TW200418871A - C-4"-substituted macrolide derivatives - Google Patents

Description

200418871 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎之C 一 4 〃 一取代之大環內酯衍生物 ，此種化合物可做爲哺乳動物（包括人），以及魚類及鳥 類體內之抗菌的及抗原蟲的作用劑。 本發明也關於含有該新穎化合物之藥學組成物及用來 治療哺乳動物’魚類及鳥類體內之細菌及·原蟲感染的方法 ’此治療方法是藉著給予那些需要上述治療之哺乳動物， 魚類及鳥類新穎之化合物來達到治療的目的。 【先前技術】 已知，大環內酯類的抗生素對於哺乳動物，魚類及鳥 類體內多種細菌及原蟲感染的治療很有效。此種抗生素包 括不同的紅黴素A的衍生物，如：可購買到的阿.里索黴素 (Azithromycin )，並可參考美國專利 4，474 ，768 及 4，517 ，359 ，此二篇的全 部內容在此均做爲參考資料。就像阿里索黴素及其它大環 內酯類抗生素一樣，本發明之新穎的大環內酯化合物具有 如下所述之抗細菌和抗原蟲感染的有效活性。 【發明內容】 〔發明的摘要〕 本發明關於式〇_所示之化合物及其藥學上可接受的鹽 類： -5- (2) 200418871

X h3c,,JHO^./ CH3 N(CH3)2 R1 R4〇、

3， 2· 4, 、〇， rCH,

10 11 I<ch3 XT

其中：X 爲一CH (NR9R10) — ，一 C (〇）一， —C (二 NOR9) - ，一 CH2NR9 —或一N (Ci — C 6烷基）C H 2 —其中前述的各X基團的第一個長劃符 號是附著在式丄__所示之化合物的C - 1 〇碳上且各個基團 的最後一個長劃符號是附著在式丄_所示之化合物的C 一 8 碳上； R 1爲氫，羥基或甲氧基； R 2爲羥基； R3 爲 Cl — Cl。院基’ C.2 — ClQ 儲基 ’ C2 -Cio快基，氨基’ 一CH2S (〇）nR8 ’其中η爲一' 個從0至2範圍內的整數，一 c Η 2〇R 8， —CH2N (〇R) 9R8，一CH2NR8R15， —(CH2)m(C6— C!。芳基），或—（CH2)m( 5—10員的雜芳基），其中m爲一個從0至4範圍內的 整數，且其中該前述的R3基團係隨意地被1至3個R16 基團所取代 -6 - (3) (3)200418871 或將R 2及R 3放在一起以形成一個如下圖之噁唑基 res · m ，

R4 爲氫，一C (〇）R9，一 C (〇）OR9， —C (〇）N R 9 R 1 D或一個羥基保護基團； R5 爲一 SR8，一 ( C Η 2 ) n C (〇）R8 其中 η 爲 0 或 1 ，Cl— Cl。院基 ’ C2 — Cl。儲基 ’ C2 — C i。炔基，—（C H 2 ) m ( C 6 — C i 0 芳基），或 —(c Η 2 ) m ( 5至1 0員的雜芳基），其中m是一個 從0至4範圍內的整數，且其中該前述的R 5基團係隨意 地被1至3個R 1 6基團所取代； 各R 6及R 7係獨立地爲氫，羥基，C ! — C 6烷氧基 ，Cl 一 〇6 院基，C2 — C6 燃基，C2 — C6 快基’ —(CH2)m(C6— Ch 芳基），或—（CH2)m( 5—10員的雜芳基），其中m是一個從〇至4範圍中的 整數； 各R 8係獨立地爲氫，C i 一 C : 〇烷基，C 2 — C i 〇 烯基，C2— C: ◦炔基，—（CH2) qCRHR12 ( C Η 2 ) ，NR13R14其中Q和r係各自獨立地爲一個 從0至3範圍內的整數（除了 Q和r二者不可均爲〇外） ，一（CH2)m(C6—C1 ◦芳基），或一（CH2)m (5 — 1 0員的雜芳基），其中m爲一個從〇至4範圍內 的整數，且其中該前述的R 8基團（除了氫外）係隨意地 -7- (4) (4)200418871 被1至3個R 1 6基團所取代； 或當R8是如一 CH2NR8R15基團中R8時’ R 5和R 8可放在一起以形成一個4 — 1 〇員的單環形的 或多環形的飽和環或一個5 — 1 〇員的雜芳環，其中該飽 和環及雜芳環除了該R 1 5及r 8所附著的氮外隨意地包含 了 1或2個選自氧，硫及一n (R8)—的雜原子，該飽 和環係隨意地包含1或2個碳-碳雙鍵或三鍵，且該飽和 環及雜芳環係隨意地被1至3個R 1 6基團所取代； 各R s和R 1 D係獨立地爲氫或C 1 — C 6烷基.； 各R η，R 1 2，R 1 3及R i 4係獨立地選自氯.，◦工 ClQ^TC 基’ 一（CH2) m (C6 — Cl ◦芳基），及— CCH2)m(5 — 10員的雜芳基），其中m爲一個從 〇至4範圍中的整數，且其中該前述的R11，R.12， R 1 3及R 1 4基團（除了氫外），係隨意地被1至3個 R 1 6基團所取代； 或R 1 1和R 1 3可以放在一起以形成一（C Η 2 ) p — 其中Ρ是一個從0至3範圍中的整數，如此可形成一個4 一 7員的飽和環，此飽和環係隨意地包含了 1或2個碳一 碳雙鍵或三鍵； 或R 1 3和R 1 4可以放在一起以形成一個4 — 1 〇員 的單環形或多環形的飽和環或形成一個5 - 1 〇員的雜芳 環，其中該飽和環及雜芳環除了該R13和R14所附著的 氮外，係隨意地含有1或2個選自氧，硫及一 N ( R 8 ) 一的雜原子，該飽和環隨意地包含1或2個碳-碳雙鍵或 冬 (5) 200418871 ’且該飽和環及雜芳環係隨意地被1至3個1^]6基 團所取代； R 5爲氨，Cl— ClD院基，C2— Cl。燃基’或 C 2 — C i Q炔基，其中該前述的R 1 5基團係隨意地被i 至3個獨立地選自鹵基及一〇R 9的取代基所取代； 各R 1 6係獨立地自如下之群體：鹵基，氰基，硝基 ，三氟甲基，疊氮基，一C (〇）R 1 7，一 C (〇）〇 R17，〜C(〇） 〇R17，一〇C (〇）〇R17, 一 NR6c (〇）R7，一 C (〇） NR6R7， 一 N R 6 R 7，羥基，c i — C 6烷基，C ! — C 6烷氧基， —(C Η 2 ) 1Ώ ( C 6 — C i。芳基），及一（C H 2 ) m ( 5 — 1 0員的雜芳基），其中m是一個從〇至4範圍內的 整數，且其中該芳基和雜芳基取代基係隨意地被1或2個 獨立地選自如下群體的取代基所取代：鹵基，氰基，硝基 ，三氟甲基，疊氮基，一 C (〇）R17，一 C (〇）〇 R17，一 C (〇）〇R17，一〇C (〇）〇R17， -N R 6 C (〇）R7， 一 C (〇）NR6R7， 一 N R 6 R 7，經基，C i 一 C 6烷基，及C ! 一 C 6烷氧基 1 各R 1 7係獨立地選自如下群體：氫，C ! 一 C !。院 基，C2 - C1(d 烯基，C2—C1D 炔基，一（CH2)m (C6— Cio 芳基），及一 （CH2)m(5 — l〇 員的 雜芳基），其中m是一個從0至4範圍內的整數； 8 以上是在當R3爲一CH2S (〇）„1^8時，此1^ (6) 200418871 不是氫的條件下成立的。 式丄_所示之較佳化合物包括那些其中R 1爲羥基， R2 爲羥基，R3 爲—CH2NR15R8 或一 CH2SR8 ，且R 4爲氫者。 式I之其它較佳的化合物包括那些其中R 1爲羥基， R2 爲羥基，R3 爲—CH2NR8R15，R4 爲氫，ris 及R 8各自選自如下之群體：氫，C ! — C ! 〇烷基，C 2 一 C 1 C嫌基，及C 2 — C 1。炔基，其中該R 1 5和R 8基 團（除了氫以外）係隨’意地被1或2個獨立地選自如下群 體之取代基所取代：羥基，鹵基及c i 一 C 6烷氧基。具 有則述之一般構造之特定的較佳化合物包括那些其中之 R 1 5爲氫或者是選自下列基團中（R 8也是獨立地選自這 些基團中）者：甲基，乙基，烯丙基，正一丁基，異丁基 ’ 2 —甲氧乙基，環戊基，3 —甲氧丙基，3 —乙氧丙基 ，正一丙基，異丙基，2 -羥乙基，環丙基，2 ，2，2 一三氟乙基，2 —丙炔基，二級一丁基，特—丁基，及正 一己基。 式1其它較佳之化合物包括那些其中R i爲經基， R2爲經基，R3爲—CH2NHR8，R、爲氫，.且尺8爲 一 （CH2) m (C6— Cl。芳基）其中爪是一個從〇至 4範圍中的整數者。具有前述之一般構造的特定之較佳化 合物包括那些R8爲苯基或苄基者。

