DE2802086A1 - 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1h-3-benzazepine - Google Patents

1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1h-3-benzazepine

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DE2802086A1
DE2802086A1 DE19782802086 DE2802086A DE2802086A1 DE 2802086 A1 DE2802086 A1 DE 2802086A1 DE 19782802086 DE19782802086 DE 19782802086 DE 2802086 A DE2802086 A DE 2802086A DE 2802086 A1 DE2802086 A1 DE 2802086A1
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benzazepine
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    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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Description

1 - 5 -
u.Z.: M 485
Case: HOLDEN CASE 19
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pa., V.3t.A.
10
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R eine C1-1--Alkylthiogruppe darstellt. Die Erfindung umfaßt auch die S-oxidierten Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, d. h. die 6- oder 9-Alkylsulfonyl-, -Alkylsulfinyl-, -Trifluormethylsulfonyl- und -Trifluorinethylsulfinyl-Verbindungen oder die Dimethylsulfoniumhalogenide. Dies sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R und R, eine Methyl-, Trifluormethylsulfoxidodsr -sulfonylgruppe zusammen mit den Sulfoniumderivaten darstellt, in denen R oder R, die Gruppe -(CH.,)pSOpX bedeutet, in der X ein Anion, beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Tosylat- oder Mesylat-Anion ist.
In einer Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R eine fethylthio- oder Trifluormethylthiogruppe und R1 und R, V/asserstoffatome. In dieser Untergruppe bedeutet der Rast R2 speziell ein Wasserstoff- oder Chloratom,- eine Methyl-, Trifluormsthyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe. Die 9-Methyl-
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r .
■I thlo verb indungen sind bevorzugt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure ,Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure und Benzolsulfonsäure. Die quartären Salze, einschließlich der Sulfoniumderivate, leiten sich von organischen Halogeniden ab, beispielsweise niederen Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Methyljodid, Ethyljodid, Benzylchlorid, Methyltosylat oder Methylmesylat.
Bestimmte l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine sind in den U3-PSen 3 393 192 und 3 795 683, der GB-PS 1 118 638 und der CH-PS 555 831 beschrieben. In diesen Druckschriften sind auch 7,3-Dihydroxy-l-phenyl-3-benzazepine und verschiedene Zwischenprodukte beschrieben, von denen einige auch als Aus gangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Diastereomeren vorliegen, die in die d- oder 1-Isomeren gespalten werden können. Die Spaltung der optischen Isonieren kann durch fraktionierende Umkristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden Lösungsmitteln erfolgen. Die Erfindung umfaßt sämtliche Isomeren und deren Gemische. Gewöhnlich sind die d-Isomeren pharmakologisch aktiver.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in der 7-
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und 8-3tellung Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls in die entsprechenden C.^-Alkylether, beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- oder Isoamyloxyverbindungen, oder C0 .--Alkanoyl-
c—D
oxyverbindungen, beispielsweise die O-Acetyl-, O-Propionyl-5 oder O-Valerylverbindungen, überführt werden können. Die Dimethoxy- und Diacetoxy-Derivate sind besonders bevorzugt, obwohl ihre biologische Aktivität etwas geringer ist. Die Diacyloxy-Derivate eignen sich vor allem zur oralen Gabe.
Die niederen Alkyl- oder Alkanoyl-Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach üblichen Methoden hergestellt. Bei Verwendung niederer Alkylhalogenide als Alkylierungsmittel erfolgt jedoch neben der O-Alkylierung auch die Bildung der niederen Alkylsulfoniumhalogenide, Beispielsweise erhält man bei der Umsetzung mit Methylbromid das Dimethylsulfoniumbromid. Diese Sulfoniumsalze können in die entsprechenden Thioverbindungen ohne Spaltung der O-Alkylgruppen nach üblicnen Methoden umgewandelt werden, beispielsweise durch Erhitzen in In Bromwasserstoffsäure oder Kochsalzlösung oder einer anderen Quelle für 3romid- oder Chloridionen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem in der Ü3-P8 3 393 192 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden 2-nieder-Alkylthio-3,2J-dimethoxyphö.nethylaminen oder den entsprechenden Phenethylaminomethylbenzylalkoholen durch Cyclisierung hergestellt werden. Die N-substituierten Derivate der allgemeinen Formel I können auch durch Cyclisierung des entsprechenden tertiären Aminoalkohols hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung jedoch durch Umsetzung eines l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,3-dions der allgemeinen Formel II
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-δ-
N-R1
(ID
in der R1 und R- die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R-SH, in der R die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in einem inerten organischen lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Methanol oder Ethanol, bei etwa Raumtemperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel III τ>
N-R1
(III)
umgesetzt. Bai dieser Umsetzung wird auch das entsprechende 9-Isomsr erhalten. Das Gemisch dieser Stellungsisomeren läÄt sich jedoch auf die nachstehend beschriebene V/eise leicht in die 6- und 9-Isomeren trennen. Es kann auch das nemisch der monosubstituierten Isomeren zur Herstellung der 6,9-disubstituierten Verbindungen eingesetzt werden. Dies wird nachstehend bescarieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arznei-
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stoffe mit einem neuartigen dopaminergen Effekt. Es ist bekannt, daß dopaminerge Verbindungen eine unterschiedliche Wirkung sowohl auf Donamin-Rezeptoren im Zentralnervensystem als auch auf periphere Dopamin-Rezeotoren insbesondere des cardiovaskulären Systems ausüben. Der Effekt auf periphere Dopamin-Pezeptoren führt zu einer erhöhten Durchblutung der Nieren, die eine Blutdrucksenkung zur Folge hat. Zur Bestimmung dieses Effekts wird anästhetisierten Hunden mit normalem Blutdruck die zu untersuchende Verbindung intravenös und in Anteilen in Zeitabständen von 5 Minuten gegeben. Die Wirkung auf den renalen Gefäßwiderstand kann aus der Änderung des renalen Blutstroms und des arteriellen Blutdrucks berechnet v/erden. Die Wirkuna wird ausgedrückt durch den ED, j,-Wert, d. h. die kumulative Dosis, die eine 15prozentige Abnahme des renalen Gefäßwiderstandes bewirkt
_ Blutdruck in mm Hg .
