In der USA-Patentschrift Nr. 3 087 933 werden saure Sulfonamide der Formel
EMI1.1
R1 = nied. Alkyl, Phenyl, Benzyl = Wasserstoff, nied. Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Ben zyl X = nied. Alkyl, Phenyl, Tolyl, Benzyl sowie Verfahren zu ihrer Herstellunig beschrieben. Als 3 -Pyrazolin-5-on-Derivate besitzen die Verbindungen analgetische und antiphlogistische Eigenschaften.
Als besonders interessant hat sich inzwischen die Verbindung der obigen Formel mit R1 = Methyl, R2 = Benzyl und X = Methyl (im folgenden Verbindung I genannt) erwiesen. Zu ihrer Herstellung wird in der ge nannten Patentschrift der folgende Weg vorgeschlagen: a) Kondensation eines Benzylmalonisäure-ldiiesters mit Phenylhydrazin zum 4-Benzyl-1-phenyl-pyrazolidin-3,5 -dions (Ausbeute 90%); b) Umsetzung des 1,4-disubstituierten Pyrazolidin-3,5 -dions mit Phosphoroxychlorid unter Bildung des entsprechenden 3-Chlor-2-pyrazolin-5-ons (Ausbeute 675%); c) Methylierung des unsubstituierten Stickstoffatoms mittels Dimethylsulfat (Ausbeute 90%);
d) Umsetzung des 4-Benzyl-3-chlor-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-ons mit dem Kaliumsalz des Methansulfonsäureamids unter Bildung der Verbindung I (Aus beute 45%).
Als nicht näher beschriebene Alternative zur Herstellung von I wird auf die theoretische Möglichkeit einer Methansulfonierung von 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1 -phenyl-3-pyrazolin-5-on (II) hingewiesen; II ist nach der Deutschen Patentschrift Nr. 747 473 auf folgendem umständlichen Weg zugänglich:
EMI1.2
Kondensation eines Benzyl-oxalessigsäurediesters mit Phenylhydrazin zum (4-Benzyl-5-oxo-2-pyrazolin-3)-carbonsäureester, Methylierung des unsubstituierten Stickstoffatoms mittels Dimethylsulfat, Überführung des Pyrazolinon-3-carbonsäureesters in das Hydrazid, das des Hydrazids in das Azid und Curtius'scher Abbau des Azids zum 3-Aminoderivat II.
Von der praktischen Möglichkeit der Methansulfonie- rung nehmen die in der USA-Patentschrift genannten Erfinder in Helv. Chim. Acta 47, 134 (1964) ausdrücklich ABstand, weil aliphatische Sulfochloride von den tertiären Aminen zersetzt werden , welche die Einführung aromatischer Sulfonylreste gestatten.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Methansulfonierung sehr wohl und sogar mit guter Ausbeute durchführbar ist, wenn die Verbindung II mit Methansulfonylchlorid in methylenchlorid zu einem durch seine langsame Bildung und seine Schwerlöslichkeit gekennzeichneten Komplex umgesetzt und dieser anschliessend mit Alkali behandelt wird.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, dass man II in hervorragender Ausbeute und glatter Reaktion durch Kondensation von 2-Methyl-1-phenylhydrazin (III) mit dem lminoäther aV) erhält, welcher aus einem Benz zylcyanessigsäureester mit alkoholischem Chiorwasser- stoff oder Thionylchlorid inid Äthanol entsteht.
EMI1.3
Das erfindungsgemässe Verfahren ist also dadurch gekennzeichnet, dass man einen Benzylcyanessigsäureester mit einem Alkohol in saurem Milieu in den entsprechenden Iminoäther bzw. in dessen Säureadditionssalz überführt, anschliessend mit 2-Methyl-l-phenylhydrazin kondensiert, das entstandene 3-Amino-3-pyrazolin-5-on mit einem Methansulfonylhalogenid zu einem äquimola ren Komplex der beiden Resktionskomponenten reagieren lässt, den Komplex mit einem alkalischen Mittel ver- setzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Alkalisalz überführt.
