热到90℃，维持21小时。收集形成的灰色粉末并用二氯甲烷(15mL)稀释，用2％柠檬酸和NaCl溶液洗涤并干燥。蒸发溶剂得到暗褐色胶状物，将其磨碎得到橙色固体，1H NMR显示为产物。将乙烯基酯中间体(120mg)与60μL的肼在200μL乙醇中混合并加热到70℃，维持3小时。将得到的棕色胶状物用乙酸乙酯稀释。抛弃沉淀出来的深色的胶状物。将乙酸乙酯溶液蒸发，得到泡沫状固体。HPLC显示存在有60％的产物；MS m/e 453(M+1)+。
实施例9.
步骤A.
向搅拌的氯化铝(0.47g，0.00353mol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中加入3-甲氧甲酰基丙酰氯(0.43mL，0.00353mol)。反应逐渐地变得均匀。向混合物中加入中间体I-4(0.5g，0.00141mol)的悬浮液。将橙色的反应混合物加热回流过夜。将混合物冷却到室温，倾倒在冰上并加入浓HCl。将混合物搅拌30分钟并通过过滤收集固体(0.52g，79％收率)。
步骤B.
在氮气下向搅拌的得自步骤A的产物(40mg，0.08mmol)的DMF(5mL)溶液中加入肼(11.7mL，0.242mmol)。将混合物加热回流过夜并通过HPLC监视起始原料的消失。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩为油状物。产物通过制备性HPLC纯化，得到产物，为褐色固体(22％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.86(m，2H)，3.02(m，2H)，3.14(t，2H)，3.41(t，2H)，3.82(s，3H)，4.85(s，2H)，6.85(d，1H)，6.91(s，1H)，7.59(d，1H)，7.94(d，1H)，8.19(d，1H)，8.26(s，1H)，8.34(s，1H)，10.86(s，1H)，11.78(s，1H)；MS(ESI)：m/e 451(M+1)+。
实施例10.
将溶解于DMF(3mL)中的在实施例9步骤A中产生的酯中间体(110mg，0.222mmol)置于密封的玻璃反应管中。向反应混合物中加入甲基肼(35.4μL，0.666mmol)，将管密封并加热到80℃，维持96小时。将混合物冷却到室温并在真空中除去溶剂，得到黄色油状物。向油状物中加入水并通过过滤收集形成的沉淀。将固体通过硅胶上的制备性TLC色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到褐色固体(12％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(t，2H)，2.86(m，2H)，3.03(m，2H)，3.17(t，2H)，3.37(s，3H)，3.82(s，3H)，4.86(s，2H)，6.83(d，1H)，6.91(s，1H)，7.60(d，1H)，7.98(d，1H)，8.19(d，1H)，8.27(s，1H)，8.41(s，1H)，11.8(s，1H)；MS(ESI)：m/e 465(M+1)+。
实施例11.
这个化合物以与实施例9类似的方法制备，使用得自步骤A的酯(110mg，0.259mmol)和2-羟基乙基肼(52.6μL，0.777mmol)。将反应混合物加热到100℃，维持48小时。在真空中除去反应溶剂，留下橙色油状物，将其通过硅胶上的制备性TLC色谱法纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到黄色固体(38mg，30％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.56(dd，2H)，2.85(dd，2H)，3.02(dd，2H)，3.16(dd，2H)，3.67(dd，2H)，3.85(dd，2H)，3.82(s，3H)，4.69(t，1H)，4.86(s，2H)，6.83(d，1H)，6.91(s，1H)，7.61(d，1H)，7.99(d，1H)，8.20(d，1H)，8.26(s，1H)，8.41(s，1H)，11.79(s，1H)；MS(ESI)：m/e 495(M+1)+.
醛中间体I-5的合成
在室温下在氮气下向茚并咔唑中间体I-40(8.0g，0.258mol)在乙腈(300mL)中的悬浮液中加入丙烯酸乙酯(4.19mL，0.387mol)，随后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.93mL，0.013mol)。在加入DBU之后，反应的颜色从橙色变为绿色。将反应混合物加热回流过夜。在整个反应过程中混合物保持为多相状态并且颜色变深。在18小时之后取出小份样品并通过过滤收集固体。样品的1H NMR显示没有起始原料剩余。将反应混合物冷却到室温并通过过滤收集固体。将固体用冷的乙腈洗涤若干次并在55℃下在真空中干燥，得到浅橙色固体(5.4g，78％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.72(t，3H，J＝6.8)，2.87(m，2H)，3.89(q，2H，J＝6.8)，4.49(s，2H)，4.88(s，2H)，4.92(m，2H)，7.29-7.48(m，3H)，7.50-7.73(m，3H)，7.96(d，1H，J＝7.33)，8.56(s，1H)，9.47(d，1H，J＝7.33)。向充分搅拌的酯中间体(10g，24.3mmol)和1，1-二氯甲基甲基醚(55.6g，488mmol)在二氯甲烷(250mL)和甲苯(40mL)的混合物中的悬浮液中加入氯化锡(IV)(95.1g，365mmol，1M的二氯甲烷溶液)。在室温下反应4.5小时之后，将反应用2N HCl(150mL)淬灭并在真空下除去二氯甲烷和甲苯。向粗的残余物中加入另外量的2N HCl(350mL)和叔丁基甲基甲基醚(200mL)。将得到的悬浮液在室温下另外搅拌14小时并过滤，用叔丁基甲基甲基醚洗涤。将粗物质悬浮在乙酸乙酯(125mL)和四氢呋喃(125mL)的混合物中并在室温下搅拌14小时，然后过滤并用冷的乙酸乙酯洗涤，得到8.4 g的醛(79％收率)。1H NMR：(DMSO-d6)δ：0.98(t，3H)，2.92(t，2H)，3.88(q，2H)，4.65(s，2H)，4.92-5.08(m，4H)，7.25-7.45(m，2H)，7.75(d，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)，8.52(s，1H)，8.69(s，1H)，8.95(s，1H)，10.18(s，1H)；MS m/e 439(M+1)。
环状缩醛和硫缩醛实施例12-28的一般方法
在氩气氛下将中间体I-5(0.2g，0.45mmol)、二醇或硫醇(＞4.5mmol)、对甲苯磺酸(0.13g，0.68mmol)和大孔树脂(1g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)和甲苯(25mL)的混合物中的混合物用Dean-Stark装置回流2天。将反应混合物过滤，用1-甲基2-吡咯烷酮和THF洗涤，然后浓缩。将油状液体用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用水洗，得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化得到纯的产物。将产物(1mmol)溶解于THF(4mL)中并在0℃加入硼氢化锂(5mmol)(1M的THF溶液)，然后在室温下搅拌14小时。将反应用NaHCO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯提取(3×20mL)。将合并的有机层用盐水洗，干燥并浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化得到纯的产物。
实施例12：1H NMR，(DMSO-d6)δ：1.82-2.00(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，3.95(t，2H)，4.12(t，2H)，4.51(s，2H)，4.65-4.80(m，2H)，4.91(s，2H)，5.90(s，2H)，7.32-7.45(m，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.80(d，1H)，7.98(s，1H)，8.58(s，1H)，9.48(d，1H)；MS m/e：441(M+1)。
实施例13：1H NMR，(DMSO-d6)δ：1.82-1.95(m，2H)，3.42-3.62(m，2H)，3.95(t，2H)，4.25-4.39(d，d，2H)，4.65(s，2H)，4.63-4.72(m，2H)，4.89(s，2H)，5.72(s，1H)，7.32-7.55，(s，2H)，7.68(d，1H)，7.69-7.82(m，2H)，7.96(s，1H)，8.55(s，1H)，9.48(d，1H)；MS m/e 455(M+1)。
实施例14：1H NMR，(DMSO-d6)δ：0.80(s，3H)，1.28(s，3H)，1.97-2.33(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，3.69-3.76(d，d 4H)，4.55(s，2H)，4.73-4.77(m，2H)，4.93(s，2H)，5.62(s，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，7.74(d，1H)，8.01(s，1H)，8.51(s，1H)，9.51(d，1H)；MSm/e483(M+1)。
实施例15：1H NMR，(DMSO-d6)δ：1.19-1.38(4×d，6H)，1.96-1.99(m，2H)，3.41-3.53(m，2H)，3.82-3.87(m，2H)，4.55(s，2H)，4，72-4.79(m，2H)，4.94(s，2H)，6.10(s，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.61-7.68(m，2H)，7.75(d，1H)，8.02(s，1H)，8.53(s，1H)，9.5 1(d，1H)；MS m/e 469(M+1)。
实施例16：MSm/e 529(M+1)。
实施例17：MSm/e 487(M+1)。
实施例18：MSm/e 609(M+1)。
实施例19：MSm/e 567(M+1)。
实施例20：MSm/e 511(M+1)。
实施例21：MSm/e 557(M+1)。
实施例22：MSm/e 515(M+1)。
实施例23：MSm/e 539(M+1)。
实施例24：MSm/e 497(M+1)。
实施例25：MSm/e 515(M+1)。
实施例26：MSm/e 473(M+1)。
实施例27：MSm/e 471(M+1)。
实施例28：MSm/e 497(M+1)。
实施例29.
向在吡啶(0.5mL)中的中间体I-6(30mg，0.07mmol)中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(33mg，0.282mmol，4eq)并将反应加热到100℃过夜。将反应真空浓缩，与水搅拌，收集产物并在80℃干燥。1HNMR(400MHz，DMSO)8.52(1H，s)，8.42(1H，s)，8.17(1H，s)，7.89(1H，d)，7.81(1H，d)，7.74(1H，d)，6.91(1H，s)，6.82(1H，d)，5.35(1H，s)，5.01(1H，t)，4.81(2H，s)，4.68(2H，d)，3.86(6H，m)，3.56(1H，m)，3.30(2H，m)，2.79(2H，m)，1.90(2H，m)，1.68(4H，m)。MS m/e 526(M+1)+。
实施例30.
将氨基甲基中间体I-7(50mg，0.11mmol)加入到搅拌的包含无水碳酸钠(23mg，0.22mmol，2eq)的10.65μl的溴化氰(0.11mmol)在无水乙醚(1mL)中的溶液中。将混合物搅拌2小时，然后使其回温到0℃，然后加入过量的溴化氰和碳酸钠。在搅拌过夜下使反应回温到室温，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将样品溶解于DMF中，悬浮在硅胶上，浓缩，然后在硅胶上色谱分离，使用甲醇/二氯甲烷(95/5增加到9/1)。将包含产物的级分浓缩，然后将残余物与乙醚研磨，收集并干燥。NMR(DMSO-d6)δ8.40(1H，s)，7.95(1H，s)，7.85(1H，d)，7.72(1H，d)，7.50(1H，d)，7.29(1H，m)，6.90(1H，s)，6.75(1H，d)，4.98(1H，m)，4.78(2H，s)，4.65(3H，m)，4.25(2H，d)，3.83(3H，m)，3.32(1H，m)，2.75(2H，m)，1.30(6H，d)。MSm/e＝481(M+1)+。
实施例31.
在氮气下向搅拌的中间体I-8(3.46g，7.1mmol)的DMF(30mL)溶液中加入乙烯基三丁基锡(3.11mL，0.0113mol)和二氯双(三苯膦)-钯(0.49g，0.00071mol)。将混合物加热回流过夜，然后冷却到室温，通过硅藻土过滤并真空浓缩为深色油状物。将油状物与乙醚研磨，并收集得到的沉淀物，通过硅胶上的急骤色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱然后用乙酸乙酯(100％)洗脱，得到黄色固体(2.3g，63％收率)。MS(ESI)：m/e 515(M+1)+。在室温下在氮气下向搅拌的该产物(0.44g，0.855mmol)的THE(10mL)溶液中加入四氧化锇(8.55mL，0.855mmol，0.1M溶液)和吡啶(0.55mL，6.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体，其通过硅胶上的急骤色谱法纯化得到黄色固体(0.33g，72％收率)。MS(ESI)：m/e 549(M+1)+。向搅拌的这种二醇(83mg，0.151mmol)在苯(8mL)的悬浮液中加入1，1′-羰基二咪唑(48.9mg，0.302mmol)。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却到室温。在真空中除去溶剂，得到褐色固体，将其与水研磨并通过过滤收集。将固体通过硅胶上的制备性TLC色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到淡黄色的固体(25％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.73(m，2H)，3.25(m，4H)，3.82(s，3H)，3.85(m，2H)，4.35(s，2H)，4.64(t，1H)，4.75(s，2H)，4.94(t，1H)，6.11(t，1H)，6.82(d，1H)，6.89(s，1H)，7.15(d，3H)，7.63(d，1H)，7.82(d，1H)，7.90(d，1H)，8.12(s，1H)，8.46(s，1H)，MS(ESI)：m/e 575(M+1)+，597(M+Na)+。
实施例32.
在室温下在氮气下向搅拌的氯化铝(0.23g，1.76mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)的悬浮液中加入在1，2-二氯乙烷(3mL)中的3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(0.19g，1.76mmol)。混合物逐渐地变得均匀，加入I-4(0.25g，0.705mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的悬浮液。将反应混合物加热到60℃过夜。制备另外的酰化剂(2当量)并将其加入到反应混合物中。混合物继续在60℃加热，维持另外的一小时。将混合物倾倒在冰上并加入浓HCl。通过过滤收集得到的沉淀物并通过硅胶上的制备性TLC色谱法纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到微黄褐色固体(70％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(m，1H)，1.58(m，1H)，2.31(m，1H)，2.41(m，1H)，2.86(m，2H)，3.03(m，2H)，3.82(s，3H)，4.86(q，2H)，6.83(d，1H)，6.92(s，1H)，7.62(d，1H)，8.13(d，1H)，8.20(d，1H)，8.45(s，1H)，8.62(s，1H)，12.02(s，1H)；MS(ESI)：m/e 467(M+1)+，489(M+Na)+。
实施例33-36使用实施例32的一般方法制备。
实施例33.MS(ESI)：m/e467(M+1)+
实施例34.MS(ESI)：m/e407(M+1)+
实施例35.MS(ESI)：m/e479(M+1)+
实施例36.MS(ESI)：m/e505(M+1)+
实施例37.
这个化合物通过实施例36的硼氢化钠还原制备。MS(ESI)m/e439(M+1)+
实施例38.
这个化合物通过用在CH2Cl2中的TFA和三乙基硅烷处理实施例37制备。MS(ESI)m/e 423(M+1)+。
实施例39
将溴中间体I-9(68mg，0.139mmol)、三丁基甲锡烷基二环氧乙一烯(104mg，0.277mmol)、和双(三苯膦)二氯化钯(5mg)在2mL无水N，N-二甲基甲酰胺中合并并加热到80℃，维持16小时。将混合物浓缩在700mg二氧化硅上并试样于二氧化硅床。采用1-3％甲醇∶二氯甲烷梯度的中压液相色谱法得到47mg的黄色固体。NMR(DMSO-d6)δ9.55(d，1H)，8.6(s，1H)，7.95(s，1H)，7.6-7.75(m，3H)，7.3-7.45(m，2H)，7.05(s，1H)，5.0(s，2H)，4.75(t，2H)，4.58(s，2H)，4.3(br s，2H)，4，15(m，4H)，2.15(m，2H)，2.05(s，3H)。MS(ES+)：495(M+1)。
实施例40
将约40mg的实施例39搅拌三小时，然后与在50mL甲醇∶水(25∶1)中的40mg碳酸钾一起加热到回流，维持二小时。将溶液浓缩到约5mL。加入10mL水并将溶液冷却到0℃，通过过滤收集产物。将白色-黄色固体用水洗涤并在真空中干燥，得到28mg产物。NMR(DMSO-d6)δ9.55(d，1H)，8.6(s，1H)，7.95(s，1H)，7.6-7.75(m，3H)，7.35-7.5(m，2H)，7.05(s，1H)，5.0(s，2H)，4.8(br s，2H)，4.6(s，2H)，4.35(br s，2H)，4.17(br s，2H)，3.53(br s，2H)，2.0(m，2H)。
实施例41.