' ~~ Blutstrom in ml/min.
DIa 6-Alkylthio-Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen Antlparklnson-Aktivität aufgrund ihrer zentralen dopaninergen Wirkung. Diese 7/irkung kann nach der von Ungerstedt u. Mitarb., Brain Research, Bd. 2k (197O)1 S. 435 bis ^93, beschriebenen Methode bestimmt werden. Die Methode beruht auf den vom Arzneistoff induzierten Drehungsbewegungen bei Hatten mit ausgedehnten einseitigen Läsionen der Substantia nigra. Es wird das Drehungsverhalten der Ratten aufgezeichnet, bei denen 6-Hydroxydopamin-Läsionen des nigrostriatalen Dopamin-3ystems erzeugt wurden. Eine einseitige Hirnläsion in der linken Substantia nigra bewirkt, daß der Dopamin-Rezeptor im linken Caudatum infolge der Degeneration der nigralen Zellkörper überempfindlich wird. Diese Läsionen zerstören die Quelle des Neurotransmltter-Dopamins im Caudatum, lassen jedoch die Caudatum-Zellkörper und ihre Dopamin-Rezeptoren intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Arzneistoffe, die bezogen auf die verletzte Seite des Hirns kontralaterale Drehungen bewirken, wird als Maß der zentralen
dopaminergen V/irkung das Arzneistoffs verwendet. 35
Verbindungen, die wirkungsvoll zur Behandlung der Parkinson·
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sehen Krankheit eingesetzt werden können, wie beispielsweise L-Dopa oder Apomorphin, zeigen bei diesen Drehungsversuchen an der Ratte ebenfalls eine Wirkung. Diese Verbindungen aktivieren unmittelbar die Dopamin-Rezeptoren und verursachen kontralaterale Drehungen in der hirnverletzten Ratte.
Die Aktivität zur Erzeugung von Drehungsbewegungen ist definiert durch die Fähigkeit einer Verbindung, 500 kontralaterale Drehungen während eines Zeitraums von 2 Stunden nach intraperitonsaler Gabe der Verbindung hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralateralen Drehungen pro 2 Stunden entspricht, wird als RD50Q-Wert bezeichnet.
Die überraschende Art des pharmakologischen Spektrums der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in einer Verschiebung von der Aktivität gegenüber den peripheren Rezeptoren zu einer zentralen Wirkung. Beispielswelse hat 1-Phenyl-2,3»4,5-tetrahydro-TjS-dihydroxy-ö-methylthio-lH-S-bensazepin-hydroörordLd eine P-D1-Qq von 0,13 (Ο,Οό bis 0,29) mg/kg (0,14 mg/kg
freie Base). Diese Verbindung ist 8mal stärker wirksam als die entsprechende Verbindung mit einem Wasserstoffatom in der 6-Stellung, wobei die Wirkung rascher einsetzt und länger dauert. Die ED., dieser Verbindung beträgt 372, d. h. die Verbindung ist lOmal weniger aktiv als die entsprechende Verbindung mit einem Wasserstoffatom in der 6-Stellung. 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,3-dihydroxy-9-methylthio-lH-3'benzazepin-hydrobromid hat eine RDr-Q0 von 4,3 mg/kg (3,3 mg/kg der freien Base). Diese Verbindung ist 3mal aktiver als die entsprechende Verbindung mit einem '-/as ser stoff atom in der 6-Stellung. Die h-üheran Alkylthioverbindungen sowie die entsprechenden 6,9-disubstituierten Verbindungen sind weniger aktiv im Drshversuch als die bevorzugten Verbindungen mit einer ."Iethylthiogruppe .
