CN111925335B - 一种5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本说明公开了一种5‑氨基‑1,2,3‑三氮唑类化合物的制备方法，碳二酰亚胺和重氮化合物在碱的作用下，在溶剂中反应得到5‑氨基‑1,2,3‑三氮唑类化合物。本发明方法在非金属条件下，以高的产率一步得到不同取代的5‑氨基‑1,2,3‑三氮唑类化合物。本发明提供了一种新的制备技术路线。而且本发明制备方法所涉及的反应经济性较高，避免了昂贵的金属催化剂；过程简洁，反应条件温和，不需要严格的无水无氧条件，可操作性强；底物普适性高，环境友好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种多取代的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。
背景技术
1,2,3-三氮唑类化合物是一类非常重要的氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子之中。其衍生物5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物因独特的结构和性质，具有重要的生物活性和药用价值。例如，具有该结构特征的化合物A(carboxylamidotriazole)具有抗癌活性；化合物B是一种活性钾离子通道激活剂；化合物C是一类三唑并嘧啶类分子，具有治疗炎症性肾脏疾病的潜力；化合物D具有一定的抗水痘带状疱疹病毒和抗巨细胞病毒活性。因此，以5-氨基-1,2,3-三氮唑为母核的杂环分子具有重要的合成价值和应用前景。
一直以来，人们都在寻求简单高效的合成取代5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的方法。通过文献调研发现主要利用有机叠氮和炔烃衍生物，在过渡金属的催化下进行合成。具体可归纳为两种方法：
一、利用活化的氨基炔衍生物与有机叠氮化合物在过渡金属铑、钌、铱等催化剂的作用下，经过[3+2]环化反应进行合成。(参见Org.Lett.2017,19,6200-6203；J.Org.Chem.2015,80,2562-2572；Adv.Synth.Catal.2006,348,2437–2442；ACSCatal.2017,7,7529-7534)
二、以普通炔和有机叠氮为底物，在过渡金属的催化下首先环化得到1,2,3-三氮唑的金属复合物，再与另一分子的含氮化合物发生反应生成5-氨基-1,2,3-三氮唑。(参见Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,649–653；Adv.Synth.Catal.2015,357,401–407；Org.Lett.2017,19,10-13)
虽然上述方法可以对部分5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物进行合成，但仍然存在一定的缺点：首先，在底物选用上，两种方法均用到有毒且相对易爆的叠氮化合物；其次，在反应类型上，大多反应需要在过渡金属催化的条件下才能发生，如铑、钌、铱、铜等金属催化剂。众所周知，这些过渡金属大部分是重金属，价格昂贵，且过渡金属催化反应大多需要严格的反应条件，不利于规模化应用。因此，亟需发展非金属条件下，反应条件更加温和且高普适性的5-氨基-1,2,3-三氮唑合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单高效的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。
以碳二酰亚胺和重氮化合物为基础原料，在氢氧化钾提供的碱性环境中，一步得到不同取代的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的。本发明的反应原料易于制备，避免使用有毒且易爆的叠氮化合物，无需任何过渡金属的参与，经济性较高；反应条件温和，可操作性强；底物普适性高，环境友好。
本发明的技术方案如下：
一种制备式(I)所示5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，
其中，
R1选自氧甲酰基、氮甲酰基、膦酰基、羰基；
R2选自芳基、烷基；
R3选自芳基；
其中，
将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在碱的作用下，在溶剂中反应得到式(I)所示化合物：
其中，
R1、R2和R3的定义同式(I)。
根据本发明，所述芳基可以是取代或未取代的芳基；所述芳香基可带有一个或多个取代基，对取代基的位置没有特别限制，邻位、间位、对位均可；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述烷基可以是取代或未取代的一级、二级或三级烷基；所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述氧甲酰基，氧原子可以是烷基或芳基取代。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述氮甲酰基，氮原子可以是烷基或芳基取代，对取代基数量没有特别的限制，一个或二个均可。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述氮甲酰基，氮原子可以是烷基或芳基取代，对取代基数量没有特别的限制，一个或二个均可。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述膦酰基，膦原子可以是烷基或芳基取代。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述羰基，可以使醛羰基、烷基或芳基酮羰基。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、二取代胺基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子等；当具有多取代基时，这多个取代基可以相同或不同，相邻或相近的两个取代基可以相互独立或成环。