R 式1其它較佳之化合物包括那些其中 爲羥基，R3 爲—CH2NR15R8,

R 1爲羥基， R 4爲氫且R -10- (7) (7)200418871 和R 1 8可放在一起以形成一個飽和環者·式丄_所示之其 它較佳的化合物包括那些其中R 1爲羥基，R 2爲羥基， R3爲—CH2NR18，R4爲氫，且R15和R8可放在 一起以形成一個隨意地被1或2個c i 一 C 6烷基團所取 代的雜芳環。具有前述之一般構造的特定的較佳化合物包 括那些其中之R 1 5和R 8可放在一起以形成一個吡咯烷基 ’三D坐基’或咪唑基團者，而其中該雜芳基團係隨意地被 1或2個甲基團所取代。 其它式丄_所示之較佳的化合物包括那些其中R 1爲羥 基’ R 2爲羥基，R 3爲—c Η 2 S R 8，R 4爲氫，且R 8 係選自如下群體者：Cl — C:。烷基，C2 — CiG烯基， 及C 2 — C a ◦炔基，其中該r 8基團係隨意地被.1或2個 獨立地選自如下群體之取代基所取代：羥基，鹵基及C a 一 c 6焼氧基。具有前述之一般構造的特定之較佳化合物 包括那些其中R 8爲甲基，乙基，或2 —羥乙基者。 #它式所示之較佳化合物包括那些其中R 1爲羥基 ’ R2爲羥基，R4爲氫，且R3係選自如下之群體者： ^ 〔1。纟完基，〇2—〇1。燒基及〇2—〇1。快基’其 中§亥R 3基團係隨意地被1或2個獨立地選自如下群體之 取代基所取代：羥基，—C (〇）R 1 7，一 N R 6 R 7， 齒基氣基，疊氮基，5_1 0員的雜芳基，及Ci — c 6院氧基。具有前述之一般構造之特定的較佳化合物包 括那些其中R3爲如下群體者：甲基，烯丙基，乙烯基， 乙炔基，甲基—1—丙烯基，3 —甲氧基一 1 一丙炔 -11 - (8) (8)200418871 基，3 —二甲胺基一 1 一丙炔基，2 —吡啶基乙炔基，l 一丙炔基，3 -羥基一 1 一丙炔基，3 -羥基一 1 一丙烯 基，3 —羥丙基’ 3 —甲氧基一 1 一丙烯基，3 —甲氧丙 基，1 —丙炔基，正一丁基，乙基，丙基，2 —羥乙基， 甲醯甲基，6 —氰基一 1 一戊炔基，3 —二甲胺基一 1 — 丙烯基，或3 —二甲胺基丙基。 其它式.L>所示之較佳的化合物包括那些其中R 1爲羥 基，R 2爲羥基，R 4爲氫，且R 3爲一 （C Η 2 ) m ( 5 —1 0員的雜芳基）其中m爲一個從〇至4範圍內之整數 者。具有前述之一般構造的特定的較佳化合物包括那些其 中R 3爲2 —噻嗯基，2 —吡啶基，1 —甲基一 2 —咪唑 基，2 -呋喃基，或1 一甲基一 2 —吡咯基者。 其中式1所示之較佳的化合物包括那些其中R 1爲羥 基，R2爲羥基，R4爲氫，且R3爲一（CH$) m (c6 一 C i 〇芳基）其中m是一個從〇至4範圍中的整數者。 具有前述之一般構造的特定的較佳化合物包括那些其中 R 3爲苯基者。 式1所示之特定的化合物包括那些：其中R 2和R 3 可放在一起以形成一個如下圖所示之螺D坐基者：

其中R 5如上所定義。 式丄_所示之特定的化合物包括那些其中R 3係選自下 -12- (9) (9)200418871 列者

其中X3爲氧，硫或一 N (R15)—，且其中之 -〇R9基團可以被附著在苯基團上任何可用之碳原子上 本發明也關於用來治療哺乳動物，魚類及鳥類體中之 細菌感染或原蟲感染的藥學組成物，它包含了一種治療上 有效量之式丄_所示的化合物，或一種其藥學上可接受的鹽· ，及一種藥學上可接受的載體。 本發明也關於一種用來治療在哺乳動物，魚類及鳥類 體中之細菌感染或原蟲感染的方法，它包含了給予該哺乳 動物，魚類及鳥類一種治療上有效量的式丄_所示之化合物 或其藥學上可接受的鹽。 此處所使用之 ''治療〃一詞，除非另外指出，包括在 本發明之方法中所提供的治療或預防細菌感染或原蟲感染 〇 除非另外指出，此處所使用的 ''細菌感染v/和''原蟲 感染〃等詞包括了在哺乳動物，魚類及鳥類體中可藉著給 予如本發明之化合物的抗生素來治療或預防的細菌感染及 原蟲感染，以及與細菌感染和原蟲感染相關的疾病。此類 細菌感染，原蟲感染，及與此類感染相關的疾病，包括： ①與下列菌種感染相關的肺炎，中耳炎，鼻竇炎，支氣管 炎，扁桃腺炎，及乳突炎：肺炎鏈球菌，流行性感冒嗜血 -13- (10) (10)200418871 桿菌，卡他莫拉菌，金黃葡萄球菌，或消化鏈球菌屬；② 與下列菌種感染相關之喉炎，風濕熱，及腎小球腎炎，釀 膿鏈球菌，第C和G族的鏈球菌種，芽胞桿菌，或放線桿 菌；③與下列菌種感染相關的呼吸道感染：肺炎黴漿菌， 嗜肺退伍軍人協會桿菌，肺炎鏈球菌，流行性感冒嗜血桿 菌，或肺炎披衣菌；④與下列菌種感染相關之不複雜的皮 膚及軟組織感染，膿瘍及骨髓炎和產褥熱：金黃葡萄球菌 ，凝固酶陽性的葡萄球菌（即：表皮葡萄球菌，溶血葡萄 球菌，等等），釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌，第C - F族的 鏈球菌（小群落鏈球菌），草綠色鏈球菌，微小棒狀桿菌 ，梭狀芽胞桿菌屬，或巴東氏蟲；⑤與下列菌種感染相關 的不複雜的急性尿道感染：腐生葡萄球菌或腸球菌屬；⑥ 與下列菌種感染相關的尿道炎及子宮頸炎；⑦和性接觸有 關的傳染疾病：痧眼披衣菌，軟下疳啫血桿菌，梅毒螺旋 體，解尿素黴漿菌，或淋病奈瑟氏菌；⑧與下列菌種感染 相關的毒素疾病：金黃葡萄球菌（食物中毒和毒性休克症 候群），或A，B及C族鏈球菌；⑨與幽門螺桿菌感染相 關的潰瘍；⑩與回歸熱螺旋菌感染有關之系統發熱症候群 ;⑪與博氏疏螺旋體感染有關的 ''林氏〃 （Lyme )疾病 ;⑫與下列菌種感染相關的結膜炎，角膜炎，及淚束炎： 痧眼披衣菌，淋病奈瑟氏菌，金黃葡萄球菌，肺炎葡萄球 菌，釀膿葡萄球菌，流行性感冒嗜血桿菌，或李斯特氏菌 種；⑬與下列菌種感染有關的散播性鳥分枝桿菌複合（ M A C )症：鳥分枝桿菌，或細胞內分枝桿菌；⑭與空腸 -14- (11) (11)200418871

彎曲桿菌感染有關的腸胃炎；⑮與隱鞭孢子蟲屬感染有關 的小腸原蟲；⑯與草綠色鏈球菌感染有關的齒感染；⑰與 百曰咳鮑台氏菌感染有關的持續咳嗽；⑱與產生莢膜梭菌 或類桿菌屬感染有關的氣壞疽；及⑱與幽門螺桿菌或肺炎 披衣菌感染有關的動脈粥狀硬化。動物體中可被治療或預 防之細菌感染，原蟲感染或與此類感染有關的疾病包括： ①與溶血性巴斯德氏菌，出血敗血性巴斯德菌，牛枝原體 ，或鮑台氏菌屬感染有關的牛呼吸道疾病；②與大腸菌或 原蟲（即：球蟲目，隱鞭孢子蟲，等等）感染有關的母牛 腸疾病；③與金黃葡萄球菌，乳頭鏈球菌，無乳鏈球菌·， 缺乳鏈球菌，克雷伯氏菌種，棒狀菌屬’腸球菌屬之感染 有關的乳牛乳腺炎；④與大腸菌，Lawsonia intracellularis 沙門氏菌，或 S erpulina hyodyisinteriae 之 感染有關的豬腸疾病；⑤與壞疽梭形桿菌或結狀類桿菌感 染有關的牛毛疣；⑤與牛莫拉克斯氏菌感染有關的牛隻毛 疣；⑦與原蟲（即：neosporium)感染有關的牛隻早產； ⑧在犬隻和猫類體中與大腸桿菌感染有關的尿道感染；⑨ 在犬，猫體內與下列菌種之感染有關的皮膚和軟組織感染 :表皮葡萄球菌，居間葡萄球菌，凝固酶陰性的葡萄球菌 或出血敗血性巴斯德菌及⑩犬，猫體內與下列菌種感染有 關的齒，或口感染：鹼桿菌屬，類桿菌屬，梭菌屬，腸桿 菌屬，真細菌屬，腺鏈球菌屬，Porphyromonas或 Prerotella可根據本發明之方法來治療或預防的其它細菌 感染及原蟲感染以及與此類感染有關之疾病可參考：i . P -15- (12) 200418871 •生弗等人所著之 ''對抗微生物治療的生弗指標〃第2 6 版（抗微生物治療公司，1 9 9 6 )。 本發明也關於一種用來製備上述式1所示之化合物^ 其藥學上可接受之鹽類的方法，其中R 3爲 ~ C Η 2 S (〇）nR8 ，一CH2〇R8 或 一 CH2NR8R15，其中η ，R15，及R8如上述所定 義（但這必需在當R 3爲一C Η 2 S (〇）n R 8時，R 8 不是氫的條件下才成立），此方法包含將下列式1所示；^ 化合物··

ΗΧΟ CH (其中X，R 1及r 4如上述所定義） 以式SHR8 ,幵〇1^8或1^]9[1115]^8所示之化合 物處理（其中n，r 1 5及R 8如上所定義），接著，隨意 地將—S R 8取代基進行氧化以形成一 s (〇）R 8或 一 S (〇）2 R 8。 在上述製備式丄_所示之化合物或其藥學上可接受之鹽 類的方法的進一步觀點中，上述式I所示之化合物是以下 -16、 (13) (13)200418871 列方法來製備的：在一種鹼（如：特一丁氧化鉀，特一丁 氧化鈉，乙氧化鈉，氫化鈉，1 ，1 ，3 ，3 —四甲基胍 ，1 ’ 8 -二氮雜二環〔5，4，0〕十一碳一 7 —烯， 1 ，5 —二氮雜二環〔4，3 ，0〕壬—5 —烯，六甲基 二矽疊氮化鉀（KHMDS)，乙氧化鉀，或甲氧化鈉’ 以Κ Η M D S或一種含鈉的鹼，如··氫化鈉較佳）的存在 下，以（CH3)3S (〇）ηΧ2 (其中η爲0或1 ，且 X 2爲鹵基，一 B F 4或-P F 6，以碘基或一 B F 4較佳 )來處理器式1所示之化合物：