L- 809829/1024
_i
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Eine Suspension von 34 g (0,101 Mol) l-Phenyl-2,3,i|,5-tetranydro-7»3-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid in 275 nil Methanol wird mit einer Lösung von 25,2 g (0,111 ί-Λο1) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 125 ml Methanol rasch bei O0C unter Rühren und unter Argon als Schutzgas versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 00C wird das Reaktionsgemisch filtriert und die orange Fällung mit 75 ml kaltem Methanol, sodann 100 ml Ethylacetat und hierauf 100 ml Diethylether gewaschen. Danach wird das Produkt unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 32,8 g (0,89 Mol; 97 % d. Th.) l
dion-hydrobromid vom F. 164 bis 1650C (Zers.) erhalten.
In eine Suspension von 5 g (0,015 Hol) l-Phenyl-2,3,4,5-tetraliydro-lH-3-bsnzazepin-7,3-dion (hergestellt aus dem Salz) in 150 ml Methanol wird unter Rühren in starkem Strom Methylnercaptan eingeleitet. Das orange gefärbte Chinon geht rasch in Lösung. Es wird eine hellgelbe Lösung erhalten, die eingedampft wird. Es werden 5,5 6 eines Rückstands erhalten, der aus einem Gemisch der Hydrobromide von l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-Methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin und 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,3-Dihydroxy-9-methylthio-lH-3-benzazepin besteht. Das 9-Isomer kann durch Auflösen des Rückstandes in !"ethanol und Verdünnen der Lösung mit Ethylacetat bis zum Trübungspunkt unmittelbar auskristallisiert werden. Es werden 2,2 g eines Produkts erhalten, das noch geringe Mengen des 6-Isomers enthält. Eine völlige Trennung wird durch Chromatographie an Kieselgel erreicht. Zu diesem Zweck werden 3,3 g des Geniochas der Isomeren in 3,2 ml !!ethanol gelöst und mit Chloroform auf 33 nl verdünnt. Diese Lösung wird auf eine mit 100 g Kiesegel gefüllte Säule mit den Abmessungen 4,5 χ 15 cm
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Γ
gegeben und mit einem linearen Gradienten von Chloroform mit ansteigender Konzentration von Methanol (1000 ml, 5 % bis 20 % Methanol) sluiert. Zunächst wird das 6-Isomer isoliert, sodann ein Gemiscn der 6- und S-Tzomevent und hierauf das 9-Isomer. Die Fraktionen nit dem reinen 6-Isomer werden vereinigt und eingedampft. Ils werden 1,4 ~ eines Rückstands erhalten, der aus einein Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 0,64 g (0,0017 lol; 11 % d. Th.) vom ?. 2530C (Zers.).
Die Fraktionen mit dem reinen 9-Isomer werden ebenfalls vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit den 2,2 g des durch unmittelbare Kristallisation erhaltenen Produkts vereinigt. Nach ümkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Ethylacetat werden 1,25 g (0,0034 Mol; 22 % d. Th.) reines 9-Isomer vom ?. 27O0C (Zers.) erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von 6- und 9-nieder-Alkylthio-7,3-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-phenyl-lH-3-benzazepinen
Ein 1 Liter fassender Dreihalskolben wird mit einem Kagnetrührer, einem Gaseinleitungsrohr und einem Auslaßrohr für Argon sowie einem Zugabetrichter ausgerüstet. Das Auslaßrohr wird an eine mit einer NatriumhypochloritlSsung gefüllte Gasflasche angeschlossen, um mitgerissenes Mercaptan abzutrennen. Eine L3sung von 3 bis 3,7 ml (0,04l bis 0,07 Mol) des entsprechenden Alkylmercaptans in 300 ml Methanol wird durch den Zugabetrichter mit 10 g (0,03 I'ol) l-?henyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, 3-dion-hydrobromid versetzt. Die Zugabe erfolgt in Anteilen derart, daß die anfänglich Intensive ziegelrote Farbe der Lösung nach hell-orange vor jeder anschließenden Zugabe umschlägt. Auf diese Weise ist die Zugabe innerhalb etwa 10 riinuten beendet. Die so erhaltene gelbliche Lösung wird weitere 15 bis 30 Minuten gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kie-
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Γ "1
selgel chromate»graphiert und mit einem Gradienten von 5 bis 15 % Methanol in Chloroform eluiert. Das Mengenverhältnis des 6- und 9-Isomers beträgt etwa 1:2, und das 6-Isomer wird zuerst eluiert. Zur vollständigen Trennung ist gewöhnlich jedoch eine weitere Chromatographie erforderlich. Obwohl die Rohausbeute verhältnismäßig hoch ist, ist die Ausbeute an den reinen Isomeren verhältnismäßig niedrig.
Die Schmelzpunkte, Analysenwerte und Ausbeuten der erhaltenen Isomeren in Form der Hydrobromide sind nachstehend zusammengefaßt.
