SE437265B - Forfarande for framstellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter derav - Google Patents

Forfarande for framstellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter derav

Info

Publication number
SE437265B
SE437265B SE7800455A SE7800455A SE437265B SE 437265 B SE437265 B SE 437265B SE 7800455 A SE7800455 A SE 7800455A SE 7800455 A SE7800455 A SE 7800455A SE 437265 B SE437265 B SE 437265B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
acid addition
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
Prior art date
Application number
SE7800455A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7800455L (sv
Inventor
K G Holden
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of SE7800455L publication Critical patent/SE7800455L/sv
Publication of SE437265B publication Critical patent/SE437265B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

7800455-3. l0 l5 2 ningar av något som helst slag och ingen fördel med sådan ó-metyltio- substitution i strukturerna. Dessa referenser beskriver dock vissa_7,8-dihydroxi- substituerade-l-fenyl-B-bensazepiner och olika mellanprodukter för dessa, av vilka några tjänstgör som utgângsmaterial för framställningsförfarandet enligt föreliggande uppfinning.
Det är uppenbart för fackmannen på området att föreningarna med formeln I kan föreligga som diastereoisomerer, som kan uppdelas i _c_l- eller _l_- optiska isomerer. Uppdelningen av de optiska isomererna, kan enkelt utföras 'genom fraktionerad kristallisation av deras salter med optiskt aktiva syror ur lämpliga lösningsmedel. Såvida inte annat anges här eller Lpatentkraven, är det avsett att alla isomerer skall omfattas, oavsett om de är separerade eller föreligger som blandningar därav. Där isomerer är separerade, kommer den önskade farmakologiska aktiviteten ofta attdominera för en av isomererna, vanligen d-isomeren.
Enligt uppfinningen framställs föreningarna med formeln I genom att N / \ II man låter en 7,8-dion med formeln Û_ H 0.._ reagera med en merkaptan med formeln R45l-l, där Rl; är lägre alkyl 'med 1-5 kolatomer, i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, såsom ett alkoholiskt lösningsmedel, vid ungefär rumstemperatur.
Vid additionsreaktionen får man även 9-isomeren, men blandningen separeras enkelt i 6- och 9~isomererna med de nedan beskrivna metoderna.
Föreningarna med formeln I och deras icke-toxiska farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter har en ny dopaminerg effekt. Det är välkänt att dopaminerga föreningar har en dubbel effekt på dopaminreceptorerna i det centrala nervsystemet, särskilt hjärnan, liksom på perifera dopaminreceptorer, såsom de som påverkar det perifera kardiovaskulära systemet.
Den senare verkan resulterar i ökat njurblodflöde med en resulterande hypotensív effekt. Den mäts ofta genom successiv administrering av föreningen genom intravenös» infusion med fem minuters intervall till en bedövad normoten- l0 ' 7800455-3 3 siv hund med mätning av olika kardiovaskulära parametrar. Effekten på njurkärl- motståndet kan beräknas ur varje ändring av njurblodflödet och det arteriella blodtrycket. Effekten kvantifieras som ett ED 1 j-värde, vilket är den kumulativa dos, som ger upphov till en l596-ig minskning av njurkärlmotstândet (R _ blodtr ck i mm/h ) " blodflödei ml min Bensazepinföreningarna med formeln I med G-lägre alkyltio har speciellt antiparkinsonism-aktivitet på grund av den centrala dopaminerga aktiviteten, vilken demonstreras genom användning av ett modifierat farmakologiskt stan- darddjurförsök rapporterat av Ungerstedt et al., i Brain Research 24, 1970, 485- ' 493. Detta förfarande är baserat på en läkemedelsinducerad rotation hos råttor, som har omfattande ensidiga lesioner i substantia nigra. I korthet innefattar testet kvantitativ registrering av rotationsbeteendet hos råttor, hos vilka man åstadkommit S-hydroxidopamin-lesioner i det nigrostriatala dopaminsystemet. En ensidig hjärnskada i vänstra substantia nigra får dopaminreceptorn i det vänstra kaudatet att bli överkänslig efter den resulterande degenerationen av de nigrala cellkropparna. Dessa lesioner förstör källan till neutrotransmitterdopaminet i kaudatet men lämnar kaudatcellkropparna -och deras dopaminreceptorer intakta.
