DK149271B - Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater - Google Patents
Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149271B DK149271B DK256384A DK256384A DK149271B DK 149271 B DK149271 B DK 149271B DK 256384 A DK256384 A DK 256384A DK 256384 A DK256384 A DK 256384A DK 149271 B DK149271 B DK 149271B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- carboxylic acid
- methyl
- carboline
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 13
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 10
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- VMDUABMKBUKKPG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-propan-2-yloxy-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 VMDUABMKBUKKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- XLBYZPJSCGSIMK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-4-methyl-5-propan-2-yloxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC(OC(C)C)=C2C2=C1C(C(O)=O)NC(C(=O)OCC)C2C XLBYZPJSCGSIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LDQHOKOOVPRRIZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(O)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 Chemical compound C1=CC(O)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 LDQHOKOOVPRRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- -1 compound 5-isopropoxy-4-methyl-β-carboline-3 carboxylate Chemical class 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- SASVBFCJIISOAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)butanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=C2C(C(C)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 SASVBFCJIISOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMHUVXGPIVJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-5-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 VPMHUVXGPIVJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOQIFMQRPNNGJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(OC)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 VOQIFMQRPNNGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
149271
Opfindelsen angår hidtil ukendte p-carbolin-3-carboxylsyrederi- vativer, hvilke forbindelser er nyttige i psychopharmaceutiske præparater, idet de er benzodiazepinantagonister.
I EP patentpublikation nr. 30 254 omtales forbindelser med den almene formel:
S
ra i x »a—ønfr c~r3 10 i9 hvor 10 10 X betegner oxygen, svovl eller NR , hvor R betegner hy- I o drogen eller en lavere alkyl- eller cycloalkylgruppe; o R betegner (a) en alkoxy-, aryloxy- eller aralkoxygruppe, der hver især eventuelt er substitueret med ét eller flere halogen-atomer, (F, Cl, Br, I), f.eks. 1-3 halogenatomer, hydroxy-grupper, CF~-grupper eller alkoxygrupper eller med en amino-, o -j-ι i2 dialkylamino- eller alkoxycarbonylgruppe; eller (b) NR R , 11 12 hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner (i) hydrogen, (ii) hydroxy, (iii) alkyl, (iv) aryl, (v) aralkyl eller (vi) cycloalkyl, hvor de sidste fire (iii-vi) eventuelt er 25 substitueret med en hydroxy-, carboxamid-, alkoxycarbonyl-, carboxy- eller monosaccharidgruppe eller en heterocyklisk gruppe, eller (vii) amino eventuelt substitueret med al kyl, aryl, 11 12 aralkyl eller cycloalkyl; eller hvor R og R sammen med det gg naboliggende nitrogenatom danner en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt kan være substitueret, under 11 12 forudsætning af, at R og R ikke begge kan være en 3 hydroxygruppe; eller hvor X og R tilsammen betegner et enkelt nitrogenatom; 35 4 R betegner hydrogen, en alkyl-, cycloalkyl-, aralkyl-, phenyl-eller en alkoxyphenylgruppe indeholdende op til 10 carbonatomer, 149271 2 RA betegner F, Cl, Br, I, NCL, NR13R14, NHCOR13, CN, 13 13 i 11 12 13 14 COOR , OR , SCH3 eller SOgNR'V , hvor R og R hver betegner et hydrogenatom eller en alkyfgruppe indeholdende op til 6 carbonatomer og eventuelt substitueret med en hydroxy- 11 5 gruppe eller et halogenatom (F, Cl, Br, I), og hvor R og 12 R har den ovenfor nævnte betydning,
A
og hvor der kan være 1-4 Identiske eller forskellige R 'er; g R betegner hydrogen, eller en alkyl- eller alkoxycarbonylgruppe, 10 hvor de to sidstnævnte hver indeholder op til 8 carbonatomer; forudsat dog:- ΊΊ 12
at R og R ikke begge kan betegne et hydrogenatom, når X
4 A 9 betegner et oxygenatom, og R , R og R hver betegner et 15 hydrogenatom, 11 12 at én af substituenterne R og R ikke kan betegne et hydrogenatom, når den anden substituent betegner en amino- o 4 A 9
gruppe, og nar X betegner et oxygenatom, og R , R og R
20 hver betegner et hydrogenatom, og at R4, RA og R^ ikke hver kan betegne et hydrogenatom, når 3 X betegner et oxygenatom, og R betegner OCH^. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Den klasse af forbindelser, som angives med den ovenfor 2 nævnte almene formel, omtales som værende i stand til at fortrænge 3 flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorer, og i modsætning til 4 benzodiazepin, chlordiacepoxid og diazepam at hæmme aggression 5 uden at bevirke forringet motorisk koordination, hvilket betyder, at 6 forbindelser med den ovennævnte almene formel er egnede til brug 7 som ikke-sedative antikonvulsionsmidler, antiaggressionsmidler og 8 angstdæmpende midler eller til beskyttelse mod stress. De kan derfor 9 anvendes til behandling af følgende indikationer: 10
Angst og anspændthed med eller uden depressioner, uro og 11 forstyrrelse hidrørende fra stresspåvirkninger eller for meget stimulering såvel som pathologisk aggressivitet.