在密封的反应管中，向在DMF(1mL)中的溴代中间体I-10(50mg，0.109mmol)中加入双(三苯膦)氯化钯(II)(4mg，0.005mmol，5mol％)和2-(三丁基甲锡烷基)-5，6-二氢-[1，4]-二氧杂芑(82mg，0.218mmol)并加热到90℃过夜。减压除去DMF并将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠、盐水洗，然后用硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂并蒸发溶剂。产物通过硅胶上的色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(70％增加到100％乙酸乙酯)洗脱。将包含产物的级分浓缩，并将得到的固体在80℃干燥12小时。MS m/e 467(m+1)+。
实施例42.
这个化合物以与实施例41同样的方法使用溴代中间体I-11制备。1H NMR(DMSO-d6)11.90(1H，s)，9.22(1H，d)，8.41(1H，s)，7.92(1H，m)，7.53(2H，s)，7.28(1H，s)，6.98(2H，m)，4.92(2H，s)，4.30(2H，m)，4.10(4H，m)，3.89(3H，s)。MS m/e 425(m+1)+
实施例43.
向在DMF(1mL)中的中间体I-12(100mg)中加入氢氧化钯(5mg)和一滴浓HCl。反应混合物在Parr装置上在50psi下氢化5小时。通过过滤除去催化剂并真空浓缩溶剂。将得到的固体与乙醚研磨，收集并干燥。MS m/e 496(M+1)+。
实施例44.
这个化合物以与实施例40同样的方式使用中间体I-9和1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸制备。MSm/e 450(M+1)+。
实施例45.
这个化合物通过在碳载钯上的氢化从实施例44制备。MSm/e452(M+I)+。
实施例46-48通过用适当的亲电子试剂处理从实施例45制备。
实施例46.MSm/e 452(M+1)+。
实施例47.MSm/e 530(M+1)+。
实施例48.MSm/e 559(M+1)+。
实施例49.
步骤A：
在室温下向充分搅拌的中间体I-13(4.4g，11.9mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(51mL)和二氯甲烷的混合物(51mL)中的悬浮液中顺序地加入三乙胺(2.99g，29.6mmol)、催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(0.2g)和醋酐(3.04g，29.8mmol)。在室温下反应16小时之后，反应用水(150mL)淬灭，并在真空下除去二氯甲烷。将固体过滤，用水洗并干燥，得到产物(4.5g，90％收率)。1H NMR，(DMSO-d6)δ：2.01(s，3H)，2.06-2.18(m，2H)，4.06-4.16(m，2H)，4,51(s，2H)，4.75-4.87(m，2H)，4.92(s，2H)，7.27-7.78(m，6H)，8.00(d，1H)，8.54(s，1H)，9.51(d，2H)。
步骤B：
在室温下向充分搅拌的得自步骤A的产物(0.5g，1.21mmol)和1，1-二氯甲基甲基醚(1.39g，12.19mmol)在二氯甲烷(42mL)和甲苯(5mL)的混合物中的悬浮液中加入氯化锡(IV)(2.37g，9.11mmol)(1M的二氯甲烷溶液)。反应在室温下进一步搅拌4小时，在50℃搅拌45分钟，然后在室温下用2N HCl(25mL)淬灭反应。在真空下除去二氯甲烷并将在室温下将水层与叔丁基甲基甲基醚(30mL)研磨14小时。将固体过滤，用水和叔丁基甲基甲基醚洗，然后干燥，得到粗产物，将其与叔丁基甲基甲基醚(20mL)研磨，得到产物(0.43g，81％收率)。1HNMR，(DMSO-d6)δ：2.00(s，3H)，2.15-2.27(m，2H)，4.10-4.16(m，2H)，4.48(s，2H)，4.76-4.90(m，2H)，4.95(s，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.64(d，1H)，7.89(d，1H)，8.04(d，1H)，8.51(s，1H)，8.64(s，1H)，9.51(d，1H)，10.11(s，1H)；MS：m/e 439(M+1)。
步骤C：
将得自步骤B的产物(0.7g，1.6mmol)、N-甲基羟基胺·HCl(1.06g，12.7mmol)、和碳酸钠(1.18g，11.1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(13mL)中的混合物加热到80℃，维持18小时。在室温下将反应用水(80mL)淬灭并将固体过滤，用水洗并干燥，得到产物(0.68g，91％收率)。1HNMR，(DMSO-d6)δ：2.01(s，3H)，2.18-2.50(m，2H)，3.82(s，3H)，4.10-4.13(m，2H)，4.53(s，2H)4.78-4.79(m，2H)，4.91(s，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.66-7.68(d，1H)，7.79(d，1H)，8.00(s，1H)，8.31(d，1H)，8.59(s，1H)，9.16(s，1H)，9.50-9.52(d，1H)；MS m/e 468(M+1)。
步骤D：
将得自步骤C的产物(0.1g，0.21mmol)和乙酸烯丙酯(4mL)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的混合物加热到100℃，维持20小时，在真空下除去乙酸烯丙酯。反应用水(74mL)淬灭并将固体过滤，用水洗，然后干燥，得到粗产物，将其与四氢呋喃(1mL)和乙醚(20mL)的混合物研磨，得到实施例49(0.08g，66％收率)；MS m/e 568(M+1)。
实施例50
向充分搅拌的实施例49(0.195g，0.34mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氨的甲醇溶液(25mL)，然后加热到80℃，维持14小时。将反应浓缩到～2mL并慢慢地加入乙醚。将固体过滤，用乙醚洗并干燥，得到实施例50(89mg，53％收率)；MSm/e 484(M+1)。
实施例51
将得自实施例49步骤C的产物(0.171g，0.364mmol)和丙烯腈(5mL)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的混合物加热到100℃，维持14小时。在真空下除去丙烯腈并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到需要的产物(0.150，79％收率)。将产物悬浮在四氢呋喃(2mL)中并用氨的甲醇溶液(15mL)处理，然后加热到70℃，维持24小时。在真空下除去甲醇并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物(25mg，18％收率)。MS：m/e 479(M+1)。
实施例52-53的一般方法
将酚中间体I-14(0.05mmol)、异氰酸酯(0.05mmol)、碳酸氢铯(0.5mg)和四氢呋喃(0.5mL)的混合物在室温下搅拌1天。将溶剂蒸发并将残余物与乙酸乙酯和3N HCl搅拌8小时。通过蒸发除去乙酸乙酯并从固体倾析掉水溶液。将残余物与甲醇研磨并收集产物。
实施例52.(79％)MS m/e 546(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)11.60(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，1H)，7.80(t，1H)，7.59(s，1H)，7.52(d，1H)，7.34(m，H)，7.26(m，H)，7.19(m，H)，4.76(s，2H)，4.68(m，1H)，3.00(m，2H)，2.83(t，4H)，2.66(t，2H)，1.31(d，6H)。
实施例53.MS m/e 511(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)11.61(s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(t，1H)，8.16(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，1H)，7.50(d，1H)，7.33(d，2H)，7.19(d，2H)，6.86(s，1H)，6.78(d，1H)，4.77(s，2H)，4.69(m，1H)，4.28(d，2H)，4.18(d，1H)，3.00(t，2H)，2.82(t，2H)，1.31(d，6H)。
胺中间体I-15的合成：
向搅拌的溴代中间体I-8(2.44g，6.27mmol)在苯(180mL)/NMP(15mL)中的悬浮液中加入对甲苯磺酸(1.19g，6.27mmol)和4，4′-二甲氧基二苯甲醇(1.84g，7.5mmol)。将反应混合物加热到回流，维持18小时，然后冷却到室温。在真空中除去反应溶剂。将固体溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(4.44g)。将产物(2.28g，3.7mmol)以及二氯双(三苯膦)钯(210mg，0.3mmol)、三乙胺(1mL)和2-甲氧基乙(100mL)置于施伦克管(schlenk tube)中。加入一氧化碳，将管密封并加热到150℃。在4小时之后，加入另外的一氧化碳并将混合物继续加热。将这个操作再重复一次。在24小时的总反应时间之后，将混合物冷却到室温并通过硅藻土过滤。将硅藻土用THF洗并将滤液真空浓缩。固体通过硅胶上的急骤色谱法纯化，得到产物。
酸的制备：
在室温下向搅拌的酯(1当量)的溶液中一次性加入氢氧化锂(3当量)。将反应混合物加热到60℃，维持48小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用10％HCl和水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到产物。MS(ESI)：m/e 687(M+1)+。向搅拌的酸(1当量)的苯溶液中加入三乙胺(1.96当量)，随后加入二苯磷酰基叠氮化物(2当量)。将反应混合物加热到回流，维持3小时。加入胺(2mL)并将混合物冷却到室温。在真空中除去反应溶剂得到油状物。将该物质通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到I-16。使用具有催化性的浓HCl的在甲醇中的氢氧化钯在50psi氢气下进行48-96小时实现脱苄基，得到中间体I-15。
实施例54-58使用中间体I-15或I-16制备。
实施例54.(71％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.35(m，5H)，1.57(m，1H)，1.73(m，2H)，1.86(，2H)，2.82(m，2H)，3.50(m，2H)，3.84(m，5H)，4.64(m，2H)，4.73(s，2H)，6.06(m，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.41(d，1H)，7.58(d，1H)，7.91(d，1H)，8.08(s，1H)，8.32(d，2H)。
实施例55.(92％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.75(m，2H)，3.30(m，2H)，3.75(s，6H)，3.80(m，2H)，3.81(s，3H)，4.30(d，2H)，4.35(s，2H)，4.62(s，2H)，4.78(m，2H)，6.26(s，1H)，3.39(s，1H)，6.49(t，1H)，6.69(s，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，6.95(d，4H)，7.01(m，2H)，7.14(d，3H)，7.19(d，4H)，7.58(m，2H)，7.73(s，1H)，7.90(d，1H)，8.48(s，1H)。
实施例56.MS(ESI)m/e 630(M+1)+。
实施例57.(52％收率)。1H NMR(DMSO-d)：δ.2.75(m，2H)，3.74(s，6H)，3.29(m，2H)，3.82(s，5H)，3.84(m，2H)，4.36(s，2H)，4.65(s，2H)，4.83(m，2H)，6.70(s，1H)，6.84(d，1H)，6.91(s，1H)，6.96(d，4H)，7.01(m，2H)，7.15(m，4H)，7.22(d，4H)，7.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.91(d，1H)，8.04(s，1H)，10.1(s，1H)。
实施例58.浅灰褐色固体(51％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.09(t，6H)，2.79(m，2H)，3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，3.82(s，3H)，4.60(m，2H)，4.73(s，2H)，5.75(s，2H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.59(d，2H)，7.89(d，1H)，8.15(s，1H)，8.32(s，1H)；MS(ESI)：m/e 500(M+1)+。
实施例59.
将中间体I-17(46.3mg，0.1mmol)、Pd(二苄叉基丙酮)2(2.87mg，0.005mmol)、P(t-Bu)3(9.9μL，0.04mmol)、叔丁醇钠(14.4mg，0.15mmol)和吡咯烷(13μL，0.15mmol)在2.0mL二甲苯中的混合物在氩气下回流72小时。反应通过HPLC监控。将反应用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。将溶剂浓缩并将产物通过急骤色谱法纯化，使用己烷中的70％EtOAc洗脱，得到7.5mg(17％)的6-氰基-8-氟-2-吡咯烷-1-基-12，13-二氢-11H-11-氮杂茚并[2，1-a]菲-5-羧酸乙酯。MS：452m/e(M-H)-。在室温下将氰基酯中间体(6mg，0.013mmol)、阮内镍(20mg)在1.5mL DMF和0.15mL MeOH中的混合物在50psi H2下在Parr装置上氢化1周。反应通过HPLC监控。通过过滤除去催化剂并将溶剂浓缩，得到3.5mg(66％)的产物内酰胺。MSm/e 412(M+1)+。
实施例60.
在N2下向中间体I-14(16.5mg，0.041mmol)和碳酸铯(88mg，1.1eq)在2.0mL CH3CN中的混合物中加入环戊基溴(8.0μL，2.0eq)。在70℃搅拌24小时之后，混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。通过制备性TLC薄层板纯化，用CH2Cl2/MeOH展开，得到产物(4.0mg，23％)；MS：467m/e(M+1)+。
实施例61-67的合成的一般方法
方法A：
在N2下向羟基中间体(0.2mmol)、碘化钾(3.3mg，0.1eq)、N-四丁基溴化铵(0.1eq)、氢氧化铯水合物(3eq)和20mg 4分子筛在2.0mLCH3CN中的混合物中加入适当的烷基溴化物或烷基碘化物。在将混合物在50℃搅拌14-72小时之后，反应混合物用CH3CN稀释并通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并用水洗，用硫酸镁干燥。通过制备性TLC薄层板或用CH2Cl2/MeOH结晶进行纯化，得到所需的产物。
方法B：
在N2下向羟基中间体(0.2mmol)和碳酸铯(3eq)在2.0mL的CH3CN中的混合物中加入适当的烷基溴化物或烷基碘化物。在将混合物在50-80℃搅拌14-72小时之后，混合物用CH3CN稀释，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并用水洗，用硫酸镁干燥。通过制备性TLC薄层板或用CH2Cl2/MeOH结晶进行纯化，得到所需的产物。
方法C：
在N2下向羟基中间体(0.1mmol)、氢氧化钠(1.5eq.)和N-四丁基溴化铵(0.1eq)在0.5mL的CH2Cl2和0.5mL水中的混合物中加入适当的烷基溴化物。混合物在室温下搅拌14-72小时之后，将反应混合物浓缩并将残余物用水洗，用硫酸镁干燥。通过制备性TLC薄层板(用CH2Cl2/MeOH展开)或结晶进行纯化，得到所需的产物。
实施例61.
方法A；酚I-18和环戊基溴；14小时；制备性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率10％；MS：m/e 453 m/e(M+1)+
实施例62.
方法A；酚1-18和环己基碘；40小时；制备性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率10％；MS：m/e 467 m/e(M+1)+。
实施例63.
方法B；酚I-18和3-溴代环己烯；在80℃，48小时；制备性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率19％；MS：m/e 487 m/e(M+Na)+
实施例64.
方法A；酚1-18和溴代丙二酸二甲酯；在80℃，48小时；制备性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率18％；MS：m/e 537 m/e(M+Na)+
实施例65.
方法A；酚I-18和4-溴-1，7-二乙氧基-庚烷；在80℃，24小时；制备性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；收率3％；MS：m/e571m/e(M+1)+
实施例66和实施例67.
方法A；酚1-19和环戊基溴；在50℃，20小时；制备性TLC(10％MeOH，在CH2Cl2中)；实施例66收率(5％)；MS：499m/e(M+Na)+；实施例67收率(20％)；MS 431m/e(M+Na)+。
实施例68.
