NO146201B

NO146201B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolbenzodiazepiner

Info

Publication number: NO146201B
Application number: NO760468A
Authority: NO
Inventors: John Bodenham Taylor; Derek Ralph Harrison
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1975-02-15
Filing date: 1976-02-13
Publication date: 1982-05-10
Also published as: IE43791B1; FI62090B; IL48888A; FR2300569B1; JPS5914034B2; PH15282A; PH14669A; YU34576A; HK47379A; ATA107376A; CH618171A5; CA1073454A; SE422686B; JPS51105098A; NL171585B; FI760347A; PT64796B; HU173109B; DK58776A; NO760468L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

ved fremstilling av imidazolobenzodiazepiner.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av visse farmasøytisk aktive 1,2-dihydro-6-fenyl-1H, 4H-imidazo-[1,2a] [1,4]-benzodiazepin-l-oner som kan anvendes i den menneskelige terapi eller ved behandling av dyr.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,2-dihydro-6-fenyl-lH, 4H-imidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin-l-on av generell formel:

hvori R"*" betegner et hydrogenatom, et halogenatom, eller et nitroradikal, R 2, som kan være i en hvilken som helst egnet stilling i fenylringen, betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, R<3 >er hydrogen(eller methyl når R 4 og R 5 hver er methyl eller sammen med nitrogenatomet de er bundet til er N-methylpiperazin) og R<4 >og R^, som kan være like eller forskjellige, betegner enten hver et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et hydroxyalkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et aminoalkyl eller alkylaminoalkylradikal (alkyldelene inneholder hver fra 1 til 5 carbonatomer), et fenylradikal eller

4 5

et cycloalkylradikal, eller R og R sammen med nitrogenatomet betegner en heterocyclisk gruppe valgt blant piperidino som kan være substituert med (1-fenyl-5-imidazolyl--4-on) ; morfolino;

thiomorfolino og piperazin-l-yl som kan være substituert med lavere alkyl, hydroxy lavere alkyl, cyclo(C^-Cg)alkyl lavere alkyl, lavere alkenyl, fenyl eller dilavere alkylfosfinyl-lavere alkyl, og syreaddisjonssalter derav.

i

HVor R<1> betegner et halogenatom kan det hensiktsmessig være fluor, klor eller bromatom, men er fortrinnsvis et kloratom.

Hvor R 2 betegner et halogenatom kan dette også hensiktsmessig være et fluor, klor eller bromatom, men er fortrinnsvis et fluor eller kloratom. Ennvidere er halogenatomet R fortrinnsvis i ortho-stilling.

R--' er helst et hydrogenatom.

Hvor hver av R og Ry betegner et alkylradikal kan dette hensiktsmessig være et methyl, et.ethyl, propyl, isopropyl,

butyl, t-butyl eller pentylradikal, men er fortrinnsvis et methyl, ethyl, n-propyl- n-butyl eller t-butylradikal.

Hvor hver av R og Ry betegner et hydroxyalkylradikal

kan alkyldelen hensiktsmessig være et methyl, ethyl, propyl,

butyl eller pentylradikal% men er fortrinnsvis et ethylradikal.

Hvor hver av R og RJ betegner et aminoalkyl eller alkylaminoalkylradikal (hvilket sistnevnte uttrykk innbefatter både monoalkyl- og dialkylamino;alkyl), 'kan hver av alkyldelene hensiktsmessig være et methyl, ethyl, propyl eller butylradikal,

men er fortrinnsvis et methyl eller ethylradikal. Fortrinnsvis

1+ 5

betegner R og/eller Ry et aminomethyl, aminoethyl, dimethyl-aminoethyl eller diethylaminoethylradikal, men kan også betegne et aminopropyl, aminobutyl, methylaminomethyl, methylaminoethyl eller dimethylaminopropylradikal.

H-vor hver av R4 og R<5> betegner et cycloalkylradikal er dette hensiktsmessig et som inneholder fra 3 til 8 carbonatomer, og er fortrinnsvis et cyclohexylradikal.

R<4> og R^ kan være lik - de kan hver være f.eks. en methyl-gruppe - eller forskjellig, og når de er forskjellige, er en av dem fortrinnsvis hydrogen.

Innen det brede område som omfattes av generell formel I er følgende mindre grupper av forbindelser foretrukne: (a) Imidazolobenzodiazepinene av generell formel I hvori enten R<4> og R<5>, som kan være like eller forskjellige, hver betegner et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et hydroxyethylradikal, et dimethyl- eller diethyl-aminoradikal, et fenylrudikal, eller et cyclohexylradikal,

eller hvor R og Ry sammen med nitrogenatomet danner et

piperidino, morfolino, thiomorfolino, piperazin-l-yl, ^-alkyl-piperazin-1-yl, 'f-hydroxyalkyl-piperazin-l-yl, <>>+-fenyl-piperazin-l-yl eller M—(l'-fenyl-5'-imidazolyl-4'-on)piperidin-1-yl radikal,

(b) imidazolobenzodiazepinene av generell formel I hvori

R 1 betegner et kloratom eller et nitroradikal, R 2 betegner et hydrogenatom, et kloratom eller et fluoratom, R-^ betegner et hydrogenatom, og hvor enten R 1+ og R^tr-, som kan være like eller forskjellige, hver betegner et hydrogenatom, et rettkjedet alkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et hydroxyethylradikal, et fenylradikal eller et cyclohexylradikal, eller hvor R og Ry sammen med nitrogenatomet danner et piperidino, morfolino, piperazin-l-yl, ^-alkyl-piperazin-l-yl eller ^-hydroxy-ethyl-piperazin-l-yl radikal,

(c) "imidazolobenzodiazepinene av generell formel I hvori R 1 betegner et kloratom eller et nitroradikal, R 2 betegner et hydrogen, klor eller fluoratom, R^ betegner et hydrogenatom, og ,1+ cr

hvor enten R betegner et hydrogenatom og R^ betegner et methyl, ethyl, propyl eller butylradikal, eller hvor R og R7 sammen med nitrogenatomet danner et piperazin-l-yl, ^-methyl-piperazin-l-yl, ^-ethyl-piperazin-l-yl, ^-propyl-piperazin-l-yl eller ^-hydroxy-ethyl-piperazin-l-yl radikal,

(d) ^.imidazolobenzodiazepinene av generell formel I hvori

1 2

R betegner et kloratom eller et nitroradikal, R betegner et hydrogen, klor eller fluoratom, R^ betegner et hydrogenatom og R og Ry sammen med nitrogenatomet danner et M--methyl-piperazin-1-yl, ^-ethyl-piperazin-l-yl eller ^-propyl-piperazin-l-yl radikal, (e) imidazolobenzodiazepinene av generell formel I hvori R1 betegner et hydrogenatom, et kloratom eller et nitroradikal,

R 2 betegner et hydrogenatom, et kloratom eller et fluoratom, Rj betegner et hydrogenatom og R og R sammen med nitrogenatomet danner et Li--dialkylfosfinylalkyl-piperazin-l-yl radikal, og (f) imidazolobenzodiazepinene av generell formal I hvori R"^ betegner et hydrogenatom, et kloratom eller et nitroradikal,

R 2 betegner et hydrogenatom eller et kloratom, RJ ^ betegner et hydrogenatom og R og Ry sammen med nitrogenatomet danner et

<*>+-dimethylfosfinylmethy1-piperazin-1-yl radikal.