其中X，R 1及R 4如上述所定義。 本發明也關於上述式1及所示之化合物’如上述所 指出，此二種化合物可用來製備上述式丄_所示之化合物及 其藥學上可接受的鹽。 此處所使用之 ''羥基保護基團〃一詞，除非另外指出 ，包括乙醯，苄氧羰基，及內行人士所熟知之不同的羥基 保護基團（包括T . W ·格林，P . G . Μ .伍茲、有機合成中之 -17- (14) (14)200418871 保護基團〃 （J ·威利父子，1 9 9 1 )中所提及的基團） 此處所使用的 ''鹵基〃一詞，除非另外指出，包括： 氟基，氯基，溴基或碘基。 此處所使用的 丨兀基一詞’除非另外指出，包括如 下之群體：具有直鏈型，環型，或側鏈型部分的飽和和單 價碳氫基，或其混合物。必須了解的是：所指的環型部分 至少需有3個碳原子存在於該烷基中。此類環型部分包括 :環丙基，環丁基及環戊基。 此處所使用的 ''院氧基〃一詞，除非另外指出，包括 -〇一烷基基團，其中烷基如上述所定義。 此處所使用的 ''芳基〃 一詞，除非另外指出，，包括一 種經由自方香族碳氣化合物中移去'一個氯原子後所衍生出 的有機基，如：苯基或萘基。 此處所使用的'' 5 - 1 0員的雜芳基〃一詞，除非另 外指出，包括含有一或多個雜原子的芳香族雜環基團而各 雜原子係選自氧，硫及氮，其中各雜環基團在它的環系中 含有5至1 0個原子。合適之5 — 1 0員的雜芳基團實施 例包括：吡啶基，咪哗基，嘧啶基，吡唑基，（1 , 2， 3 )—及（1 ，2 ’ 4 ) 一三唑基，吡嗪基，四唑基，咲 喃基，噻嗯基，異噁唑基，噁唑基，吡咯基及噻哇基。 此處所使用的藥學上可接受的鹽（類）〃 一句，除 非另外指出，包括可能存在於本發明之化合物中的酸性基 團或鹼性基團的鹽類。本發明中本質上爲鹼性之化合物能 與不同的無機及有機酸形成很多種鹽類。可用來製備此類 -18- (15) (15)200418871 鹼性化合物之藥學上可接受之酸加成鹽的酸爲那些可形成 非毒性之酸加成鹽（即：含藥學上可接受之陰離子的鹽類 )者，這些非毒性酸加成鹽有，如：氫氯酸鹽，氫溴酸鹽 ，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸，酸式磷 酸鹽，異菸鹼酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸 鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，菸 鹼酸鹽，琥珀酸鹽，順丁烯二酸，龍膽酸鹽，富馬酸鹽.， 葡糖酸鹽，葡糖醛醯酸鹽（glucaronate)，糖二酸鹽，甲 酸鹽，苯甲酸鹽，各氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，.苯磺 酸鹽’封—甲本磺酸鹽及 ''伯莫艾〃 （p a m 〇 a t e )〔即： 1 ，1 / 一甲叉—雙一 （2 —羥基—3 —萘酸鹽）〕。本 發明中包含胺基部分之化合物可與不同的'胺基酸除了上 述酸類外）形成藥學上可接受之鹽類。 本發明中本質上爲酸性之化合物可與不同的藥學上可 接受之陽離子形成鹼或鹽。此類鹽的實施例包括鹼金屬或 鹼土金屬鹽類，尤其是，本發明化合物之鈣，鎂，鈉及鉀 鹽。 某些本發明之化合物可具有不對稱中心且因此存在一 些不同的鏡像型及非立體異構型。本發明關於本發明化合 物所有光學異構物及立體異構物及其混合物的用途，也關 於可能使用到它們或包含它們之藥學組成物及治療方法。 本發明也包括其中一或多個氫，碳或其它原子被其同 位素所取代之本發明的化合物，及其藥學上可接受的鹽類 。此類化合物可用來做爲代謝藥物動力硏究及聯結分析中 -19- (16) 200418871 的硏究及診斷工具。 本發明的詳細說明

本發明之化合物可以根據下列圖表1 - 3及其後之說 明來加以製備。在下列圖表中，除非另外指出，取代基X ，R 1，R 2，R 3， 丨R 4 , R 5，R 6，R 7 ，R 8 ，R R 1 0，R 1 1 ，R 1 : 2，R 1 3 ，R 1 4 ，R 1 5 ，R 1丨 5及 R 1 7如上述所定義。 -20- (17)200418871 圖表1

-21 - (18) 200418871 圖表2 2

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-22- (19)200418871 圖表3 3

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23- (20)200418871 圖表3繼續

-24- (21)200418871 圖表3繼續

-25- (22) (22)200418871 本發明利用很多大環內酯模板來做爲起始物質。它們 包括：阿里索黴素，紅黴素，克雷索黴素 （ clarithromycin )，紅黴塞拉明（erythromy cylamine)以 及它們的類似物。阿里索黴素可根據上述之美國專利 4 ，474，768及4，517 ，359中所描述的方 法來製備。紅黴素可根據美國專利2，6 5 3 ，8 9 9及 2 ，8 2 3 ，2 0 3中所描述的方法製備或分離出來。克 雷索黴素（clarithromycin)可根據美國專利 4 ，3 3 1 ，8 0 3中說明的方法來製備。 前述的起始物質在不同的改良反應進行前必須先有適 當的官能基.團來進行保護作用，等到改良完成後才去保護 。在本發明之大環內酯化合物中的胺基部分，最常用的保 護基團是苄氧基羰基（Cb z )及特一丁氧基羰基（ B 〇 c )基團。羥基團一般是以醋酸酯或C b z碳酸酯的 形式受到保護。在本發明中所申請專利之一般形式的大環 內酯分子中，其不同之羥基團的相對反應性已經確立。此 種反應性的差異可使本發明化合物之不同部分達成選擇性 改良作用。 在上述圖表中，C 一 2 /羥基團（R4爲氫）是利用 下列步驟而選擇性地受保護：在沒有外鹼的存在下，以一 當量之含於二氯甲烷中的醋酸酐來處理大環內酯化合物以 提供該相對應的化合物（其中R 4爲乙醯基）。該乙醯基 保護基團可以在2 3〜6 5 t下，以甲醇處理式i所示之 化合物1 0〜4 8小時來將它移除。該C 一 2 /羥基也可 •26 - (23) (23)200418871 以其它內行人士所熟悉之保護基團，如：C b z基團來加 以保護。當X爲一 CH2NH —時，C 一 9胺基團在進行 進一步的合成改良前可能也需要保護作用。胺基部分的合 適保護基團爲Cb z及B 〇 c基團。爲了保護C 一 9胺基 團，可以利用含於無水四氫呋喃（T H F )中的二碳酸特 一丁酯或苄氧基羰基Ν -羥基琥珀醯亞胺酯或苄基氯甲酸 酯來處理大環內酯以將該胺基團以特-丁基或苄基胺基甲 酸酯的形式來加以保護。C 一 9胺基及C 一 2、羥基二％ 都可以藉下列步驟而受C b ζ基團選擇性的保護：以含於 T H F或水中的苄基氯甲酸酯來處理式1所示的化合物。 該Β 〇 c基團可以利用酸處理法來移除，而c b ζ基團可 以利用傳統的氫催化作用來移除。在下列說明中，假設X 爲一 C Η 2 Ν Η 2時，C — 9胺基部分及C——2 —羥基團 是依內行人士認爲合適的情況下受保護及去保護。 在圖表1中，式1所示之化合物可依內行人士所熟悉 的方法來製備，包括：、、抗生素〃期刊，1 9 8 8， 1 0 2 9〜1 〇 4 7頁中所描述的一或多種方法。在圖表 1的步驟1中，式所示之化合物是在約—7 8 至室溫 的溫度範圍內，以r 3 M g X 1或R 3 — L i及Μ g ( X 1 ) 2 (其中x 1爲一種鹵化物如··氯基或溴基）來處理 以提供式1所示之化合物（其中R2爲羥基，且R1，R3 及R 4如上述所定義），而此反應是在如下群體的溶劑中 進行：THF ，乙二醇二甲醚（DME)，二異丙醚，甲 苯’二乙醚，甲苯，二乙醚，或四甲基乙二胺（ -27- (24) (24)200418871 Τ Μ E D A )，己烷或一種前述二種或三種溶劑的混合物 ，以一種醚類溶劑較佳。 圖表2說明利用一種環氧化物的中間產物來製備式丄 所示之化合物。在圖表2的步驟1中，式1所示之化合物 可以利用2種方法來生成。在其中一種方法（方法a )中 ’可在一種鹼（如：特丁氧化鉀，特丁氧化鈉，乙氧化鈉 ，氫化鈉’1 ，1 ，3 ，3 —四甲基胍，1 ，8〜二氮雜 雙環〔5，4，0〕十一碳—7 —烯，1 ，5 —二氮雜雙 環〔4 ，3 ，0〕壬—5 -烯，乙氧化鉀，或甲氧化鈉， 以一種如氫化鈉之類的含鈉鹼較合適）的存在下，於〇 C 至約6 0 t的溫度範圍下，在一種溶劑（如：τ H F，ϋ 類溶劑，二甲基甲醯胺（dmf)，或二甲基亞硕（ D M S〇），或一種含二或多種前述溶劑的混合物）中， (CH3) 3s (〇）X2 (其中χ2爲鹵基，—BF4或 一 PF6 (以碘基較佳））來處理式1所示之化合物，而 所產生之式1所不之化合物大部分爲下圖結構所示之環氧 化物部分：