在氮气下向搅拌的氯化铝(0.35g，0.0026mol)在二氯甲烷(8mL)中的悬浮液中加入3-甲氧甲酰基丙酰氯(0.323mL，0.0026mol)。混合物逐渐地变得均匀，加入中间体I-13(0.32g，0.00087)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的悬浮液。将反应混合物加热回流过夜。制备另外的酰化剂(1当量)并将其加入到反应混合物中。在加热另外的3小时之后，将混合物冷却到室温。将反应混合物倾倒在冰上，加入浓HCl以及另外的二氯甲烷。将混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到褐色固体(0.41g，78％收率)。向搅拌的上述化合物(100mg，0.167mmol)在THF/H2O(4mL，3∶1)的溶液中一次性加入硼氢化钠(12.6mg，0.334mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去反应溶剂并向烧瓶中加入另外的水。通过过滤收集得到的沉淀物。使用硅胶上的制备性薄层色谱法进行进一步的纯化，使用5％甲醇/氯仿作为展开溶剂，得到白色固体(52mg，52％收率)。MS(ESI)：m/e 599(M+1)+。在氮气下向前述产物(25mg，0.0418mmol)的THF(6mL)溶液中一次性加入氢化钠(5mg，0.125mmol)。混合物最初在0℃搅拌，然后回温到室温。将黄色的反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体。固体通过制备性薄层色谱法纯化，在5％甲醇/氯仿中展开，得到产物(12.6mg，53％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ0.93(m，2H)，2.16(m，2H)，2.38(m，1H)，2.64(s，5H)，2.77(m，3H)，2.79(m，2H)，3.71(s，3H)，4.01(s，2H)，4.15(m，2H)，4.46(s，2H)，4.52(m，2H)，5.72(m，1H)，7.36(t，1H)，7.49(m，4H)，7.62(s，1H)，9.43(宽s，1H)；MS(ESI)：m/e 567(M+1)+。
实施例69.
向氯化铝(0.17g，1.24mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中加入2，2-二甲基琥珀酸酐(0.16g，1.98mmol)。将混合物搅拌20分钟并加入中间体I-4(0.22g，9.88mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的悬浮液。混合物在油浴中加热到70℃并过夜。加入另外的酰化剂(2当量)并继续加热1小时。将反应混合物冷却到室温并倾倒在冰上。加入浓HCl(2mL)，形成沉淀物。通过过滤收集固体，得到褐色固体(0.25g，85％收率)。MS(ESI)：m/e 483(M+1)+。在室温下在氮气下向搅拌的前述产物(183mg，0.3 8mmol)的THF(2mL)/甲醇(1mL)溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.5mL)。反应混合物变得混浊并且观察到气体的剧烈放出。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去反应溶剂得到黄色薄膜。将薄膜与二氯甲烷/甲醇研磨并通过过滤收集固体。固体通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，得到浅黄色固体(180mg，96％收率)。MS(ESI)：m/e 497(M+1)+。在氮气下向搅拌的前述产物(180mg，0.362mmol)的THF(5mL)溶液中滴加硼氢化锂(1.45mL，1.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物冷却并用水淬灭。观察到气体的剧烈放出。在室温下搅拌1小时之后，在真空中除去反应溶剂，得到白色固体，将其与水研磨。通过过滤收集固体并通过硅胶上的制备性TLC薄层色谱法纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到褐色固体(90.3mg，53％收率)。MS(ESI)：m/e 471(M+1)+。在室温下在氮气下向前述产物(40mg，0.085mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中滴加三氟乙酸(6.5μl，0.085mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去反应溶剂，得到棕褐色固体，其通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到褐色固体(28mg，74％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.19(d，6H)，1.73(t，1H)，2.18(m，1H)，2.84(m，2H)，3.01(m，2H)，3.59(d，1H)，3.75(d，1H)，3.82(s，3H)，4.79(s，2H)，5.16(m，1H)，6.82(d，1H)，6.89(s，1H)，7.44(d，1H)，7.53(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)，8.33(s，1H)，11.56(s，1H)；MS(ESI)：m/e 453(M+1)+。
实施例70.
这个化合物使用实施例68的一般方法制备。在氮气下向搅拌的得自实施例69的酰基中间体(0.15g，0.31mmol)在THF/H2O(3∶1，8mL)中的溶液中一次性加入硼氢化钠(47mg，1.24mmol)。在烧瓶壁上形成油状沉淀物。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却到0℃并慢慢地加入甲醇以淬灭反应。在真空中除去反应溶剂，得到白色固体，通过过滤将其收集并通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到产物(25mg，17％收率).1HNMR(DMSO-d6)：δ1.30(s，3H)，1.34(s，3H)，2.27(t，2H)，2.85(m，2H)，3.02(m，2H)，3.82(s，3H)，4.82(s，2H)，5.77(m，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.53(d，1H)，7.60(d，1H)，8.02(s，1H)，8.20(s，1H)，8.44(s，1H)，11.69(s，1H)；MS(ESI)：m/e 467(M+1)+。
实施例71.
这个化合物使用实施例70的一般方法制备。制备酰化产物(70mg，0.141mmol)，将其悬浮在THF/H2O(8mL，3∶1)中并冷却到0℃。向反应混合物中一次性加入硼氢化钠(16mg，0.423mmol)。观察到气体的剧烈放出。将混合物回温到室温并过夜。混合物用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体。固体通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到灰白色固体(12mg，18％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.37(m，2H)，2.64-2.80(m，4H)，2.84(m，2H)，3.02(m，2H)，3.82(s，3H)，4.71(m，2H)，4.82(s，2H)，5.71(t，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，7.99(s，1H)，8.20(d，1H)，8.38(s，1H)，11.7(s，1H)；MS(ESI)：m/e 439(M+1)+。
实施例72.
这个化合物使用实施例70的一般方法，使用3，3-二甲基戊二酸酐制备。MS(ESI)：m/e 481(M+1)+。
实施例73.
使用在乙腈中的碘乙烷和碳酸铯通过实施例72的反应制备。MS(ESI)：m/e 509(M+1)+。
实施例74.
这个化合物使用实施例70的一般方法制备。MS(ESI)：m/e495(M+1)+。
实施例75.
根据实施例9步骤A的操作制备酰化产物(100mg，0.201mmol)并在室温下在氮气下将其悬浮在THF(4mL)中。向反应混合物中滴加硼氢化锂(0.4mL，0.806mmol，2M溶液)。在室温下搅拌4小时之后，将混合物在冰浴中冷却到0℃并慢慢地加入水以淬灭反应。观察到放出气体并且混合物逐渐变得均匀。在真空中除去反应溶剂，得到白色固体，将其与水研磨并通过过滤收集产生的沉淀物，得到灰白色固体(86mg，97％收率)。MS(ESI)：m/e 443(M+1)+。向搅拌的前述制备的二醇(80mg，0.181mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的悬浮液中滴加三氟醋酐(25.5μl，0.181mmol)。混合物变得均匀，将其在密封管中在70℃加热过夜。将混合物冷却到室温并在真空中除去溶剂，留下深色固体。将固体与乙醚研磨并通过过滤收集。固体通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到褐色固体(12mg，16％收率)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.83(m，1H)，2.02(m，2H)，2.35(m，1H)，2.86(m，2H)，3.03(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86(m，1H)，4.07(m，1H)，4.81(s，2H)，4.97(t，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.44(d，1H)，7.53(d，1H)，7.87(s，1H)，8.19(d，1H)，8.33(s，1H)，11.56(s，1H)；MS(ESI)：m/e 425(M+1)+。
实施例76.
该化合物使用与实施例75相同的方法、用中间体I-13和5-氯5-氧代戊酸甲酯制备。产物分离为灰白色固体(17.4mg，32％收率)。1HNMR(DMSO-d6)4.76(m，2H)，4.93(s，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.53(m，1H)，7.68(t，2H)，7.90(s，1H)，8.53(s，1H)，9.51(d，1H)；MS(ESI)：m/e453(M+1)+。
实施例77.
该化合物使用与实施例75相同的方法、用中间体I-13和3-甲氧甲酰基丙酰氯制备，得到灰白色固体(8.2mg，11％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ2.01(m，4H)，2.41(m，2H)，3.51(m，2H)，3.90(m，1H)，4.08(m，2H)，4.56(s，2H)，4.75(m，2H)，4.95(s，2H)，4.98(m，1H)，7.35(m，1H)，7.43(m，1H)，7.51(d，1H)，7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，9.50(d，1H)；MS(ESI)：m/e 439(M+1)+。
实施例78.
向搅拌的氯化铝(0.57g，4.3mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的悬浮液中加入甲氧甲酰基丙酰氯(0.529mL，4.3mmol)。反应混合物变得均匀，向反应混合物中加入中间体I-40(0.61g，1.72mol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的悬浮液。将多相的橙色混合物在油浴中加热到60℃过夜。将混合物倾倒在冰上并加入浓HCl(2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过过滤收集产生的固体并进行空气干燥过夜。将固体在甲醇/二氯甲烷中打浆并通过过滤收集，得到褐色固体(0.53g，73％收率)。MS(ESI)：m/e 425(M+1)+。在氮气下向上述产物(260mg，0.613mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中滴加硼氢化锂(1.23mL，2M，在THF中)并且观察到气体的剧烈放出。在HPLC显示所有的起始原料都已经消耗时，将反应混合物在冰浴中冷却到0℃并非常缓慢地加入水。观察到气体的剧烈放出。在放出气体平息之后，反应混合物变得均匀。真空除去反应溶剂并加入另外的水。通过过滤收集沉淀物，得到褐色固体(0.18g，75％收率)。MS(ESI)：m/e 399(M+1)+，381(M-H2O)+。向玻璃管中的前述化合物(43mg，0.108mmol)在二氯甲烷中的悬浮液中加入三氟醋酐(15.2μl，0.108mmol)。将反应管密封并在油浴中加热到80℃过夜。将反应冷却到室温并在真空中除去溶剂，得到灰白色固体。将固体与乙醚研磨，通过过滤收集并通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到褐色固体(26mg，63％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.86(m，1H)，2.02(m，2H)，2.36(m，1H)，3.85(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.17(s，2H)，4.94(s，2H)，5.0(m，1H)7.34(m，1H)，7.36-7.56(m，2H)，7.57(d，1H)，7.68(d，1H)，7.90(s，1H)，8.50(s，1H)，9.39(d，1H)，11.87(s，1H)；MS(ESI)：m/e 381(M+1)+.
实施例79.
该化合物使用与实施例78相同的方法、用4-氯-4-氧代丁酸甲酯作为酰基氯制备。分离产物，为棕黄色固体(36mg，34％收率)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.65(m，4H)，1.91(m，2H)，3.60(m，1H)，4.08(d，1H)，4.17(s，2H)，4.50(d，1H)，4.94(s，2H)，7.34(t，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.56(d，1H)，7.68(d，1H)，7.90(s，1H)，8.50(s，1H)，9.39(d，1H)，11.86(s，1H)；MS(ESI)：m/e 395(M+1)+.
实施例80.
在室温下在氮气下向氯化铝(0.27g，2.01mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中滴加5-氯-5-氧代戊酸甲酯(0.28mL，2.01mmol)。悬浮液逐渐变得均匀，将其搅拌30分钟。将中间体I-4(0.31g，0.875mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的悬浮液加入到反应混合物中然后将其加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温并倾倒在冰上。加入浓HCl(2mL)并将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集产生的沉淀物，并将其在真空中干燥，得到浅橙色固体(37g，88％收率)。MS(ESI)：m/e 483(M+1)+。在氮气下向搅拌的前述产物(240mg，0.498mmol)在THF(8mL)中的悬浮液中加入硼氢化锂(1.48mL，2.97mmol，2M溶液)。观察有气体放出，将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物冷却到0℃并用水小心地淬灭。在室温下搅拌1小时之后，在真空中除去反应溶剂。将得到的固体与水研磨并通过过滤收集，得到白色固体(0.21g，91％收率)。MS(ESI)：m/e457(M+1)+。在氮气下在0℃下向搅拌的前述产物(77mg，0.168mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸(23.9μl，0.169mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后回温到室温，维持5小时。在真空中除去反应溶剂，得到褐色固体，其通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到褐色固体(46.7mg，63％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.59-1.67(m，4H)，1.91(m，2H)，2.84(m，2H)，3.00(m，2H)，3.60(t，1H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.79(s，2H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.86(s，1H)，8.19(d，1H)，8.33(s，1H)，11.5(s，1H)；MS(ESI)：m/e 439(M+1)+.
实施例81.
在氮气下向搅拌的氯化铝(0.36g，2.69mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的悬浮液中滴加3-(甲氧甲酰基)丙酰氯(0.33mL，2.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入中间体I-41(0.43g，1.08mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时，然后回温到60℃过夜。加入另外的酰化试剂(2当量)并将反应混合物在60℃继续搅拌过夜。将混合物冷却到室温，倾倒在冰上并加入浓HCl。将混合物搅拌1小时并通过过滤收集沉淀物，用水洗涤若干次。固体通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到产物(0.58g，85％收率)。MS(ESI)：m/e 627(M+1)+。在室温下在氮气下向搅拌的前述产物(0.39g，0.622mol)的THF(10mL)溶液中滴加硼氢化锂(4.9mL，4.98mmol，1.0M溶液)。观察到剧烈的气体放出并且开始形成沉淀物。将反应混合物冷却到0℃并加入小心地加入水。在气体的放出平息之后，在真空中除去反应溶剂，得到白色固体。将得到的固体与水研磨并通过过滤收集，得到灰白色固体(0.23g，93％收率)。MS(ESI)：m/e 487(M+1)+。在室温下向玻璃管中的前述产物(130mg，0.267mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸(37.3μl，0.267mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流1小时。将混合物冷却到室温并在真空中除去溶剂，得到微带灰色的白色固体。固体通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用5％甲醇/氯仿展开，得到灰白色固体(60.9mg，49％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.79-1.86(m，1H)，2.02(m，2H)，2.36(m，1H)，2.79(m，2H)，3.82(s，3H)，3.86(m，2H)，4.08(q，1H)，4.64(t，2H)，4.30(s，2H)，5.00(t，2H)，6.81(d，1H)，6.90(s，1H)，7.46(d，1H)，7.64(d，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，8.36(s，1H)；MS(ESI)：m/e 469(M+1)+。
实施例82.
这个化合物以与实施例81相同的一般方法并使用5-氯-5-氧代戊酸甲酯制备。分离产物，为灰白色固体(85mg，80％收率).1HNMR(DMSO-d6)：δ1.59-1.66(m，4H)，1.91(m，2H)，2.79(m，2H)，3.60(t，1H)，3.82(s，5H)，4.08(d，1H)，4.50(d，1H)，4.63(t，2H)，4.79(s，2H)，4.98(t，1H)，6.80(d，1H)，6.90(s，1H)，7.47(d，1H)，7.63(d，1H)，7.84(s，1H)，7.88(d，1H)，8.36(s，1H)；MS(ESI)：m/e 483(M+1)+，505(M+Na)+。
实施例83.
在室温下在氮气下向搅拌的实施例80(52mg，0.119mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液中加入碳酸铯(193mg，0.593mmol)，随后加入溴乙烷(44.3μl，0.593mmol)。将反应混合物在密封管中在100℃加热1小时。将混合物冷却到室温，用二氯甲烷稀释并用水洗。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色薄膜。将薄膜与乙醚研磨并通过过滤收集固体。固体通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到淡黄色固体(25 mg，45％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，3H)，1.53-1.77(m，4H)，1.91(m，2H)，2.81(m，2H)，3.38(m，1H)，3.82(s，3H)，4.08(d，1H)，4.50(d，1H)，4.60(m，2H)，4.79(s，2H)，6.81(d，1H)，6.90(s，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(s，1H)，7.90(d，1H)，8.37(s，1H)；MS(ESI)：m/e 467(M+1)+。
实施例84和实施例85.