Imidazolobenzodiazepinene av formel I kan være i form

av syreaddisjonssalter, og disse kan være salter med uorganiske eller organiske syrer. Typiske uorganiske syrer er saltsyre, hydrogenbromid, hydrogeniodid, salpetersyre, svovelsyre og fos-forsyrer, mens typiske organi ske _syrer er eddiksyre, maursyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre;,;, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyré, alkansulfonsyre og arylsul-fonsyrer. Foretrukne syreaddisjonssalter er tartratene og alkan-sulf onatene, og methansulfonatene er spesielt foretrukne.

Det er ytterligere foretrukne grupper av forbindelser av formel I i form av syreaddisjonssalter. Disse er som folger: (g) Syreaddisjonssalter av imidazolobenzodiazepinene av generell formel I hvori betegner et hydrogenatom, et kloratom eller et nitroradikal, R betegner et hydrogenatom, et kloratom eller et fluoratom-, R betegner et hydrogenatom og R og R^ sammen med nitrogenatomet danner et ^--alkyl-piperazin-l-yl radikal, og { ;j (h) tartratene og alkansulfonatene (i særdeleshet methan-sulfonater) av imidazolobenzodiazepinene av generell formel I hvori R i betegner et kloratom eller et nitroradikal, R 2 betegner et hydrogenatom eller et kloråtom, R^ betegner et hydrogenatom og R og R^ sammen med nitrogenatomet danner et <J>+-methyl-piperazin-1- yl eller et 'i—ethyl-piperazin-l-yl radikal.

Imidazolobenzodiazepinene av generell formel I kan hensiktsmessig fremstilles ved en fremgangsmåte som starter fra tilsvarende forbindelser som er usubstituert ved 2-stilling, og disse kan i sin tur fremstilles av tilsvarende 2-alkoxycarbonyl- eller 2- carboxv-methylamino-benzodiazepiner.

Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel;

hvori R 1 og R 2 har de tidligere angitte betydninger omsettes,

- enten med et dimethylformamidacetal av formelen

hvori A1K betegner et lavere alkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer under dannelse av 8-R<1->!,2-dihydro-2-(dimethylamino)methylen-6-(R -f enyl)-lH,>+H-imidazo [l, 2a] [l,Lt-]benzodi- hvori R<1> og R<2> har de tidligere angitte betydninger og at, om onsket, forbindelsene av formel (Ia) enten omdannes til salt eller transamineres ved omsetning med et egnet amin av formelen hvori R og Ry har de tidligere angitte betydninger, med det unntak at de ikke begge betegner et methylradikal, under dannelse av den onskede forbindelse av formel: 1 2 4 5 hvori R , R , R og R har de tialigere angitte betydninger, med den unntagelse at R 4 og R 5ikke (betegner et methylradikal, og om ønsket, for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R<4> og R sammen med nitrogenatomet daåner et R^-piperazin-l-yl radikal hvori R^ betegner lavere alkyl,Cet cyclo(C3~Cg)alkyl-lavere alkylradikal, et lavere alkenylradikal eller et dilavere-alkylfosfinyl-lavere alkylradikal, at en forbindelse av formel (Ic) hvori R 4 og R"' sammen med nitrogenatomet da,nner et piperazin-l-yl-radikal, som derefter omsettes med en egnet >halo-R^-f orbindelse hvori halo er et halogenatom og R er som ovenfor angitt, hvilken forbindelse om ønsket omdannes til salt, - eller hvilken forbindelse av formel (V) omsettes med et N-dimethylacetamid av formelen: under dannelse av den tilsvarende forbindelse av formel: hvori R 1 og R phar de tidligere angitte betydninger, og om on-sket, forbindelsene av (Ib) enten omdannes til salt eller transamineres ved omsetning med et egnet amin av formelen:

li cr

hvori R og Ry har den nedenfor angitte betydning ,

; under dannelse av den onskede forbindelse av formel:

hvori R<1> og R<2> har de tidligere angitte betydninger, og R<4> og R<5>

sammen med nitrogenatomet de er bundet til, er N-methylpiperazin,

hvilken forbindelse om ønsket omdannes til salt.

Omsetningen med acetalet av formel VI utføres hensiktsmessig i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et aren slik som benzen, og i nærvær av en base (fortrinnsvis en nitrogen-base slik som et amin som triethylamin). i

Reaksjonen med acetamidet av formel VII utføres hensiktsmessig i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et klorert alkan slik som methylenklorid ved en temperatur under romtemperatur (og fortrinnsvis lavere enn 10°C, og i nærvær av en kondensasjonsaktivator, f.eks. et halogenert derivat som fosforoxyklorid.

Reaksjonen med .aminet av formel VIII utføres hensiktsmessig i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et aren slik som toluen og ved høy temperatur, som fortrinnsvis er reak-sjonsblandingens koketemperatur.. Det vil forståes at når der ønskes å danne en forbindelse av formel I hvori R<4> og R^ begge er hydrogen, vil forbindelsen av formel VIII anvendt i transaminer-ingen være ammoniakk i seg selv.

De dannede imidazolobenzodiazepiner av formel Ic

kan om ønsket ytterligere omsettes for å omdanne disse til forskjellige forbindelser av generell formel Ic Særlig

4 5

kan forbindelser hvori R og R sammen med nitrogenatomet betegner en hydrocyclisk del ytterligere omsettes for å innføre sub-stituenter på den heterocycliske ring.

Når der ønskes å fremstille en forbindelse av formel I 12 3 4 hvori R , R og R har de tidligere angitte betydninger og R og R^ sammen med nitrogenatomet danner et R^-piperazin-l-yl radikal hvori R betegner et cycloalkylalkyl radikal, et alkenylradikal eller et 4-dialkylfosfinyl alkylradikal, fremstilles først en egnet forbindelse av formel Ic hvori R 4 og R 5 sammen med nitrogenatomet danner et piperazin-l-yl radikal og som derefter omsettes med en egnet halo-R -forbindelse hvori halo er halogenatomet, under dannelse av den tilsvarende R^-piperazin-l-yl forbindelse av formel Ic.