Verbindung F., 0C be r. gef. Ausbeuten
15 9-n-3u3- 191-192 C
H
M		 56,60
6,13
3,30		 56,42
6,31
3,22		 14,9 %
6-η-BuS- 197 C
H
N		 56,60
6,13 .
3,30		 56,94
6,29
3,45		 9,6 %
20 9-i-?r3- 245-246 C 55,07
5,95
3,33		 54,72
5,79
3,30		 25,6 %
6-i-?r3- 269-27O C
H
N		 55,61
5,39
3,41		 55,33
6,16
3,34		 13,7 %
25 9-it3- 237 (Zers.) C
H
N		 54,55
5,59
3,53		 54,32
5,71
3,20		 13,4 %
6-2t3- 215-217
(Zers.)		 C
H
H		 54,44
5,59
3,53		 54,42
5,72
3,21		 15,1 %
Ein Geniisch von 10 g Trifluorir.ethyldi.su!fid und einer stöcniometrischen Menge von Bithioerythrit in Methanol wird bei Raumtemperatur stehen xgelassen, bis die Umsetzung vollständig ist. Danach wird das Reaktionsgemisch als Quelle für eine Trifluorr.ethylthioverbindung im vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von l-?henyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-trifluornethylthio-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazenin-hydrobromid
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.14 .
verwendet.
Die Basen der vorstehend aufgeführten Salze werden durch Behandlung der Salze in einem Gemisch von Natriumbicarbonatlösung und "lethylendichlorid, Abtrennen der organischen Phase und Eindampfen der organischen Lösung unter vermindertem Druck hergestellt.
Beispiel 3
3,7 g (0,0145 Mol) 1-Pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-7,3-dihydroxylH-3-benzazepin werden in 25 ml Aceton aufgeschlämmt und mit 0,07 S (0,016 Mol; 10 % Überschuß) Ethylenoxid versetzt. Das Gemisch wird in eine Druckflasche gegeben und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 60 bis cO°C erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 4,5 g eines kristallinen Feststoffs erhalten. Dieser Feststoff wird in Ethylacetat aufgenommen, durch Zusatz von Diethylether ausgefällt und in Ethanol mittels einer Lösung von Chlorvrasserstoff in Diethylether in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid v.'ird durch Zusatz von Diethylether ausgefällt. Hach dem Abfiltrieren und Trocknen werden 3,0 g (60 % d. Th.) l-?henyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-hydroxyethyl)-7,8-dihydroxylH-3-oenzazepin-hydrocalorid erhalten. Nach Umkr±3talli3ation aus einam Gemisch von Ethanol und Diethylether werden 1,9 g (33 % d. Th.) der Verbindung vom F. 136 bis 137°C erhalten.
1,5 s der so erhaltenen ß-HydroxyethyIverbindung werden gemäß 3eisciel 1 mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in !!ethanol umgesetzt. 3s wird das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(ü-hydroxyethyl)-lH-3-benzazepin-7,8-dion-hydrobromid erhalten. 1 g dieser Verbindung wird gemäß BeisOiel 1 mit Methyl.nercaptan in "ethanol zum l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(ri-[iydroxy-3thyl)-6-irethylthio-7,5-dihydroxy-lH-3-ben2azepin- hydrobromid umgesetzt.
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Γ Π
Beispiel 4 Ein Gemisch von 25 g (0,0874 Mol) 2-Methoxy-2-(m-trifluori!iethylphenyl)-ethylbromid und 75 ml 2-( 3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamin werden 2 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-(3,4-Di:nethoxyphenyl)-ethylamin-hydrobromid aus. Das Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 21,3 g» Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Die bei 207 bis 232°C (1,3 bis 2,0 Torr) siedende Fraktion wird aufgefangen und in Diethylether in das Hydrochlorid überführt. Das so erhaltene Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Diethylether umkristallisiert. Es werden 14,5 g (40 % d. Th.) N-£2-Methoxy-2-(m-trifluormethylphenyl)-ethyl7-N-2-(3f ,4 ♦-dimethoxyphenyD-ethylamin-hydrochlorid vom F. 157 bis IdO0C erhalten.
Eine 1,0 g Probe (0,00233 Mol) dieser Verbindung wird in 20 ml 48prozentige Bromwasserstoffsäure eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diethylether digeriert. Es werden 1,0 g eines kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 89 % der Theorie. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Es wird das l-(m-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 153°C erhalten. Die Verbindung bildet ein Glas.