通过手性HPLC分离实施例83的对映异构体，使用Chiralpak AD柱4.6×250mm，流速0.5mL/min，乙醇作为溶剂。实施例84以Rt为19.1分钟进行洗脱，MS(ESI)：m/e 467(M+1)+。实施例85以Rt为24.7分钟进行洗脱，MS(ESI)：m/e 467(M+1)+。
实施例86-91使用实施例69的一般方法、用适当的环状酸酐制备。
实施例86.MS(ESI)：m/e423(M+1)+。
实施例87.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例88.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例89.MS(ESI)：m/e507(M+1)+。
实施例90.MS(ESI)：m/e467(M+1)+。
实施例91.MS(ESI)：m/e423(M+1)+。
实施例92-99使用实施例83的方法从实施例86制备。
实施例92.MS(ESI)：m/e451(M+1)+。
实施例93.MS(ESI)：m/e465(M+1)+。
实施例94.MS(ESI)：m/e437(M+1)+。
实施例95.MS(ESI)：m/e493(M+1)+。
实施例96.MS(ESI)：m/e463(M+1)+。
实施例97.MS(ESI)：m/e507(M+1)+。
实施例98.MS(ESI)：m/e479(M+1)+。
实施例99.MS(ESI)：m/e522(M+1)+。
实施例100-103使用实施例69的一般方法从中间体I-4和适当的环状酸酐制备。
实施例100.MS(ESI)：m/e493(M+1)+。
实施例101.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例102.MS(ESI)：m/e467(M+1)+。
实施例103.MS(ESI)：m/e467(M+1)+。
实施例104-123使用实施例83的方法从实施例80和适当的溴化物或碘化物制备。
实施例104.MS(ESI)：m/e495(M+1)+
实施例105.MS(ESI)：m/e453(M+1)+
实施例106.MS(ESI)：m/e509(M+1)+。
实施例107.MS(ESI)：m/e523(M+1)+
实施例108.MS(ESI)：m/e495(M+1)+。
实施例109.MS(ESI)：m/e509(M+1)+。
实施例110.MS(ESI)：m/e479(M+1)+。
实施例111.MS(ESI)：m/e611(M+1)+。
实施例112.MS(ESI)：m/e581(M+1)+。
实施例113.MS(ESI)：m/e497(M+1)+。
实施例114.MS(ESI)：m/e538(M+1)+。
实施例115.MS(ESI)：m/e552(M+1)+。
实施例116.MS(ESI)：m/e665(M+1)+。
实施例117.MS(ESI)：m/e507(M+1)+。
实施例118.MS(ESI)：m/e506(M+1)+。
实施例119.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例120.MS(ESI)：m/e495(M+1)+。
实施例121.MS(ESI)：m/e483(M+1)+。
实施例122.MS(ESI)：m/e493(M+1)+。
实施例123.MS(ESI)：m/e507(M+1)+。
实施例124-133使用实施例80的方法，通过使实施例103与适当的溴化物或碘化物反应制备。
实施例124.MS(ESI)：m/e639(M+1)+
实施例125.MS(ESI)：m/e525(M+1)+。
实施例126.MS(ESI)：m/e509(M+1)+。
实施例127.MS(ESI)：m/e625(M+1)+。
实施例128.MS(ESI)：m/e511(M+1)+。
实施例129.MS(ESI)：m/e495(M+1)+。
实施例130.MS(ESI)：m/e534(M+1)+。
实施例131.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例132.MS(ESI)：m/e521(M+1)+。
实施例133.MS(ESI)：m/e505(M+1)+。
实施例134.s
酚I-19在对实施例80所述的Friedel-Craft条件下形成C-、O-双酰基化加合物，以与实施例80中所述类似的方式使用硼氢化锂将其还原成二醇。在氮气下向搅拌的二醇中间体(1.19g，2.69mmol)在CH2Cl2(40mL)中的悬浮液中加入TFA(0.21mL，2.69mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入另外的TFA(2当量)。在真空中除去反应溶剂，得到灰白色固体，将其与乙醚研磨并通过过滤收集。1H NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.69(m，4H)，1.87-1.91(m，2H)，2.78(m，2H)，2.97(m，2H)，3.59(m，1H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.78(s，2H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.85(s，1H)，8.06(d，1H)，8.31(s，1H)，9.44(s，1H)，11.51(s，1H)。
实施例135.
步骤1.
在室温下向N-乙基中间体I-42(510mg，1.24mmol)在二氯乙烷(DCE)(15ml)中的溶液中滴加预先形成的AlCl3(1.37g，10.31mmol)和4-(氯-甲酰基)丁酸甲酯(1.42ml，10.31mmol)在DCE(10ml)中的溶液。使反应在室温下搅拌过夜，后处理并且提取的等分样品的1H NMR显示转化为产物。向搅拌的溶液中慢慢地加入10ml的2N HCl，并将反应在室温下搅拌60分钟。通过真空过滤收集产生的灰白色固体并用乙醚洗涤，684mg，88％收率。MS(ESI)：m/e 647(M+Na)+。
步骤2.
向0℃的得自步骤1的产物(684mg，1.24mmol)在20ml无水THF中的溶液中滴加6.20ml(12.36mmol)的LiBH4溶液(2.0M，在THF中)。使反应在室温下搅拌60小时，反应的等分样品的HPLC显示转化为产物。将反应蒸干并将产生的白色固体在水中磨碎，通过真空过滤收集并且进行空气干燥；540mg，93％收率。MS(ESI)：m/e 477(M+H)+。
步骤3.
用注射器向0℃的得自步骤2的产物(530mg，1.13mmol)在10ml无水DCE中的溶液中滴加87μl的三氟乙酸。使溶液回温到室温过夜。反应的等分样品的HPLC显示转化为产物。将反应蒸干，将得到的固体与乙醚研磨并通过真空过滤收集；611mg，包含得自反应过程的盐，MS(ESI)：m/e 475(M+Na)+。
实施例136-146的一般烷基化操作：
在氮气下向搅拌的实施例134在乙腈中的悬浮液(0.04-0.06mM)中加入烷基化试剂(3-5当量)，随后加入碳酸铯(3-5当量)。将混合物加热到50-80℃并过夜。在完成时，将反应混合物冷却到室温并且真空浓缩得到固体。将固体与水研磨并通过过滤收集。产物通过硅胶上的急骤柱色谱法、制备性硅胶板或制备性HPLC纯化。
实施例136.白色固体(14.3mg，37％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(d，6H)，1.60-1.67(m，4H)，1.87-1.90(m，2H)，2.90(m，2H)，3.00(m，2H)，3.59(m，1H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.69(m，1H)，4.79(s，2H)，6.78(d，1H)，6.87(s，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.86(s，1H)，8.16(d，1H)，8.34(s，1H)，11.55(s，1H)。
实施例137.(6.52mg，14％收率)。MS(ESI)：m/e 509(M+H)+。
实施例138.(15.48mg，28％收率)。MS(ESI)：m/e 467(M+H)+。
实施例139.(15.90mg，2.7％收率)。MS(ESI)：m/e 509(M+H)+。
实施例140.(9.16mg，20％收率)。MS(ESI)：m/e 481(M+H)+。
实施例141.(20.8mg，17％收率)。MS(ESI)：m/e 493(M+H)+。
实施例142.(35mg，22％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.34(m，2H)，0.58(m，2H)，1.26(m，1H)，1.63(m，4H)，2.83(m，2H)，2.99(m，2H)，3.61(m，1H)，3.88(d，2H)，4.07(d，1H)，4.48(d，1H)，4.79(s，2H)，6.79(d，1H)，6.89(s，1H)，7.43(d，1H)，7.51(d，1H)，7.87(s，1H)，8.17(d，1H)，8.32(s，1H)。
实施例143.(27.17 mg，41％收率)。MS(ESI)：m/e 581(M+Na)+。
实施例144.MS(ESI)：m/e492(M+1)+。
实施例145.MS(ESI)：m/e505(M+1)+。
实施例146.MS(ESI)：m/e465(M+1)+。
实施例147.MS(ESI)：m/e506(M+1)+。
实施例148.MS(ESI)：m/e587(M+1)+。
使用对实施例136-143所述的一般烷基化操作，从实施例136制备实施例149-158。
实施例149.(20.73mg，56％收率)。MS(ESI)m/e556(M+Na)+。
实施例150.(12.04mg，26％收率)。MS(ESI)m/e517(M+Na)+。
实施例151.(5.09mg，11％收率)。MS(ESI)m/e503(M+Na)+。
实施例152.(6.94mg，13.7％收率)。MS(ESI)m/e545(M+Na)+
实施例153.(10.5mg，21％收率)。MS(ESI)m/e521(M+H)+。
实施例154.(19.1mg，11.7％收率)。MS(ESI)：m/e517(M+Na)+。
实施例155.MS(ESI)：m/e512(M+1)+。
实施例156.MS(ESI)：m/e527(M+1)+。
实施例157.MS(ESI)：m/e523(M+1)+。
实施例158.MS(ESI)：m/e492(M+1)+。
实施例159.
这个化合物根据实施例158的操作制备，其中在Friedel-Craft条件下用4-氯-4-氧基丁酸甲酯将酚中间体I-19酰化并用硼氢化锂还原。在氮气下向搅拌的中间体二醇(0.39g，0.91mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中滴加TFA(0.13mL，0.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去反应溶剂，得到白色固体，将其与乙醚研磨并通过过滤收集(0.32g，86％)。MS(ESI)：m/e 441(M+H)+，463(M+Na)+。
使用对实施例136-143所述的一般烷基化条件，从实施例159制备实施例160-165。
实施例160.(15.8mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.84(m，1H)，2.01(m，2H)，2.36(m，1H)，2.78(m，2H)，3.39(m，2H)，3.80(s，3H)，3.85(m，1H)，4.08(m，1H)，4.13(s，3H)，4.79(s，2H)，4.98(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.90(s，1H)，7.48(d，1H)，7.62(d，1H)，7.85(s，1H)，7.92(d，1H)，8.37(s，1H)。
实施例161.(24.3mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.4(m，6H)，1.83(m，1H)，2.01(m，2H)，2.36(m，1H)，2.81(m，2H)，3.28(m，2H)，3.85(m，1H)，4.10(m，3H)，4.61(m，2H)，4.79(s，2H)，4.98(m，1H)，6.79(d，1H)，6.89(s，1H)，7.48(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，7.89(d，1H)，8.36(s，1H)。
实施例162.(14.6mg，21％)。MS(ESI)：m/e 467(M+H)+。
实施例163.(26mg，32％)。MS(ESI)：m/e 453(M+H)+。
实施例164.
这个化合物使用实施例148-155的一般方法从实施例163开始制备(9.77mg，20％)。MS(ESI)m/e 517(M+Na)+。
实施例165.
这个化合物通过实施例1 63的烷基化制备，得到黄色固体(17.8mg，89％)。MS(ESI)：m/e 481(M+H)+。
实施例166.
这个化合物在实施例100的步骤3中制备。在氮气下使用硼氢化锂将酮酯还原成二醇，得到固体，其通过硅胶上的制备性薄层色谱法纯化，使用10％甲醇/氯仿展开，得到褐色固体。MS(ESI)：m/e511(M+1)+。
实施例167.
向在DMF(3.5mL)中的得自实施例86的酮-酸中间体(0.3g，0.543mmol)中加入HOBt-NH2(0.413g，2.717mmol)和EDCI(0.521g，2.727mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌5小时并在5℃用水淬灭，将沉淀物在室温下另外搅拌40分钟，然后过滤，用水洗并干燥，得到酰胺中间体(0.28g，93％收率，85％纯度)；MSm/e 552(M+1)，574(M+Na)。
在5℃下向在四氢呋喃(5mL)中的中间体(0.13g，0.235mmol)中加入硼氢化锂(0.092g，4.2mmol)，然后在室温下搅拌2小时并在0℃用水淬灭。水层用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合物提取并将合并的有机层用盐水洗，干燥并浓缩，得到粗产物。在室温下将粗产物与四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物研磨1小时，过滤，用乙醚洗并干燥，得到羟基-酰胺(0.09g，75％收率，79％纯度)；MSm/e 534(M+1)，494(M-18)。向在二氯甲烷(25mL)中的酰胺中加入三氟乙酸(8滴)。将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用乙酸乙酯稀释并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(0.0074g，14％收率)；MS m/e 494(M+1)。
实施例168.
向在NMP中的使用实施例78的方法制备的酮-甲基酯中间体(0.026g，0.057mmol)中加入水合肼(20滴)。将得到的无色溶液加热到100℃，维持4小时，用水淬灭并将固体过滤，用水洗并干燥(14mg，58％收率)；MSm/e 435(M+1)，457(M+Na)。
实施例169.
将在1-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇的混合物中的中间体I-27(1eq)和甲氧基胺盐酸盐(4eq)的混合物回流2小时。真空除去乙醇并将反应混合物用水淬灭，将得到的固体过滤，用水洗并且干燥，得到产物。MSm/e440(M+1)。
实施例170.
将包含I-22(100mg，0.20mmol)、Cs2CO3(91mg，0.25mmol)、对氨基苯甲醚(117mg，0.95mmol)、消旋-2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联萘(20mg，0.09mmol)、和Pd(OAc)2(13mg，0.06mmol)的干燥烧瓶脱气三次。加入干燥二甲苯(5mL)并将混合物再次脱气三次。在加热到125℃反应20小时之后，将黑色溶液冷却并在真空中除去溶剂。加入二氯甲烷(10mL)并将混合物通过硅藻土过滤，母液经硅胶上的色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)。将得到的中间体(22mg)和阮内镍(50mg)在5mL的9∶1DMF/MeOH中在室温下在50psi氢气压力下氢化4天，通过硅藻土过滤并真空浓缩。将得到的棕色固体与MeOH研磨，得到9mg(9％)，为褐色粉末：mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(t，J＝6.9Hz，3H)，2.81(t，J＝5.8Hz，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.82(s，3H)，4.56(q，J＝6.8Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.80(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝9.1Hz，2H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，7.1(d，J＝9.1Hz，2H)，7.21(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz 1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(s，1H)；MS(m/e)504(M+)。
实施例171.
将包含I-22(75mg，0.15mmol)、Cs2CO3(68mg，0.19mmol)、2，5-二甲氧基苯胺(100mg，0.71mmol)、消旋-2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联萘(15mg，0.07mmol)、和Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol)的干燥烧瓶脱气三次。加入干燥二甲苯(5mL)并将混合物再次脱气三次。在加热到125℃反应20小时之后，将黑色溶液冷却并在真空中除去溶剂。加入二氯甲烷(10mL)并将混合物通过硅藻土过滤，母液经硅胶上的色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)。将得到的中间体(22mg)和阮内镍(50mg)在5mL的9∶1DMF/MeOH中在室温下在50psi氢气压力下氢化4天，通过硅藻土过滤并真空浓缩。将得到的棕色固体与甲醇研磨，得到6mg(8％)，为褐色粉末：mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.27(t，J＝6.7hz，2H)，3.63(s，3H)，3.82(s，6H)，4.57(q，J＝6.5Hz，2H)，4.71(s，2H)，6.30(dd，J＝2.9，8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.89(d，7＝8.8Hz，IH)，6.90(d，J＝3.3Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.40(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(s，1H)；MS(m/e)534(M+)。
实施例172.