Når der ønskes å fremstille en forbindelse av formel Ic 4 5

hvori R og R sammen med nitrogenatomet danner et 4-di-alkyl-fosfinylalkyl-piperazin-l-yl radikal, kan man først fremstille en egnet forbindelse av formel Ic hvori R<4> og R~*

sammen med nitrogenatomet danner et piperazin-l-yl radikal og derefter omsette denne forbindelse med et egnet haloalkyl-dialkyl-fosfinoxyd under dannelse av den tilsvarende 2-(n-dialkyl-fosfin-yl-alkyl-piperazin-l-yl)forbindelse av formel Ic

De foretrukne haloalkyl-dialkylfosfinoxyder for anvendelse i en slik omdannelse er kloralkyl-dialkylfosfinoxydene, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel,

f.eks. et aren slik som toluen.

Imidazolobenzodiazepin utgangsmaterialet (V) kan fremstilles fra en forbindelse av formelen:

1 2 hvori R og R har de tidligere angitte betydninger, ved omsetning av denne med en forbindelse av formelen:

• .v.

hvori R betegner et hydrogenatoftr eller et alkylradikal med fra 1 til 5 carbonatomer, under dannelse av en forbindelse av formelen:

hvori R, R 1 og R 2 har de tidligere angitte betydninger, som omsettes med et dehydratiseringsmiddel under dannelse av den

onskede forbindelse av formel (V).

Omsetningen av forbindelsen- av forme-1 II med forbindelsen

av formel III utfores fordelaktig i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol slik som ethanol, og ved en hoy tempera-

tur som hensiktsmessig er koketemperaturen til reaksjonsblandin-

gen.

•

Det dehydratiseringsmiddel som, omsettes^-med syren av

formel IV er hensiktsmessig et carbodiimid slik .som dicyclohexylcarbodiimid, og reaksjonen utfores fordelaktig i et klorert alkan slik som methylenklorid. Pyrolysen av esteren av formel IV utfores hensiktsmessig i et hoytkokende løsningsmiddel slik som et aren slik som toluen.

•<<£?

De dannede forbindelser av formel Ia, Ib, Ic og Id kan omdannes til salter etter kjente metoder. Oppfinnelsen angår ennvidere en fremgangsmåte for fremstilling av syreaddisjonssal-

ter av forbindelser av generell formel I, hvori en egnet forbindelse av formel Ia, Ib, Ic og Id omsettes i hovedsakelig stoichiometriske mengder med en egnet uorganisk eller organisk syre under dannelse av det onskede syreaddisjonssalt.

Saltdannelsesreaksjonen utføres hensiktsmessig i et organ-

isk oppløsningsmiddel eller en blanding av organiske oppløsnings-midler slik som en eller flere alkanoler, f.eks. methanol eller ethanol og/eller ett eller flere alkylhalogenider, f.eks. methylenklorid .

Imidazolobenzodiazepin-l-onene av formel I og deres syreaddisjonssalter utviser meget interessante farmakologiske egenskaper. De er spesielt utstyrt med bemerkelsesverdig sedative, hypnotiske, angstdempende, beroligende, antikon-vulsive og myorelakserende egenskaper, hvilket gjør forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter egnet som médikamenter ved behandling av agitasjonstilstander eller iritabilitet, av aggresjon, insomnia,

visse psykosomatiske syndromer, visse karakter- og adferdsforstyrrelser, og vis-

se spasmer eller muskulære kontraksjoner.

Forbindelsenes farmakologiske aktivitet er illustrert efter eksem-pelmaterialet .

Før forbindelsene av formel I. og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan anvendes, i medisin skal de

imidlertid fortrinnsvis omdannes til farmasøytiske preparater ved at de forbindes med egnede farmasøytiske bærere.

Uttrykket "farmasøytisk" anvendes her for å utelukke enhver mulighet for at arten av bæreren som tas i betraktning, selvsagt i forhold til den administrasjonsmetode som preparatet er beregnet for, vil kunne være skadelig i stedet for gunstig. Valget av egnet administreringsmetode sammen med en egnet bærer er antatt å være kjent innen fagområdet.

Forbindelsene av formel I kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en eller flere imidazolobenzodiazepin-l-oner av formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, i forbindelse med en egnet farmasøytisk bærer.

Forbindelsene av formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan fortrinnsvis administreres i form av tabletter, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner disper-gert i enkle doseampuller ?ellerp_multi-doseampuller og som stikk-piller.

Selv om dosene av den farmakologisk aktive bestanddel til en viss grad vil avhenge av den valgte administreringsmetode, kan det ikke desto mindre generélt angis at den anvendbare dose varierer fra 1 mg til 50 mg akteLv bestanddel pr. dag for en voksen pasient, og hvor en enhetsdose inneholder fra 0,5 til 20 mg aktiv bestanddel.

2-carboxymethylamino-7-R 1 -5-(R 2-fenyl)-3H-1,4-benzodi-azepinene IV og de tilsvarende 2-alkoxycarbonyl-methylamino-7-R"''-5-(R 2-fenyl)-3H-1,4-benzodiazepiner IV hvori alkylgruppen R er forskjellig fra en butylgruppe, er nye forbindelser.

De følgende eksempler, formuleringer og testresultater illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPLER

Eksempel 1: 8- klor- 1. 2- dihvdro- 2-( dimethylamino) methylen- 6-fenyl- lH^ H- imidazo- ri^- al 11 Albenzodiazepin- l- on ( Ia)

Trinn Ar 2- carboxymethylamino- 7- klor- 5- fenyl- 3H- I ,- k —

benzodiazepin ( IV)

7- klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,1+-benzodiazepin-2-thion II (3?5 g), 5, 5 g glycin formel III og 5, 5 g natriumcarbonat ble suspendert i 100 ml ethanol og 30 ml vann og ble omrort og kokt under tilbakelopskjoling i 1 time. Suspensjonen ble deretter helt over i vann for å gi en klar losning, og denne ble surgjort til pH lik k med 2N HC1 og ekstrahert med CHCly Noe fast bunnfall fra ekstraktet ble filtrert fra.

Det organiske lag ble tbrket (på MgSO^) og fordampet under dannelse av en gummi som ble krystallisert ved triturering med methanol. Dette faste materiale og det ovenfor filtrerte faste materiale ble krystallisert fra en stor mengde ethanol under dannelse av 3,1 g ( 77%) 2-carboxymethylamino-7-klor-5-fenyl-3H-l,^-benzodiazepin med smeltepunkt 215°-220°C.