1 g der 3ase werden mit 2,3~Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochlnon in Methanol zum Dion umgesetzt» Ausbeute 0,5 g. Die so erhaltene Verbindung wird mit Methylmercaptan zum l-(m-Trifluormethylphenyl)-2,3y4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt,
3eispiel5 4,34 g (0,115 Mol) 57prozentiges Natriumhydrid werden mit
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Hexan gewaschen und sodann mit 70 ml wasserfreiem Dlmethylsulfoxid 2 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 65 bis 700C verrührt. Hierauf wird das Gemisch mit 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt, sodann auf -50C abgekühlt und innerhalb 3 Hinuten' mit einer L3sung von 23,5 g (0,115 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 100 ml wasserfreiem DimethyIsulfoxid versetzt. Nach Iminütigem Rühren werden 11,5 g (0,0926 Mol) o-Tolualdehyd in mäßiger Geschwindigkeit eingetragen, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0 bis -5°C eingestellt wird. Das Gemisch wird 5 Minuten bei O0C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 500 ml Eiswasser verdünnt und 3mal mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck (0,25 bis 0,5 Torr) destilliert. Es werden 10,25 g (83 % d. Th.) o-Methylstyroloxid als helle Flüssigkeit vom Kp. 35 bis 380C erhalten.
Ein Gemisch von 13,6 g (0,0753 KoI) Homoveratrylamin und 10,1 g (0,0753 Mol) o-Methylstyroloxid wird l6 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 1000C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Hexan verdünnt und im Eisbad abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemiscn von 3enzol und Hexan umkristallisiert. Es werden 8,6 g (36 % d. Th.) 2-Methyl-i>r-ZN-(3,ii-dimethoxyphenetiiyD-aminomethyXJ-benzylalkohol vom P. 91 bis Sk0O erhalten.
Ein Gemisch von 8,5 g (0,0269 KoI) 2-Methyl-iX-ZN-(3,ii-dimethoxypia9nethyl)-ar.inomethyl7-benzylalkohol in 58 ml 43prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Produkt abfiltriert und einmal aus einem Gemisch von Ethanol und Sthylacetat umkristallisiert. Es werden 6,7 g (69 Ä-d. Th.) l-(2-Methylphenyl)-7,3-dihydroxy-2,3,i<,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid als Halbhydrat νοτι ?. 232 bis 233°C ar-ialtsn.
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Γ 17
5 g der erhaltenen Verbindung werden gemäß Beispiel 1 mit 1,4-Benzochinon oxidiert. Es wird das l-( 2-Methylphenyl)-2,3,4,5-tstrahydro-lH-3-benzazepin-7,B-dion erhalten. 2 g dieser Verbindung werden mit Hethylmercaotan in Methanol zum l-(2-Methyl phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt.
Bei Verwendung von m-Methylstyroloxid wird die entsprechende 7,3-Dihydroxyverbindung vom F. 103 bis 1100C, sodann das 7,3-Dion und schließlich das 1-(3-Kethy!phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro 6-methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid erhalten.
Unter Verwendung von m-Methoxystyroloxid wird die 7,3-Dihydrοxy-m-hydroxyphenylverbindung (F. des Hydrobromids 235 G), sodann das 7,3-Dion und schließlich das l-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ö-methylthio-7,S-dihydroxy-lH-3-benzazepin erhalten,
Unter Vervrendung von p-Chlorstyroloxid wird die entsprechende 7,3-Dihydroxy-p-chlorphenylverbindung vom ?. 156 bis l64°C, sodann das 7,3-Dion und schließlich das l-(p-Chlorphenyl)-2»3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazepinhydrobromid erhalten.
Unter Verwendung von p-Trifluormethylstyroloxid wird die entsprechende 7,3-Dihydroxy-p-trifluormethylphenylverbindung, sodann das Dion und schließlich das l-(p-Trifluormethylphenyl)-
30 hydrobromid erhalten.
Beispiel 6
Eine Aufschlämmung von 3,3 g (0,019 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5-tetranydro-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazepin in 40 ml wasserfreiem Aceton wird nit 4,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch .-;ird unüar oricko'coiT gerührt, --ai« einer geringen
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- 1δ - 2302-0 8 6
Menge Ascorbinsäure als Antioxidationsmittel versetzt, sodann auf O0C abgekühlt und mit 1,57 s (0,0129 Mol) Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 bis 3 Stunden in der K^lte gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und sodann abgekühlt, in 'iasser gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und eingedampft. Es werden 2,7 Ξ (71 % Rohausbeute) eines Feststoffs erhalten. Der Feststoff wird in siedendem Ether aufgenommen, und die erhaltene L3sung v/ird mehrere Stunden stehengelassen. Danach wird die Lösung von einer geringen Menge einer Ausfällung abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Etherlösung von Chlorwasserstoff versetzt und das ausgefällte Hydrochlorid abfiltriert und getrocknet. Hs werden 2,0 g eines amorphen, jedoch nicht hygroskopischen Peststoffs erhalten. Der Feststoff wird mit heißem Ethylacetat digeriert und sodann aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert. Es werden 0,35 S kristallines l-?henyl-2,3,z<J5-tetrahydro-3-allyl-7i3-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 232 bis 234°C (Zers.) erhalten,
Diese Verbindung wird mit Chinon zum entsprechenden 7,3-Dion umgesetzt. Nach Umsetzung dieser Verbindung mit r.ethy !mercaptan in Methanol v/ird das l-Phenyl-2,3j4,5-tetrahydro-3-allyl-6-methylthio-7,3-dihydroxy-lK-3-benzazepin erhalten.