根据本发明，所述烷基优选指具有1～10个碳原子的烷基，所述烷基上的取代基优选为烷氧基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子，更优选卤原子，例如氟、氯、溴，所述烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、卤代C1-10烷基，更优选三氟甲基。
根据本发明，所述芳基优选为单环或双环的芳基，更优选为6-14个碳原子的芳基，例如苯基或萘基。所述芳基上的取代基优选为烷基、烷氧基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基和卤原子，更优选卤代烷基，例如三氟甲基。
根据本发明，所述氧甲酰基优选指具有1～10个碳原子的烷氧甲酰基，例如甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、丙氧甲酰基、异丙氧甲酰基、丁氧甲酰基、异丁氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、仲丁氧甲酰基。
根据本发明，所述氮甲酰基优选指具有1～10个碳原子的单取代或二取代的N-烷基甲酰基，例如N-甲基甲酰基、N，N-二甲基甲酰基、N-乙基甲酰基、N，N-二乙基甲酰基、N-丙基甲酰基、N，N-二丙基甲酰基、N-异丙基甲酰基、N-丁基甲酰基、N-叔丁基甲酰基、N-仲丁基。
根据本发明，所述羰基优选指醛基和芳基酮羰基，例如甲酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氯苯苯甲酰基、对氟苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基。
根据本发明，所述膦酰基优选指具有2-10个碳原子的烯基，所述烯基上的取代基优选为烷氧基、硝基、氰基、酯基、醛基、酮羰基、和卤原子，更优选卤原子，例如氟、氯、溴，所述烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、卤代C2-10烯基。
根据本发明，所述卤原子是指氟、氯、溴或碘原子等。
根据本发明，所述碱，可以是无机碱或有机碱，优选但不限于下列集合中的一种：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺、吡啶。
根据本发明，所述溶剂为乙腈或其他有机溶剂，优选但不限于下列集合中的一种或者若干种的混合物：二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲基正丁基醚，甲醇，乙醇，异丙醇，苯，甲苯，乙腈、硝基甲烷、戊烷、己烷等。
根据本发明，反应物优选的投料摩尔比为：
式(II)化合物:式(III)化合物＝1:1～2。
根据本发明，所述反应的反应温度和反应时间根据不同的原料略有不同，反应温度通常为0℃至100℃，优选20℃至50℃，反应时间一般在2-24小时。若需要加热，可采用油浴(例如硅油、石蜡油等)或者其他加热方式。
根据本发明，所述方法还包括浓缩步骤。优选地，所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法。
根据本发明，所述方法还包括纯化步骤。优选地，所述纯化过程是通过柱层析、减压蒸馏和/或重结晶等方式得到纯净的产物。更优选地，所述纯化过程是经过柱层析后再进行减压蒸馏得到纯化后的产物。
本发明突出的实质性特点在于本发明采用非金属催化的条件利用重氮化合物和碳二酰亚胺一步得到不同取代的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，与前文所述方法相比，所用原料和反应条件均有较大差异，为两种截然不同的制备路线。进一步分析，本发明制备路线在于重氮化合物和碳二酰亚胺，在碱的作用下发生亲核加成反应，再通过分子内环化反应得到目标产物，所述技术路线避免了上述文献所使用的有毒且相对易爆的叠氮化合物，且不需要昂贵的金属催化剂，在碱的辅助下直接进行反应。同时，反应条件温和，无需严格的无水无氧条件，可操作性强，规模化应用的潜力较高，环境友好。
本发明的方法实现了以简单的碳二酰亚胺(式(II)化合物)和重氮化合物(式(III)化合物)为原料，利用廉价的对水氧有较好稳定性的碱，在温和的反应条件下以较高的产率(高达85％)一步得到不同取代的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物。
和现有方法相比，本发明具有下列优势：
1、本发明所涉及的反应过程简洁，反应过程中不再需要昂贵的金属催化剂，经济性较高；原料简单易得，避免了繁琐的反应步骤，一步得到5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物。
2、本发明方法所涉及的反应不需要有毒且相对易爆的叠氮试剂的参与，利用常规的反应试剂、溶剂就能实现目标产物的合成。
3、本发明所涉及的反应条件相对适宜，不需要高温、不需要严格的无水无氧环境，操作非常简单；反应原子经济性高，环境友好。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书具体实施方式中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
图1为本发明制备方法的制备路线示意图。
具体实施方式
如上所述，本发明公开了一种制备式(I)所示5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，