Trinn B; 8- klor- 1. 2- dihydro- 6- fenyl- lH. l+ H- imidazoI' 1. 2- al i 1 .*+] benzodiazepin- l- on ( V)

2, 5 g 2-carboxymethylamino-7-klor-5-fenyl-3H-l,^-benzodiazepin IV ble suspendert i 120 ml torr CH^C^ og omrort og 2,1 g dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt. Suspensjonen ble omrort ved romtemperatur i 3 timer, ble deretter filtrert og filtratet ble fordampet under dannelse av 8-klor-l,2-dihydro-6-fenyl-lH,^H-imidazo[l,2-a][l^Jbenzodiazepin-l-on V i form av en fargelos olje som ble anvendt som den var i det etterfolgende trinn.

Trinn C: 8- klor- l. 2- dihvdro- 2-( dimethylamino) methylen- 6- fenyl-lHjfH- imidazo I l, 2- a'| [" l.^ lbenzodiazepin- l- on ( Ia)

8- klor-l,2-dihydro-6-fenyl-lH,lfH-imidazo[l,2-a] [i,1*] benzodiazepin-l-on V erholdt i trinn B ble lost i torr benzen og 1, 5 g dimethylformamid diethylacetal VI og 1 ml triethylamin ble

tilsatt. Losningen ble omrort ved romtemperatur i 1 1/2 time, ble deretter fordampet under dannelse av et brungult residum. Omkrystallisering fra ethylacetat-inethanol gav 2,7 g ( 97%) lysegule staver av 8-klor-l,2-di'nydro-2(dimethylamino)methylen-6-fenyl-lHj^H-imidazo[l,2-a][lbenzodiazepin-l-on Ia med smeltepunkt 26"+°-265°C

Analyse: C^H-^Cl N^ 0 = 36^,9

Beregnet: C% 65,85 E% <>>+,66 Y\% 15,37 Cl% 9,7^

Funnet: 65,87 >+,67 15,37 9,79

I. R. Spektra ( KBr skive):

C=0 ved 1690 cm"<1>; C=N ved 1621 cm<-1>.

Eksempel 2 til 6

Under anvendelse av samme metode som anvendt i eksempel 1 ble folgende forbindelser IV, V og Ia fremstilt:

Eksempel 7: 8- klor- 2- Tl1 - Cd ime thylamino ) ethylld en ~)- l. 2- dihydro-6- fenyl- lHj+ H- imidazo I 1. 2- a"| l~ l.'+ 1 benzodiazepin- l- on ( Ib)

8-klor-I,2-dihydro-6-fenyl-lH,!vH-imidazo[ 1,2-a'j ] benzodiazepin-l-on V fremstilt som beskrevet i trinn 3 i eksempel 1, ble lost 1 200 ml torr methyienklorid med 2,0 g dimethylacetamid VII. Losningen'ble avkjolt Ml 0°C og 3,7 g fosforoxyklorid ble dråpevis tilsatt i lopet av 5 minutter med god omroring. Losningen ble deretter omrort ved romtemperatur over 20 timer og ble helt over i mettet NaHCO^ losning (500 ml). Blandingen' ble omrort inntil utviklingen av CO2 stoppet, og det organiske lag ble fjernet pg det vandige lag ble ekstrahert med methyienklorid (2x100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaHCO^ losning og vann, torket (på MgSO^), og fordampet under dannelse av ét gult fast materiale. Omkrystallisering av dette faste materiale fra kloroform/eter gav 2,3 g C+OJ?) 8-klor-2-Ll' "'(dimethylamino )ethyliden]-l, 2-d i hyd ro-6-f enyl - lH^H-imidazo [l, 2-a] [l , h ] benzodiazepin-l-on Ib med smeltepunkt 2'51-252°C.

Analyse; C21H'19C1 \ 0 = 378,9

I. R. Spektra ( KBr skive):-C=0 ved 1653 cm"<1>; C=N ved 1610 cm"<1>

Eksempel 8: 8- klor- l, 2- d ihydro- 2-( N- methylpiperazin- l- yl) methylen-6- f enyl- lH t' i- H- imidazof 1, 2- a] I 1] benzod i azepin- l- on ( Ic )

og dets tartrat

A) 8-klor-l, 2-d i hyd ro-2 - (dimethylamino )methylen-6 -f enyl-1H,>+H-imidazo[l,2-a][l,'+ jbenzodiazepin-l-on Ia (erholdt som beskrevet i trinn C i eksempel 1) (2,3 g) og '+,0 g N~methyl-pi'perazin ble omrort under tilbakelcpskjbling i 50 ml torr toluen i 2h timer.

Ved avkjoling fraskiltes krystaller som ble filtrert fra. For-damping av losningsmidlet gav et .lyst gult fast mater i ale og dette ble behandlet med methanol og filtrert. De to mengder av faste materialer ble kombinert og omkrysta!1 i sert fra methanol/ethylacetat under dannelse av 2,3 g ( 87%) 8-klor-l,2-<Uhydro-2-(N-me t hy lp i p er az in-i-yl )me lhyien-o-f enyl-lH,^H-imiciazo [l, 2-a J [1] benzodiazepin-l-on Tc med smeltepunkt 255-25o°C.

Analyse: C^H^Cl N^O = M-19,9

I. R. Spektra ( Kbr skive):

C=0 ved 1705 cm<-1>; C=N ved 1635 cm"<1>

B) Tartratsaltet av 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-1-yl )methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo [1,2-a] [l ,1+]benzodiazepin-l-on Ic ble fremstilt ved tilsetning av en stoichiometrisk mengde i.

methanol av vinsyre til 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo[l,2-a] [l, h]benzodiazepin-l-on Ic. Det dannede urene salt bel omkrystallisert fra methanol under dannelse av det onskede produkt med smeltepunkt l^t-6-l50°C.

Analyse: C^R^qCIN^CU =570,1

I. R. Spektra ( Kbr skive):

0H ved 3^00 cm"<1> og 2500 cm<-1>; C=0 ved I73O cm"1 og 1690 cm"<1>; C=N ved I63O cm<-1>.

Eksempel 9 til W32B

I disse eksempler, om ikke annet er angitt, ble det anvendt en metode analog med den som ble anvendt ved fremstilling av 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-methylpiperazin-l-yl)methylen-6-fenyl-lH^H-imid azo [l, 2-a] [1,jbenzodiazepin-l-on Ic i eksempel 8 for å fremstille folgende forbindelser av formel I:

Eksempel Forbindelse I

9. 8-klor-1,2-d ihydro-2-(mor f olin )me thylen-6-f enyl-lH,'+H-imidazo[l,2-a] [l,•+] benzodiazepin-l-on. 10. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-hydroxyethyl-piperazin-l-yl) methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo [l, 2-a] [1,"+ Jbenzodiazepin-l-on. 11. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-fenyl-piperazin-1-yl)methylen-6-f enyl-lHjM-H-imidazo [l ,2-a] [1,4-] benzodiazepin-l-on. 12. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6-(o-klorfenyl)-lH,1+H-imidazo[l,2-a] [_1, jbenzodiazepin-l-on.