Aktivering av dessa receptorer genom läkernedel, som åstadkommer kontra- lateral rotation relativt den skadade sidan av hjärnan, används som ett mått pâ läkemedlets centrala dopaminerga aktivitet.
Föreningar, som är kända för att vara kliniskt verksamma vid kontroll av parkinsonism, som t.ex. L-dopa och apomorfin, är också verksamma vid denna råttrotationsmodell. Dessa föreningar aktiverar direkt dopaminreceptorerna och orsakar kontralateral rotation av den skadade råttan.
Rotationsaktivitet definieras som en förenings förmåga att åstadkomma 500 kontralaterala rotationer under en tvâ-timmarsperiod efter administreringen, vanligen intraperitonealt. Den dos som motsvarar 500 kontraiaterala rotationer på två timmar fastställs och betecknas RD joo-värdet.
Den oväntade naturen hos det biologiska spektrumet av de dopaminerga föreningarna med formeln I är en förskjutning från aktivitet vid perifera receptorer till central aktivitet. Exempelvis har 7,8-dihydroxi-6-metyltio-l- fenyl-Z,3,4,5-tetrahydro-3-lH-bensazepinhydrobromid ett RD 500 av 0,18 (0,06- 0,29) Ing/kg (0,l4 mg/ kg bas) vilket är 8 gånger kraftigare än dess ó-väteanalog med en aktivitet med snabbare början och längre varaktighet. ED 1 5 för denna förening är 372, vilket är 10 gånger lägre än ó-väteanalogen. 7,8-dihydroxi-9- metyltio-1-fenyl-2,3,/+J-tetrahydro-B-lH-bensazepinhydrobromid har ett RD500 av 4,8 mg/kg (3,8 bas), vilket är 3 gånger kraftigare än 6~väteanalogen. De högre alkyltioanalogerna, dvs. andra än metyltio, var svagare vid rotationstestet än de 7800455-3 , 4 föredragna föreningarna innehållande metyltio.
Farmaceutiska kompositioner med dopaminerg aktivitet framställs i konventionella dosenhetsformer genom att man införlivar en förening med formeln I, en isomer eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, med en icke-toxisk, farmaceutisk bärare enligt godtagna förfaranden i en icke- toxisk mängd, som är tillräcklig för att åstadkomma den önskade farmako- . dynamiska aktiviteten hos en människo- eller djurpatient. Företrädesvis inne- håller kompositionen den aktiva ingrediensen i en aktiv men icke-toxisk mängd vald från cirka 2,5 mg till cirka 1000 mg aktiv ingrediens per dosenhetsform, men denna mängd beror på den specifika önskade biologiska aktiviteten och patientens tillstånd. Det mest önskvärda ändamåletmed kompositionerna är vid behandling av Parkinsons sjukdom för att lindra eller förhindra de attacker som är vanliga hos patienter, som lider av denna abnormitet i det centrala nervsystemet. i Den använda farmaceutiske bäraren kan t.ex. vara antingen fast eller flytande. Exempel på fasta bärare är laktos, terra alba, sukros, talk, gelatin, agar, pektin, akacia, magnesiumstearat, stearinsyra, och liknande. Exempel på flytande bärare är sirap, jordnötsolja, olivolja, vatten och liknande. Likaledes kan bäraren eller utspädningsmedlet inbegripa något godtyckligt tidsfördröjnings- material som är välkänt inom tekniken, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat separat eller med ett vax.
Ett brett urval av farmaceutiska former kan användas. Om en fast bärare används, kan sålunda preparatet tabletteras, placeras i en hård gelatinkapsel i pulver- eller pelietform, eller anordnas i form av ett piller eller en pastill.