3ei Verwendung der 3-r'ethyl-, 3-3utyl- (F. des Hydrobromids 231 bi3 23^0C), und der 3-3enzylverbindung wird das 1-Phenyl-2,3,1l,5-tetrahydrD-3-methyl-6-methylthio-, l-Phenyl-2, 3, 4,5-tetraiiydro^-butyl-o-methylthio- und das l-Phenyl-2,3,^,5-tetrahydro-3-benzyl-6-methylthio-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazepin erhalten. Bei Verwendung von Phenethylbromid wird die entsprechende 3-?henethyl-6-methylthioverbindung erhalten.
Beispiel7
5 2 l-?henyl-2,3,iJ,5-tetrahydro-6-methylthio-7>3-dihydroxy-
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- w- 280208&
lH-3-benzazepin werden gemäß» Beispiel 1 bei Raumtemperatur mit 2,3-Dichlor-4,5-dicyano~l,il-benzochinon in Methanol oxidiert. Es werden 1 g l-Phenyl-^^jil^-tetrahydro-ö-methylthio-lH-S-benzazepin-7,3-dion erhalten, das mit Methy!mercaptan in Methanol zum l-Phenyl^^Ji^-tetrahydro-o^-dimethylthio^jS-dihydroxy-lH-3-benzazepin umgesetzt wird.
3eispiel 3
In eine Lösung von 230 g (0,75 Mol) l-Phenyl-2,3,1*,5-tetra-
hydro-7,8-dlmethoxy-lH-3-benzazepin in 1700 ml Essigsäure
werden 230 g (1,75 Mol) Brom in dünnem Strom eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Die nach 1 Stunde
entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Diese Fällung wird in siedendem Methanol gelöst und
zur Abtrennung des überschüssigen Broms mit Aceton versetzt.
Das entstandene l-Phenyl^^^jS-tetrahydro-ö-bronWjS-dimethoxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid kristallisiert aus der
Methanollösung aus. Eine zweite Ausbeute wird nach Zusatz von Diethylether zur Mutterlauge erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 293 s (77 % d. Th.). Die Verbindung schmilzt bei 236 bis 2330C. Diese Bromierung kann auf jedes 7,S-Dialkoxy- oder
-Älkanoyloxybenzazepin übertragen werden, das eine freie 6-Stellung aufweist.
Das Hydrobromid wird in einem Gemisch von überschüssiger 10-prozentiger Katronlauge und Methylchlorid geschüttelt. Die
organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Base als Feststoff, die aus einem Gemisch von Toluol und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 233 g
(97 % d. Th.) vom F. 125 bis 1280C.
5 g l-Phenyl-3-trifluoracetyl-2,3_,i|,5-tetrahydro-6-brom-7,8-dimethyloxy-lH-3-benzazepin (hergestellt durch Umsetzung der
vorstehsnd beschriebenen Verbindung mit Trifluoressigsäureanhydrid in 3enzol) wird mit überschüssigem Butyllithium in Diethylether bei -730C umgesetzt. Es wird das 6-Lithiumsalz des
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Γ Π
3-Trifluoracetylbutyl-Lithiumaddukts erhalten» Dieses Zwischenprodukt wird ohne Isolierung mit überschüssigem Dimethyldisulfid in Diethylether 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Hydrolyse mit Wasser wird das 1-Pheny1-2,3*^»5— tetrahydro-6-methylthio-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin erhalten. Es können auch andere Disulfide verwendet werden, insbesondere Di-(trifluormethyl)-disulfid, sowie andere N-alkylierte oder N-acylierte Benzazepine.
to 3eispiel9
2-(2-Methylthio-3,il-dimethoxyphenyl)-ethylamin wird aus 2-Chlorveratrumaldehyd (vgl. L.C. Raiford und R.P. Perry, J, Org. Chem., Bd. 7 (19^2), S. 354) dadurch hergestellt, daß zunächst das Ethylenacetal (aus Ethylenglykol durch Säurekatalyse und azeotrope Abtrennung des Wassers) hergestellt wird, das anschließend mit der Grignard-Verbindung aus Magnesium und Dibromäthan in unter Rückfluß kochendem Benzol umgesetzt wird. Die erhaltene Verbindung wird sodann mit Dimethylsulfid umgesetzt. Die Hydrolyse des Acetals mit unter Rückfluß kochender wäßriger Essigsäure liefert den 2-MethylthiQveratrumaldehyd, der mit Nitromethan kondensiert wird. Das erhaltene Produkt wird mit Lithiunialuminiumhydrid zum Phenethylamin reduziert.