这个化合物通过实施例80的一般方法制备，不同之处在于在步骤1中使用硝基甲烷和二氯甲烷作为溶剂并且从二氢吲唑中间体I-20和5-氯-5-氧基戊酸甲酯开始。MS(ESI)：m/e 413(M+1)+。
实施例173.
这个化合物通过实施例75的一般方法从中间体I-20制备。MS(ESI)：m/e 399(M+1)+。
实施例174.
这个化合物通过实施例100的一般方法从中间体I-20制备。MS(ESI)：m/e 467(M+1)+。
实施例175.
这个化合物通过实施例91和实施例102的一般方法从中间体I-20制备。MS(ESI)：m/e 441(M+1)+。
实施例176.
这个化合物通过实施例103和实施例86的一般方法从中间体I-20制备。MS(ESI)：m/e 441(M+1)+。
实施例177.
这个化合物通过实施例83的一般方法从实施例175和碘乙烷制备。MS(ESI)：m/e 469(M+1)+。
实施例178.
这个化合物通过实施例83的一般方法从实施例175和溴代丁腈制备。MS(ESI)：m/e 508(M+1)+。
实施例179-242通过对实施例83所述的一般方法从实施例172和适当的溴化物或碘化物制备。
实施例179.MS(ESI)：m/e455(M+1)+
实施例180.MS(ESI)：m/e441(M+1)+。
实施例181.MS(ESI)：m/e427(M+1)+。
实施例182.MS(ESI)：m/e471(M+1)+。
实施例183.MS(ESI)：m/e453(M+1)+。
实施例184.MS(ESI)：m/e485(M+1)+。
实施例185.MS(ESI)：m/e469(M+1)+。
实施例186.MS(ESI)：m/e457(M+1)+。
实施例187.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例188.MS(ESI)：m/e455(M+1)+。
实施例189.MS(ESI)：m/e469(M+1)+。
实施例190.MS(ESI)：m/e451(M+1)+。
实施例191.MS(ESI)：m/e512(M+1)+。
实施例192.MS(ESI)：m/e467(M+1)+。
实施例193.MS(ESI)：m/e483(M+1)+。
实施例194.MS(ESI)：m/e483(M+1)+。
实施例195.MS(ESI)：m/e498(M+1)+。
实施例320.MS(ESI)：m/e483(M+1)+。
实施例196.MS(ESI)：m/e550(M+1)+。
实施例197.MS(ESI)：m/e497(M+1)+。
实施例198.MS(ESI)：m/e469(M+1)+。
实施例199.MS(ESI)：m/e469(M+1)+。
实施例200.MS(ESI)：m/e473(M+1)+。
实施例201.MS(ESI)：m/e487(M+1)+。
实施例202.MS(ESI)：m/e455(M+1)+。
实施例203.MS(ESI)：m/e455(M+1)+。
实施例204.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例205.MS(ESI)：m/e481(1VI+1)+。
实施例206.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例207.MS(ESI)：m/e509(M+1)+。
实施例208.MS(ESI)：m/e501(M+1)+。
实施例210.MS(ESI)：m/e497(M+1)+。
实施例211.MS(ESI)：m/e523(M+1)+。
实施例212.MS(ESI)：m/e487(M+1)+。
实施例213.MS(ESI)：m/e497(M+1)+。
实施例214.MS(ESI)：m/e469(M+1)+。
实施例215.MS(ESI)：m/e495(M+1)+。
实施例216.MS(ESI)：m/e466(M+1)+。
实施例217.MS(ESI)：m/e469(M+1)+。
实施例218.MS(ESI)：m/e469(M+1)+。
实施例209.
向实施例172(50mg，0.121mmol)中加入Ac2O(2mL)并将反应混合物加热到140℃，维持2小时。将溶液冷却到室温，加入Et2O，收集黄色固体并将其干燥(33mg，60％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.75(m，9H)，2.62(s，3H)，2.88(m，2H)，3.25(m，2H)，3.89(s，3H)，5.17(s，2H)，7.44(d，1H)，7.54(d，1H)，7.87(s，1H)，8.72(s，1H)，11.72(s，1H)ppm；MS(m/e)455(M+)。
实施例219.
这个化合物通过实施例83的一般方法从实施例176和溴代丁腈制备。MS(ESI)：m/e 508(M+1)+。
实施例220.
这个化合物通过实施例83的一般方法从实施例176和碘乙烷制备。MS(ESI)：m/e 469(M+1)+。
实施例221-227使用对实施例83所述的方法从实施例176制备。
实施例221.MS(ESI)m/e 497(M+1)。
实施例222.MS(ESI)：m/e455(M+1)+。
实施例223.MS(ESI)：m/e481(M+1)+。
实施例224.MS(ESI)：m/e483(M+1)+。
实施例225.MS(ESI)：m/e509(M+1)+。
实施例226.MS(ESI)：m/e501(M+1)+。
实施例227.MS(ESI)：m/e515(M+1)+。
实施例228.
这个化合物通过实施例83的一般方法从实施例173和碘乙烷制备。MS(ESI)：m/e 427(M+1)+。
实施例229.
这个化合物通过实施例86的一般方法从实施例174和碘丙烷制备。MS(ESI)：m/e 509(M+1)+。
实施例230.
这个化合物通过实施例83的一般方法从实施例174和碘乙烷制备。MS(ESI)：m/e 495(M+1)+。
实施例231.
这个化合物通过实施例83的一般方法从实施例174和溴代丁腈制备。MS(ESI)：m/e 534(M+1)+。
实施例232.
这个化合物使用对实施例12-28所述的一般方法从N-酰基醛中间体I-21制备。MS(ESI)：m/e 485(M+1)+。
实施例233.
使用所述脱酰基方法从实施例232制备化合物。MS(ESI)：m/e443(M+1)+。
实施例234.
使用对实施例231所述的一般方法制备该化合物。MS(ESI)：m/e513(M+1)+。
实施例235.
使用对实施例233所述方法从实施例234制备该化合物。MS(ESI)：m/e471(M+1)+。
实施例236-244的一般方法
将中间体I-24或I-25(1eq)和盐酸羟胺或O-烷基羟胺盐酸盐在1-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇的混合物中的混合物回流4小时，真空除去乙醇，然后用水淬灭，得到的固体经过滤，用水洗并干燥，得到产物。
实施例236.MS m/e400(M+1)
实施例237.MS m/e442(M+1)
实施例238.MS m/e453(M+1)
实施例239.MS m/e414(M+1)
实施例240.MS m/e442(M+1)
实施例241.MS m/e426(M+1)
实施例242.MS m/e426(M+1)
实施例243.MS m/e442(M+1)
实施例244.MS m/e428(M+1)。
实施例245.
中间体I-24(1eq)、甲烷磺酰肼(5eq)和对甲苯磺酸一水合物(1eq)在1-甲基-2吡咯烷酮和苯的混合物中的混合物使用迪安-斯达克分水器回流2.5小时，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯和四氢呋喃(1∶1)的混合物提取三次。合并的有机层用盐水洗、干燥并浓缩，粗产物与四氢呋喃、乙醚和己烷的混合物研磨，得到产物。MSm/e463(M+1)。
实施例246-250的一般方法。
中间体甲基酮中间体I-26(1eq)和O-烷基羟胺盐酸盐(4eq)在1-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇的混合物中的混合物回流2小时，在室温下加入碳酸钾(17eq)并加热到65℃维持1小时，真空除去乙醇，然后反应混合物用水淬灭，用四氢呋喃和乙酸乙酯(1∶1)的混合物提取三次。合并的有机物用盐水洗、干燥并浓缩，得到粗产物，其与四氢呋喃、乙醚和己烷的混合物研磨，得到纯的产物。
实施例246.MS m/e470(M+1)
实施例247.MS m/e456(M+1)
实施例248.MS m/e484(M+1)
实施例249.MS m/e498(M+1)
实施例250.MS m/e509(M+1)
实施例251.
使用对实施例246-250的一般方法从甲基酮中间体I-25制备该化合物。MSm/e 428(M+1)
实施例252-286
通过对实施例246-250所述的肟的一般合成法使用适当的N-烷基酮中间体I-26制备实施例252-286。
实施例252.MS m/e442(M+1)
实施例253.MS m/e484(M+1)
实施例254.MS m/e470(M+1)
实施例255.MS m/e456(M+1)
实施例256.
向在硝基甲烷(5mL)中的中间体I-32(25mg，0.07mmol)中加入2-噻吩酰基氯(75ul，0.7mmol，10eq)，然后少量多次加入氯化铝(94mg，0.7mmol，10eq)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后反应经浓缩，在搅拌下加入水和几滴1N HCl。过滤收集产物，将其溶于二氯甲烷/甲醇中，通过制备性TLC纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。收集所需条带，与二氯甲烷/甲醇搅拌，过滤并浓缩。样品在80℃真空干燥过夜。MS m/e 495(M+1)。使用对实施例246-249所述的一般方法从噻吩基酮中间体和盐酸羟胺制备实施例256。MS m/e 544(M+1)。
实施例257.MS m/e456(M+1)
实施例258.MS m/e442(M+1)
实施例259.MS m/e456(M+1)
实施例260.MS m/e470(M+1)
实施例261.MS m/e484(M+1)
实施例262.MS m/e498(M+1)
实施例263.MS m/e428(M+1)
实施例264.MS m/e442(M+1)
实施例265.MS m/e456(M+1)
实施例266.MS m/e470(M+1)
实施例267.MS m/e490(M+1)
实施例268.MS m/e499(M+1)
实施例269.MS m/e470(M+1)
实施例270.MS m/e484(M+1)
实施例271.MS m/e414(M+1)
实施例272.MS m/e428(M+1)
实施例273.MS m/e456(M+1)
实施例274.MS m/e471(M+1)
实施例275.MS m/e499(M+1)
实施例276.MS m/e485(M+1)
实施例277.MS m/e546(M+1)
实施例278.MS m/e562(M+1)
实施例279.MS m/e511(M+1)
实施例280.MS m/e497(M+1)
实施例281.MS m/e539(M+1)
实施例282.MS m/e525(M+1)
实施例283.MS m/e567(M+1)
实施例284.MS m/e553(M+1)
实施例285.MS m/e595(M+1)
实施例286.MS m/e581(M+1)
实施例287.
中间体I-28-1(98.2mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(13.4mg，0.06mmol)、BINAP(56mg，0.09mmol)、Cs2CO3(91mg，0.28mmol)和对甲氧基苯胺(118mg，0.96mmol)在5.0ml邻二甲苯中的混合物在N2下回流18小时，然后进行HPLC，将反应冷却到室温，用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤，浓缩并通过闪色谱法用含5％MeOH的CH2Cl2纯化，制备性TLC得到35mg(33％)3-取代的氰基酯。MS：534m/e(M+H)+。该3-取代的氰基酯(25mg，0.046mmol)、阮内Ni(过量)和5.0mL的DMF和0.5mL的甲醇的混合物在50psi H2下在Parr装置中在室温氢化过夜，反应通过HPLC监控完成，过滤除去阮内镍，浓缩溶剂并通过二氧化硅色谱法纯化产物(5％MeOH，在CH2Cl2中)，得到16.0mg(71％)产物。MS：492m/e(M+H)+。
实施例288.
通过实施例287的一般方法制备该化合物，使用中间体I-28-1(98.2mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(13.4mg，0.06mmol)、BINAP(56mg，0.09mmol)、Cs2CO3(91mg，0.28mmol)和N-甲基苯胺(104μL，0.96mmol)在5.0ml的邻二甲苯中。获得3-取代的氰基酯(60mg，58％)。MS：518m/e(M+H)+。根据实施例287所述对3-取代的氰基酯(50mg，0.097mmol)进行氢化，得到33mg(72％)的产物。MS：476m/e(M+H)+。
实施例289
通过实施例287的一般方法制备该化合物，使用中间体I-28-1(98.2mg，0.2mmol)、Pd(OAc)2(13.4mg，0.06mmol)、BINAP(56mg，0.09mmol)、Cs2CO3(91mg，0.28mmol)和2，5-二甲氧基苯胺(147mg，0.96mmol)在5.0ml邻二甲苯中。获得3-取代的氰基酯(45mg，40％)中间体。MS：564m/e(M+H)+。根据实施例287所述对3-取代的氰基酯(40.0mg，0.07mmol)进行氢化，得到31mg(85％)的产物。MS：522m/e(M+H)+。
使用对实施例287-289所述的一般方法从氰基-酯中间体1-28和适当的苯胺制备实施例290-306。
实施例290.MS m/e492(M+1)
实施例291.MS m/e522(M+1)
实施例292.MS m/e522(M+1)
实施例293.MS m/e492(M+1)
实施例294.MS m/e492(M+1)
实施例295.MS m/e521(M+1)
实施例296.MS m/e520(M+1)
实施例297.MS m/e560(M+1)
实施例298.MS m/e522(M+1)
实施例299.MS m/e548(M+1)
实施例300.MS m/e522(M+1)
实施例301.MS m/e506(M+1)
实施例302.MS m/e480(M+1)
实施例303.MS m/e492(M+1)
实施例304.MS m/e506(M+1)
实施例305.MS m/e506(M+1)
实施例306.MS m/e546(M+1)
实施例307.
使用N-丙基氰基-酯中间体I-28-2和丁内酰胺，使用对实施例287-289所述的偶合和还原环化方法制备该化合物。MS m/e 454(M+1)。
实施例308
使用N-异丁基氰基-酯中间体I-28-4和2-氧代-3，4，5-三氢咪唑，使用对实施例287-289所述的偶合和还原环化方法制备该化合物。MSm/e469(M+1)。
中间体I-29-1的合成。
步骤1：
向在130mL丙酮中的1g(2.7mmol)中间体I-30中加入3.7mL 10NNaOH，然后加入1.22mL(12.2mmol)的2-碘丙烷。反应加热回流48小时然后浓缩，加入水，产物用二氯甲烷提取，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，在80℃真空干燥，得到830mg(75％收率)的N-异丙基产物；MSm/e 413(M+H)。
步骤2：
在室温向在15mL AcOH中的得自步骤1的1.32g(3.2mmol)中间体中滴加409μl(6.41mmol，2eq)的70％HNO3。反应加热到80℃反应2小时并在室温放置过夜，过滤收集固体，用水和乙醚洗涤，在80℃真空干燥，得到1.1g 77％收率)的硝基中间体；MSm/e 458(M+H)。
步骤3：
在氮气气氛下向在40ml DMF/13mL MeOH中的得自步骤2的1.1g(2.47mmol)的硝基中间体中加入几刮铲阮内镍，反应混合物在50psi下在Parr装置搅拌48小时，通过硅藻土过滤溶液，真空浓缩，与乙醚悬浮和搅拌过夜，得到800mg的中间体I-29-1，为灰白色固体(86％收率)；MSm/e 386(M+H)。
实施例309.
向在1mL正丁醇中的20mg(0.52mmol)中间体I-29-1中加入7mg(0.6)的2-氯嘧啶，反应加热回流过夜，然后反应混合物浓缩，与水搅拌，过滤并在硅胶制备性TLC板上洗脱，使用9％MeOH/CH2Cl2。收集产物，与二氯甲烷/丙酮搅拌，过滤，浓缩，在80℃真空干燥样品过夜，得到11.4mg，为黄色固体，47％收率，MS m/e 464(M+H)。
使用对实施例309的-般方法制备实施例310-318。
实施例310.MS m/e464(M+1)
实施例311.MS m/e478(M+1)
实施例312.MS m/e464(M+1)
实施例313.MS m/e508(M+1)
实施例314.MS m/e463(M+1)
实施例315.MS m/e546(M+1)
实施例316.MS m/e506(M+1)
实施例317.MS m/e506(M+1)
实施例318.MS m/e492(M+1)
实施例319.