Det har nu overraskende vist sig, at en lille gruppe af forbindelser, der tilhører den ovennævnte klasse, men som ikke er specifikt omtalt i ovennævnte publikation, er stærke benzodia- 149271 3 zepin-antagonister målt ved deres mangel på benzodiaZepinlignende farmakologiske virkninger på trods af deres høje affinitet overfor benzodiazepinreceptorer samt deres evne til at undertrykke benzo-diazepiners virkninger. Disse egenskaber gør forbindelserne ifølge 5 den foreliggende opfindelse yderst nyttige til f.eks. at styre og modvirke de farmakologiske virkninger hidrørende fra behandling med benzodiazepiner og andre forbindelser, som virker gennem deres affinitet overfor benzodiazepinreceptorerne.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er β-carbo-•jO lin-3-carboxylsyrederivater med den almene formel R1 I 2 igir
H
hvor R betegner methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl, og 2 R betegner hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl eller 1 o 2
20 iso-propyl, forudsat at R ikke betegner methyl, når R
betegner hydrogen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at et indolderivat med den almene formel R3 25 A f I Xj/C 02Et L IC / NH2
H
30 hvor 2 R betegner hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl og 3 R betegner hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl eller 3 2
iso-propyl, forudsat at R ikke betegner methyl, når R
35 betegner hydrogen, cykliseres med glyoxylsyre eller formaldehyd, hvorefter det således opnåede 1,2,3,4-tetrahydrocarbolinderivat dehydrogeneres, og hvis 3 R betegner hydrogen foretheres hydroxygruppen ved omsætning 149271 4 1 1 med en forbindelse med den almene formel R X, hvor R betegner methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl, og X betegner et halogenatom.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til formulering j. af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse i pattedyr inklusiv mennesker, i overensstemmelse med galenisk farmacis traditionelle metoder.
Traditionelle tilsætningsmidler er sådanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærersubstancer, der er egnede til ^ parenteral eller enteral tilførsel, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
I almindelighed dispenseres forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i enhedsdosisform omfattende fra 0,05 til 100 mg i en farmaceutisk acceptabel bærer pr. enhedsdosis.
Dosis af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er 0,1-300 mg/dag, fortrinsvis 1-30 mg/dag, når det indgives i patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel.
Det er velkendt (Squires, R. F. og Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977), 734) at specifikke steder i centralnervesystemet 20 hos hvirveldyr udviser en specifik stor affinitet for binding af 1,4-og 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet undersøgt ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra sådanne benzodiazepin-receptorer samt deres evne til at antagonisere pentazolinducerede kramper.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet bestemt ved at bestemme IC^q-værdien og ^D^-værdien.
ICgQ-værdien repræsenterer den koncentration, hvorved der 3q sker en fortrængning af 50% af den specifikke binding af ^H-flu-nitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver omfattende et samlet volumen på 0,55 ml af en suspension af hjernemembran, f.eks. fra rotter.
Fortrængningsprøven udføres på følgende måde: 0,50 ml af en suspension af ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM 33 KH^PO^, pH = 7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40-60 minutter ved 0°C sammen med ^H-diazepam (specifik aktivitet 14,4 Ci/ mmol, 3 1,9 nM) eller H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Efter in kubering filtreres suspensionen gennem "Whatman GF/C" glasfiberfiltre, filterresten vaskes to gange med kold buffer- 149271 5 opløsning, og radioaktiviteten måles ved scintillationstælling.
Forsøget gentages, idet der forud for tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en given mængde eller overskud af den forbindelse, hvis fortrængningsevne ønskes bestemt. På basis af de opnåede måleresultater kan IC^-værdien beregnes.
ED50-værdien repræsenterer den dosis (mg/kg) af en prøvesubstans, hvorved den specifikke binding af flunitrazepam til benzo-diazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien. Et sådant in vivo forsøg udføres på følgende måde:
Grupper af mus injiceres med prøvesubstansen ved forskellige 10 3 doser og sædvanligvis subcutant. 15 minutter senere gives H-fluni- trazepam intravenøst til musene, og efter yderligere 20 minutter dræbes musene og deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i forhjernemembranerne måles ved scintillationstælling.