在第二種方法（方法Β )中，可在一種鹼（如：特丁 氧化鉀，乙氧化鈉，特丁氧化鈉，氫化鈉，丄，丄，3， 3 —四甲基胍，1 ，8〜二氮雜雙環〔5 ，4，〇〕十一 碳一7 —烯，1 ，5 —二氮雜雙環〔4，3 , 〇〕壬一 5 -28- (25) (25)200418871 一烯，乙氧化鉀，六由基二矽疊氮化鉀（KHMDS)或 甲氧化鈉，以Κ Η M D S較佳）的存在下，於一種溶劑中 (如：THF ，一種醚類溶劑，DMF ，或DMSO，或 一種含二種或多種前述溶劑之混合物），在約- 7 8 °C至 6 0 °C的溫度範圍內，以（C Η 3 ) 3 S (〇）X 2 (其中 X2爲鹵基，一BF4或一 PF6，以一BF4較佳）處理 式1所示之化合物，來提供式1所示之化合物，此化合物 中大部分是屬於下圖結構所示之環氧化物部分：

在圖表2的步驟2中，式所示之化合物可以轉換成 一種式丄_所示的化合物，其中R 2爲羥基且R 3爲一個經 由甲撐基團而附著至C 一 4 〃碳上的基團.，如：當R 3爲 —CH2NR15R8 或—CH2S (〇）nR8 時，其中 η ，R15及R8如上述所定義。爲了製備一種式1__所示之化 合物（其中R3爲一 ch2nr15r8)，可以在有或沒 有一種極性溶劑（如：水，甲醇，或T H F或一種前述溶 劑的混合物的存在下，於約室溫至約1 〇 〇 t (以約6 〇 °C較佳）的溫度範圍內，以一種式η n R 1 5 R 8所示的化 合物（其中R15及R8如上述所定義）來處理式1所示的 化合物’反應時，可隨意地有或沒有一種下列的鹵化物試 劑存在：碘化鉀，過氯酸鋰，過氯酸鎂，四氟硼酸鋰，氫 氯酸_卩定’或一種四烷基鹵化銨試劑（如：四丁基碘化銨 -29- (26) (26)200418871 )。爲了製備一種其中之R3爲一 CH2S (〇）nR8的 式丄_所示的化合物（其中η和R 8如上述所定義），可以 在K2C〇3，Κ I ，或甲氧化鈉的存在下，於一種芳香 族的溶劑（如：甲醇，苯或甲苯）中，在約室溫至1 2〇 °C的範圍內，以式H S R 8所示之化合物來處理式3所示 之化合物。適合的情況下，可將硫的部分根據內行人士所 熟知的方法氧化或一 S 0 -或一 S〇2 —。爲了製備一種 其中之R3之一CH2SR8，且R8爲 —(CH2) qCRHR12 (CH2) rNR13R14 的式 1_所示之化合物（其中該R 8基團的取代基如上述所定義 )，可以以一種式 H S — ( C Η 2 ) q c R 1 1 R 1 2 ( C Η 2 ) r — N P h ' t h所示之化合物（其中N P h t h 代表酞醯亞胺基）及碘化鉀來處理式1所示之化合物，在 移去酿醯亞胺基之後可以提供式1戶斤示之化合物（其中 R 3 爲一C Η 2 S ( C H 2 ) Q C R 1 1 R " ( C η 2 ) r N Η 2 )，此化合物也可依需要再做進一步處理。藉著， 類似的方法，一種式1所示之化合物（其中r3爲 —cH2NRi5R8aR8 爲一 （CH2) qCh11r12 (CH2) rNR13Ri4)可以藉著下述方法來製備：以 一種式 HNR9— (CH2) qCRllRl2 :― NR"Ri4所示的化合物或一種式。 CRiiR12 (CH2) r — 所示之化合物處理式 所示之化合物’然後再將氮原子進行還原的烷化作用。利 用相同或類似的方《，可以以_種式H Q R 8所示的化合 -30- (27) (27)200418871 物處理式1所示之化合物來製備一種其中R3爲 一 C H2 OR8且R8如上述所定義之式1所示的化合物。 圖表3說明製備式1化合物之方法，此式1化合物中 R 2和R 3可放在一起以形成一個噁唑基的部分。在圖表 3的步驟1是在約0 X：至1 0 0 °C (以約8 0 °C較佳）的 溫度範圍內，於含有NH4C 1的甲醇或水，或一種該二 種溶劑的混合物的存在下，以疊氮化鈉處理式1所示的化 合物，以提供式i所示之化合物。在圖表3的步驟2中， 該式i所示之化合物可以經由傳統的催化的氫化作用來轉 化成式且_所示之相對應的胺。較合適的情況是，此種.氫化 作用是在Η 2氣（1大氣壓）下，利用鈀（1 〇%在碳上 )粉來進行。所產生之式丄_所示之胺可以利用傳統的合成 方法（如：還原的胺化作用）轉化成不同的式丄_所示之化 合物（其中R3爲一CH2NR15R8)。 在圖表3的步驟3中，式1所示之化合物可以藉著下 列方法轉化成式丄_所示之化合物（其中R 2及R 3如圖所 示般地放在一起）：在有或沒有一種酸（如：H C 1 )或 一種 ''路易斯〃 （L e w i s )酸（如：z n C 1 2或 B F 4 E t 3 0 )，或一種鹼（如Na〇Η或TEA)的 存在下’於一種溶劑（如：T H F，一種含氯烴（如： C Η 2 C 1 2或氯苯））中，在約室溫至回流的溫度範圍 內，以一種式 R5— CN，R5— c = N(〇CH3)， R5~C = N (OC2H5) ，R5— C (〇）Cl ，或 R 5 — C〇2 H (其中R 5如上述所定義，但除了 N H 2以 -31 - (28) (28)200418871 外）所示的化合物來處理式i所示的化合物。爲了製備相 對應的化合物（其中R 5爲胺基），可以在約室溫至回流 溫度的範圍內，利用含於甲醇中的醋酸鈉及B r C N來處 理式所示的化合物。或者可依圖表3的第4及第5步驟 來處理式i所示之化合物。在圖表3的步驟4，是在約 0 t至室溫的範圍內，以含於二氯甲烷中的硫羰基二咪唑 處理式5所示之化合物，以得到式2 5所示之化合物。在 圖表3的步驟5中，式2 5所示之化合物是在約0 °C至室 溫的範圍內，於一種溶劑中（如：甲醇或丙酮或該二種溶 劑的混合物），以R 5 — X 1 (其中X 1爲一種鹵化物，如 :溴基或碘基）及一種鹼（如：甲氧化鈉）來處理。 本發明的化合物可以具有不對稱碳原子且因此，本發 明之化合物有不同的鏡像體及非立體異構物等形式的存在 。非立體異構的混合物可根據它們的物理化學相異性，以 內行人士所已知的方法來將混合物分成它們個別的非立體 異構物。例如：可藉著色層分析法或分段結晶法來進行分 離。鏡像體可以藉著與一種適合的光學活性化合物（如： 醇類）反應來將該鏡像體混合物轉化成非立體異構的混合 物，將此非立體異構物再進行分離後將個別的非立體異構 物轉化（即：水解）成相對應的純鏡像體。此種分離作用 也可利用標準的手性Η P L L來完成。這類異構物（包括 非立體異構物相對應的混合物及純鏡像體）的用途也屬於 本發明的一部分。 本發明之化合物其本質上爲鹼性者能夠與不同的無機 -32- (29) (29)200418871 及有機酸形成很多種不同的鹽類。雖然這類鹽類必須爲可 用來給予哺乳動物的藥學上可接受的鹽類，但實際上通常 需先將本發明之化合物以藥學上不能接受之鹽的形式分離 出來，然後，直接藉著一種鹼性作用劑的處理將後者轉化 成游離鹼化合物，接著，再將此游離鹼化合物轉化成一種 藥學上可接受.的酸加成鹽。本發明之鹼化合物的酸加成鹽 可用一種實質上等量之含於水溶性介質或合適之有機溶劑 (如：甲醇或乙醇）中的所選擇的礦物或有機酸來處理該 鹼化合物。再小心地將溶劑蒸發後便可獲得所需要的固體 鹽。該所需要的鹽也可以經由將一種合適的礦物或有機酸 加入含有該游離鹼之有機溶劑中以沈澱出該所需之鹽。. 本發明中那些本質上爲酸性之化合物可與不同的腸離 子形成鹼鹽。用來給予哺乳動物，魚類及鳥類的化合物必 須爲藥學上可接受的。當需要一種藥學上可接受的鹽時， 首先，需先將本發明之化合物以藥學上可接受的鹽形式自 反應混合物中分離出來，然後，直接將此藥學上不可接受 的鹽以類似於上述步驟中的方法轉化成藥學上可接受的鹽 。鹼鹽的範例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類及部分鈉鹽，胺 鹽及鉀鹽。這些鹽都是以傳統方法製備的：。用來做爲製備 本發明之藥學上可接受的鹼鹽的作用劑爲那些可與本發明 之酸性化合物作用以形成非毒性鹼鹽的化學鹼。這類非毒 性鹼鹽包括那些自如下之群體所衍生的非毒性鹼鹽：藥學 上可接受的陽離子如：鈉，鉀，鈣，鎂以及不同的胺陽離 子，等等。這些鹽類可以以一種含有所需要之藥學上可接 -33- (30) (30)200418871 受的鹼的溶液來處理相對的酸式化合物，然後，將所產生 的溶液蒸發至乾燥（以在減壓環境下進行較合適）而製備 得到。或者，也可以將酸性化合物的低鹼性溶液及所需要 的鹼金屬鹼氧化物混合在一起，然後，將所產生的溶液以 上述相同方法蒸至乾燥。在另一種情況中，最好加入化學 計算量的作用劑，以確定可使反應完全並使所需要的最後 產物的產量最多。