Eksempel Forbindelse I

12B. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6- (o-kl or f enyl )-lH,1fH-imi dazo [l, 2-a] [l,j benzodiazepin-l-on tartrat.

Metode: Analog med eksempel 8B.

13. 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6-f enyl-lH,>+H-imidazo [l,2-a] [l,!+]benzodiazepin-l-on. 1^. 8-klor-l,2-dihydro-2-(piperazin-l-yl)methylen-6-fenyl-lH^H-imidazo [1,2-a] [l ,*+]benzodiazepin-l-on. 15. 8-klor-l,2-dihydro-2-(n-butyl-amino)methylen-6-fenyl-lH,LfH-imidazo[l,2-a] [l,>+] benzodiazepin-l-on. 16. 8-klor-l, 2-dihydro-2- (amino )methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo[l, 2-a] [l,■+]benzodiazepin-l-on..

Metode:

2,1 g 8-klor-l,2-dihydro-2-(dimethylamino)methylen-6-fenyl-lH^H-imidazotl^-a] [l^jbenzodiazepin-l-on Ia ble suspendert i 100 ml torr methanol. Suspensjonen ble omrort, avkjolt i torris/acetonbad, og ammoniakgass VIII ble boblet gjennom blandingen i 15 minutter. Suspensjonen ble deretter oppvarmet til romtemperatur, omrort i ytterligere 2 dager og losningsmidlet ble fordampet. Det faste residum ble omkrystallisert fra methanol/ethylacetat under dannelse ay^l,9 g (98$) 8-klor-l,2-dihydro-2 - (amino) me thy len-6-f enyl-1H,^H-imidazo [l, 2-a] [l ,■+] benzodiazepin-l-on Ic med smeltepunkt 265-267°C.

Eksempel Forbindelse I

17. 8-klor-l, 2-d i hyd ro-2- (piperidino) me thylen-6-f enyl-lH^H-imidazo |_1,2-a ] [1 ,*+] benzodiazepin-l-on. 18. 8-klor-l,-2-dihydro-2-(thiomorfolin)methylen-6-f enyl-lH,!+H-imidazoLl, 2-a] [l,'+]benzodiazepin-l-on. 19. 8-klor-l,2-dihydro-2-(diethylaminoethylamino)methylen-6-f enyl-lHjU-H-imidazo |_1,2-a] [l ,Lt-]benzodiazepin-l-on. 20. 8-klor-1,2-dihydr0-2-(N-methyl-N-(dimethylamino)ethylamino) methylen-6-f enyl-lH^+H-imidazo [1,2-a] [l ,■+] benzodiazepin-l-on. 21. ' 8-klor-l,2-dihydro-2-(methylamino)methylen-6-fenyl-lH,<1>+H-imidazo[l,2-a][1, h]benzodiazepin-l-on.

Eksempel Forbindelse I

22. 8-klor-l,2-dihydro-2-(cyclohexylamino)methy1en-6-fenyl-lH^H-imidazo [1,2-a] [l , h]benzodiazepin-l-on. 23. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6 -(o-f luorf enyl)-lH,>+H-imidazo |_1,2-a] [l ,jbenzodiazepin-l-on. 2h. 8-klor-l,2-dihydro-2-[>-(l'-fenyl-5'-imidazolyl-^'-on) piperidin-l-yl ]methylen-6-fenyl-lH,^H-imidazo[l , 2- a][ l ,^+] benzodiazepin-l-on. 25. 8-klor-l, 2-dihydro-2-( f e'nylamino )methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo [l, 2-a] [l ,^1-] benzodiazepin-l-on. 26. 8-klor-l,2-dihydro-2-[l-(N-methyl-piperazino)ethyliden]-6-f enyl-lH^H-imidazo [l,2-a] [l,^]benzodiazepin-l-on.

Metode:

2,3 g 8-klor-2-[l'-(dimethylamino)e.thyliden]-l,2-dihydro-6-fenyl-lH,1+H-imidazo[l,2-a] [l^Jbenzodiazepin-l-on Ib (eksempel 7) og 15 ml N-methyl-piperazin VIII ble omrort ved 120°C under nitrogen i 9 timer. Den avkjblte losning ble helt over i vann, NaCl ble tilsatt for å fullfore utfellingen, og det brune bunnfall ble filtrert fra, lost i CHCl^, vasket med vann, torket (på MgSO ) og fordampet under dannelse av en morkerod olje. Oljen ble krystallisert ved triturering med eter/methanol og ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 1,0 g (38$) 8-klor-2-[l<1->N-methylpiperazin-l-yl)ethyliden]-l,2-dihydr0-6-f enyl-lHjU-H-imidazo [l, 2-a] [l ,>+]benzodiazepin-l-on Id med smeltepunkt 193-195°C

Eksempel Forbindelse I

27. 8-klor-l,2-dihydro-2-(t-butylamino)methylen-6-fenyl-lE, hE, imidazo [l ,2-a] [l,"+]benzodiazepin-l-on. 28. 8-klor-l,2-dihydro-2-(hydroxyethylamino)methylen-6-fenyl-lH,1+H-imidazo[l,2-a] [l,*+]benzodiazepin-l-on. 29. 8-klor-l,2-dihydr0-2-(n-propylamino)methylen-6-fenyl-lHjLfH-imidazo Li, 2-a] [l,'+]benzodiazepin-l-on. 30. 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6-(o-klorfenyl)-lH,lfH-imidazo[l,2-a] [l,^-]benzodiazepin-l-on.

Eksempel Forbindelse I

31. 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6 - (o-f luorf enyl) -lH^H-imidazo [l,2-a][l, 2] benzodiazepin-l-on. 32. 8-klor-l,2-dihydr0-2-(N-ethyl-piperazin-l-yl)methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo [l,2-a] [l,^1-] benzodiazepin-l-on.

32B. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-ethyl-piperazin-l-yl)methylen-6-f enyl-lH,>+H-imidazo [l,2-a] [l , U-]benzodiazepin-l-on-tartrat.

Metode: Analog med eksempel 8B.

33- 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-propyl-piperazin-l-yl)methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo[l,2-a] [l, h]benzodiazepin-l-on. 8-klor-l, 2-d i hyd ro-2- [N - (n-butyl) -piperazin-l-yl ]methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo [l, 2-a] [l,*+]benzodiazepin-l-on. 35. 8-klor-l,2-dihydro-2-[N-(i sopropyl)-piperazin-l-yl] methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo[1,2-a] [l,>+]benzodiazepin-l-on.