Die Verwendung von Malonmonoimidoäther-mono- ester (IV) zur Gewinnung von 3-Amino-5-pyrazolonen ist zwar schon von A. Weissberger, H.D. Porter und W. Gregory [J. Amer. Chem. Soc. 66, 1851 (1944)] vorgeschlagen worden. Nach der USA-Patentschrift Nr. 2 376 380 reagieren aber nicht nur Aryl- und heterocyclische Hy- drazine, sondern auch Alkylhydrazine ohne Unterschied derart, dass der Hydrazinsubstituent in die 1-Stellung des 3-Amino-5-pyrazolons tritt. Es war also nicht vorauszu sehe, in welcher Weise das 2-'Methyl-l-phlenlylhydrazin (IW mit 1v reagieren würde, ob also II oder das Isomere, 3-Amino-4-benzyl-1-methyl-2-phenyl-3-pyrazolin-5-on (V) entstehen würde.
Nach Weissberger (loc. cit.) reagiert nämlich der Cyanessigsäureester mit Phenylhydrazin zum gleichen Produkt wie der Malonmonoimidoäthermono- ester (IV), während er mit 2-Methyl-1-phenylhydrazin (III) anders als Idier Malonmonoimidoäther-monoester das unerwünschte Pyrazolon V liefert (Britische Patentschrift Nr. 1229724).
Geradezu klassisch ist die der Erwartung widersprechende Reaktionsweise von 2-Methyl-1-phenylhydrazin mit Acetessigester geworden. L. Knorr [A. 238, 160 203 (1887)] glaubte, aus 2-Methyl-phenylhydrazin und Acetessigester Antipyrin erhalten zu haben. Sein irriger Befund ist nach A. Müller, K. Kratzl und K.P. Berger [Monatshefte für Chemie 89, 23 (1958)] als einer der Beweise für die Konstitution des Antipyrins in die Lehrbücher der organischen Chemie eingegangen . In Wirk lichkeit entsteht nach Müller, Kratzl und Berger (loc. cit.) bei der Knorrschen Reaktion das sogenannte 3-Anti pyrin der Formel:
EMI2.1
Zusammenfassend reagiert also das 2-Methyl- 1 -phe- nylhydrazin weder mit Acetessigester noch mit Cyanessigester in gleicher Weise wie das Phenylhydrazin.
Um so überraschender ist es denn, dass das unterschiedliche Verhalten der beiden Hydrazine bei der Kondensation mit dem Iminoäther verschwindet. Im Lichte der Befunde von Weissberger und unter dem Eindruck der Resultate von Müller und Mitarbeiter hätte man bei der ,Umset- zung von 2-Methyl-l-phenylhydrazin mit dem Imino- äther IV die Entstehung des unerwünschten 3-Amino-4 -benzyl-1-methyl-2-phenyl-3-pyrazolin-5-ons (V) erwarten müssen.
Abgesehen vom überraschenden Reaktionsverlauf erbringt die Synthese von I über die Base III nach dem Iminoäther-Verfahren einen substanziellen technischen Fortschritt:
1. Das neue Verfahren umfasst von der Kohlenstoiff- Komponente (Benzylcyanessigsäure-ester bzw. Benzyl- malonsäure-diester) ausgehend 3 Stufen anstelle der 4 Stufen nach USA-Patent Nr. 3 087 933. Die verbleibenden Stufen sind weniger arbeitsintensiv als die entsprechenden Stufen des bereits bekannten Verfahrens. Der totale Arbeitsaufwand gegenüber dem Stand der Technik ist etwa um einen Faktor 3 kleiner;
2.