本發明化合物對細菌及原蟲病原之抗菌及抗原蟲活性 是以化合物對所指定之人類（分析方法I )或動物（分析 方法I Ϊ及I I I )病原種類之生長的抑制能力來證明的 分析方法I 下列所述的分析方法I是使用傳統的方法及解說准則 。這種分析方法是用來提供化學改良法，以找到能夠阻止 大環內酯化合物之抗藥性機轉的化合物。在分析方法I中 ’有一種細菌菌種的嵌板是用來包含各種不同標的病原的 菌種，其中包括了已被特定出之大環內酯類抗藥機轉的代 表菌種。使用這種嵌板能夠經由藥性強度，抗菌範圍來決 定化學結構與活性間的關係並決定是否需要修正以及結構 元素是否能排除抗性機轉。構成篩選嵌板之細菌病原體列 於下表中。在很多情況下，我們都能取得對大環內酯類化 合物敏感的母菌種以及從母菌種衍變成之對大環內酯化合 物有抗藥性的菌種，並藉著這些菌種而對化合物之抑制抗 藥性機轉的能力有較正確的評估，含有帶著e r m A / -34- (31) 200418871 e r m B / e r m B名稱之基因的菌種對大環內酯類，林 可醯胺類（lincosamides )及鏈克鹼B等抗生素具有抗藥 性。這種抗藥性的產生是基 r R N A分子的修正作用（ 了這三種構造組的結合作用 已有相關說明：①m s r A 流系統的成分，此成分可以 入菌種體內，②me f A/ 的蛋白質，因此，此種膜只 一羥基（m p h )的磷酸化 解可促成大環內酯抗生素的 傳統的聚合酶連鎖反應（P 性的順序來完成。本申請中 .沙克夫等人所著''使用P 定元素〃一文（載於抗菌劑 2562-2566 (19 方法是在微量滴定盤中進行 感受性試驗的進行準則〃-此由國家委員會之臨床實驗 出版；而最低抑制濃度（Μ 些化合物先溶於二甲基亞碾 4 0毫克/毫升之貯存溶液 於E r m甲基酶對2 3 S 甲基化作用）’且因此而阻擋 。有二種類型之大環內醋射流 負責編碼一種葡萄球菌中之射 阻擋大環內酯類和鏈克鹼類進 E負責編碼一種可滲性細胞膜 能流出大環內酯類。藉著2 / 作用或大環內酯（酯酶）的分 去活化作用。菌種的定性可用 C R )技術及/或定出決定抗 所使用的P C R技術是參照J C R來測定紅黴素之抗性的決 及化學療法，4 0 ( 1 1 ) ’ 9 6 )中）來進行的。本分析 ，所得數據是根據抗囷圓盤 第六版；核准標準〃來解釋。 標準（N C C L S )准則負責 1C)是用來比較菌種的。這 (D M S〇）中以製成濃度爲 -35- (32)200418871 菌種命名 大環內酯抗性機制 金黃葡萄球菌1 1 1 6 感受性母體 金黃葡萄球菌1 1 1 7 e r m B 金黃葡萄球菌0052 感受性母體 金黃葡萄球菌1120 er m C 金黃葡萄球菌1032 msrA，mph，酯酶 溶血性葡萄球菌1 〇 〇 6 m s r A，m p h 釀膿葡萄球菌0203 感受性母體 釀膿葡萄球菌1 〇 7 9 er mB 釀膿葡萄球菌1062 感受性母體 釀膿葡萄球菌1 〇 6 1 ermB 釀膿葡萄球菌1064 er mB 缺乳鏈球菌1 〇 2 4 感受性母體 缺乳鏈球菌1023 ermB 肺炎鏈球菌1 〇 1 6 感受性 肺炎鏈球菌1 〇 4 6 ermB 肺炎鏈球菌1 〇 9 5 ermB 肺炎鏈球菌1 1 7 5 m e f E 肺炎鏈球菌〇 〇 8 5 感受性 嗜血性流行感冒菌〇 1 3 1 感受性 卡他莫拉菌0040 感受性 卡他莫拉菌1 〇 5 5 紅黴素中間物質抗性 大腸菌0 2 6 6 感受性 -36- (33) (33)200418871 分析方法I I是用來測定對出血敗血性巴斯德氏桿菌 的活性而分析方法I I I是用來測定對溶血性巴斯德氏桿 菌的活性。

分析方法I I 這種分析方法是以微升格式的液體稀釋方法爲基礎。 將單一群落的出血敗血性巴斯德氏菌（5 9 A 0 6 7菌種 )接種以5毫升的腦心浸劑肉汁中。將1毫克化合物溶於 1 2 5微升的二甲基亞硕中（D M S〇），以製備受測化 合物，再以未經接種的Β Η I肉汁製備受測化合物的稀釋 液。以對半的連續稀釋法稀釋受測化合物，其濃度範圍從 2 0 0 μ g / 至0 . 0 9 8 // g / 4。將接種有出血敗 血性巴斯德氏菌的Β Η I以未經接種的Β Η I肉汁稀釋以 得到每2 0 0 // 1帶有1 〇 4個細胞的懸浮液。將Β Η I 細胞懸浮液與受測化合物的個別連續稀釋液混合並且在 3 7 °C下培養1 8小時。最低有效抑菌濃度（Μ I C )是 指與未經接種的對照組比較時可完全（1 〇 〇 % )抑制出 血敗血性巴斯德氏菌生長的化合物濃度。

分析方法I I I 這種分析是以瓊脂稀釋法爲基礎利用 '、史提爾斯複製 器〃 （Steers Replicator )來進行。將從瓊脂盤分離出來 的2至5個菌落接種到Β Η I肉汁中。在3 7 °C下，一邊 搖動（2 0 0 r p m ) —邊過液培養。第二天早上，將已 -37- (34) (34)200418871 完全長好之事先培養的溶血性巴斯德氏菌接種至3毫升的 新鮮BHI肉汁中。在37 t：下，一邊搖動（200 r p m ) —邊培養。將適量的化合物溶解於乙醇中然後進 行對半的連續稀釋。將2毫升之經過連續稀釋的溶液與 1 8毫升之已溶化的Β Η I瓊脂混合然後使之固化。當接 種的巴斯德氏菌培養達到0 · 5 ''麥克法蘭度〃 （Me

Farl and )標準密度時，利用 ''史提爾斯複製器〃將大約 5微升的溶血性巴斯德氏菌培養液接種至含有不同濃度之 受測化合物的Β Η I瓊脂盤中，並在3 7 t下培養1 8小 時。這些受測化合物的起始濃度爲1 0 0〜2 0 0 // g / 4。最低的有效抑菌濃度是指在與未經接種的對照組比較 時能夠完全:（1 0 0 % )抑制出血性巴斯德氏菌生長的化 合物濃度。 式（1 )所示之化合物的體內活性可經由內行人士所 熟知的傳統保護動物的硏究方法來進行，而這通常是以老 鼠爲硏究對象。 使用的老鼠一開始時便分配到不同的籠子中（每個籠 子1 0隻），在使用前先讓它們適應新環境至少4 8小時 。接著，在動物腹腔內接種0 · 5 的3 X 1 0 3 C F U /4的帶菌懸浮液（巴斯德出血敗血性桿菌5 9 A 〇 〇 6 菌種）。每個實驗都有至少3組的未經給藥的對照組，一 組以0 · 1倍的挑戰菌量處理過，第2組以1倍（1 X ) 的挑戰菌量處理過的實驗組，也可以使用以1 0倍（1 〇 X )的挑戰菌量處理過的動物。通常，硏究中的所有老鼠 -38- (35) (35)200418871 都在3 0〜9 0分鐘內接受接種，尤其是在使用一種可以 重覆使用的注射針（例如：、、康威〃 （Conwell )注射針 )時。在接種挑戰開始的3 0分鐘後便給予第一種治療化 合物。假如沒有辦法在實驗開始的3 0分鐘內接種完所有 的動物則可能需要第二個人開始給予動物化合物。給藥的 途徑爲皮下注射或者口服給予。將經皮下給予的劑量注入 頸後的鬆弛皮膚下方，而口服給予的劑量則經由餵食針管 給予。不管是皮下注射或口服給予的劑量都是每隻老鼠 〇 · 2毫升。這些化合物是在接種挑戰後3 0分鐘，4小 時’和2 4小時時分別給予的，每一組實驗都包括一組已 知效果且以相同途徑給予的對照組化合物。每天都必須觀 察這些動物並且記錄下每組的存活數。持續觀察這些接受 出血敗血性巴斯德氏菌接種的動物9 6小時（4天）。 P D 5 〇是一個計算得到的劑量，在此劑量的測試化 合物可保護一組老鼠中的5 0 %免於因細菌感染而死亡， 而此種細菌感染在無藥物處理時會是致病感染。 在治療細菌性及原蟲類感染時，式（1 )所示之化合 物及其藥學上可接受的鹽類（以下稱爲 '活性化合物〃） 可以以口服、注射、局部或肛門等途徑給予。一般而言， 這些化合物最適合的給予情況爲··約每天，每公斤體重 0.2毫克至約200毫克的劑量，這些劑量是以一次或 分次給予（即：每天給予1 - 4次。當然，給藥的情況也 會因受治療之動物的種類，體重，治療情況以及所選的給 藥途徑不同而有所改變，但是，以約4毫克/公斤/天至 -39· (36) (36)200418871 5〇毫克/公斤/天的劑量最爲理想。然而，此範圍也會 因治療的動物種類（哺乳類魚類或鳥類）對該藥物的個別 反應及所選擇的劑型以及給藥時間的長短，間隔時間長短 而有所不同。有些情況下，給予的劑量低於前述範圍之下 限劑量時仍會有超過適當劑量的情形，而某些情況時即使 用較大劑量也不會導致有害的副作用，但是這種較大劑量 最好是在一天內分多次給予。 這些活性化合物可以經由上述所指的途徑單獨或與藥 學上可接受的載體或稀釋劑混合以單一或多次劑量的形式 給予。更詳細的說：這些活性化合物可以以很多不同的劑 型給予’如：可以與不同之藥學上可接受的惰性載體給合 以錠劑.，膠束劑，菱形片，藥錠片，硬式糖片.，粉末，噴 霧劑’軟膏，藥膏，栓劑，膠凍膏，膠狀膏，漿糊狀軟膏 ，乳液，油膏，水溶性懸浮液，注射溶液，酊劑，糖漿劑 及其類似物等劑型給予。這些載體包括：固體稀釋劑或塡 充劑，無菌水溶性介質和不同的非毒性有機溶劑等等。還 有’口服藥學組成物的成分可以適當的加以甜味或芳香劑 。一般而言，活性化合物在此類劑型中的濃度爲重量百分 比 5 · 0% 至 70%。 用於口服給予時，錠劑可以含有不同的賦形劑，例如 :微結晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈉，磷酸二鈣和甘胺酸 ，同時也可以使用不同的解析劑，如：澱粉（較合適的爲 玉米，馬鈴薯，芡粉），藻阮酸和一些矽酸鹽複合物，一 起使用的還有顆粒黏合劑，例如：聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖 - 40- (37) 200418871 ，明膠和金合歡膠。另外，潤滑劑在製造銳 ，潤滑劑有，如：硬脂酸鈉，月桂硫酸鈉和 的固體組成物也可以做爲膠束塡充物。較適 的物質包括：乳糖，牛奶糖及高分子量的聚 口服方式給予水溶性懸浮液和酊劑時，活性 不同的甜味劑，芳香劑，著色劑或染色劑一 時也可使用乳化劑，懸浮劑以及稀釋劑如： 二醇，甘油和其它不同種類的結合劑。 當以注射方式給予時，可以使用含有活 麻或花生油溶液或使用水溶性的丙二醇。必 溶液需有合適的緩衝液（以ρ Η大於8較佳 釋液必須維持在等張，水溶性溶液適合靜脈 液則適合動脈，肌肉和皮下注射。這些製劑 須在內行人士所熟知的製藥的無菌標準狀況 另外，也可以局部給予本發明的活性化 照製藥的標準，製成軟膏，凍膏，膠狀膏， 藥布，油膏及其類似物來給予。 當給予非人類的其它動物（如：牛或家 活性化合物放在動物飼料或飮料組成物中口 此種活性化合物也可以脂質體遞送系統 小單一薄片束泡，大型單一薄片束泡和多薄 體可以從不同的磷脂製得，例如：膽固醇， 酿膽驗。 這些活性化合物可使用可溶性聚合物做 劑上也很有用 滑石粉。類似 合做爲連接物 乙二醇。當以 化合物可以與 起使用。需要 水，乙醇，丙 性化合物的芝 要時，這些水 )，而液體稀 給予，油性溶 的水溶液都必 下製造。 合物，這是依 漿糊狀膏，貼 畜）時，可將 服給予。 給予，例如： 片束泡。脂質 硬脂胺或磷脂 爲藥物的載體 -41 - (38) (38)200418871 。這些聚合物包括：聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥 丙基甲烯丙基醯胺，苯基，聚羥乙基同冬醯胺一酚，或以 棕櫚醯剩餘物取代的聚氧化乙烯-聚賴胺酸。另外，這些 活性化合物也可以於體內與一種可以抗分解的聚合物結合 來達到控制藥物釋放率的效果，例如：聚乳酸，聚乙二酸 ，聚乳酸和聚乙二酸的共聚物，聚ε己內酮，聚羥基丁酸 ，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃聚醯化氫，以及水凝膠 的交叉型或二親型阻斷共聚物。 【實施方式】 下列實.施例進一步說明本發明的方法和中間產物。必 須了解的是本發明並不侷限於下列提供之實施例的特定細 節。 表1 實施例1 一 1 8的化合物具有下列之通式t，其中所 帶有的R取代基則列於下表中。這些化合物是依下列製備 方法1 — 6的說明來加以製備的。在下表中還列出最後產 物的產量和質譜（、、質譜〃）數據。