将氰基酯中间体I-30(500mg，1.4mmol)、10N NaOH(3mL)、3-溴环己烯(1mL)在丙酮(30mL)中的混合物搅拌回流12小时，减压除去丙酮，加入过量的水，过滤收集产物。MS(ES+)m/e 451(M+1)。将中间体在DMF/MeOH(50mL，9∶1)和2铲RaNi在Parr装置上氢化12小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂。向残余物中加入甲醇，通过加入水使产物沉淀，得到580mg的中间产物。MS(ES+)m/e 411(M+1)。在氮气气氛下向搅拌的先前的中间产物(450mg，1.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中加入3-(甲氧甲酰基)丙酰氯(1.5mL，11mmol)，然后加入氯化铝(1.5g，11mmol)，反应在室温下搅拌过夜，收集固体，加入到冰水中，研磨并收集。产物在硅胶上进行色谱法(CH2Cl2/MeOH；95/5)。MS(ES+)m/e 539(M+1)。通过对实施例93所述的一般方法使用硼氢化钠用于还原和使用在二氯甲烷中的TFA用于环化形成THP环。
MS(ES+)m/e 495(M+1)。
实施例321.
在氮气气氛下向搅拌的氯化铝(0.49g，3.69mmol，10equiv.)在二氯甲烷(3mL)、硝基甲烷(2mL)中的溶液中加入环戊基酰基氯(0.45mL，3.69mmol，10当量)。溶液在室温下搅拌15分钟，向反应混合物中加入固体的二氢吲唑模板(0.12g，3.69mmol，1当量)，在室温下24小时后，将反应混合物冷却到0℃并用10％HCl淬灭，产物从溶液中沉淀析出，过滤收集(0.15g，97％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，1H)，1.67(m，2H)，1.83(m，3H)，1.97(m，2H)，2.88(dd，2H)，3.26(dd，2H)，3.87(s，3H)，4.004(m，1H)，4.89(s，2H)，7.62(d，1H)，8.09(s，1H)，8.51(s，1H)，8.91(s，1H)，11.91(s，1H)；MS(ESI)：m/e 425(M+H)+。
实施例322.
在氮气气氛下向搅拌的得自实施例321的产物(126mg，0.297mmol，1当量)在THE(8mL)中的悬浮液中滴加硼氢化锂(1.5mL，2.97mmol，10当量)，观察到强烈放出气体，反应混合物逐渐变得均匀，加入另外的硼氢化锂(1.5mL，2.97mmol，10当量)，混合物搅拌过夜，当通过HPLC观察到没有起始原料时，将混合物冷却到0℃并缓慢和小心地用水淬灭，真空除去溶剂，得到棕色固体(110mg，87％收率)。固体样品(40mg)通过制备性薄层色谱法在硅胶上纯化，使用10％甲醇/二氯甲烷，得到产物，为灰白色固体(11.6mg，29％收率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23(m，2H)，1.43(m，1H)，1.55(m，3H)，1.73(m，1H)，2.21(m，1H)，2.86(dd，2H)，3.23(dd，2H)，3.88(s，3H)，4.42(m，1H)，4.77(s，2H)，5.07(d，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，1H)，7.82(s，8.34(s，1H)，8.88(s，1H)，11.41(s，1H)；MS(ESI)：m/e 427(M+H)+。
实施例323.
向搅拌的得自实施例322的产物(70mg，0.164mmol，1当量)在二氯甲烷(8mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸(63.21L，0.820mmol，5当量)，然后加入三乙基硅烷(0.13mL，0.820mmol，5当量)，反应混合物变得均匀并在室温下搅拌过夜，真空除去反应溶剂，得到褐色固体，固体通过制备性薄层色谱法纯化，使用10％甲醇/二氯甲烷，得到褐色固体(12.3mg，18％收率).1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(m，2H)，1.50(m，2H)，1.65(m，4H)，2.19(m，1H)，2.74(d，2H)，2.86(dd，2H)，3.22(dd，2H)，3.86(s，3H)，4.77(s，2H)，7.26(d，1H)，7.45(d，1H)，7.69(s，1H)，8.34(s，1H)，8.88(s，1H)，11.38(s，1H)；MS(ESI)：m/e 411(M+H)+。
实施例324.
使用对实施例321所述的一般方法制备该化合物。MSm/e439(M+1)。
实施例325.
使用对实施例322-323所述的一般方法制备该化合物。MSm/e425(M+1)。
实施例326.
使用对实施例39所述一般方法使用1-三丁基甲锡烷基环戊烯和3-溴代中间体制备该化合物。MSm/e 395(M+1)。
实施例327.
使用对实施例39的一般方法，使用1-三丁基甲锡烷基环戊烯和中间体I-28-1制备该化合物。得到的产物经过RaNi/H2氢化，产物通过硅胶色谱法纯化。MS m/e 439(M+1)。
实施例328.
使用中间体I-31-1，使用对实施例9所述相同方法制备该化合物。MSm/e 425(M+1)。
实施例329.
使用N-仲丁基中间体，使用对实施例328所述相同的方法制备该化合物。MSm/e 481(M+1)。
实施例330.
步骤1：
向中间体I-32(95mg，0.28mmol)在无水二氯甲烷(15mL)和硝基甲烷(10mL)中的溶液中加入3-氯丙酰氯(0.24mL，2.51mmol)，然后加入氯化铝(335mg，2.52mmol)。反应搅拌20分钟，直到LC-MS和HPLC显示反应完成。反应通过旋转蒸发浓缩，向剩余固体中加入水(50mL)和1N HCl(3mL)，混合物在室温下搅拌1小时，过滤固体并用水(150mL)洗涤。剩余固体溶于二氯甲烷并转移到分离漏斗中，在该漏斗中用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤后，旋转蒸发浓缩有机层，剩余固体通过硅胶色谱法纯化(95/5 CH2Cl2/MeOH)，得到浅黄色固体；(14mg，029mmol).1H NMR(DMSO-d6)8.8998(s，1H)，8.5374(s，1H)，8.4863(s，1H)，8.1163(d，1H，J＝6.57Hz)，7.8673(d，1H，J＝8.84Hz)，4.9332(s，2H)，4.5450(d，2H，J＝7.07)，4.0058(t，2H，J＝6.315)，3.8758(s，3H)，3.7388(t，2H，J＝5.81)，3.4572(t，2H，J＝6.32)，2.8429(t，2H，J＝7.075)，2.1434(m，1H)，0.8167(d，6H，J＝6.82)；MS m/e 475(M+H+)。
向得自步骤1的中间体(9mg，0.019mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(10mg，0.144mmol)，加入另外的吡啶(5mL)，反应在室温下搅拌20小时，反应加热到116℃，在116℃搅拌二小时后，HPLC显示反应完成，旋转蒸发浓缩反应，然后通过硅胶色谱法纯化(97/3CH2Cl2/MeOH)，得到固体(9.4mg，0.021mmol，100％收率)。1HNMR(CHCl3)8.8935(s，1H)，8.1584(s，1H)，7.7629(dd，1H，J＝1.51，8.58)，7.4800(d，1H，J＝8.59)，6.1555(s，1H)，4.8954(s，2H)，4.5418(t，2H，J＝9.98)，4.4112(d，2H，J＝7.57)，3.9774(m，4H)，2.9837(t，2H，J＝7.325)，2.2552(m，1H)，0.8938(d，6H，J＝6.82)；MS m/e 454(M+H+)。
实施例332.
向搅拌的3-氨基中间体I-29-2(25mg，0.065mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯酯(12μL，0.098mmol)和吡啶(8μL，0.095mmol)。反应加热到50℃，持续24小时，冷却到室温后，通过过滤收集得到的沉淀物并干燥，得到19mg(56％)的所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.72(s，1H)，8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，7.99(s，1H)，7.66(m，1H)，7.50(m，3H)，7.34(m，2H)，7.12(m，1H)，4.73(m，2H)，4.56(m，2H)，3.86(s，3H)，3.47(m，2H)，2.84(m，2H)，1.84(m，2H)，0.93(m，3H)；MS(m/e)521(M+1)。
实施例333.
使用4-甲基苯基异硫氰酸酯采用对实施例332的一般方法制备该化合物。MS(m/e)551(M+1)。
实施例369.
向搅拌的3-氨基中间体I-29-2(25mg，0.065mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入氯代硫代甲酸甲酯(11μL，0.130mmol)、吡啶(30μL，0.371mmol)，在室温下搅拌24小时后，过滤得到的沉淀物，干燥，得到26mg(87％)的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.85(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64-7.54(m，2H)，4.71(s，2H)，4.52(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(m，2H)，3.44(s，3H)，2.83(m，2H)，1.81(m，2H)，0.89(m，3H)；MS(m/e)460(M+1)。
实施例370.
使用3-氨基中间体I-29-2和氯代硫代甲酸乙酯采用对实施例369所述的一般方法制备该化合物。MS(m/e)474(M+1)。
使用如下所述的方法A-D之一制备化合物331、334-357、359-368、371-380、384-386。
方法A.
实施例356.
向在2mL二氯甲烷/6.3μl吡啶中的中间体I-29-1(20mg，0.052mmol)中加入10μl(0.078mmol，1.5eq)的4-甲基苯基异氰酸酯，反应在室温搅拌过夜，过滤掉固体，用醚洗涤，样品在80℃真空干燥过夜，得到17mg(59％收率)，为灰白色固体，MSm/e 535(M+H)。
使用方法A制备以下化合物。
实施例331.MS m/e535(M+H)。
实施例334.MS m/e549(M+H)。
实施例335.MS m/e505(M+H)。
实施例336.MS m/e535(M+H)。
实施例337.MS m/e519(M+H)。
实施例338.MS m/e549(M+14)。
实施例339.MS m/e519(M+H)。
实施例340.MS m/e549(M+H)。
实施例341.MS m/e549(M+H)。
实施例342.MS m/e537(M+H)。
实施例343.MS m/e537(M+H)。
实施例344.MS m/e537(M+H)。
实施例345.MS m/e535(M+H)。
实施例346.MS m/e549(M+H)。
实施例347.MS m/e549(M+H)。
实施例348.MS m/e523(M+H)。
实施例349.MS m/e523(M+H)。
实施例350.MS m/e523(M+H)。
实施例351.MS m/e537(M+H)。
实施例352.MS m/e537(M+H)。
实施例353.MS m/e537(M+H)。
实施例354.MS m/e537(M+H)。
实施例355.MS m/e521(M+H)。
实施例356.MS m/e535(M+H)。
实施例357.MS m/e505(M+H)。
实施例359.MS m/e539(M+H)。
实施例360.MS m/e539(M+H)。
实施例361.MS m/e583(M+H)。
实施例362.MS m/e523(M+H)。
实施例363.MS m/e551(M+H)。
实施例364.MS m/e519(M+H)。
实施例365.MS m/e548(M+H)。
实施例366.MS m/e523(M+H)。
实施例367.MS m/e539(M+H)。
实施例368.MS m/e537(M+H)。
实施例371.MS m/e548(M+H)。
实施例372.MS m/e539(M+H)。
实施例373.MS m/e584(M+H)。
实施例374.MS m/e519(M+H)。
实施例375.MS m/e511(M+H)。
实施例376.MS m/e524(M+H)。
实施例377.MS m/e591(M+H)。
实施例378.MS m/e591(M+H)。
实施例379.MS m/e591(M+H)。
实施例380.MS m/e551(M+H)。
实施例384.MS m/e551(M+H)。
实施例385.MS m/e553(M+H)。
实施例386.MS m/e598(M+H)。
方法B：
实施例358.
向搅拌的3-氨基中间体I-29-2(25mg，0.0649mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(66mg，0.389mmol)和吡啶(80μL，0.989mmol)。反应加热到48℃，持续58小时，在冷却到室温之后，真空浓缩反应，残余物通过制备性薄层色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH 10∶1)，得到24mg(71％)的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.57-7.24(m，7H)，4.68(s，2H)，4.50(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(m，2H)，3.32(s，3H)，2.83(m，2H)，1.80(m，2H)，0.89(m，3H)；MS(m/e)519(M+1)。
使用对实施例396的方法制备实施例397-401和403。
实施例396.
向搅拌的中间体I-29-4(25mg，0.063mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入氯甲酸苯酯(0.125mmol)和吡啶(20μL，0.247mmol)。在室温下搅拌3小时之后，过滤得到的沉淀物并干燥，得到28mg(91％)的所需产物。MS m/e 520(M+H)。
实施例397.MS m/e550(M+H)。
实施例398.MS m/e538(M+H)。
实施例399.MS m/e506(M+H)。
实施例400.MS m/e536(M+H)。
实施例401.MS m/e524(M+H)。
实施例403.MS m/e506(M+H)。
方法C：
三氯乙酰胺中间体：在室温下向300mg(0.78mmol)的胺中间体I-29-1在30mL CH2Cl2/95μl吡啶中加入174μl(1.56mmol，2eq)三氯乙酰氯，反应搅拌过夜，浓缩，与水搅拌，过滤，固体用乙醚洗，收集样品并在80℃高真空干燥，得到392 mg的产物(95％收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.79(s，1H)，8.43(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(d，1H)，7.78(d，1H)，5.27(m，1H)，4.75(m，2H)，3.87(s，3H)，3.43(m，2H)，2.81(m，2H)，1.63(d，6H)。MS m/e 530(M+1)。
实施例381.
向在1mL DMF中的20mg(0.038mmol)三氯乙酰胺中间体中加入8mg(0.06mmol，1.5eq)碳酸钾，之后加入7.2μl(0.06mmol，1.5eq)的2-(氨基乙基)吡咯烷。反应在80℃加热过夜，真空浓缩，与水搅拌，过滤并收集。产物通过制备性硅胶薄层板纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，收集纯的产物，与溶剂搅拌，过滤，浓缩，在80℃高真空干燥。1HNMR(DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.72(s，1H)，8.35(s，1H)，8.03(s，1H)，7.68(d，1H)，7.34(d，1H)，6.16(m，1H)，5.20(m，1H)，4.69(s，2H)，3.86(s，3H)，3.30(m，11H)，2.78(m，2H)，1.71(m，3H)，1.58(d，6H).MS m/e526(M+1)。
使用对实施例381所述的方法C制备以下实施例。
实施例382.MS m/e540(M+1)。
实施例383.MS m/e500(M+1)。
实施例387.MS m/e569(M+1)。
实施例388.MS m/e534(M+1)。
实施例389.MS m/e534(M+1)。
实施例390.MS m/e533(M+1)。
实施例391.MS m/e523(M+1)。
实施例392.MS m/e547(M+1)。
实施例393.MS m/e548(M+1)。
方法D：N-对硝基苯基碳酸酯中间体：向在50mL CH2Cl2/152μl吡啶中的484mg(1.26mmol)胺中间体I-29-1中加入254mg(1.26mmol，1.5eq)的4-硝基苯基氯甲酸酯。反应在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用碳酸氢钠洗涤，收集产物，用水洗，在80℃高真空干燥，得到616mg的产物(89％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.78(s，1H)，8.38(m，1H)，8.12(s，1H)，7.82(d，1H)，7.75(m，2H)，7.58(m，3H)，5.24(m，1H)，4.69(s，2H)，3.87(s，3H)，3.39(m，2H)，2.81(m，2H)，1.60(d，6H).MSm/e 551(M+1)。
实施例394.