EDc„-værdien bestemmes ud fra dosis-responskurver.
15 50
Antagonisme af pentazolinducerede kramper er blevet undersøgt. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med kendte forsøgsmodeller indenfor farmakologi, som f.eks. beskrevet i R.A.Turner, Screening Methods in Pharmacology, Academic Press, N.Y. og London 1965, især p.164 ff. eller Woodbury, P.M., Perry, 20 I.K. og Schmidt, R.P. Antiepileptic Drugs, Raven Press, N.Y. 1972.
Hæmning af motorisk koordination i mus blev også undersøgt 30 minutter efter subkutan indgivelse i overensstemmelse med en metode beskrevet i litteraturen (Buus Lassen et al., Acta Pharmacol, et
Toxicol., 1971, 39, 1-16).
25 —
Forsøgsresultater opnået ved at afprøve nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen vil fremgå af den efterfølgende tabel 1.
* 149271 6 1 -2£ /“>
Ο) ΙΛ C
c z .2 2 o +j E £ ro C· o c (T3 T3 O O O „ ·- (U s_ O © © 00 X -η o r- r- “ in r o /v /\ /\ oo o 4-) £- v < "
u_ (U
m Ό 5
<D .SC
a) s_ \ c οι σ I S fc ε C Ό Q .
0 c ε a ζ? ·- to o o o <5 — S. — OO© r* cS^g x ^ co o' < 2 Q? cm! a Σ a I E o "a • * £ I e| ΐ S J § « ® * *" °i fc d, 2 g - S| o oo o - ° g - Έ 5 g.
1 2 .E Έ a i v -° s I ^ I"1 ? g » , 2 r- O k < s ,2 ,~L0 Or-O 00 r-+j
Ol -X
— I <D
c _0) 13 υ 5_ ~ g g "δ 5
s «Λχ·. ““ 5 5" 1 X X I
I * Λ s -° z o u I ·= 5 tn -g, >-<· ^ ^ aSS-g-o fc -« oVn\ - s £ s I = $ « s υ u .2 =w & t- μ - C- O' Ω ^ -J w * 149271 7
Det fremgår af resultaterne ovenfor, at forbindelserne ifølge 3 opfindelsen meget effektivt fortrænger H-flunitrazepam fra benzo-diazepinreceptorerne, skønt de overhovedet ikke modvirker pentazol-inducerede kramper og ikke udviser ataxia-egenskaber, hvilket ^ betyder, at de f.eks. ikke udviser benzodlazepiners normale antikonvulsive, angstdæmpende og beroligende virkninger, hvorfor de er antagonister overfor disse benzodiazepiner. (A.S.Lippa, P.A.Nash og E.N.Greenblatt i "Anxiolytics", S.Fielding og H.Lal,
Futura Publishing Co., Inc., New York 1979).
^ø Sammenlignet med de ovenfor omtalte, kendte β-carbolinforbin- delser har forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en betydeligt større aktivitet, for såvidt angår hæmningen af bindingen H-fluni-trazepam. Dette kan illustreres ved at sammenligne ED5Q-værdien for den kendte forbindelse 5-methoxy-p-carbolin-3-carboxylsyreethylester ^ med samme værdi for den nært beslægtede hidtil ukendte forbindelse 5-isopropoxy-4-methy!-p-carbolin-3-carboxylsyreethylester. Medens førstnævnte således har en EDg^-værdi på 37 mg/kg, er den for sidstnævnte forbindelse 0,3 mg/kg, d.v.s. at sidstnævnte forbindelse har en affinitet over for benzodiazepinreceptorer, der er over 100 20 gange så stor som for den kendte nærtbeslægtede forbindelse.
De overraskende egenskaber ved forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er imidlertid ikke alene, at de har denne stærkt øgede affinitet over for benzodiazepinreceptorer, men at de ikke modvirker pentazolinducerede kramper og ikke udviser ataxia-egenskaber. For-25 bindeiserne fremstillet ifølge opfindelsen har således ikke benzodiaze-pinernes normale antikonvulsive, angstdæmpende og beroligende virkninger.
Dette kombineret med deres ovenfor omtalte kraftige affinitet over for benzodiazepinreceptorer bevirker, at de er stærke benzodia-3Q zepi n antagonister.
Den uventede biologiske virkning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ligger således i, at de er kraftige benzodiazepin-antagonister, medens de beslægtede kendte forbindelser er benzodia-zepinagonister.