Die Gesamtausbeute wird gegenüber dem Stand der Technik gerade verdoppelt, beträgt sie doch gemäss dem USA-Patent 27,3% und nach dem erfindungsgemässen Verfahren 54,5%;
3. Das Ausgangsprodukt 2-Methyl-phenylhydrazin ist leichter zugänglich als das in der bereits bekannten Synthese benötigte Kaliumsalz des Methansulfonsäureamids;
4. Das neue Verfahren ist in aparativer Hinsicht und im Hinblick auf die Reaktionsbedingungen wesentlich weniger anspruchsvoll als jenes gemäss USA-Patent Nr.
3087 933: Es fällt insbesondere die Notwendigkeit zur Verwendung von korrosionsbeständigen Druckgefässen weg und die maximale Reaktionstemperatur ist 11 50C, während nach dem Stand der Technik 2150C erforderlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann folgendermassen durchgeführt werden.
Die Überführung des Benzylcyanessigsäureesters z.B.
in das entsprechende Iminoäther-hydrochlorid erfolgt vorzugsweise in demselben Alkohol, mit welchem die substituierte Essigsäure verestert ist, beispielsweise im Falle des Essigsäureäthylesters in Äthanol; sie wird z.B, mittels Thionylchlorid oder Chlorwasserstoffgas unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur um 0 C durchgeführt. Die Ausbeute kann dadurch erhöht werde, dass man das Reaktionsgemisch während längerer Zeit, z.B. 10 Tage, bei einer Temperatur von 0 - 5 C stehen lässt.
DAs Iminoäther-hydrochlorid ist auch in kristallisierter Form unbeständig und wird deshalb vorzugsweise sofort für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
Die Kondensation des Iminoäther-hydr'ochlorids mit dem Hydrazinderivat soll mit Vorteil unter wasserfrelien Bedingungen und unter Sauerstoffausschluss erfolgen. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines säurebin; denden Mittels, wozu sich tertiäre organische Amine be- sonders gut eignen, unter Rühren und zunächst bei einer Temperatur um 0 C durchgeführt;
; darauf lässt man die Temperatur langsam steigen und erhitzt nach einigen Stunden auf etwa 1100C unter Rühren. 2-Methyl-'l-phe- nylhydrazin ist in Formt der freien Base relativ empfindlich auf Luftsauerstoff, Kohlendioxid und Feuchtigkeit und wird Ideshallb mit Verteil in Form eines Salzes, z.B.
als Hydrochlorid, aufbewahrt; wird es in die Reaktion als Salz eingesetzt, so muss ein säurebindendes Mittel in mindestens stöchiometrischer Menge zugesetzt werden.
Zur Aufarbeitung stellt man zweckmässigerweise das Reaktionsgemisch alkalisch, entfernt flüchtige Stoffe durch Eindampfen und isoliert die Verbindung II IdUrch Dekantieren oder Abfiltrieren.
Dann kann man das 3-Amino-3-pyrazolin-5-on und: das Methansulfonylhalogen'id z.B. in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder vorzugsweise Methylenchlorid, lösen und eine Zeitlang z.B. mehrere Stunden - reagieren lassen (Komplexbil dung), bevor das Reaktionsgemisch mit dem alkalischen Mittel in Kontakt gebracht wird.
Das 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin -5-on (II) bildet überraschenderweise mit Methansulfonylchlorid in äquimolarem Verhältnis einen Komplex, der bei 135 - l360C unter Zersetzung schmilzt, in den gebräuchlichen inerten Lösungsmitteln schwer löslich ist, und im übrigen die für Molekülverbindu'ngen typische Eigenschaft besitzt, in seine Komponenten dissozierbar zu sein. Insbesondere zerfällt er in wässriger Suspension unter Bildung von Methansulfonsäure, Salzsäure und der Verbindung II; schon nach 15 Minuten ist das Chlor zu 100% als Chlorid argentometrisch fassbar.