26 g 2-(2-Methylthio-3,1J-dimethoxyphenyl)-ethylamin werden in einsm Ölbad auf 115°C erhitzt. Sodann werden 14,4 g Styroloxid zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde erhitzt. Nac'i dem Abkühlen auf 30°C wird ein Gemisch von Hexan und Ethylacetat zugegeben. Es wird das N~(2-Hydroxy-2-phenylethyl) -N-£2-( 2 f -methylthio-3f, 4f-dimethoxyphenyl) -ethyüjamin ausgefällt.
15 g dieser Verbindung werden in einem 2 : 1 Gemisch von Essigsäure und konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der größte Teil der flüchtigen Verbindungen abdastilliert und der Rückstand in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit 50prozentiger
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Natrlumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und 2mal mit Ethylaeetat extrahiert. Die Sthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, Ss wird das l-Phenyl-2,3*^,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin erhalten.
Eine'Suspension von 5,0 g l-PheTiyl-2,3i 1}»5-tetrahydro-6- -methylthio-TjS-dihydroxy-lH-^benzazepin in 50 ml Benzol wird tropfenweise rasch mit 15 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Die erhaltene Lösung wird eine weitere Stunde gerührt. Sodann werden flüchtige Verbindungen abdestilliert. Es hintarbleibt das Ν,Ο,Ο-Tris-trifluoracetylderivat, Dieses Produkt wird in 50 wl Methanol aufgenommen, und in die Lösung wird einige Minuten Chlorwasserstoffgas eingeleitet» Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt das l-Phenyl-3-trifluoracetyl-2*3,4,5-tetrahydro-o-methylthio-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazepin.
3 £ dar erhaltenen Verbindung werden mit überschüssigem Methyl ijodid in Gegenwart von Natriumcarbonat in wäßrigem Ethanol b-ei Raumtemperatur umgesetzt. Das entstandene rohe 7,3-Diir.ethoxy-6-dimethylsulfoniumjodid wird durch Eindampfen isoliert und sodann 2 Stunden in Kochsalzlösung unter Rückfluß erhitzt. Hierauf werden die flüchtigen Verbindungen abdestilliert, und der Rückstand wird urnkristallisiert. Es wird das l-Phenyl-3-trifluoracetyl-2,3,4j5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dimathoxy-lH-3-benzazepin erhalten. Die N-Acylgruppe wird durch Behandlung mit einer 5prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur abgespalten. Es wird das l-Phenyl^^j^S-tetrahydro-ö-methylthio^.S-dimethoxy-lH-3-benzazepin erhalten.
Beispiel 11 Eine Lösung von 5 g l-?henyl-2,3,it,5-tet.rahydro-6-methylthio-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid in Trifluor-
L -J
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essigsäure wird mit einer stöchiometrischen Menge Acetylehlorid in der Kälte umgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisoh in Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylaeetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird eingedampft. Es wird das entsprechende 7,3-Diacetoxy-Derivat erhalten. Bei Verwendung anderer Alkanoylanhydrids oder -chloride werden die entsprechenden 1Λ 3-Dialkanoyl-Derlyata erhalten-.
Beispiel 12 Eine Lösung von 7,10 g (lS,6 mMol) 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-6-Hiethylthio-2,3»ii»5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid in 120 ml wäßrigem Dimethylformamid wird bei O0C unter Argon als Schutzgas mit lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10,0 eingestellt. Sodann wird das kalte Gemisch innerhalb 15 Minuten in kleinen Anteilen mit 13,0 g (75 mMol) Carbctienzyloxychlorid unter gleichzeitiger Zugabe von lOprozentiger Natronlauge versetzt, so daß der pH-Wert bei 10 bis 10,5 bleibt. Das Gemisch wird sodann 1 1/2 Stunden bei O0C gerührt und hierauf auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung rückextrahiert. Der Sthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Und zur Abtrennung von restlichem Benzylalkohol auf 750C/0,1 Torr erhitzt.
Der Rückstand wird in 50 ml Eisessig aufgenommen, auf 15°C abgekühlt und bei 10 bis 15°C innerhalb 5 Minuten mit 1Ά -ml 40prozentiger Peressigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit weiteren Anteilen 40-prozentiger Peressigsäure versetzt, um die Oxidation zum Sulfon zu vervollständigen. Danach wird das Reaktionsgeniisch in 300 ml Ivasser gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung, 3mal mit 5prozentiger Natriumbicarbonat-13sung und 2mal mit gesättigter Kochsalzlösung gev/aschen. So-
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dann wird der Ethylacetatextrakt getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft, bis das lö sungsmittel abgetrennt ist. Es werden 12 g der N-Carbobenzyloxy-6-methylsulfonylverbindung erhalten. 5
Das geschützte SuIfon wird mit 70 ml 33prozentiger 3romwasserstoffsäure in Eisessig 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt» Sodann wird die Lösung innerhalb 1JO Minuten in 1 Liter stark gerührten wasserfreien Diethylether eingetropft. Die überstehende Lösung wird von der entstandenen Fällung dekantiert. Die Fällung wird mehrmals mit frischem Diethylether ge waschen und im Stickstoffstrom getrocknet. Es wird das 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylsulfonyl-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepIn erhalten.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können aus anderen Ausgangsverbindungen die entsprechenden 6-TrIfluormethyl-3ulfοnylverbindungen hergestellt werden.