-42- (39) (39)200418871 實施例 R取代基 製備方法 產量 質譜 1 正-丁胺基 1 6 7% 835 2 丙胺基 2 15% 82 1 3 甲氧基乙胺基 1 2 7% 836 4 二甲胺基 1 8 7% 806 5 環丙胺基 1 5 9% 8 18 6 嫌丙基胺基 2 5 3% 8 18 7 咪唑-1 -基 3 48% 82 9 8 2,2,2-三氟基乙胺基 2 19% 860 9 雙（2-羥乙基）胺基 4 5 8 % 8 66 10 雙（2-甲氰基乙基）胺基 1 4 9% 8 9 5 11 2 -羥基乙硫基 5 8 3 % 840 12 毓基 6 13% 7 95 13 4-甲基咪唑-卜基 3 4 5% 843 14 2-丙炔基胺基 2 43% 8 16 1 5 二烯丙基胺基 2 4 1 % 858 16 1 ; 2，3 -三唑-1 -基 4 4 0% 83 0 17 2 -甲基咪唑-1 -基 3 2 1 % 843 18 1 , 2，4 -三唑-1 -基 4 6 7% 835 表1的製備方法 製備方法1 將根據上述方法A所製備的式1所示之化合物2 5〇 -43- (40) (40)200418871 〜500毫克（其中X爲一 N (CH3) CH2 —，R1爲 羥基，且R 4爲氫）溶於1〜2毫升之胺中（此爲相對應 於上述表1中所指之R基團的胺）。加入一催化量（2 0 毫）的吡錠氫氯酸鹽並將溶液加熱至5 0〜7 5 °C約2至 5天。利用5 0毫升之飽和N a HCO 3驟冷該反應物以 促成反應。以3 x5 0毫升 CH2C 12萃取該有機層 並於N a 2 S〇4上乾燥之。過濾之並將過濾液加以濃縮 ，乾燥後可產生一種粗的油或固體。於一矽膠分析柱（ 1.5 〜4% Me〇H/CHCl3，0.2% Ν Η 4〇Η )上進行進一步的純化作用以產生最後的胺基 醇產物。 製備方法2 將根據上述方法Α所製備的式1所示之化合物2 5〇 〜5 00毫克（其中X爲一 N (CH3) CH2—，R1爲 羥基’且R 4爲氫）溶於1〜2毫升之胺中（此爲相對應 於上述表1中所指之R基團的胺），並置於一有封口的管 中。加入一催化量（2 0毫）的吡錠氫氯酸鹽並將溶液加 熱至4 0〜7 5 °C約4至8天。利用5 0毫升之飽和 N a H C〇3驟冷該反應物以促成反應。以3 x 5 〇毫升 CHsC I2萃取該有機層並於Na2S〇4上乾燥之。過 濾之並將過濾液加以濃縮，乾燥後可產生一種粗的油或固 體。於一矽膠分析柱（1· 5〜4% M e Ο Η / CHCl3，〇 · 2% NH4〇H)上進行進一步的純 -44 - (41) (41)200418871 化作用以產生最後的胺基醇產物。 製備方法3 將根據上述方法A所製備的式1所示之化合物3 0〇 晕:克（其中X爲—N (CH3) CH2 -，R1爲羥基，且 R4爲氫）溶於2 — 4毫升之Me 〇H/H2〇中。在此 溶液中加入相對應於上述表1中所指之r基團的咪唑試劑 (2 5克當量）中及一催化量（2 〇毫克）的_錠氫氯酸 鹽。將此反應混合物在4 5 — 5 0 °C下回流3至4天。以 飽和N a H C〇3.驟冷該反應物，並以3 X 3 :0 0毫升 C' Η 2 C 1 2萃取之，再於ν a 2 S〇4上乾燥之，過濾後 ’將它濃縮成一種固體。.將該固體再次溶解於E t〇A c 中並以3 xl 5 0毫升2N Na〇Η淸洗以移除多餘的 咪唑。於矽膠分析柱（2 — 4 % M e〇H / C H C 1 3 ’ 〇 · 2 % Ν Η 4〇Η )上進行進一步的純化作用以產 生該產物。 製備方法4 將根據上述方法A所製備的式1所示之化合物2 0 〇 〜500毫克（其中X爲一 N (CH3) CH2 —，R1爲 羥基，且R 4爲氫）溶於1 一 2毫升之2 -丙醇或甲醇中 。在此溶液中加入過量之作用劑及一催化量（2 0毫克） 的吡錠氫氯酸鹽。將此溶液加熱至4 0至7 5 t約2至7 天。將該反應物濃縮成一種粗產品。於矽膠分析柱（2 — -45- (42) (42)200418871 4 % Me〇H/CHCl3，0.2% N Η 4 Ο Η ) 上進行進一步的純化作用以產生最後的胺基醇產物。 製備方法5 將根據上述方法A所製備的式i所示之化合物1 8 0 毫克（其中X爲一N (CH3) CH2 —，R1爲羥基，且 R 4爲氫）溶於2毫升的苯中。在此反應物中加入過量的 K 2 C〇3及硫醇〇 · 5毫升。將混合物在室溫下攪拌。 以1 0 0毫升之飽和N a H C〇3驟冷該反應物，並以3 X 2 0毫升 C Η 2 C 1 2萃取之，再於N a 2 S〇4上加 以乾燥，過濾後，將它濃縮成一種固體。於一矽膠分析柱 (2 % M e 〇 H / C H C 1 3 ， 〇 . 2 % Ν Η 4 Ο Η )上進行進一步的純化作用，以產生最後產物。 製備方法6 將根據上述方法Α所製備的式3所示之化合物1 1 5 毫克（其中X爲一 N(CH3) CH2 —，R}爲羥基，且 R 4爲氫）溶於3毫升的乙醇中。在此反應物中加入過量 的硫醇。將混合物加熱至5 0 °C持續4小時。以1 〇 〇毫 升之飽和N a H C 0 3驟冷該反應物，並以3 X 2 5毫升 C Η 2 C 1 2萃取之，再於N a 2 S〇4上加以乾燥，過濾 後，將它濃縮成一種固體。於一矽膠分析柱（2 % Me〇H/CHCl3，〇 · 2% NH4〇H)上進行 進一步的純化作用，以產生最後產物。 -46- (43) (43)200418871 下列實施例1 9〜3 5說明具有下列式1所示之一般 構造的化合物的製備方法（其中R是如實施例中所定義的