Mängden fast bärare kan variera inom vida gränser, men skall lämpligen vara från cirka 25 mg till cirka l g. Om en flytande bärare används, kan preparatet föreligga i form av en sirap, mjuk gelatinkapsel, steril injicerbar vätska, såsom en ampull, eller en vattenhaltig eller icke vattenhaltig flytande suspension.
I De farmaceutiska preparaten framställs enligt konventionella förfaran- den för den farmaceutiske kemisten innefattande blandning, granulering och pressning när så krävs, eller på olika sätt utförd blandning och upplösning av ingredienserna alltefter lämplighet för att ge den önskade slutprodukten.
Det ovan beskrivna sättet att åstadkomma dopaminerg aktivitet inne- fattar att man till en patient i behov av sådan aktivitet invärtes administrerar en -förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, vanligen kombinerat med en farmaceutisk bärare, i en icke-toxisk mängd, som är tillräcklig för att åstadkomma denna aktivitet, såsom beskrivits ovan.
' Administreringsvägen kan vara varje väg, som effektivt transporterar den aktiva . .rföreningen till de dopamínreceptorer, som skall stimuleras, såsom oralt eller 7800455-3 parenteralt, varvid den orala vägen är att föredra. Med fördel administreras lika stora doser flera gånger såsom två eller tre gånger per dag med det dagliga dosområdet valt från cirka 150 mg till cirka 1,5 g. När den ovan beskrivna metoden utförs åstadkommes antiparkinsonismaktivtet med ett .minimum av biverkningar.
De följande exemplen är avsedda att belysa uppfinningen. Andra rnodifikationer av syntesförfarandena och av de möjliga strukturella varia- tionerna blir uppenbara utvöver det som utlärs i exemplen. Alla temperaturer är i °c.
EXEMPEL l Till en suspension av 7,8-dihydroxi-l-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-B-bens- azepinhydrobromid (34 g, 0,101 mol, US-patentet nr 3 393 l92)i metanol (275 ml) sattes ”en lösning av 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-bensokinon (25,2 g, O,lll mol) i metanol (125 ml). Tillsättningen utfördes snabbt med omrörning vid 0° under argonatmosfär. Efter omrörning vid 00 under 1 timme filtrerades reaktionsbland- ningen, och den orangefärgade fällningen tvättades med kall metanol (75 ml), etylacetat (100 ml) och sedan dietyleter (100 ml). Efter torkning vid rumstempe- ratur under vakuum fick man l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-bensazepin-7,8- dion-hydrobromid (32,8 g, 0,98 mol, 9796), smältpunkt 164-1650 (sönderdelning).
Beräknat för C 1 6H 1 jNOzJ-lßnl/IIHZO: C, 56,34; H, 4,84; N, 4,11 Funnet: C, 56,02; H, 4,76; N, 4,01.
I en omrörd lösning av l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-ll-l-3-bensazepin-7,8- dion (5 g, 0,015 mol, bildad av saltet ovan) i metanol (150 ml) bubblades snabbt ett överskott av metylmerkaptan. Den orangefärgade kinonen löstes snabbt för Anal. att ge en blekgul lösning, som indunstades till en återstod (5,5 g), som var en blandning av 7,8-dihydroxi-6-metyltio- och -9-metyltio-l-fenyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-bensazepin-hydrobromid. 9-isomeren kunde direkt kristalliseras genom upplösning av återstoden i metanol och spädning till grurnlingspunkten med etylacetat, men detta material (2,2 g) innehöll en liten mängd av 6- isomeren. En effektivare separation âstadkoms genom kromatografi på kiselgel.
En blandning av isomererna (3,3 g) löstes i 3,2 ml metanol och utspäddes till 80 ml med kloroform. Denna lösning applicerades på en kiselgelkolonn (100 g, 4,5 x 15 cm) och eluerades med en linjär gradient sammansatt av kloroform innehållande en ökande koncentration av metanol (1000 ml, 596 till 20% metanol). ó-isomeren eluerades först följt av en blandning av 6- och 9-isomererna och sedan 9-isomeren. Fraktioner innehållande den rena 6-isomeren slogs samman och indunstades till en återstod (1,4 g), som kristalliserades ur etanol-etylacetat för att ge 0,64 g (0,00l7 mol, 11%), smältpunkt 2580 (sönderdelning), 7800455-3 6 Beräknat för C ”H 19NO2S.HBr: C, 53,41; H, 5,27; N, 3,66; S, 8,39 Funnet: C, 53,41; H, 5,10; N, 3,55; S, 8,6¿l.