3eis?iell3 Eine 5° C kalte Lösung von 8,6 σ (2O mMol) l-Phenyl-3-acetyl-2, 3,4,5-tetrahydro-5-methylthio-7,8-diacetoxy-lH-3-benzazepin (hergestellt durch Umsetzung der Dihydrcxyverbindung mit überschüssigem Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur) in 40 ml Methanol wird innerhalb von 15 Minuten bei 0° C tropfenweise mit 40 ml einer 0,52L1. Natriumperjodatlösung (20,3 nülol) versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehen gelassen. Sodann wird die entstandene Fällung ab filtriert und mit I-'ethylenchlorid gewaschen. Die organiscnen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter ver mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden die flüchtigen Verbindungen abwiestilliert,und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen.
Nach dem neutralisieren mit Ammoniak und der Extraktion mit Ethylacetat wird das l-?henyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methyl-
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1 sulfinyl-7f3-dihydroxy-lH-3-benzazepIn erhalten. Das Hydrochloric! wird durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasser stoff in Diethylether hergestellt.
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Claims (17)

  1. VpSSIUS · VOSSIUS · hiLTL · TAUCHNER ■ HEUNEMANN -j
    SIEBERTSTRASSE 4- · 8OOO MÖNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474O75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN- TELEX 5-29 453 VOPAT D
    5 u.Z.: M 435 (Vo/ko) Case: HOLDSN CASE 19
    SiIETHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.3t.A,
    18. Januar 1978
    " l-Plienyl-2,3,it,5-tetrahydro-7J3-dihydroxy-lH-3-benzazepine "
    Priorität: 19.1.1977, V.3t.A., Nr. 76O 500
    Patentansprüche
    1-Pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-7,3-dihydroxy-lH-3-benzazepi-
    ne der allgemeinen Formel I
    N-R1
    (D
    in der R und R-. ein Wasserstoffatom, eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluorinethylsulfonylgruppe bedeuten, die Reste R und R, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, R. ein Viasserstof fatom, eine Alkyl-, C, ,--Alkenyl-, Hydroxyethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Carbobenzyloxy- oder Alkanoylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluor-
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    metnyl-, Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe bedeutet, ihre O-Alkyl- und Q-Alkanoylderivate, wobei sämtliche Alkyl- und Alkanoylgruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatom enthalten, und ihre Salze mit Säuren und quartären Amoniumsalze»
  2. 2. Veroindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der E, ein '.iasserst off atom und 3 eine I-Tethylthio- oder Trifluormet.iyltliio gruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, eine Methylthiogruppe und R und H. V/ass erst off atome bedeuten.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein iasserstoffatom bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R. und R, Wasserst off atome, R eine "ethylthio- oder Trifluornethylthiogruppe und ?.- ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, "Tethoxy- oder Hydroxy gruppe bedeuten.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer dar "este R und R^ eine Γ-Iethylthiogruppe und der andere Rest ein V/asserstoffatom und R. und R0 Wasserstoffatome be
    1 c
    deuten.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R und E, eine .'-lethylthiogruppe und der andere Rest ein v/asserstoffatora, R. eine "ethylgruppe und Rp ein V/asserstoffatom bedeuten.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine .'-'ethylthiogrupps, R2 und R, "iasserstoffatome und R.
    eine i'ethylgrunne bedeuten.
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  9. 9, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, eine Methylthiogruppe, R und R2 Wasserstoffatome und R. eine Methylgruppe bedeuten,
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 6 in Form der Hydrobromide.
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 6 in Form der freien Basen.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch If dadurch gekennzeichnet, daiä man ein l-Phenyl-2,3,1*,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion der allgemeinen Formel II
    in der R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Tercaptan der allgemeinen Pormel R-SH, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls die. so erhaltene Verbindung acyliert oder alkyliert und/ oder gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  13. 13. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 bei der Bekämpfung der Parkinson'sehen Krankheit.
  14. 14. l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,3-dione der allgemeinen Formel II
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    1 In der R. ein Wasserstoffatom, eine C ,.-Alkyl-, Hydroxyethyl-, C, ,--alkenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Carbobenzyloxy- oder C. ~- Alkanoylgruppe und 3FL· ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy- oder Hy-
    5 droxygruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  15. 15. Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel II, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
  16. 10 l6. Verbindungen nach Anspruch 14 oder 15 der allgemeinen Formel II, in der FL· ein Wasserstoffatom bedeutet,
  17. 17. Verbindungen nach Anspruch lh oder 15 der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Itethylgruppe bedeutet. 15
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