實施例1 g 將含有甲基炔丙醚（〇 · 42 1克，6毫莫耳）的 T H F溶液（5 ,毫升）在0 °C下加入一含有甲基鎂化溴的 E t2 (3 . 0M’ 1 · 7毫升）溶液中。在〇°C下攪拌 6小時後，於室溫下，加入一含有4 〃 一去氧基一 4 〃 — 酬基一9 一去酮基一9 a —氮雜一 9 a —甲基—9 a -高 紅黴素A (〇 . 224克，0 · 3毫莫耳）的DME ( 1 0毫升）溶液中。在室溫下攪拌1小時後，以水（5 0 毫升）及E t 0 A c ( 5 0毫升）稀釋該反應混合物。分 離後，以E t 0 A c ( 3 X 3 0毫升）淸洗水溶液層。以 飽和之碳酸氫鈉水溶液（4 0毫升）及鹽水（4 0毫升） 淸洗該合倂的有機萃取液，並於N a 2 S 0 4上加以乾燥 再於真空下進行濃縮。以Me〇Η—CHC12— ΝΗ4〇Η(6:93. 5:0.5 至 8:91.5: 〇 · 5)進行矽膠層析法，以產生〇 · 09 5克（產量 3 9 % )之式7所示的化合物，其中R爲3 —甲氧基一 1 — -47- (44) (44)200418871 一丙炔基：MS :817 (API)。 實施例2 0 將含有1—二甲胺基一 2 -丙炔（0 . 499克，6 耄旲耳）的THF溶液（5毫升）在0°C下加入一含有甲 基鎂化溴的E t 2〇（3 · 0 Μ，1 · 7毫升）溶液中。 在0 °C下攪拌6小時後，於室溫下，加入一含有4 〃 一去 氧基一 4〃 一酮基一9 一去酮基一9 a —氮雜一 9 a —甲 基一 9 a -高紅黴素A ( 〇 · 2 2 4克，0 · 3毫莫耳） 的D Μ E溶液（1 〇毫升）中。在室溫下攪拌1小時後， 以水（50毫升）及Et〇Ac (40毫升）稀釋該反應 混合物。分離後，以E t〇A c ( 3 X 3 0毫升)淸洗水 溶液層。以飽和之碳酸氫鈉水溶液（4 0毫升）及鹽水（ 5 0毫升）淸洗該合倂的有機萃取液，並於N a .2 S〇4 上加以乾燥再於真空下進行濃縮。以M e Ο Η. -CHC12 — ΝΗ4〇η (6 : 93 · 5 : 0· 5 至 10 :8 9 · 5 : 0 · 5 )進行矽膠層析法，以產生 0· 093克（產量37%)之式所示的化合物，其中 R爲3 —甲氧基一 1 一丙炔基：MS : 831 (API) 實施例2 1 在一10°C 下，將 KHMDS (1 · 2〇克，6 · 0 毫莫耳）加入一種含有四氟硼酸三甲基銃（1 . 〇3克， -48- (45) (45)200418871 6 · 3毫莫耳）的THF溶液（40毫升）中。在〇°C以 下的温度攪拌〇 · 5小時後，將反應瓶冷卻至一 7 8 t：， 並加入一種含有式I V所示之化合物（其中X爲 一 N (CH3) CH2 —且R13爲苄氧基羧基）2 . 60 克（3毫莫耳）的DME溶液（10毫升）。0 · 5小時 後，以一飽和的氯化銨水溶液（4 0毫升）及E t 0 A c (5 0毫升）稀釋該反應混合物。分離後’以E t〇A c (3 x 3 〇毫升）淸洗水溶液層。以鹽水（4 0毫升）淸 洗合倂的有機層，再於N a 2 S〇4上乾燥之並於真空下 濃縮之。以 M e 〇 Η - C Η 2 C 1 2 — Ν Η 4 〇 Η ( 2 ·· 97·6:〇·4至4:95·5:〇·4)進行矽膠層 析法以產生.〇 . 8 3 4克（產量32 % )之式1所示的化 合物（其中X爲—N (CHs) CH2 —且R13爲苄氧基 羰基）：M S : 8 8 1 ( A P I )。環氧化物部分的構造 如上述圖表2之方法B提供的環氧化物部分。 實施例2 2 將LiAlH4 (1 · 〇M，2 . 1毫升）〜滴滴地 加入含有實施例2 1所示之化合物（0 · 1 0 1克， 〇.115毫莫耳）的DME(3毫升）溶液中。10分 鐘後，依序以水（0.044毫升）’15% Na〇H 溶液（0 · 044毫升），及水（〇 · 132毫升）處理 該反應混合物，然後在室溫下攪拌0 · 5小時’以 E t〇A c ( 2 0毫升）及水（2 〇毫升）稀釋該混合物 -49- (46) (46)200418871 。分離後，以E t〇A c ( 3 χ 3 0毫升）萃取水溶液層 。以一飽和的碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）及鹽水（6 0 毫升）萃取該合倂的有機萃取液，再於N a 2 S〇4上加 以乾燥，並於真空下濃縮之。以M e〇Η — C Η 2 C 1 2 — ΝΗ4〇Η(3:96·5:0·5Μ3·5:95: 〇 · 5 )進行矽膠層析法以產生一種中間產物〇 . ο 4 2 克（產量 49%) :MS:749 (API)。 將鈀催化劑（0 · 0 7 5毫克，1 〇 % P d / C ) 加入一含有上述之中間產物（〇 · 1 5 1克，0 . 2 0 2 毫莫耳）及甲醛（0 . 17毫升，2 · 02毫莫耳）的甲 醇溶液（2 0毫升）。以氫（5 0 p s i )淸洗並充滿該 反應瓶並在室溫下摇動· 2 4小時。經由 '' 塞里特τ M 〃 （

CeliteTM )過濾該反應混合物並於真空下加以濃縮。以己 烷一丙酮一正一丙醇一 NH4〇H (1〇〇 :1〇 : 3 : 0 · 5至5 0 : 1 0 : 3 : 0 · 5 )進行矽膠層析法，以 產生0 · 098克（產量64%)之4〃 S —甲基一 9一 去酮基一9 a —氮雜—9 a —甲基一 9 a —高紅黴素A : MS: 7 63 (API)。 實施例2 3 在0 °C下，將含有乙炔基鎂化溴（0 . 5 Μ， 40 · 2毫升）的THF溶液加入一含有4〃 一去氧基一 4"—酮基一9 —去酮基—9 a —氮雜一9 a —甲基一 9a —高紅黴素A (1 · 〇克，1 · 34毫莫耳）的 -50- (47) (47)200418871 D Μ E ( 5 0毫升）溶液中。在0 t下，攪拌〇 · 5小時 後，以一飽和的碳酸氫鈉水溶液（1 0 0毫升）及 E t〇A c ( 1 〇 〇毫升）稀釋該反應混合物。分離後， 以E t〇A c ( 3 X 1 0 0毫升）淸洗該水溶液層。以〜 飽和的碳酸氫鈉水溶液（1 〇 〇毫升）和鹽水（1 〇 〇毫 升）淸洗該合併的有機卒取液，並於N a 2 S〇4上乾燥 之’再於真空下加以濃縮。以M e〇Η — C Η 2 C 1 2〜 Ν Η 4〇Η ( 4 : 9 5 · 5 : 0 · 5 )進行矽膠層析法以 產生0 · 089克（產量9%)之式7所示之化合物，其 中R爲乙炔基：M S : 7 7 4 ( A P I )。 實施例2 4 v 在一 78°C 下，將 BuLi (2.5Μ，1·〇8 毫 升）加入一含有Ν -甲基吡咯（〇 · 217克，2 · 68 毫莫耳）的T H F溶液（5毫升）中。將此溶液溫至室溫 並超過2小時，然後在室溫下，經由一個小管將此溶液加 至一個含有MgC 12 (0 · 38克，4 · 02毫升）及 T H F ( 5毫升）的錐瓶中。在室溫下1小時後，將一含 有4〃 一去氧基—4〃 一酮基一 9 —去酮基—9 a -氮雜 —9a—甲基一 9a —高紅黴素a (〇· 200克， 〇 · 26 8毫莫耳）的THF溶液（2毫升）加入其中， 並在室溫下繼續攪拌4 5分鐘。以一飽和的碳酸氫鈉水溶 液（5 0毫升）及e t 0 A c ( 5 0毫升）稀釋該反應混 合物。分離後，以E t〇A c ( 3 X 5 0毫升）淸洗該水 -51 - (48) (48)200418871 溶液層。以一飽和的碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）和鹽水 (5 0毫升）淸洗該合倂的有機萃取液，並於 N a 2 S〇4上乾燥之，再於真空下加以濃縮。以 Me〇H— CH2C12 — NH4〇H (1 : 98 : 1 至 8 :91 : 1)進行矽膠層析法以產生〇 . 032克（產量 1 4 % )之式所示之化合物，其中R爲1 一甲基一 2 — 吡咯基：MS:829 (API)。 實施例2 5 在—78°C 下將 BuLi (2 · 5M，2 · 15 毫升 )加入一含有N —甲基咪唑（〇 · 440克，5 . 36毫 莫耳）的T H F ( 5毫升）溶液中。將溶液加溫至室溫並 持續超過一小時，然後，在室溫下，經由一個小管將此溶 液加入一個含有M g C 1 2 ( 〇 · 6 3 7 4克，6 · 6 9 毫莫耳）及T H F ( 5毫升）的錐瓶中。在室溫下2小時 後，將一含有4〃 一去氧基一 4〃 —酮基—9 —去酮基一 9 a —氮雜一9 a —甲基一 9 a -高紅黴素A ( 0 · 2〇0克，〇.268毫莫耳）的DME溶液（2毫 升）加入其中，並於室溫下繼續攪拌4 5分鐘。以一飽和 的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及EtOAc (50毫升 )稀釋該反應混合物。分離後，以E t〇A c ( 3 X 5 〇 毫升）淸洗該水溶液層。以一飽和的碳酸氫鈉水溶液（ 5 0毫升）及鹽水（5 0毫升）淸洗該合倂的有機萃取液 ，並於N a 2 S〇4上乾燥之，再於真空下加以濃縮。以 -52- (49) (49)200418871