Metode:

1,5 g 8-klor-l,2-dihydro-2-(piperazin-l-yl)methylen-6-f enyl-lH^H-imidazo[l,2-a] [l , h]benzodiazepin-l-on (forbindelsen ifolge eksempel 1<*>+, erholdt som beskrevet i eksempel 8), 2,5 g isopropyliodid og 3,0 g natriumcarbonat ble omrort ved 80°C i 25 ml acetonitril og 5 ml methyienklorid i 18 timer. Den avkjblte losning ble helt over i vann og ekstrahert med kloroform. Eks-traktene ble vasket med vann, tbrket (på MgSO^), og fordampet under dannelse av et lyst gult fast materiale. Omkrystallisering av dette faste materiale fra ethylacetat gav 1,2 g 8-klor-l,2-dihydro-2- (N-i sopropyl-piperazin-l-yl )methylen-6-f enyl-lH,M-H-imidazo [l, 2-a j [l ]benzodiazep:in-l-on Ic ( 73%) med smeltepunkt l<l>f6-l<>>f8°C.

Eksempel Forbindelse I

36. 8-klor-l,2-dihydr0-2-(N-allyl-piperazin-l-yl)methylen-6-f enyl-lH,*+H-imidazo [l ,2-a] [l ,>!- ] benzodiazepin-l-on. Metode: Analog med eksempel 35-

Eksempel Forbindelse I

37. 8-klor-l,2-d.ihydro-2-(N-cyelopropyImethyl-p i perazin-1-yl) methylen-G-fenyl-lH^H-imicazo.Ll ,2-a] [l,'t-]benzodiazepin-1 -on".

Metode:-Analog med eksempel 35.

38. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-ethyl-piperazin-l-yl)methylen-6-(o-klorf enyl) - lH,lfH-imidazo[l, 2-a] [l Jbenzodiazepin-1-on. 39. • 8-klor-1,2-dihydrO'-.2!-(N-ethyl-piperåzin-l-yl )methylen-6-(o-f luorf enyl) - lH,.l+H-imidazo[l, 2-a] [l,^]benzodiazepin-l-on. ^0. 8-ni tro-l,2-dihydro-2-(N-ethyl-piperazin-1-yl)methylen-6- (o-kl or f enyl)- lH^H-i mi dazo[ 1,2-a] [l,^] benzodiazepin-l-on. • .. .*+l. ■ '8-nitro-l ,2-d'ihydro-2-'(N-ethyl-piperazin-l-yl )methylen-6 - (o-f luorf enyl )-lH,Li-H-imidazo [l, 2-a] [l ] benzodiazepin-l-on.

^2. 8-klor-1,2-dihydro-2-(ethylamino)methylen-6-fenyl-1H,^H-imidazo[l,2-a][l ,*+]benzodiazepin-l-on.

j. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-dimethylfosfinylmethyl-piperazin-1-yl )methylen-6-f enyl-lH,WH-imidazo [l,2-a] [l , jbenzodiazepin-l-on.

Metode;

2,5 g 8-klor-l,2-dihydro-2-(piperazin-l-yl)methylen-6-fenyl-lH,!+H-imidazo |_1,2-a] [l ,•+] benzodiazepin-l-on (for bind el sen ifolge eksempel lh erholdt som beskrevet i eksempel 8), 1,5 g klormethyldimethylfosfinoxyd og 5,0 g natriumcarbonat ble omrort under tilbakelbpskjoling i 80 ml toluen. i 3 d.ager. Den avkjolte suspensjon ble fordelt-'mellom ■ kloroform og vann, og kloroform ekstraktet ble fraskilt, torket (på Mg S0lf), og fordampet under dannelse av en lys gul olje som krystalliserte med methanol. Det faste (unodvendige biprodukt) ble filtrert bort, og filtratet ble fordampet under dannelse av en lys orange olje. Denne olje ble lost i kloroform og krcmatografert på Kieselgel 60. Eluering med kloroform/methanol gav et lyst gult fast materiale som ved omkrystallisering fra methylenklorid/eter gav 1,25 g 8-klor-1,2-di hyd r0-2-(N-dimethylfosf.i nyImethy]-piperazin-1-yl)methylen-

6-fenyl-lH,l+H-imidazo[l,2-a] [l ^benzodiazepin-l-on ( kl%) med smeltepunkt 26l-262°C.

Eksempel Forbindelse I

hk. 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-propyl-piperazin-1-yl)methylen-6-0-klorfenyl-lH,^H-imidazo[l,2-a][l,^]benzodiazepin-l-on. kj<. 8-klor-l,2-dihydro-2-(ethylamino)methylen-6-o-klorfenyl-1H,^H-imidazo [l, 2-a] [l,jbenzodiazepin-l-on.

*+6. 8-klor-l,2-dihydro-2-(n-propylamino)methylen-6-o-klor-fenyl-lH^H-i-mid-azo[l,2-a] [l jjbenzodiazepin-l-on.

Eksempel hl : 8- klor- l. 2- dihydro- 2-( N- dimethylfosfinyl- methyl- pi-per azin- 1 - yl ) methylen- 6- ( o- kl or f enyl) - 1H. !+ H- imidazo 1. 2- a] [ 1. h ~\ benzodiazepin- l- on

850 mg 8-klor-l,2-dihydro-2-(piperazin-l-yl)methylen-6-(o-klor f enyl) -lH^H-imidazo [l, 2-a] [l, h] benzod iazepin-l-on Ic (erholdt ved en analog fremgangsmåte med hva som er beskrevet i eksempel 8), 1,0 g klormethyl-dimethylfosfinoxyd, 1,0 g natrium-iodid og 2,0 g natriumcarbonat ble omrort under tilbakelopskjoling i 5° ml torr toluen i 2h timer. Den avkjolte losning ble fordelt mellom kloroform og vann, kloroformekstraktet ble fraskilt, tbrket på magnesiumsulfat og fordampet under dannelse av et gummiaktig fast materiale. Dette ble kromatografert på silica og eluert med kloroform under dannelse av et fast materiale som ved krystall!sering fra methanol/ethylacetat/eter gav 8-klor-l,2-dihydro-2-(N-dimethylfosfinylmethyl-l-yl)methylen-6-(o-klorfenyl)-lH^fH-imidazo [l, 2-a] [l ,^-Jbenzodiazepin-l-oh Ic med smeltepunkt 231-23^°C

I. R. Spektra ( KBr skive):

C=0 ved 1700 cm"<1>; C=N ved I63O cm"<1>

Eksempel ^+ 8: 1. 2- dihydro- 2-( N- dimethylfosfinyImethyl- piperazin-l- yl) methvlen- 6- fenvl- lHT>+ H- imidazori. 2- al [ lj+ l benzodiazepin- l- on

Denne forbindelse ble fremstilt ved en metode analog

med hva som ble anvendt i eksempel hl fra 1,2-dihydro-2-(piperazin-l-yl ) -met hy len-6 -f enyl-1H, >+H-imid azo [l, 2-a] [l ,*+] benzodiazepin-l-on Ic som i sin tur ble fremstilt ved en analog metode med hva som er beskrevet i eksempel 8.