其中，
R1选自氧甲酰基、氮甲酰基、膦酰基、羰基；
R2选自芳基、烷基；
R3选自芳基；
其中，
将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在碱的作用下，在溶剂中反应得到式(I)所示化合物：
其中，
R1、R2和R3的定义同式(I)，其反应式如下：
如前所述，本发明的反应对官能团具有很好的容忍性。
本发明通过下述实施例进行详细说明。但本领域技术人员了解，本发明并不局限于此，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。因此，下列描述应当被理解为对于本领域技术人员的广泛知道，而并不作为对本发明的限制。
实施例1
ethyl
1-phenyl-5-(phenylamino)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate的制备
化学名称：1-苯基-5-苯氨基-1H-1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯
分子式：C17H16N4O2
操作步骤：
向10mL反应瓶中依次加入KOH(16.8mg,0.3mmol)，二苯基碳二酰亚胺(38.8mg，0.2mmol)，乙腈(3mL)，重氮乙酸乙酯(27.4mg，0.24mmol)，于室温下反应12h。反应完全后，体系减压浓缩溶剂，残余物经过快速柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体51mg，产率81％。
所得化合物的表征数据如下：
MS m/z(ESI+):309[M+H]+
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.37(dd,J＝7.7,2.1Hz,2H),7.25–7.20(m,3H),7.00(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),6.87(t,J＝7.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.15,143.29,138.29,135.97,129.04,128.94,128.91,124.56,124.27,123.54,120.88,61.24,14.55.
实施例2-17
实施例2-17采用与实施例1同样的方法制备，具体的原料配比见表1。
表1实施例2-17的反应物及其具体原料配比
实施例2-17的产物名称、收率和表征结果列于表2中。
表2实施例2-17的产物信息及表征
以上实施例制备的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物证明了本发明的制备方法对官能团具有很好的容忍性，如卤素、不同取代的烷基、芳基等基团在制备的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物中不会参与反应并保留下来，而且，产物的表征数据证明本发明方法成功制备出了5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物。
本发明采用非金属(碱)催化的条件利用重氮化合物和碳二酰亚胺一步得到不同取代的5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，与现有技术所述方法相比，本发明所用原料和反应条件均有较大差异，相比现有技术为两种截然不同的制备路线。本发明的重氮化合物和碳二酰亚胺在碱的作用下发生亲核加成反应，进一步通过分子内环化得到目标产物，避免了现有技术上述文献所使用的有毒且相对易爆的叠氮化合物，且不需要昂贵的金属催化剂，在碱的辅助下直接进行反应。同时，本发明的反应条件温和，无需严格的无水无氧条件，可操作性强，规模化应用的潜力较高，环境友好。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (2)
1.一种5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于碳二酰亚胺和重氮化合物按照摩尔比 1:1~2于溶剂中混合，同时添加碱的摩尔量为碳二酰亚胺的1-2倍，然后在0℃-100℃下反应2-24小时，即得5-氨基-1,2,3-三氮唑类化合物；
其中，所述碳二酰亚胺选自N, N-二苯基碳二酰亚胺、N, N-二邻甲苯基碳二酰亚胺、N,N-二对甲苯基碳二酰亚胺、N, N-二间甲苯基碳二酰亚胺、 N, N-二对氯苯基碳二酰亚胺、N, N-二对氟苯基碳二酰亚胺、N, N-二对甲氧苯基碳二酰亚胺、N-苯基-N-正丁基碳二酰亚胺、N-苯基-N-苄基碳二酰亚胺、N-苯基-N-异丙基碳二酰亚胺、N-苯基-N-环己基碳二酰亚胺中的任意一种；
所述重氮化合物选自重氮乙酸乙酯、2-重氮-1-吗啉代-1-酮、2-重氮-1-（吡咯烷-1-基）乙-1-酮、N，N-二苄基-2-重氮乙酰胺、重氮丙酮、2-重氮苯乙酮、（重氮甲基）膦酸二甲酯中的任意一种；
所述碱选自氢氧化钾或碳酸铯；
所述溶剂选自乙腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为20℃至50℃。
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| M.F.LAPPRET等.Organornetallic Diazoalkanes. Part II. Heterocyclic Syntheses with the Co-ordinated Ligand CN22- * |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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