Alkalisieren der wässrigen Suspension und Abfiltrieren liefert einen Filterrückstand, der nach Smp., Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm aus reiner Verbindung II besteht und dessen Gewicht etwa 65% der Einwaage (Theorie 70% der Einwaage) aumacht.
Die Kondensation (Sulfonamidbildung) setzt mit der Zugabe des alkalischen Mittels ein und verläuft stark exotherm. Die Auswahl der Reaktionsbedingungen wird vorzugsweise auf solche beschränkt, welche das Methansulfonylhalogenid intakt lassen; es eignen sich Alkalimetall-hydroxide oder -carbonate oder Alkalilaugen. Bei Einhaltung der erwähnten und in den Beispielen noch genauer beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man Ausbeuten um 80% oder darüber. Die Isolierung das Endproduktes kann durch Wasserzugabe, Abtrennen und Ansäuern der wässrig-alkalischen Phase und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes erfolgen. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase lässt sich etwas-nicht umgesetztes 3-Amlino-3-pyrazolin-5-on Wie- dergewinnen.
Mit Alkalien z.B. Natronlauge, Kalilauge usw. bildet die Verbindung kristallisierte wasserlösliche Salze.
Beispiel 1 a) 40,5 g (0,2 Mol) dest. Benzylcyanessigsäureäthyl ester und 18,4 g (0,4 Mol) abs. Äthanol werden unter Feuchtigkeitsausschluss und Stickstoffbegasung in einer trockenen Apparatur vorgelegt und die Lösung unter Rühren auf 0 C abgekühlt. Innerhalb 2 Stunden lässt man 23,8 g (0,2 Mol) frisch destilliertes Thionylchlorid unter Einhaltung einer 50C nicht übersteigenden Temperatur zutropfen. Es entsteht dabei eine klare, gelbliche und viskose Lösung, welche während 10 Tagen bei 0 bis 5 C stehen gelassen wird, während dieser Zeitspanne entweicht Schwefeldioxyd und bildet sich das Hydrochlorid des 2-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropionsäure-(O-äthylimidat) praktischt quantitativ.
Das Hydrochlorid kristallisiert spontan oder nach Animpfen. Um das ausgeschiedene Produkt in eine besser filtrierbare Form zu bringen, setzt man abs. Äther zu, filtriert unter Feuchtigkeitsausschluss, wäscht mit abs. Äther und trocknet unter wasserfreien Bedingungen im Vakuum. Das Salz schmilzt bei 85 bis 860C (unter Zersetzung). Da auch die kristallisierte Verbindung unbeständig ist, soll sie möglichst umgehend weiter verwendet werden.
b) Wenn das erhaltene Hydrochlorid in flüssigem Zu stand verblieben ist, gibt man 57,2 g (0,2 Mol) davon langsam unter Rühren und Stickstoffbegasung, bei einer Temperatur von 0 bis 50C, zu einem Gemisch von 24,4 g (0,2 Mol) dest. 2-Methyl-phenylhydrazin und 50 ml wasserfreiem Pyridin. Ist das Hydrochlorid hingegen erstarrt, belässt man es im bereits verwendeten Reaktionskolben und überdeckt es mit dem abgekühlten Gemisch von 2 -Methyl-phenylhydrazin und Pyridin (24,4 g bzw. 50 ml); durch Durchleiten von Stickstoff bewirkt man ein langsames Auflösen der kristallisierten Masse.
Da die Reak tion exotherm verläuft, muss in den beiden Fällen das auf geachtet werden, dass die innere Temperatur bis zum Abschluss des Lösungsvorgangs 50C nicht überschreitet.
Darauf lässt man die Temperatur unter Rühren auf 20 C steigen, rührt während 4 Stunden weiter und erhitzt das Reaktionsgemisch während 6 Stunden, unter Rühren, bis auf 115 C. Nach dem Erkalten setzt man aus dem gebildeten Pyridinhydrochlorid die Base durch Alkalizugabe frei, dampft am Rotationsverdampfer unter 19 mm Hg bis zur teigartigen Konsistenz ein, versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser und dampft nochmals bis zur teigartigen Konsistenz ein. Man nimmt den Rückstand in 100 ml warmem 95%igem Äthanol auf, lässt ca.
15 ml Äthanol verdampfen und kühlt langsam auf Raumtemperatur ab, wobei sich die Verbindung in Form von grossen schönen Kristallen ausscheidet. Nach einigen Stunden filtriert man ab, wäscht mit etwas Äthanol und trocknet im Vakuum bei 60 C. Das 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on schmilzt bei 134 bis 136 C, bei 139 C nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äthanol. Durch. Einengen der Mutterlauge erhält man noch eine kleine Portion der Verbindung. Ausbeute 42 g (ca. 75% der Theorie).
c) In eine mit Rührwerk und Destillationsvorrichtung versehenen Kolben legt man 3001 ml 20 ige Natronlauge und 700 mi Wasser vor, erhitzt auf ca. 650C und lässt innerhalb 1 Stunde, bei derselben Temperatur und unter kräftigem Rühren eine Lösung von 56 g 3 Aminopyrazolinon (0,2 Mol), 200 ml Methylenchlorid und 70 g (0,6 Mol) Methansulfonylchlorid zutropfen.
Dabei wird vorteilhaft so verfahren, dass man die LöG sung in 3 Portionen in Abständen von 20 Minuten altern und anschliessend innerhalb von 20 Minuten zutropfen lässt. Man lässt die leicht exotherme Reaktion noch während 1 Stunde erfolgen, filtriert heiss ab und wäscht den aus 22 g (40% des Ansatzes) nicht umgesetzten 3 Aminopyrazolinon bestehenden Filterrückstand mit etwas alkalisiertem Wasser.
Man versetzt das Filtrat mit soviel Eis, dass die Temperatur auf OOC gebracht und gehalten wird und gibt auf einmal die zum Einstellen des pH auf 4 bis 5 nötige Menge Eisessig zu. Dabei bildet sich ein sehr feiner voluminöser Niederschlag, der - sofern das Abfiltrieren unverzüglich erfolgt - leicht abfiltriert werden kann.
Man wäscht mit eiskaltem Wasser und trocknet im Va kuum bei 600C; Ausbeute 60%. Das 4-Benzyl-3-methan- sulfonamido-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on schmilzt bei 197 bis l980C nach Auflösen in verdünnter Natronlauge, Ausfällen mit Essigsäure und Trocknen.
Analyse: (C19H19N3O3S; Mol. Gew. 357,4) ber.: C 60,49 H 5,36 N 11,76 gef.: C 60,63 H 5,47 N 11,66
Die Verbindung liegt in Form eines weissen, fein kristallinischen, bitter schmeckenden Pulvers vor; sie ist in Isopropanol oder Benzol praktisch unlöslich, in Wasser sehr schwer löslich, in Äther schwer löslich, in Me ethanol, Äthanol. Essigsäureäthylester oder Aceton mässig löslich, löst sich aber leicht in 0,1 N Natronlauge unter Bildung des Natriumsalzes.
Beispiel 2 a) In einer trockenen Apparatur werden 40,6 g (0,2 Mol) dest. Benzylcyanessigsäure-äthylester, 9,2 g (0,2 Mol) abs. Äthanol und 40,0 g abs. Äther vorgelegt. Man kühlt die Mischung unter Rühren auf 0 C und leitet unter Einhaltung einer 5 C nicht übersteigenden Tem peratur ca. 8,8 g (ca. 0,24 Mol) Chlorwasserstoffgas ein; es entsteht eine klare Lösung, die während 10 Tagen bei 0 bis 5 C stchen gelassen wird und die in dieser Zeitspanne manchmal Kristalle abscheidet. Die Ausbeute an Hydrochlorid des 2-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropionsäure-(O-äthylimidat) ist praktisch quantitativ. Die Verbindung wird vorzugsweise ohne weitere Reinigung sofort weiter verarbeitet.
b > Die Umsetzung des irninoäther-hydrochlorids mit edlem 2-Methyl-phenylhydrazin erfolgt nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 b) beschrieben.
c) Man löst 14 g (ca. 0,05 Mol) 3-Amino-4-benzyl-2- -methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on in 100 ml Methylen chlorid und gibt ,bei Raumtemperatur unter Rühren 12 ml (ca. 0,16 Mol) Methansulfonylchlorid zu. Nach 15 bis 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur beginnt die Ausscheidung eines Produktes aus der Lösung. Man rührt während 15 Stunden weiter und gibt dann 20 g fein gemahlenes natriumhydroxid langsam und in kleinen Portionen zu, worauf die Reaktion halb exotherm verläuft. Man hält das Reaktionsgemisch während 2 Stunam Rückfluss (41 bis 42 C), versetzt mit 50 ml Wasser und erhält dadurch ein klares Zweitphasensystem, das im Scheidetrichter getrennt wird.
Die Methylenchlorid phase wird mit Wasser und die wässrig-alkalische Phase mit Methylenchlorid gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten und getrockneten Methylenchloridphasen am Rotationsverdampfer werden 3 g nicht umgesetztes 3 Aminopyrazolinon (ca. 20% des Ansatzes) wiedergewonnen.
Die wässrig-alkalischen Lösungen werden vereinigt, mit Eis auf 0 C abgekühlt und durch Zugabe von ca. 10 ml Eisessig unter kräftigem Rühren auf pH 4 bis 5 gestellt Dabei fällt ein weisses Produkt sofort aus, das nach 10 Minuten Stehenlassen bei OOC abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Eiswasser gewaschen und im Trocken- schrank bei 60 C im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 14 g (ca. 805 der Theorie) rohes 4-Benzyl-3-methansulfonamido-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on vom Smp. 188 bis 194 C Die weitere Reinigung erfolgt wie in Beispiel 1 c) bereits beschrieben wurde und ergibt ein Produkt derselben Qualität.
Beispiel 3 Isolierung des Komplexes (Molekülverbindung)
Man löst 14 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-benzyl-2-methyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-on in 50 ml Methylenchlorid, versetzt mit 17,5 g l(0,15 Mol) Methansulfonylchlo- rid, rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, hält 5 Stunden bei 0 C, filtriert die entstandenen schönen Kristalle ab und wäscht mit wenig eiskaltem Methyllenchlorid. Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur erhält man 16 g (80% der Theorie) Molekülverbindung vom Smp. 135 - 136%C (Zers.); Summenformel C18H20N9O3SCl.
Beispiel 4
Natriumsalz des 4-Benzyl-3-methansulfonamido-2 -methyl-1-pyrazolin-5-ons
350 g der Verbindung werden mit 1 Liter 10 N Natronlauge versetzt; die Reaktion verläuft exotherm und die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf ca.
700C. Bei pH 8,5 - 9 tritt vollständige Auflösung ein, worauf filtriert wird. Nach kurzer Zeit setzt die Kristallisation ein und es wird während 4 Stunden stehengelassen. Danach wird abfiltriert, der kristallinische Filter rückstand mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute beträgt 300 g; aus dem Filtrat kristallisieren noch ca. 30 bis 35 g. Das Natriumsalz enthält 2 Mal Kr,i- staliwasser.
C18H18N3O3SNa . 2 H2O Mol. Gew. 415,4 wasserfrei 379,4 Analyse: C18H18N3O8SNa H2O
91,3
8,65 Elementa-tznalyse: ber.: C 52,03 H 5,34 'N 10,12 Na 5,54 gef.: C 52,05 H 5,34 N 10,10 Na 5,54 UV-Spektrum in 0,1 N Natronlauge: s = 1,7.104.