Det dannede 1,2-dihydro-2-(N-dimethylfosfinylmethyl-piper azin-1-yl) me thy len-6-f enyl-lH^H-imidazo [l, 2-a] [l ,*+] benzodiazepin-l-on Ic smeltet ved 2<*>+5_2<1>+7<0>C.

I. R. Spektra ( K3r skive):

C=0 ved 1695 cm"<1>; C=N ved I63O cm"<1>

Eksempel ^ 9: 8- nitro- l. 2- dihydro- 2-( N- dimethylfosfinylmethyl-piperazin- l- yl ) methvlen- 6-( o- klorf enyp- lH^ H-imidazo- |~ 1. 2- a] l~ l Al benzodiazepin- l- on

Denne forbindelse ble fremstilt ved en metode analog med hva som ble anvendt i eksempel j fra 8-nitro-l,2-dihydro-2-(piperazin-1-yl)methylen-6- (o-klorfenyl) -lH^H-imidazotl, 2-a]

[l^Jbenzodiazepin-l-on Ic som i sin tur ble fremstilt analogt med hva- som er beskrevet i eksempel 8.

Det dannede 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-dimethylfosfinyl-me thyl-piper azin-1 -yl ) me thylen-6- (o-klorf enyl ) -lH^H-imidazo [l,2-a] [l,!+]benzodiazepin-l-on Ic smeltet ved 2I+5-21+80C.

I. R. Spektra ( KBr skive):

C=0 ved 1700 cm<-1>; C=N ved l61+2 cm-1

Eksempel 50: 8- nitro- l. 2- dihydro- 2-( N- methyl- piperazin- l- yl)-me thylen- 6- ( o- klorf enyl) - lH. U- H- imidazo |~ 1. 2- a]

fl.*+ lbenzodiazepin- l- on methansulfonat

1,1 g methansulfonsyre ble dråpevis tilsatt til k, 6 g 8-nitro-l,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl)methylen-6-(o-klorf enyl )-lH,1+H-imidazo [l, 2-a] [l ,■+] benzodiazepin-l-on (erholdt som beskrevet i eksempel 30) i 100 ml torr methyienklorid og 5 ml methanol. Torr eter ble langsomt tilsatt inntil krystaller ble dannet ved skraping og losningen fikk krystalli-sere hvoretter ytterligere eter ble tilsatt for å fullfore kry-stalliseringen. Det lyse gule faste materiale ble filtrert fra, vasket med eter og omkrystallisert fra methyienklorid-methanol under dannelse av 5,<!>+ g 8-nitro-l ,2-dihydro-2-(N-methyl-piperazin-l-yl) me thylen-6- (o-klorf enyl )-lH^t-H,imidazo[l,2-a] [1 , h]benzodiazepin-l-on methansulfonat med smeltepunkt 205-210°C.

Farmakologisk aktivitet

1) Antiaggressiv aktivitet i mus ( AAM)

Grupper på 20 vilkårlig valgte hanmus (25 - 30 g

kroppsvekt - Tuck T.O. stamme) ble gitt orale doser av enten bærer alene (10 ml/kg destillert vann), eller bærer pluss testforbindelse. 30 minutter efter dosering ble par av mus anbragt under et omsnudd 1 liters pyrex begerglass på en metallrist. Risten var koblet til en Palmer firkantbølgestimulator, og musenes føtter ble elektrisk stimulert med 90 voltpulser med 5 millisekunds varighet ved en frekvens på 2 pulser/sekund i en periode på 2 minutter. Denne prosedyre fremkalte slagsmål hos musene (en kamp defineres som et aggressivt frontalangrep, vanligvis biting, av den ene mus på den annen). Det totale antall kamper hos kontrollgruppen ble beregnet .

EDj-0 for en testf orbindelse er den dose som fremkaller en 50 %'s reduksjon i antall kamper i gruppen av mus som gis denne forbindelse sammenlignet med kontrollgruppen.

[Tedeschi. R.E. et al (1959) J: PHARM. Exptl. Ther. 125.28 - 34].

Resultatene er vist i den efterfølgende tabell 3.

2) Antikonvulsiv test overfor maksimalt elektrosjokk hos mus ( AEM)

Grupper på 10 mus ble injisert oralt med testforbindelsen i en bærer ved varierende dosenivåer (en kontrollgruppe mottok bare bæreren). 30 minutter efter dosering ble hver gruppe derefter utsatt for sjokk via øreelektroder under anvendelse av elek-trosjokkapparatur (Ugo Basile ECT apparatur for små pattedyr). Sjokkene hadde en pulsbredde på 0,2 millisekunder, og en frekvens på 100 Hz, og hvert sjokk ble gitt i 0,2 sekunder ved en strøm på 55 milliampere.

Antall mus som gjennomgikk tonisk strekk av sine bakpo-ter ble notert. Den dose som beskytter 50 % av musene (TED^Q) sammenlignet med kontrollgruppen ble notert, og resultatene er vist i den efterfølgende tabell 3.

3) Antikonvulsiv test mot pentylentetrazol i mus ( ALM)

Grupper på 10 mus ble injisert oralt med testforbindelsen i en bærer ved forskjellige dosenivåer, hvor en kontrollgruppe mottok bare bæreren. 30 minutter efter dosering mottok hver mus subcutant 130 mg/kg pentylentetrazol utfordringsmiddel (pentylentetrazol er en sentralnervesystemstimulant)., og musene ble derefter individuelt anbragt i observasjonsbur. Antall mus som utviste toniske kramper innen 30 minutter fra pentylentetrazol-utfordringen ble notert, og resultatene for den toniske fase ble uttrykt som en prosentvis reduksjon fra kontrollnivåene. Fra en opptrukket doseresponskurve ble de doser som beskytter 50 % av musene (TED^q) mot tonus bestemt, og dette er angitt i tabell 3.

4) Antikonvulsiv test mot stryknin i mus ( ASM)

Grupper på 10 mus mottok testforbindelsen og bærer oralt ved forskjellige dosenivåer, hvor en kontrollgruppe bare mottok bæreren. 30 minutter efter dosering mottok hver mus subcutant 1 mg/kg stryknin utfordringsmiddel (stryknin er en sentralnervesystemstimulant) , og musene ble derefter individuelt anbragt i observasjonsbur. Antall mus som utviste toniske kramper innen 15 minutter fra strykninutfordringen ble notert, og resultatene for den toniske fase ble uttrykt som en prosentvis reduksjon av kontrollverdien. Fra en opptrukket doseresponskurve ble dosene som beskytter 50 % av musene (TED^q) mot tonus bestemt, og disse er vist i tabell 3.