Fraktioner innehållande den rena 9-isomeren indunstades till en återstod Anal. och slogs ihop med de 2,2 g som erhölls genom direkt kristallisation. Omkristalli- sation ur metanol-etylacetat gav den rena 9-isomeren (l,25 g, 0,00% moi, 22%), smältpunkt 2700 (sönderdelning).
E. *Beräknat för CUHÜNOZSHBr: C, 53,41; H, 5,27; N, 3,66; S, 8,39 Funnet: C, 53,15; H, 5,33; N, 3,58; S, 8,24. _ EXEMPEL 2 Framställning av 6- och 9-lägre-alkyltio-7,8-dihydroxi-2,3,4,5-tetrahydro-1-fe- nZI-B-lH-bensazepiner En l liters B-halskolv med rund botten utrustades med en magnetom- förare, argongasinlopp och utloppsrör, och en pulvertillsatstratt. Utloppsröret var så anordnat att utloppsgasen bubblade genom en lösning av natriumhypoklorit (CLORO för att avlägsna medförd merkaptan. Till en omrörd lösning av 3- 3,7_ ml (0,0#l-0,07 mol) av lämplig alkylmerkaptan i 300 ml metanol sattes 10 g (0,03 mol) l-fenyl-7,8-dion-2,3,4,5-tetrahydro-3-lH-bensazepin-hydrobromid med hjälp av pulvertillsättningstratten. Tillsättningen utfördes i portioner med sådan hastighet att den ursprungliga tegelröda färgen hos lösningen ändrades till ljust orange före varje efterföljande tillsättning. Detta förfarandeitar cirka 10 minu- ter att utföra. Den resulterande gulaktiga lösningen omrördes under ytterligare 515-30 minuter och indunstades sedan vid reducerat tryck. Den oljiga återstoden kromatograferades pâ kiselgel, och produkterna eluerades med en gradient av 5- % metanol i kloroform. Förhållandet mellan 6- och 9-isomererna är cirka 1:2 och óeisomeren elueras först. Emellertid krävs vanligtvis upprepad kromatografi för att man ska fâ fullständig separation. Även om således râutbytet är tämligen högt, så är de isolerade utbytena av rena isomerer relativt låga.
Smältpunkterna, analytiska värden och isolerade utbyten av de separe- rade isomererna som hydrobromidsalterna återfinns i nedanstående tabell. 7800455-3 7 Föreningar Smältpunkt Beräknat F unnet Utbyte 9-5-ßus- 191-2° c 56,60 56,42 14,996 H, 6,18 6,31 N, 3,30 3,22 6-5-ßus- 197° c 56,60 56,94 9,696 H 6,18 6,29 N 3,30 3,45 9-:1-PrS- 245-60 C 55,07 54,72 25,696 H 5,95 5,79 N 3,38 3,30 óïi-PrS- 269-700 C 55,61 55,38 18,796 H 5,89 6,16 N 3,41 3,34 s-ßrs- zs7°(sönd.) c 54,55 54,32 13,496 H 5,59 5,71 N 3,53 3,20 6-EtS- 215-7o(sönd.) C 54,44 54,42 _ 15,196 H 5,59 5,72 N 3,53 3,21 EXEMPEL 3 Ingredienser Mg ger kagsel 6-metyltio-LS-dihydroxi-l-fenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-B-bensazepin 125 (fri bas) (som syraadditionssalt) Magnesiumstearat 2 Laktos 200 De ovanstående ingredienserna blandas väl och placeras i hårda gelatinkapslar.
Sådana kapslar administreras oralt till patienter i behov av behandling från 1-5 gånger dagligen för att inducera dopaminerg eller antiparkinsonismaktivitet.
'EXEMPEL 4 Ingredienser Mg ger tablett 9-metyltio-LS-dihydroxi-l-fenyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-B-bensazepín 200 (fri bas) (som syraadditionssalt) Majsstärkelse 30 Polyvinylpyrrolidon l2 Majsstärkelse 16 Magnesiumstearat 3 7800455-3. 8 De båda första ingredienserna blandas och granulernas väl. De erhållna granulerna torkas, blandas med den återstående majsstärkelsen och magnesium- ' stearatet, och pressas till tabletter.
De på så sätt framställda kapslarna eller tabletterna administreras oralt till ett djur eller en människa, som behöver stimulering av centrala dopamin- receptorer, t.ex. för att behandla symptom på Parkinsons sjukdom, inom de ovan angivna dosområdena. Pâ liknande sätt kan andra föreningar med formeln I och enligt de belysande exemplen beredas på samma sätt för att ge användbara farmaceutiska kompositioner på basis av de kemiska egenskaperna och den relativa biologiska aktiviteten med användning av de beskrivna testmetoderna.