35 Antagonismevirkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres yderligere ved afprøvning af virkningen af en af disse forbindelser, nemlig 5-isopropoxy-4-methyl-p- carbolin-3-carboxy-Isyreethylester, overfor benzodiazepinvirkning i de to in vivo afprøvninger i ovennævnte tabel, nemlig pentazol-inducerede kramper U9271 8 og ataxia.
Antagonisme af benzodiazepinvirkning pi pentazol-inducerede krampeanfald i NMRI mus (20-25 g)._ 5 5 mg/kg diazepam, indgivet intraperitonealt 30 minutter før pentazol, hæmmede fuldstændig de krampeanfald, der induceredes med en supramaximal dosis pentazol (150 mg/kg, indgivet subkutant).
De foreliggende forbindelsers evne til at modvirke virkningen af benzodiazepin på pentazol-inducerede krampeanfald er blevet 10 undersøgt ved at bestemme ED^g-værdien. ED^g-værdien angiver den koncentration af testforbindelsen, ved hvilken kloniske krampeanfald observeredes i 50% af dyrene behandlet med 5 mg/kg diazepam 30 minutter før indgivelse af pentazol og testforbindelsen 15 minutter før indgivelse af pentazol. Forsøget blev udført på følgende måde: 15 Mindst 4 grupper af mus (10 mus i hver gruppe) injiceredes intraperitonealt med 5 mg/kg diazepam. 15 minutter senere blev hver gruppe af mus injiceret intraperitonealt med forskellige doser af testforbindelsen og efter yderligere 15 minutter modtog musene 150 mg/kg pentazol, indgivet subkutant. Kloniske krampeanfald i løbet af 20 de næste 30 minutter noteredes. Ud fra de opnåede resultater beregnedes EDgg-værdien.
I dette forsøg var EDgg-værdien for 5-isopropoxy-4-me-thyI-8-carbolin-3-carboxylsyreethylester 0,7 mg/kg. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Antagonisme af benzodiazepinvirkning i manglende motorisk koordi- 2 nation._ 3 NMRI mus (20-25 g) anbragtes på en horisontal træstang 4 (diameter 4,3 cm), som roterede med en hastighed på 6 min , 8 cm 5 over bordet. En intraperitoneal injektion af 2 mg/kg lorazepam 30 6 min før testen inducerede ataxia i alle dyr, defineret som over 3 fald 7 fra staven i løbet af 2 min. De foreliggende forbindelsers evne til at 8 modvirke virkningen af benzodiazepin i motorisk koordination er 9 blevet bestemt ved at bestemme ED^-q-værdien. ED^q-værdien 10 repræsenterer den koncentration ved hvilken ataxia observeredes i 11 50% af dyrene behandlet med testforbindelsen 15 minutter efter en intraperitoneal injektion af 2 mg/kg lorazepam. Testen blev udført pi følgende måde:
Mindst 3 grupper af mus (8 mus i hver gruppe) injiceredes intraperitonealt med 2 mg/kg lorazepam. 15 minutter senere injice- 9 14927 1 redes hver gruppe af mus med forskellige doser af testforbindelserne, og efter yderligere 15 minutter udførtes prøven for ataxia.
Ud fra de opnåede resultater beregnedes EDgQ-værdien.
Ved denne test var ED^-værdien for 5-isopropoxy-4-me-5 thyl-p-carbolin-3-carboxylsyreethylester 1,0 mg/kg.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer under henvisning til de efterfølgende eksempler.
10 Eksempel 1 5-lsopropoxy-4-methyl-B-carbolin-3-carboxvlsyreethylester_ A. 5-lsopropoxy-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-B- carbolin-1-carboxylsyre_ 15 Til en omrørt opløsning af 27,25 g 2-amino-3(4-isopropoxyindol- 3-yl)butansyreethylester i 70 ml ethylacetat tilsattes 9,99 g glyoxyl-syrehydrat opløst i 70 ml vand. pH-Værdien af blandingen indstilledes til 4 (10% KgCOg-opløsning), og blandingen omrørtes yderligere ved stuetemperatur i 6 timer. Det gule præcipitat opsamledes ved 20 filtrering, vaskedes med ethylacetat og tørredes.
Den organiske fase fra filtratet opsamledes, tørredes derefter (NagSO^) og inddampedes.
Det opnåede råmateriale, 28,6 g (sm.p. 126-130°C sønderdeling), anvendtes uden yderligere rensning.