5) Potensiering av hexobarbital hos mus ( PHM)

En gruppe på 10 kontrollmus mottok en ED2Q dose av hexobarbital intraperitonalt (150 mg/kg) (hexobarbital er et se-dativ og hypnoticum), fulgt av en oral dose av enten bæreren alene eller forskjellige orale doser av bæreren og en testforbindelse. Antallet mus som utviste tap av stabiliseringsrefleks i 30 sekunder en hal<y> time efter dosering ble notert, og en doseresponskurve ble opptegnet. -Den dose av testforbindelsen som bevirket at 50 % av musene i en gruppe mistet stabiliseringsrefleksen ble bestemt (ED5Q), og resultatene er vist i tabell 3.

6) P otensierng av klorprothixen i mus ( PXM)

Grupper på 10 vilkårlig valgt han CFLP mus (Carworth Europe) som hver veiet 20 - 25 g, ble gitt klorprothixen (12,5 mg/kg) intraperitonalt (klorprothixen er et beroligende og anti-psykotisk middel). Denne dose bevirket at 10 % av musene mistet sin stabiliseringsrefleks 30 minutter efter dosering. Samtidig ble testgruppen av mus gitt oralt enten bærer alene (destillert vann, 10 ml/kg), eller en dose av bærer pluss testforbindelse. Hver mus ble derefter anbragt individuelt i små observasjonsbur og testet med hensyn til stabilise ringsrefelks 30 minutter efter dosering.

ED50 verdien for en testforbindelse er den dose som be-virker tap av stabiliseringsrefleksen i 50 % av antallet mus i en gruppe som i fravær av oral behandling ikke ville forventes å ta-pe deres stabiliseringsrefleks. Resultatene er vist i tabell 3.

7) Roterende trommeltest på' mus ( RDM)

Grupper på 10 mus ble injisert oralt med bærer pluss testforbindelsen ved forskjellige dosenivåer, hvor en kontrollgruppe bare mottok bæreren. 30 minutter efter dosering ble hver gruppe mus anbragt på en roterende trommel med diameter 30 cm som roterte med 1 omdr./minutt. Musene ble anbragt på trommelen mot dens bevegelsesretning, og antall mus som falt av innen en 2 mi-nutters testperiode ble notert. Av de erholdte resultater ble en doseresponskurve opptrukket, og den dose som bevirket at 50 % av musene falt av trommelen (ED5Q) ble beregnet. Resultatene er vist i tabell 3.

8) Akutt toksisitetstest på mus ( ATM)

Akutte toksisitetstester ved oral og intraperitonal administrering ble utført under anvendelse av grupper på 10 mus ved forskjellige dosenivåer. Gruppene ble vurdert med hensyn til dødsfall efter 24 timer, og resultatene er vist i tabell 3, i 10 mg/kg.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1,2-dihydro-6-fenyl-lH, 4H-imidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin-l-on av generell formel:

hvori R<1> betegner et hydrogenatom, et halogenatom, eller et nitroradikal, R 2, som kan være i en hvilken som helst egnet stilling i fenylringen, betegner et hydrogenatom eller et halogen-3 4 5

atom, R er hydrogen(eller methyl nar R og R hver er methyl eller sammen med nitrogenatomet de er bundet til er N-methylpiperazin) og R<4> og R^, som kan være like eller forskjellige, betegner enten hver et hydrogenatom, et alkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et hydroxyalkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer, et aminoalkyl eller alkylaminoalkylradikal (alkyldelene inneholder hver fra 1 til 5 carbonatomer), et fenylradikal eller et cycloalkylradikal, eller R 4 og R 5 sammen med nitrogenatomet betegner en heterocyclisk gruppe valgt blant piperidino som kan være substituert med (l-fenyl-5-imidazolyl-4-on);

morfolino; thiomorfolino og piperazin-l-yl som kan være substituert med lavere alkyl, hydroxy lavere alkyl, cyclo(C^-Cg)alkyl lavere alkyl, lavere alkenyl, fenyl eller dilavere alkylfosfinyl-lavere alkyl, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel:

hvori R 1 og R 2 har de tidligere angitte betydninger, omsettes - enten med et dimethylformamid acetal av formelen: (AlK-0)2 = CH - N = (CH3)2 (VI)

hvori A1K betegner et lavere alkylradikal inneholdende fra 1 til 5 carbonatomer under dannelse av 8-R -1,2-dihydro-2-(dimethylamino)methylen-6-(R -fenyl)-lH, i+H-imidazo [l,2a] [l,^] benzodiazepin-l-on av formelen:

hvori R 1 og R 2 har de tidligere angitte betydninger og om onsket, at forbindelsen av formel (Ia) enten omdannes til salt eller transamineres ved omsetning med et egnet amin av formelen:

hvori R og R^ har den tidligere angitte betydning, med det unntak at de ikke begge betegner et methylradikal, under dannelse av den onskede forbindelse av formel: 1 4 5

hvori R , Rj, R 4 og R 5har de tidligere angitte betydninger, med den unntagelse at R og R ikke betegner et methylradikal, og om ønsket, 4 5 for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R og R sammen med nitrogenatomet danner et R 6 -piperazin-l-yl radikal hvori R 6• betegner lavere alkyl, et cyclo(C^-Cg)alkyl-lavere alkylradikal, et lavere alkenylradikal eller et dilavere-alkylfosfinyl-lavere alkyl-4 5 radikal, at en forbindelse av formel (Ic) hvori R og R sammen med nitrogenatomet danner et piperazin-l-yl-radikal, som derefter omsettes med en egnet halo-R^-forbindelse hvori halo er et halogenatom og R^ er som ovenfor angitt, hvilken forbindelse om ønsket omdannes til salt, - eller hvilken forbindelse av formel (V) omsettes med et N-dimethylacetamid av formelen:

under dannelse av den tilsvarende forbindelse av formel:

hvori R 1 og R 2 har de tidligere angitte betydninger, og om onsket,

at forbindelsene av formel (Ib) enten omdannes til salt eller transamineres ved omsetning med et egnet amin av formelen:

hvori R og Ry sammen nea riitrogenatonet de er bundet til danner N-methylpiperazin, under dannelse av den ønskede forbindelse av formel: 12 4 5 hvori R og R har de tidligere angitte betydninger, og R og R sammen med nitrogenatomet de er hundet til, er N-methylpiperazin, hvilken forbindelse om ønsket omdannes til salt.