Claims (1)

1. 0 7800455-3 9 PATENTKRAV F örfarande för framställning av en förening med strukturformeln: I där R och RB är väte eller lägre alkyltio med l~5 kolatomer, varvid den ena av R och R3 är lägre alkyltio med 1-5 kolatomer och den andra är väte, eller ett icke-toxiskt farmaceutiskt godtagbart syraaddítionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t av att man låter en förening med strukturformeln: \ NH O_ 0";- / \ reagera med en merkaptan med formeln R4SH där 124 är lägre alkyl med l-5 kolatomer, eventuellt separerar en erhållen blandning av 6- och 9-ísomerer i de enskilda isomererna, och eventuellt omsätter med en syra för att bilda ett icke-toxiskt farmaceutískt godtagbart syraaddi- tionssalt.
SE7800455A 1977-01-19 1978-01-16 Forfarande for framstellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter derav SE437265B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76050077A 1977-01-19 1977-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7800455L SE7800455L (sv) 1978-07-20
SE437265B true SE437265B (sv) 1985-02-18

Family

ID=25059291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7800455A SE437265B (sv) 1977-01-19 1978-01-16 Forfarande for framstellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter derav

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS6040423B2 (sv)
AU (1) AU510459B2 (sv)
BE (1) BE862878A (sv)
CA (1) CA1090334A (sv)
CH (2) CH642634A5 (sv)
DE (1) DE2802086A1 (sv)
DK (1) DK19978A (sv)
FR (2) FR2378017A1 (sv)
GB (2) GB1597912A (sv)
HU (1) HU175836B (sv)
IE (1) IE46761B1 (sv)
LU (1) LU78873A1 (sv)
NL (1) NL7800637A (sv)
SE (1) SE437265B (sv)
ZA (1) ZA777444B (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5481290A (en) * 1977-11-17 1979-06-28 Smithkline Corp Benzazepin compound
US4171359A (en) * 1978-04-12 1979-10-16 Smithkline Corporation Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
US4251525A (en) * 1979-05-25 1981-02-17 Smithkline Corporation 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives
EP0022330B1 (en) * 1979-07-10 1983-12-21 Smithkline Beckman Corporation Synergistic antihypertensive compositions
JP2006526021A (ja) * 2003-05-22 2006-11-16 シェーリング コーポレイション 肥満およびcns障害を治療する選択的d1/d5レセプタアンタゴニストとしての5h−ベンゾ[d]ナフト[2,1−b]アゼピン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH555831A (de) * 1967-02-17 1974-11-15 Scherico Ltd Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.
US3609139A (en) * 1969-04-01 1971-09-28 Sandoz Ag Substituted dibenzdiazonines
US4011319A (en) * 1975-07-02 1977-03-08 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives
GB1561305A (en) * 1975-07-02 1980-02-20 Smithkline Corp Benzazepine derivatives and pharmeceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NL7800637A (nl) 1978-07-21
SE7800455L (sv) 1978-07-20
JPS5390281A (en) 1978-08-08
IE780111L (en) 1978-07-19
DE2802086A1 (de) 1978-07-20
JPS6040423B2 (ja) 1985-09-11
DK19978A (da) 1978-07-20
FR2384759B1 (sv) 1980-07-18
BE862878A (fr) 1978-07-13
AU510459B2 (en) 1980-06-26
FR2378017B1 (sv) 1981-07-10
AU3246578A (en) 1979-07-26
LU78873A1 (fr) 1978-06-09
HU175836B (hu) 1980-10-28
IE46761B1 (en) 1983-09-21
FR2378017A1 (fr) 1978-08-18
GB1597912A (en) 1981-09-16
CH642634A5 (en) 1984-04-30
CA1090334A (en) 1980-11-25
GB1597911A (en) 1981-09-16
ZA777444B (en) 1978-10-25
FR2384759A1 (fr) 1978-10-20
CH640228A5 (en) 1983-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69724630T2 (de) 4,4-disubstituierte 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one die anwendbar sind als hiv-reverstranskriptase-inhibitoren, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
JPH06501476A (ja) 水溶性カンプトテシン類似体、方法および手段
TW201300381A (zh) 用於降低β-類澱粉製造之化合物
FI93116C (sv) Stereospecifikt förfarande för framställning av furo/3,4-c/pyridinenantiomerer
HU195653B (en) Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives
SE437265B (sv) Forfarande for framstellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepiner och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter derav
CA1331464C (en) Anti-tumor method and compounds
CA1246065A (en) 5-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)-3,6-dihydro-1,2,4- thiadiazin-2-one
EP0035868A1 (en) Bicyclic compounds, their production and use
SK317290A3 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
EP0473550A1 (de) Indolonaphthyridine
DE3520104C2 (de) Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung
HU198473B (en) Process for producing 8-thiotetrahydro-quinoline derivatives and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DE60001534T2 (de) Substituierte (Dihydro)benzoxazin- und (Dihydro)benzothiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS62425A (ja) 医薬組成物
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
SU1095878A3 (ru) Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм
JPH032183A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
JPS62249984A (ja) D−ノル−7−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists
JPH0517441A (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
JPH0366690A (ja) フロ〔3,4―c〕ピリジン誘導体の不斉合成製造法
TWI582078B (zh) 抑制脯氨酸羥化酶活性的化合物的晶型及其應用
JPS62283978A (ja) トランス−ベンゾピラン−〔4,3−b〕−1,4−オキサジン誘導体
JPS62155280A (ja) 4−チエニル−ジヒドロピリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7800455-3

Effective date: 19891201

Format of ref document f/p: F