25 B. 5-lsopropoxy-4-methyl-B-carbolin-3-carboxylsyreethylester_ 20,3 g 5-isopropoxy-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-1,2,3,4-tetra-hydro-B-carbolin-1-carboxylsyre tilbagesvaledes i 450 ml xylen i 3,5 timer. Blandingen inddampedes til frembringelse af en gul olie, som 30 opløstes i 250 ml DMSO. Til opløsningen tilsattes 3,6 g svovl, og blandingen omrørtes ved 140°C i en totalperiode på 1,5 timer.
Opløsningsmidlet afdampedes, og resten oprensedes på SiOg med hexan - acetone 1+1.
Udbyttet var 8,47 g 5-isopropoxy-4-methyl-B-carbolin-3-carbo-35 xylsyreethylester (sm.p. 170-172°C).
På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser ud fra forskellige tryptophanderivater.
4-Ethyl-5-methoxy-B-carbolin-3-carboxylsyreethylester, sm.p.
166-167°C.
H9271 10 5-lsopropoxy-p-carboHn-3-carboxylsyreethylester, sm.p. 209°C.
Eksempel 2 5 5-lsopropoxy-4-methyl-Q-carbolin-3-carboxylsyreethvlester 0,5 g 5-hydroxy-4-methyi-p-carbolm-3-carboxylsyreethylester tilbagesvaledes i 50 ml ethanol med 0,25 g 2-brompropan og 0,5 g I^CO^ i 4 timer under Ng-atmosfære. Blandingen filtreredes og inddampedes. Den opnåede rest oprensedes på SiOg med dichlor-10 methan - ethanol 1000 + 25.
Udbyttet var 0,243 g 5-isopropoxy-4-methyl-0-carbolin-3-car-boxylsyreethylester (sm.p. 170-172°C).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK256384A DK149271C (da) | 1983-05-27 | 1984-05-24 | Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK240283A DK149270C (da) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DK240283 | 1983-05-27 | ||
| DK256384A DK149271C (da) | 1983-05-27 | 1984-05-24 | Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DK256384 | 1984-05-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK256384D0 DK256384D0 (da) | 1984-05-24 |
| DK256384A DK256384A (da) | 1984-11-28 |
| DK149271B true DK149271B (da) | 1986-04-14 |
| DK149271C DK149271C (da) | 1986-08-25 |
Family
ID=26066523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK256384A DK149271C (da) | 1983-05-27 | 1984-05-24 | Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK149271C (da) |
-
1984
- 1984-05-24 DK DK256384A patent/DK149271C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149271C (da) | 1986-08-25 |
| DK256384D0 (da) | 1984-05-24 |
| DK256384A (da) | 1984-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4371536A (en) | β-Carbolin-3-carboxylic acid derivatives | |
| FI84821B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, i synnerhet pao det centrala nervsystemet inverkande 5h-2,3-bensodiazepin-derivat. | |
| US20070299079A1 (en) | 4-AMINO-PYRIDO[3,2-e]PYRAZINES, THEIR USE AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10, AND PROCESSES FOR PREPARING THEM | |
| JPH06502147A (ja) | 或る種のシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジン；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド | |
| KR100865410B1 (ko) | 진정 및 운동실조 효과가 감소된 항불안제 | |
| CA2651849A1 (en) | Pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them | |
| FI84068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepin-receptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-cykloalkeno/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidiner. | |
| Walser et al. | Pentacyclic triazolodiazepines as PAF‐antagonists | |
| Dodd et al. | 3-Amino-. beta.-carboline derivatives and the benzodiazepine receptor. Synthesis of a selective antagonist of the sedative action of diazepam | |
| PL210861B1 (pl) | Pochodna beta-karboliny,kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną beta-karboliny oraz zastosowanie pochodnej beta-karboliny | |
| US4925844A (en) | Antagonizing the pharmacological effects of a benzodiazepine receptor agonist | |
| JP2002504544A (ja) | 置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボキシアミド；ｇａｂａ脳受容体リガンド | |
| DK149270B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater | |
| CN102690265A (zh) | 4-取代的氮杂金刚烷衍生物及其使用方法 | |
| EP0328282B1 (en) | Pharmaceutical | |
| DK149271B (da) | Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| FI62281B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma 4-minoamfetaminderivat | |
| AU2012201031B2 (en) | New dihydro-oxazolobenzodiazepinone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. | |
| WO1996040141A1 (en) | 4,5-bridged quinoxalinediones and quinolones and the use thereof as excitatory amino acid receptor antagonists | |
| MXPA01001991A (en) | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides:gaba brain receptor ligands | |
| JPH06508120A (ja) | ベンゾジアゼピンレセプターのリガンドとして６−アザインドール類から誘導された化合物とそれらを含有した薬剤 | |
| WO1999040092A1 (en) | Oxo-dipyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |