CH703810B1 - Verfahren zur Herstellung einer Dibenzoxepin-Verbindung. - Google Patents
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Abstract
(Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Freiname: Olopatadin) oder ein Säureadditionssalz davon, die als ein Medikament nützlich ist, wird hergestellt, indem ein Dibenzoxepinderivat, dargestellt durch die Formel [I]: worin R1, R2 und R3 je unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem dehydratisierenden Agens umgesetzt wird.
Description
Technisches Gebiet
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Dibenzoxepin-Verbindung, die als ein Medikament nützlich ist, und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-di-hydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure.
Stand der Technik
[0002] (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6, 11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Freiname: Olopatadin) ist eine durch die Formel [IV]:
dargestellte Verbindung. Es ist bekannt, dass diese Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon eine pharmazeutische Verbindung ist, die als ein antiallergischer Wirkstoff nützlich ist, der bei allergischer Rhinitis, Nesselsucht usw. angewendet wird (JP 5-86 925 B).
[0003] Da Olopatadin, das ein Z-Isomer ist, in der chemischen Synthese von Olopatadin in der Regel mit seinem E-Isomer gebildet wird, ist eine Isomerisierung erforderlich, um effizient das Z-Isomer zu erhalten, das die angestrebte Substanz ist.
[0004] JP 5-86 925 B und JP 7-116 174 B beschreiben, dass, wenn die angestrebte Verbindung als eine cis/trans-(E/Z-)Mischung erhalten wird, die cis/trans-Mischung mittels Säulenchromatographie oder Umkristallisation getrennt werden kann, und dass, sofern nötig, das cis-Isomer (Z-Isomer) mittels Rückflussieren in Essigsäure in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators wie etwa para-Toluolsulfonsäure während 1 bis 24 Stunden zum trans-Isomer (E-Isomer) isomerisiert werden kann. Diese Dokumente beschreiben aber nicht die Isomerisierung des E-Isomers in das Z-Isomer.
[0005] Des Weiteren beschreibt J. Med. Chem., 35, 2074–2084 (1992), dass, 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6, 11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäuremethylester verseift wird, um die entsprechende Carbonsäure als eine Mischung des E-Isomers und des Z-Isomers in einem Mischungsverhältnis von 1:2 zu erhalten, und dass das E-Isomer aus der Mischung unter Verwendung einer Säule isoliert wird, und dann eine Essigsäurelösung des E-Isomers in Gegenwart von para-Toluolsulfonsäure während 21 Stunden auf 100 °C erhitzt wird, und dass eine Isomerisierung eintritt, wodurch eine Mischung des E-Isomers und des Z-Isomers in einem Mischungsverhältnis von 65:35 erhalten wird.
[0006] Die angestrebte Substanz als das Z-Isomer konnte nach dem oben beschriebenen Isomerisierungsverfahren jedoch nicht effizient erhalten werden.
Offenbarung der Erfindung
[0007] Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur effizienten und gewerblich vorteilhaften Herstellung von Olopatadin, das als ein Medikament nützlich ist, bereitzustellen.
[0008] Gemäss der vorliegenden Erfindung wird das Z-Isomer, das durch die folgende Formel [IV] dargestellt ist, effizient erhalten, indem eine Esterverbindung, die durch die folgende Formel [I] dargestellt ist, mit einem dehydratisierenden Agens behandelt wird, um eine Mischung aus einer Verbindung, die durch die folgende Formel [II] dargestellt ist, und einer Verbindung, die durch die folgende Formel [III] dargestellt ist, zu erhalten, und die Mischung mit einer Säure behandelt wird.
[0009] Die Erfindung betrifft also:
[1] Ein Verfahren zur Herstellung von Olopatadin, dargestellt durch die Formel [IV]:
oder eines Säureadditionssalzes davon, umfassend das Behandeln einer Mischung eines tertiären Alkylesters der (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [II]:
worin R<1>, R<2> und R<3> wie oben definiert sind, und eines tertiären Alkylesters der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [III]:
worin R<1>, R<2> und R<3>wie oben definiert sind, mit einer Säure;
[2] ein Verfahren zur Herstellung von Olopatadin, dargestellt durch die Formel [IV]:
oder einem Säureadditionssalz davon, umfassend das Behandeln eines tertiären Alkylesters der 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:
worin R<1>, R<2> und R<3> wie oben definiert sind, mit einem dehydratisierenden Agens, wodurch ein tertiärer Alkylester von (EZ)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, d.h. eine Mischung eines tertiären Alkylesters der (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [II]:
worin R<1>, R<2> und R<3> wie oben definiert sind, und eines tertiären Alkylesters der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [III]:
worin R<1>, R<2> und R<3>wie oben definiert sind, erhalten wird; und das Behandeln dieser Mischung mit einer Säure.
[0010] Durch Behandeln eines tertiären Alkylesters der 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:
worin R<1>, R<2> und R<3>wie oben definiert sind (er kann hier im Folgenden als Verbindung [I] angesprochen werden), mit einem dehydratisierenden Agens kann eine Mischung eines tertiären Alkylesters der (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6, 11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [II]:
worin R<1>, R<2>und R<3> wie oben definiert sind (er kann hier im Folgenden als Verbindung [II] angesprochen werden), und eines tertiären Alkylesters der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [III]:
worin R<1>, R<2> und R<3> wie oben definiert sind (er kann hier im Folgenden als Verbindung [III] angesprochen werden), erhalten werden. Obwohl Olopatadin oder ein Säureadditionssalz davon von der Mischung als solche abgeleitet werden kann, wie hier im Folgenden beschrieben, kann sowohl die Verbindung [II] als auch die Verbindung [III] mittels herkömmlicher Trennmittel wie etwa der Chromatographie isoliert werden.
[0011] Typische Beispiele der durch R<1>, R<2> und R<3> dargestellten Alkylgruppe schliessen die Methylgruppe und die Ethylgruppe ein.
[0012] Der durch die obige Formel [I] dargestellte tertiäre Alkylester der 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure ist vorzugsweise 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester, dargestellt durch die unten gezeigte Formel [V].
[0013] Beispiele für das dehydratisierende Agens schliessen Säurenanhydride, wie etwa Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Trichloressigsäureanhydrid, und Chloride, ausgewählt aus Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Chlorwasserstoff, ein. Trifluoressigsäureanhydrid ist bevorzugt. Diese dehydratisierenden Agentien können einzeln verwendet werden, oder es können zwei oder mehr Arten von dehydratisierenden Agentien in Kombination verwendet werden. Die zu verwendende Menge des dehydratisierenden Agens ist in der Regel etwa 1 mol bis 10 mol und bevorzugt etwa 1 mol bis 2 mol pro 1 mol der Verbindung [I].
[0014] Die Temperatur der Dehydratisierungsreaktion ist in der Regel etwa 20 °C bis 70 °C und eher bevorzugt etwa 40 °C bis 60 °C. Die Reaktionsdauer der Dehydratisierungsreaktion variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Menge an zu verwendendem Rohmaterial, usw. Sie ist in der Regel etwa 1 bis 8 Stunden und bevorzugt etwa 2 bis 4 Stunden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren durchgeführt.
[0015] In der vorliegenden Erfindung kann Olopadatin, dargestellt durch die Formel [IV]:
oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt werden, indem die obige Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III], die erhalten wurde, indem die obige Verbindung [I] mit einem dehydratisierenden Agens behandelt wurde, mit einer Säure umgesetzt wird.
[0016] Beispiele für die Säure schliessen Chlorwasserstoff (Chlorwasserstoffgas oder Salzsäure) und Schwefelsäure ein, und Chlorwasserstoffgas ist besonders bevorzugt. Die zu verwendende Menge der Säure ist bevorzugt etwa 1 mol bis 5 mol pro 1 mol der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III].
[0017] Das Verfahren der Beladung der Rohmaterialien in einen Reaktor ist vorzugsweise ein Verfahren, in dem die in einem Lösungsmittel gelöste Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] durch tropfenweises Zugeben zu einem erhitzten Lösungsmittel zugeführt wird. Die Dauer des tropfenweisen Zugebens variiert in Abhängigkeit von der Menge Lösungsmittel und ist in der Regel etwa 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt etwa 1 bis 5 Stunden, wenn 1 kg der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] verwendet wird. Sofern Chlorwasserstoff als die Säure verwendet wird, ist es bevorzugt, die im Lösungsmittel gelöste Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] tropfenweise zuzugeben, währenddem das Chlorwasserstoffgas als Gasblasen eingeleitet wird.
[0018] Die Reaktionstemperatur ist in der Regel etwa 50 °C bis 150 °C und bevorzugt etwa 80 °C bis 110 °C. Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den zu verwendenden Rohmaterialien, usw. Sie ist in der Regel etwa 3 bis 20 Stunden und bevorzugt etwa 5 bis 10 Stunden, wenn 1 kg der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] verwendet wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren durchgeführt.
[0019] Das Lösungsmittel ist bevorzugt ein organisches Lösungsmittel. Beispiele für das organische Lösungsmittel schliessen Keton-Lösungsmittel (beispielsweise Methylethylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Cyclopentanon, usw.) und aromatische Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, usw.) ein, und Chlorbenzol ist bevorzugt.
[0020] Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, solange die Menge die vollständige Auflösung der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] ermöglicht. Sie ist in der Regel etwa 51 bis 401 und bevorzugt etwa 101 bis 201 pro 1 kg der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III].
[0021] Die Isomerisierung des E-Isomers zum Z-Isomere der resultierenden Verbindung verläuft so unter gleichzeitiger Esterspaltungsreaktion der Verbindung [II] und der Verbindung [III]. Die Verbindung [IV] kann als ein der verwendeten Säure entsprechendes Säureadditionssalz erhalten werden, indem die Reaktionslösung nach der nahezu vollständigen Isomerisierung abgekühlt wird, die ausgefallenen Kristalle mittels Filtration gewonnen werden und die Kristalle mit einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, usw.) gewaschen werden. Typische Beispiele des Säureadditionssalzes schliessen das Hydrochlorid und das Sulfat ein. Des Weiteren kann die freie Verbindung [IV], die kein Säureadditionssalz ist, auf übliche Weise mittels einer Alkalibehandlung erhalten werden.
[0022] Der 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester kann beispielsweise auch als t-Butyl-(11-hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-yl)-2-acetat bezeichnet werden.
Beispiele
[0023] Die Erfindung wird mittels Beispielen beschrieben werden; die vorliegende Erfindung ist aber nicht auf diese beschränkt. In den folgenden Beispielen wurde die Reinheit des E-Isomers und diejenige des Z-Isomers mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen gemessen.
[0024] (HPLC-Bedingungen)
Säule: Inertsil ODS-2,5 µm (4,6 mm Innendurchmesser x 15 cm)
Mobile Phase: A = wässerige Lösung von Natriumdodecylsulfat (5 mmol) (pH =3,0 H3PO4)
B = Acetonitril
A/B = 5/5 → 3/7 (20 Minuten)
Fluss: 1,0 ml/min
Säulentemperatur: 30 °C
Detektionswellenlänge: UV 254 nm
Beispiel 1
[0025] Herstellung von (E)11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester und (Z )-11-(3-dimethylaminopropyliden-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester.
[0026] In einen Kolben wurden 20,0 g (0,0486 mol) 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester und 60 ml Toluol eingefüllt und dann wurden 11,2 g (0,0535 mol) Trifluoressigsäureanhydrid (= Trifluoressigsäureanhydrid) tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Lösung in einem warmen Bad bei 50 °C während 2 Stunden gerührt und dann auf 25 °C abgekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 90 ml Wasser zugegeben, gefolgt von Phasentrennung. Nachdem weitere 60 ml Wasser zu der abgetrennten Lösung gegeben worden waren, wurde eine Lösung von 7,34 g (0,053 mol) Kaliumcarbonat und 60 ml Wasser zugegeben, gefolgt von Phasentrennung. Die Lösung wurde durch Zugabe von 10 g Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Diese Lösung wurde konzentriert, wodurch 18,94 g (0, 0481 mol) einer Mischung aus (E)-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester und aus (Z)-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b, e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester erhalten wurde. Die offenbare Ausbeute betrug 99%. Das Z-Isomer hatte eine mittels HPLC gemessene Reinheit von 19,9%, und das E-Isomer hatte eine Reinheit von 77,4%. Die physikalischen Eigenschaften des E-Isomers und des Z-Isomers sind unten angegeben.
[0027] E-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1,44 (s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (dt, J = 7,6, 7,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,75 (brs, 1H), 5,56 (brs, 1H), 6,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,17-7,35 (m, 5H).
[0028] (Z)-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1,42 (s, 9H), 2,22 (s, 6H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 5,19 (brs, 2H), 5,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22-7,32 (m, 4H). Schmelzpunkt 68,8 °C.
Beispiel 2
[0029] Herstellung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid.
[0030] In einen Kolben wurden 190 ml Monochlorbenzol eingefüllt, und dann wurde bei einer Badtemperatur von 100 bis 105 °C gerührt (die Innentemperatur stieg auf 96 °C). Zu dieser Lösung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 19 g (0,048 mol) einer in Beispiel 1 erhaltenen Mischung von (E)-11-11-(3-dimethyIaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester und (Z)-11-11-(3-dimethylaminopropyiliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester in 76 ml Monochlorbenzol, tropfenweise während 30 Minuten zugegeben. Während der tropfenweisen Zugabe wurden 5,4 g (0,148 mol) Chlorwasserstoff als Gasblasen zugegeben, gefolgt von Rühren während 12 Stunden. Zu diesem Zeitpunkt betrug das Verhältnis des E-Isomers zum Z-Isomer 2,5 : 97,5. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kristalle wurden mittels Filtration erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden zweimal mit 30 ml Toluol gewaschen und dann zweimal mit 50 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden bei 50 °C unter Vakuum bei 7 hPa getrocknet, wodurch 17,81 g (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid erhalten wurden. Die offenbare Ausbeute betrug 98,0%. Das Z-Isomer hatte eine mittels HPLC gemessene Reinheit von 93,9% und das E-Isomer hatte eine Reinheit von 2,5%.
Gewerbliche Anwendbarkeit
[0031] Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein Verfahren zur effizienten und gewerblich vorteilhaften Herstellung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Freiname: Olopatadin) und einem Säureadditionssalz davon, die als ein Medikament nützlich sind, bereitzustellen.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Olopatadin oder einem Säureadditionssalz davon, umfassend das Behandeln einer Mischung eines tertiären Alkylesters der (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [II]:
worin R<1>, R<2> und R<3> je unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, und eines tertiären Alkylesters der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [III]:
worin R<1>, R<2> und R<3>wie oben definiert sind, mit einer Säure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die (EZ)-Mischung des tertiären Alkylesters von 11-(3-Dimethylaminopropyliden(-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure durch Behandeln eines tertiären Alkylesters der 11-Hydroxy-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]:
worin R<1>, R<2> und R<3>je unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem dehydratisierenden Agens erhalten wird.
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