向在2mL THF中的30mg(0.055mmol)N-硝基苯基碳酸酯中间体中加入12μl(0.082mmol，1.5eq)的N，N，N-三甲基-1，3-丙二胺，反应加热到40℃，持续2小时并浓缩。粗产物通过制备性薄层板纯化，用10-20％甲醇/CH2Cl2洗脱，收集纯的产物，与溶剂搅拌，过滤并浓缩，在80℃高真空样品。1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，1H)，7.45(d，1H)，5.20(m，1H)，4.69(s，2H)，3.86(s，3H)，2.91(m，3H)，2.78(m，2H)，2.3(m，11H)，1.72(m，3H)，1.59(d，6H)。MS m/e 528(M+1)。
实施例395.
通过对实施例394所述的方法使用对硝基苯基碳酸酯中间体和N，N，N-三甲基乙二胺制备该化合物。MS m/e 514(M+1)。
实施例396.
向25mg(0.045mmol)的N-对硝基苯基中间体中加入5001 N-哌啶基乙醇，反应在室温搅拌5小时，用二氯甲烷稀释，用水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥，粗产物通过制备性薄层板纯化，用8-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，收集纯产物，与溶剂搅拌，过滤并浓缩，在80℃高真空干燥样品。NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.77(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，7.72(d，1H)，7.50(d，1H)，5.20(m，1H)，4.78(s，2H)，4.19(m，2H)，3.86(s，3H)，2.78(m，2H)，2.41(m，4H)，1.59(d，6H)，1.40(m，10H)。MS m/e541(M+1)。
实施例402.
向搅拌的3-氨基中间体I-29-2(25mg，0.0649mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入二甲基氨基磺酰氯(35μl，0.325mmol)和吡啶(100μL，1.24mmol)。反应加热到48℃，持续58小时，在冷却到室温之后，真空浓缩反应，残余物通过制备性薄层色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH为10∶1)，得到22mg(69％)的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，8.86(s，1H)，8.38(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(d，1H)，7.37(d，1H)，4.71(s，2H)，4.52(m，2H)，3.86(s，3H)，3.45(m，2H)，2.84(m，2H)，2.70(s，6H)，1.82(m，2H)，0.91(m，3H)；MS(m/e)493(M+1)。
实施例404-430的一般方法。
O-硝基苯基碳酸酯中间体：
步骤1：
酚中间体I-33-1(192mg，0.525mmol)和对硝基苯基碳酸酯(314mg，1.03mmol)在DMF(4mL)中的混合物加热到100℃，持续20小时，旋转蒸发除去溶剂，将残余物提取到CH2Cl2中，用NaHCO3水溶液洗涤，MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，3％MeOH，在CH2Cl2中)，得到产物(156mg，56％).1H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.34(d，2H，J＝9.1)，7.69(d，1H，J＝2.1)，7.53(d，2H，J＝9.1)，7.49，(d，1H，J＝8.8)，7.41，(d，1H，J＝8.8)，6.01(s，1H)，4.84(s，2H)，4.62(q，2H，J＝7.1)，3.96(s，3H)，3.55(t，2H，8.0)，3.01(t，2H，J＝8.0)，1.55(t，3H，J＝7.1).MS m/e 538(M+H)。
碳酸酯中间体在四氢呋喃(2mL)中的悬浮液用胺(2.5eq)处理并升温到40℃，持续2小时，旋转蒸发除去溶剂，将残余物提取进CH2Cl2中并用NaOH的稀水溶液洗涤，MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到的残余物通过与水(2×1mL)乙醚(2×1mL)研磨进行纯化。
实施例404.MS m/e541(M+H)。
实施例405.MS m/e529(M+H)。
实施例406.MS m/e521(M+H)。
实施例407.MS m/e569(M+H)。
实施例408.MS m/e548(M+H)。
实施例409.MS m/e549(M+H)。
实施例410.MS m/e538(M+H)。
实施例411.MS m/e535(M+H)。
实施例412.MS m/e537(M+H)。
实施例413.MS m/e541(M+H)。
实施例414.MS m/e563(M+H)。
实施例415.MS m/e539(M+H)。
实施例416.MS m/e560(M+H)。
实施例417.MS m/e543(M+H)。
实施例418.MS m/e552(M+H)。
实施例419.MS m/e537(M+H)。
实施例420.MS m/e551(M+H)。
实施例421.MS m/e563(M+H)。
实施例422.MS m/e524(M+H)。
实施例423.MS m/e590(M+H)。
实施例424.MS m/e535(M+H)。
实施例425.MS m/e549(M+H)。
实施例426.MS m/e591(M+H)。
实施例427.MS m/e535(M+H)。
实施例428.MS m/e577(M+H)。
实施例429.MS m/e619(M+H)。
实施例430.MS m/e617(M+H)。
实施例431.
使用对实施例172的相同方法从中间体I-34开始制备该化合物。MS m/e 413(M+1)。
根据对实施例179-195所述的一般方法使用适当的溴化物或碘化物从实施例431开始制备以下的实施例432-442。
实施例432.MS m/e469(M+H)。
实施例433.MS m/e469(M+H)。
实施例434.MS m/e481(M+H)。
实施例435.MS m/e441(M+H)。
实施例436.MS m/e455(M+H)。
实施例437.MS m/e455(M+H)。
实施例438.MS m/e427(M+H)。
实施例439.MS m/e467(M+H)。
实施例440.MS m/e485(M+H)。
实施例441.MS m/e471(M+H)。
实施例442.MS m/e457(M+H)。
实施例443.
使用对实施例289所述的相同方法从N-异丙基中间体I-35和2，5-二甲氧基苯胺制备该化合物；MSm/e 522(M+H)。
实施例444.
通过对实施例309的一般方法使用中间体I-37制备该化合物。MSm/e 478(M+H)。
实施例445
通过对实施例236-244的一般方法使用中间体I-38制备该化合物。MS m/e 442(M+H)。
实施例446.
通过对实施例236-244的一般方法使用中间体I-38制备该化合物。MS m/e 456(M+H)。
实施例447.
通过对实施例287的一般方法使用中间体I-37制备该化合物。MSm/e 477(M+H)。
实施例448.
通过对实施例447的一般方法使用中间体I-37制备该化合物。MSm/e 450(M+H)。
应用
本发明的化合物可用作，特别是，治疗剂。具体地，化合物可用于激酶抑制，诸如例如trk、VEGFR、PDGFR、PKC、MLK、DLK、Tie-2、FLT-3、和CDK1-6。本发明的不同化合物表现出优于本领域中公开的那些化合物的提高的药学性质和改善的在哺乳动物中的药代动力学性质。本发明的化合物表现出优于本领域中公开的那些化合物的提高的药学性质，包括增加的MLK和DLK双重抑制活性、或增加的VEGFR和Tie-2双重抑制活性、以及改善的在哺乳动物中的药代动力学性质。例如，本发明的化合物，包括其中R3、R4、R5、和R6中的至少一个为NR11R32或任选被取代的-(亚烷基)x-杂环烷基的那些(其中杂环烷基不包括未被取代的N-吗啉基、N-哌啶基、或N-硫代吗啉基，其中所述亚烷基任选被一到三个R10基团取代)，已经表现出增加的MLK和DLK抑制活性。在另一个实施例中，本发明的化合物，包括其中R3、R4、R5、和R6中的至少一个为NR11R33的那些，表现出增加的VEGFR和Tie-2抑制活性。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防如本文公开的那些疾病和病症的方法，其包括对需要这种治疗或预防的主体给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供抑制trk激酶活性的方法，包括提供足够产生有效抑制的量的本发明的化合物。具体地，trk的抑制意味着在例如前列腺疾病如前列腺癌和良性前列腺增生、以及炎症如神经病学炎症和慢性关节炎炎症的治疗中的应用。在优选实施方案着，trk激酶受体为trk A。
大多数癌症对于血管形成具有无限制的需要，血管形成过程是形成新血管的过程。最有力的血管生成细胞因子为血管内皮生长因子(VEGF)，对于VEGF/VEGF受体(VEGFR)拮抗剂的开发已有实质性的研究。受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂可以在晚期预治疗的乳腺癌和结肠癌和卡波西肉瘤的患者中有广谱抗癌活性。可能是这些药物可在早期(辅助剂)和晚期癌症的治疗中起作用。血管形成对于实体瘤的进行性生长和存活的重要性是公知的。越来越多的数据显示，血管形成也参与血液恶性肿瘤的病理生理学中。最近，作者报导了在患有急性骨细胞性白血病(AML)的患者的骨髓中增加的血管形成和在诱导化疗之后患者实现完全缓解(CR)时骨髓微血管密度的正常化。肿瘤的血管形成取决于特异性递质的表达，所述递质引发产生新微血管形成的动作的级联。这其中，VEGF(血管内皮生长因子)、FGF(成纤维细胞生长因子)在实体瘤中的新血管形成的诱导中起到关键作用。这些细胞因子在体内刺激内皮细胞的迁移和增殖并且诱导血管形成。最近的数据显示这些递质在血液恶性肿瘤中也有重要作用。分离出的AML胚细胞过度表达VEGF和VEGF受体2。因此，VEGF/VEGFR-2通道可以促进白血病胚细胞以自泌和旁泌方式生长。因此，新血管形成和血管生成性递质/受体可能是用于抗血管生成和抗白血病治疗策略的有前途的靶标。因此，在其它实施方案中，本发明提供治疗或预防其中VEGFR激酶活性有助于病理学状况的血管生成性病症的方法，该方法包括提供本发明的化合物，给用量足够导致血管生成性内皮生长因子受体接触到抑制有效量的化合物。VEGFR的抑制意味着在例如血管生成性病症如实体瘤癌症、子宫内膜异位症、黄斑变性、视网膜病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、成血管细胞瘤、以及其它的眼部疾病和癌症中的实用性。
FLT3，受体酪氨酸激酶(RTK)类别III的成员，除在造血干细胞、脑、胎盘和肝脏表达之外，还以高比例在急性髓细胞性白血病(AML)和B-谱系急性淋巴细胞性白血病(ALL)细胞的表面上优先表达。FLT3及其配体的相互作用已经表明不仅在正常的造血细胞的、而且在白血病细胞的存活、增殖和分化中起重要作用。FLT3基因的突变作为近膜(juxtamembrane，JM)域编码序列的内部衔接重复(ITD)首先被报导，随后作为激酶域内D83 5的错义突变被报导。ITD-和D835-突变主要在AML中发现，并且它们的频率分别为患有AML的成人的约20和6％。因此，FLT3基因的突变迄今为止是被报导在AML中涉及的最频繁的遗传学变化。对于迄今为止公开的在充分记录的患者的几个大规模研究已经证明，ITD突变与白细胞增多和差的预后强烈相关。FLT3酪氨酸激酶的抑制剂化合物在治疗白血病中有应用。本发明提供用于治疗以对FLT3抑制有应答为特征的病症的方法，该方法包括提供足够产生FLT3抑制的量的本发明的化合物。
血小板衍生生长因子(PDGF)为鉴定的第一多肽生长因子中的一种，其通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGF-R)传递信号以刺激不同的细胞功能，包括生长、增殖、和分化。后来，已经鉴定了几种相关基因，构成了配体的家族(主要是PDGF A和B)和它们的同源受体(PDGF-Rα和β)。迄今为止，PDGF表达已经在许多不同的实体瘤(从成胶质细胞瘤到前列腺癌)中有表现，在这些不同的肿瘤类型中，PDGF信号的生物学作用可以不同，从癌细胞生长的自泌刺激到涉及相邻基质细胞的更精细的旁泌相互作用和甚至是血管形成。因此，在另外的实施方案中，本发明提供治疗或预防其中PDGFR活性有助于病理学状况的方法，该方法包括提供本发明的化合物，提供的量足够产生血小板衍生生长因子受体接触到抑制有效量的化合物。PDGFR的抑制意味着在例如瘤形成；类风湿性关节炎；慢性关节炎；肺纤维化；骨髓纤维化；伤口愈合异常；具有心血管端点的疾病如动脉粥样硬化、再狭窄、血管成形术后再狭窄；等等的不同形式中的应用。
在另外的实施方案中，本发明提供治疗或预防其中MLK活性有助于病理学状况的方法，所述病理学状况如上述列举的那些，其中该方法包括提供本发明的化合物，提供的量足够导致MLK受体接触到抑制有效量的化合物。MLK的抑制意味着在例如其中MLK起病理学作用的癌症形式以及在神经系统疾病中的应用。
在其它实施方案中，本发明提供治疗以营养因子应答性细胞的异常活性为特征的病症的方法，该方法包括提供本发明的化合物，提供的量足够导致营养因子细胞受体接触到有效活性诱导量的化合物。在某些优选实施方案中，营养因子应答性细胞的活性为ChAT活性。
成纤维细胞生长因子(FGFR)是在胚胎发育过程中和在成人组织中由多种细胞类型合成的多肽家族的成员。已经在正常和恶性细胞中检测到FGFR，并且其牵涉的生物学事件包括促有丝分裂活性和血管生成性活性，其随之在细胞分化和发育中有决定性作用。为了活化信号转导途径，FGFR结合于成纤维细胞生长因子(FGF)和硫酸乙酰肝素(HS)蛋白多糖，以形成生物学基础的三元复合物。基于这些考虑，能够通过与FGFR的直接相互作用而阻断信号级联放大的抑制剂可以具有抗血管生成和随后的抗癌活性。因此，本发明提供治疗以FGF应答性细胞的异常活性为特征的病症的方法，该方法包括提供本发明的化合物，提供的量足够导致FGFR接触到有效活性诱导量的化合物。
本本发明的化合物还可以通过促进神经元的存活而对营养因子应答性细胞的功能和存活有积极的作用。例如，对于如胆碱能神经元的存活，如果被处理的群体比未经处理的群体具有相对更大的功能性周期，则与在没有这种化合物存在时的胆碱能神经元的群体相比时，本发明的化合物可保持处于死亡危险下(由于例如损伤、疾病状况、变性条件或自然的进展)的胆碱能神经元群体的存活。
多种神经系统疾病的特征在于神经元细胞即将死亡、受到伤害、官能上受损、经历轴索变性、处于死亡危险下等等。这些神经变性疾病和病症包括但不限于阿尔茨海默氏病；运动神经元病症(如肌萎缩性侧索硬化)；帕金森氏病；脑血管病症(如，中风、缺血)；亨廷顿舞蹈病；AIDS痴呆；癫痫；多发性硬化；外周神经病，包括糖尿病性神经病变和化疗诱导的周围神经病、AID相关性周围神经病；兴奋性氨基酸诱导的病症；和与脑或脊髓的震荡性或穿刺性损伤有关的病症。
在其它优选实施方案中，本发明的化合物可用于治疗或预防多发性骨髓瘤和白血病，其包括但不限于急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、和慢性淋巴细胞性白血病。
在另外的实施方案中，本发明的化合物还可用于治疗与ChAT活性降低、或与脊髓运动神经元的死亡和损伤有关的病症，还可应用于例如与中枢和周围神经系统、免疫系统的细胞程序死亡的细胞死亡有关的疾病和应用于炎性疾病。ChAT催化神经递质乙酰胆碱的合成并且其被认为为是功能性胆碱能神经元的酶促标识物。功能性神经元也能够存活。神经元存活通过定量分析染料(如，钙黄绿素AM)经由存活神经元的特异性吸收和酶转化而进行分析。本文中所述的化合物也可在治疗涉及恶性细胞增殖的疾病状况如多种癌症的治疗中得到应用。
本发明另外的实施方案涉及本文中所述的任何化合物及其立体异构体或可药用盐在治疗和/或预防上述状况、疾病和病症中任一种中的应用。另外的实施方案涉及本文中所述的化合物及其立体异构体或可药用盐在制备用于治疗和/或预防所述状况、病症和疾病的药物中的应用。
本发明的化合物具有重要的功能性药理学活性，其在多种情况中得到应用，包括研究和治疗领域。为了便于陈述和为了不限制这些化合物可以被表征的应用范围，本发明的化合物的活性通常描述如下：
A.酶活性的抑制
B.对营养因子应答性细胞的功能和/或存活的作用
C.对炎症相关性应答的抑制
D.对与过度增生性状态有关的细胞生长的抑制
E.对试验性程序性运动神经元死亡的抑制。
酶活性的抑制可以使用例如VEGFR抑制(如，VEGFR2抑制)、MLK抑制(如，MLK1、MLK2或MLK3抑制)、PDGFR激酶抑制、NGF刺激的trk磷酸化作用、PKC抑制、或trk酪氨酸激酶抑制试验进行测定。可以使用以下试验的任一种确定对营养因子应答性细胞如，神经元谱系的细胞的功能和/或存活的作用：(1)培养的脊髓胆碱乙酰转移酶(″ChAT″)试验；(2)培养的脊神经后根神经节(″DRG″)神经突伸展试验；(3)培养的基底前脑神经元(“BFN”)ChAT活性试验。可以使用吲哚胺2，3-加双氧酶(“IDO”)mRNA试验确定对炎症相关性响应的抑制。对与过度增生性状况有关的细胞生长的抑制可以通过测量感兴趣的细胞系(如在前列腺癌的情况中的AT2细胞系)的生长而进行测定。对试验性程序性运动神经元死亡的抑制可以在卵中使用胚胎期的小鸡躯体运动神经元进行评价，该细胞在胚胎的第6和10天之间经历自然发生的死亡，并分析由本文公开的化合物介导的对这种自然发生的细胞死亡的抑制。
本发明的化合物对酶活性的抑制可以使用例如以下试验测定：
VEGFR抑制试验
MLK抑制试验
PKC活性抑制试验
trkA酪氨酸激酶活性抑制试验
Tie-2抑制试验
CDK1-6抑制试验
在全细胞制剂中对NGF刺激的trk磷酸化作用的抑制
血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制试验。
以下提出可用于本发明的试验的说明。它们并非意在限制公开的范围，也不应该将它们看作是对公开范围的限制。
对trkA酪氨酸激酶活性的抑制
使用先前(Angeles等人，Anal.Biochem.，236：49-55，1996)描述的基于ELISA的试验测定选择的本发明的化合物抑制杆状病毒表达的人trkA细胞质域的激酶活性的能力。简要而言，对96孔微量滴定板涂布底物溶液(重组人磷脂酶C-γ1/谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(Rotin等人，EMBO J.，11：559-567，1992)。在包含50mM Hepes，pH7.4、40μM ATP、10mM MnCl2、0.1％BSA、2％DMSO和不同浓度的抑制剂的100μl试验混合物中进行抑制研究。反应通过加入trkA激酶开始，并且允许其在37℃进行15分钟。然后加入磷酸酪氨酸的抗体(UBI)，随后加入第二种结合酶的抗体，碱性磷酸酶标记的山羊抗小鼠IgG(Bio-Rad)。通过增强的检测系统(Gibco-BRL)测量结合的酶的活性。在GRaphPad Prism中使用S形剂量-反应(可变斜率)方程分析抑制数据。产生激酶活性50％抑制的浓度称为“IC50”。
对血管内皮生长因子受体激酶活性的抑制
使用上述trkA激酶ELISA试验所述操作测定选择的本发明的化合物对杆状病毒表达的VEGF受体(人flk-1、KDR、VEGFR2)激酶域的激酶活性的抑制作用。将包括50mM Hepes，pH7.4、40μM ATP、10mMMnCl2、0.1％BSA、2％DMSO、和不同浓度的抑制剂的激酶反应混合物转移到PLC-γ/GST-涂层板上。加入VEGFR激酶并允许反应在37℃进行15分钟。通过加入抗磷酸酪氨酸抗体(UBI)进行磷酸化产物的检测。加入第二种结合酶的抗体用于捕捉抗体磷酸化的PLC-γ/GST复合物。通过增强的检测系统(Gibco-BRL)测量结合的酶的活性。在GraphPad Prism中使用S形剂量-反应(可变斜率)方程分析抑制数据。
对混合谱系激酶-1活性的抑制
使用如对于蛋白激酶C所述的Millipore Multiscreen TCA“in-plate”形式(Pitt & Lee，J.Biomol.Screening，1：47-51，1996)评价MLK1的激酶活性。简要而言，每个50μl的试验混合物包含20mMHepes，pH7.0、1mM EGTA、10mM MgCl2、1mM DTT、25mMβ-甘油磷酸盐、60μM ATP、0.25μCi[γ-32P]ATP、0.1％BSA、500μg/ml髓磷脂碱性蛋白(UBI#13-104)、2％DMSO、1μM试验化合物、和1μg/ml的杆状病毒GST-MLK1KD。将样品在37℃培养15分钟。反应通过加入冰冷的50％TCA被终止，使蛋白质在4℃下沉淀30分钟。然后用冰冷的25％TCA洗板。加入Supermix闪烁鸡尾酒，并使板平衡1-2小时，然后使用Wallace MicroBeta 1450 PLUS闪烁计数器计数。
带有双亮氨酸拉链的激酶试验
测定化合物抑制包含激酶域和亮氨酸拉链的重组杆状病毒人DLK的激酶活性的能力。使用时间分辨荧光读出器(PerkinElmer ApplicationNote 1234-968)在384孔FluoroNunc板(Cat#460372)中测量活性。对板涂布30μl的蛋白质底物MKK7(Merritt等人，1999)，浓度为20μg/ml，在Tris缓冲的盐水(TBS)中。每个30μl的试验包含20mM MOPS(pH7.2)、15mM MgCl2、0.1mM Na3VO4、1mM DTT、5mM EGTA、25mMβ-甘油磷酸盐、0.1％BSA、100μM ATP、和2.5％DMSO。通过加入10ng/ml的GST-hDLKKD/LZ开始反应。对于IC50的测定，对于每种化合物产生10点的剂量反应曲线。将板在37℃培养30分钟，通过加入100mMEDTA终止反应。使用铕标记的抗磷酸苏氨酸(Wallac#AD0093；在3％BSA/T-TBS中稀释1∶10000)检测产物。在4℃过夜进行捕获之后，加入50μl增强溶液(Wallac#1244-105)并将板温和地搅动5分钟。然后使用时间分辨荧光(TRF)模式在Multilabel Reader(VictoR2 Model#1420-018或Envision Model#2100)中测量得到的溶液的荧光。使用GtaphPadPRISM分析抑制数据。还参见Merritt，S.E.、Mata，M.、Nihalani，D.、Zhu，C.、Hu，X.、和Holzman，L.B.(1999)，The Mixed Lineage KinaseDLK utilizes MKK7 and not MKK4 as Substrate.，J.Biol.Cherra.，274，10195-10202。
Tie-2酪氨酸激酶试验
使用对trkA所述的ELISA的改进法(Angeles等人，1996)测定化合物抑制重组杆状病毒人His6-Tie2细胞质域的激酶活性的能力。将384孔板用于单点筛选，而各IC50在96孔板上进行。对于单点筛选，将每个条型编码的384孔Costar High Binding板(Cat#3703)用50μl/孔的在Tris缓冲盐水(TBS)中的10μg/ml底物溶液(重组人GST-PLC-γ；Rotin等人，1992)涂布。在包含50mM HEPES(pH7.2)、40μM ATP、10mMMnCl2、2.5％DMSO、0.05％BSA、和200ng/ml His6-Tie2CD的50μl试验混合物中测定Tie2活性。对于IC50测定，试验如上所述运行，但是在96孔Costar High Binding板(Cat#3703)中进行并使用双倍体积。对于每种化合物产生10个点的剂量反应曲线。使激酶反应在37℃下进行20分钟。加入检测抗体，为在封闭缓冲剂[具有0.05％Tween-20的TBS中的3％BSA]中以1∶2000稀释的N1-Eu抗磷酸酪氨酸(PT66)抗体(Wallac#AD0041)。在37℃培养一小时之后，加入50μl的增强溶液(Wallac#1244-105)并将板温和地搅拌。然后使用时间分辨荧光(TRF)模式在Multilabel Reader(Victora Model#1420-018或Envision Model#2100)中测量得到的溶液的荧光。使用ActivityBase分析抑制数据并且使用XLFit产生IC50曲线。引用的参考文献如下：
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剂量和制剂
对于治疗目的，本发明的化合物可以通过产生活性剂与主体体内药物作用位点接触的任何方式给药。化合物可通过通常用于药物的任何常规方法给药，作为单独的治疗剂或与其它治疗剂诸如例如镇痛药组合。优选本发明的化合物以治疗有效量给药，用于治疗有需要的主体中的本文中所述的疾病和病症。
治疗有效量可以由作为本领域技术人员的在场诊断医生通过常规技术容易地测定。有效剂量根据多种因素而定，包括疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对的生物学效力、活性剂与适当赋形剂的制剂、和给药途径。典型地，化合物以较低的剂量水平给药，并且逐渐增加，直到实现所需的效果。
典型的剂量范围为每天约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重，优选的剂量为每天约0.01mg/kg体重到约10mg/kg体重。对于成年人优选的日剂量包括约25、50、100、和200mg，在人类儿童中使用等效剂量。化合物可以一种或多种单位剂量形式给药。约1到约500mg的单位剂量范围每天给药一到四次，优选约10mg到约300mg，每天两次。在描述有效剂量的替代方法中，口服单位剂量为在主体中实现约0.05到20μg/ml、优选约1到20μg/ml的血清水平所必需的。
可通过与一种或多种可药用赋形剂混合将本发明的化合物配制为药物组合物。赋形剂根据选择的给药途径和标准的药学实践进行选择，如在例如RemiRagtoa：The Scieizce and Practice of Pharmacy，第二十版，Gennaro，A.R.编著，Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2000中描述的。组合物可配制为活性剂的控制和/或延迟释放，如在快速溶解的、限制释放的、或缓释的制剂中。这种控释或延长释放的组合物可以利用例如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或本领域中已知的其它固体或半固体聚合物基质。
组合物可制备为用于通过口服方式；非肠道方式，包括静脉内、肌内、和皮下的途径；局部或透皮方式；透粘膜方式，包括直肠、阴道、舌下和口颊的途径；经眼方式；或吸入方式给药。优选地，组合物制备为用于口服给药，特别是以片剂、胶囊或糖浆剂的形式；用于非肠道给药，特别是以液体溶液、悬浮液或乳液的形式；用于鼻内给药，特别是粉末、滴鼻剂、或气雾剂的形式；或用于局部给药，如霜剂、膏剂、溶液、悬浮液、气雾剂、粉末的形式；等等。
用于口服给药，片剂、丸剂、粉末、胶囊、锭剂等可包含以下的一种或多种：稀释剂或填料如淀粉或纤维素；粘合剂如微晶纤维素、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂如滑石或硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷或樱桃调味剂。胶囊可以包含任一种前述列举的赋形剂，并且可以另外包含半固体或液体载体，如聚乙二醇。固体口服剂型也可具有糖、虫胶、或肠吸收剂的包衣。液体制剂可为水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂、酏剂等的形式，或者作为用于在应用之前与水或其它适当的介质重新组成的干燥产物存在。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。
组合物也可以非肠道给药。用于注射应用的可接受的药物形式包括例如无菌水溶液、或悬浮液。含水载体包括醇和水的混合物、缓冲介质等等。非水溶剂包括醇和二醇，如乙醇、和聚乙二醇；油类，如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等等。可以加入的其它组分包括表面活性剂，如羟基丙基纤维素；等渗剂，如氯化钠；液体和营养补充剂；电解质补充剂；控制活性化合物释放的试剂，如单硬脂酸铝和多种共聚物；抗菌剂，如三氯叔丁醇、或酚；缓冲剂等等。非肠道制剂可以被包含在安瓿、一次性注射器或多剂量的小瓶中。用于活性化合物的其它可能有用的非肠道递送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵、可植入的输注系统、和脂质体。
其它可能的给药方式包括吸入用制剂，其包括如干粉、气雾剂、或滴剂的形式。它们可为包含例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘胆酸盐和去氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂方式给药的油性溶液，或用于鼻内应用的凝胶剂。用于局部应用的制剂为膏剂、霜剂、或凝胶剂的形式。典型地，这些形式包括载体，如矿脂、羊毛脂、十八烷醇、聚乙二醇、或它们的组合；和乳化剂如十二烷基硫酸钠，或胶凝剂如黄蓍胶。适合于透皮给药的制剂可作为离散的贴片存在，为储库型系统或微储库系统、粘合剂扩散受控式系统或基质分散型系统。用于口颊给药的制剂包括例如锭剂或香锭剂，并且也可包括调味基质如蔗糖或阿拉伯胶、和其它赋形剂如甘胆酸盐。优选适合于直肠给药的制剂作为具有基于固体的载体如可可脂的单位剂量的栓剂存在，并且可以包括水杨酸盐。
如本领域技术人员理解的，根据上述教导，本发明可能有许多改进和变体。因此，应该理解，在权利要求的范围内，本发明可以不同于本文中的具体描述进行实践，本发明的范围旨在包括所有这种变体。

Claims (18)

1.选自表1的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000380680100000012
Figure FDA0000380680100000031
Figure FDA0000380680100000041
Figure FDA0000380680100000051
Figure FDA0000380680100000061
Figure FDA0000380680100000071
Figure FDA0000380680100000081
2.选自表2的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000380680100000082
Figure FDA0000380680100000083
Figure FDA0000380680100000091
Figure FDA0000380680100000121
Figure FDA0000380680100000131
Figure FDA0000380680100000141
Figure FDA0000380680100000161
Figure FDA0000380680100000171
Figure FDA0000380680100000201
Figure FDA0000380680100000211
Figure FDA0000380680100000221
Figure FDA0000380680100000231
Figure FDA0000380680100000241
3.选自表3的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000380680100000252
Figure FDA0000380680100000261
4.选自下表的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000380680100000263
5.选自下表的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000380680100000271
Figure FDA0000380680100000311
6.选自下表的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000380680100000331
Figure FDA0000380680100000332
7.以下的化合物或其可药用盐，其中化合物为：
8.药物组合物，包含权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂。
9.权利要求8的药物组合物，包含下式的化合物或其可药用盐：
10.权利要求9的药物组合物，包含下式的化合物的可药用盐：
Figure FDA0000380680100000343
11.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗血管生成性病症的药物中的应用。
12.权利要求11的应用，其中血管生成性病症选自：实体瘤癌、血液瘤、黄斑变性、早熟性视网膜病、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、子宫内膜异位症、和再狭窄。
13.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗病理学病症的药物中的应用。
14.权利要求13的应用，其中病理学病症选自瘤形成、慢性关节炎、肺纤维化、骨髓纤维化、伤口愈合异常、和动脉粥样硬化。
15.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗多发性骨髓瘤或白血病的药物中的应用。
16.权利要求15的应用，其中白血病为急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、或慢性淋巴细胞性白血病。
17.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐在制药中的应用。
18.权利要求11-17中任一项的应用，其中化合物由下式表示：
Figure FDA0000380680100000351
或其可药用盐。
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