Me〇H — CH2Cl2 — NH4〇H(l:98:l至8 :91 : 1)進行層析法，以產生〇 · 042克（19% 產量）之式1所示之化合物，其中R爲1 一甲基一 2 一咪 唑基：MS: 830 (API)。 實施例2 6 將氧化銷（0 . 076克，〇 . 335毫旲耳）加入 一種含有於實施例2 0中所製備之未純化的化合物（ 0 · 3 6 0克）的異丙醇溶液（4 0毫升）中。以氫（ 5 0 p s 1 )沖洗並將之充滿該反應瓶並於室溫下搖動 2 4小時。經由、、塞里特τ M ( CeliteTM ) 〃過濾部分該反 應混合物並於真空下濃縮該過濾液’以產生式-所示之化 合物，其中R爲3 —二甲胺基一 1 一丙烯基：MS : 8 3 3 (API)。 實施例2 7 將氧化鉑（〇 · 076克，〇 · 335毫莫耳）加入 由實施例2 6所剩餘的溶液中再以氫（5 0 p s i )沖洗 並將之充滿該反應瓶，然後在室溫下搖動9 6小時。經由 ''塞里特TM (CeliteTM) 〃過濾該反應混合物並於真空下 濃縮之。以 Me〇H — CH2C12 — NH4〇H (1 : 9 8 : 1至8 : 9 1 : 1 )來進行矽膠層析法，以產生 ◦ •027克（產量5%)之式所示的化合物，其中R 爲3 —二甲胺基丙基：MS: 835 (API)。 -53- (50) (50)200418871 實施例2 8 將氧化鉑（0 . 076克，〇 · 335毫莫耳）加入 一種含有於實施例1 9所製備之未純化的化合物（ 0 · 400克）的異丙醇溶液（40毫升）中。以氫（ 5 0 p s i )沖洗再將之充滿該反應瓶，然後在室溫下搖 動9 6小時。經由 ''塞里特τ M 〃過濾該反應混合物並於 真空下濃縮該過濾液。式所示的化合物，其中R爲3 -甲氧基—1 一丙烯基：M S : 8 1 9 ( A P I.)。 實施例2 g 將氧化舶（〇 · 〇 7 6克，〇 · 3 3 5毫莫耳）加入 一種由實施例2 8所剩餘的溶液中再以氫（5 0 p s i ) 沖洗並將之充滿該反應瓶，然後在室溫下搖動9 6小時。 經由、塞里特7^4 (CeliteTM) 〃過濾該反應混合物並於真 空下濃縮之。以Me〇H— CH2C 12 — NH4.〇H (1 :98 : 1至8 : 91 : 1)來進行矽膠層析法，以產生 〇· 119克（產量21%)之式：L_所示的化合物’其中 R爲3 —甲氧基丙基：MS : 822 (API)。 實施例3 0 在0°C下，將丙炔鋰（1 · 865克，8 . 03毫莫 耳）加入一個含有MgBr ，〇Et (2 · 28克， 8 · 84毫莫耳）之DME (5毫升）溶液中。在〇°c下 -54- (51) (51)200418871 六小時後，將一含有4〃 一去氧基一 4〃 一酮基一 9 —去 嗣基一 9 a -氣雜—9 a —甲基一 9 a —局紅徽素a的 D Μ E ( 2毫升）溶液加入其中，並於〇 t：下繼續攪拌1 小時，再於室溫下，繼續攪拌0 · 5小時。以一飽和的碳 酸氫鈉水溶液（75毫升）及EtOAc (75毫升）稀 釋該反應混合物。分離後，以E t〇A c ( 2 X 7 5毫升 )淸洗該水溶液層。以一飽和的碳酸氫鈉水溶液（7 5毫 升）及鹽水（7 5毫升）淸洗該合倂的有機萃取液.，並於 N a 2 S〇4上乾燥之，再於真空下加以濃縮。以 MeOIi— CH2CI2 — NH4OH (1 * 98 : 1 至 8 :9 : 1 )進行層析法，以產生〇 · 〇 9 9克（產量1 9 % )之式所示之化合物，其中R爲1 -，丙炔，此爲一種 異構物的混合物：M S : 7 8 8 ( A P I )。 實施例3 1 在0 °C下，將一種含M e M g B r的E t 2 ◦溶液（ 1·7毫升，5.1毫莫耳，3·〇Μ Et2〇溶液） 加入一種含4〃 一去氧基一 4〃 —酮基一 9 一去酮基一 9a —氮雜一9a-甲基一 9a—高紅黴素A (〇·· 59 克’ 0 · 79耄旲耳）的THF溶液（20毫升）。將此 泥狀物在0 t下攪拌1小時並慢慢加暖至室溫。3小時後 ，以N H 4 C 1之飽和溶液（丨〇毫升）將該反應物驟冷 。於真空器中，在一個旋轉的蒸發器上移除該有機溶劑。 以一飽和的N a H C〇3溶液將剩餘水溶液的ρ η値調至 -55- (52) (52)200418871 9 . 5 ’接著再加入醋酸乙酯（3 0毫升）。分離後，以 醋酸乙酯（2 X 3 0毫升）萃取該水溶液層。以鹽水淸洗 合倂的有機萃取液，並於硫酸鎂上加以乾燥並加以濃縮後 提供粗產物。於矽膠上，以M e〇H / C H C 1 3 / ΝΗ4〇Η(4: 95. 9:0·1)爲洗提液進行層析 純化法，以提供2 4 0毫克（0 · 3 1 5毫莫耳，產量 40%)之4〃 R —甲基一 9 —去酮基—9 a —氮雜一甲 基一 9 a —高紅黴素A (此爲式7所示之化合物，其中R 是帶有特定的R構型的甲基），此爲一種白色固體： FABMS ： m/e 763(MH + )〇 實施例3 2 根據實施例3 1的步驟，使4 〃 一去氧基一 4 〃 一酮 基一 9 一去酮基—9 a -氮雜—9 a —甲基一 9 a —高紅 黴素A (299毫克0 · 403毫莫耳）及苯基鎂化溴（ 0.8 7毫升，2.61毫莫耳，3.0M THF溶液 )進行反應以產生74毫克（0 . 09毫莫耳，產量22 % )之式：L所示之化合物，其中R爲苯基：FABMS : m/e 8 2 5 ( Μ Η + )。 實施例3 3 根據實施例3 1的步驟，使4 〃 —去氧基一 4 〃 一酮 基—9 一去酮基一 9 a -氮雜一9 a -甲基一 9 a —高紅 黴素A (482毫克，0 · 646毫莫耳）及乙烯基鎂化 -56- (53) 200418871 溴（4.2毫升，4·2毫莫耳，1.0M THF溶液 )進行反應以產生13 3毫克（Ο . 172毫莫耳，產量 2 6 · 6 % )之式1_所示之化合物，其中R爲乙烯基： F A B M S ： m / e 7 7 4 ( Μ Η + )。 實施例3 4 根據實施例3 1的步驟，使4 〃 —去氧基一 4 〃 —酮 基—9 一去酮基一 9 a -氮雜—9 a —甲基一 9 a —高紅 黴素A ( 4 9 4毫克，〇 · 6 6 2毫莫耳）及苄基鎂化氯 (4 · 4毫升，4· 4毫莫耳，1 . 〇M THF溶液） 進f了反應以產生30毫克（0 · 17 2毫克，產量5 · 4 v % )之式：所示之化合物，其中R爲苄基：F A B M S : m / e 8 3 9 ( Μ Η + )。 實施例3 5 將TMSCN (220毫升，1 · 64毫莫耳）加入 含有4〃 一去氧基一 4〃 一酮基一 9 一去酮基—9 a -氮 雜一 9a —甲基一9a -高紅黴素A (602毫克， 0 · 806毫莫耳）的氯仿溶液（8毫升）中，接著，再 加入Zn 12 (13毫克，0 · 04毫莫耳）。在室溫下 ’將此反應混合物攪拌3 0分鐘，再加入1 0 % K 2 C〇3水溶液（1 〇毫升）。以鹽水淸洗有機層，並 於M g S 0 4上乾燥之然後於真空器中加以濃縮以產生粗 產物。以 CHCI3 — Me〇H — NH4〇H (97 : 3 -57- (54) 200418871

的式：L :〇· 1 )爲洗提液於矽膠上進行層析法’以產生 94 · 4毫克（0 · 122毫莫耳，產釁15%) 所示之化合物，其中R爲氰基，此爲一種白色固體 F A B M S ： m / e 774 (MH + )。 。在下 下列圖表說明表2中所指之化合物的製備方& 列圖表中，Cb z代表苄氧基羰基。

參考上列圖表，將式I所示之化合物（2 0 · 22 · 7毫莫耳）溶於氯仿（15〇毫升）中，接 入甲醛（5 · 1毫升之37%溶液，68 · 1毫莫 甲酸（2 · 8毫升，74 · 9毫莫耳）。將所產生 加熱至6 0 °C —整夜以提供式t所示之化合物。將 合物倒入水（1 50毫升）及二氯甲烷（50毫升 0克， 著再加 耳）及 的溶液 反應混 )中0 -58- (55) 200418871 以水（1 5 0毫升）淸洗一次有機層 一起，加入5 N之N a〇Η溶液以調 二氯甲烷（3 xl 00毫升）萃取該 倂的有機層，並於硫酸鎂上乾燥之， 機溶劑以產生式[所示之化合物（1 °MS(TS)m/z 895。 將式i所示之化合物1 - 2克溶 中，接著，再加入KI (10克當量 指之R基團的胺（1 0克當量）。經 應時間後，以水（1 0毫升）稀釋該 CH2C l2(3xl 5毫升）萃取 的有機層，並於N a 2 S〇4上乾燥 析法加以純化，以提供帶有表2中所 所不之化合物。 並將水溶液層合倂在 整溶液之p Η値。以 產物。以鹽水淸洗合 再於真空器中移除有 9 · 6 克，9 6 % ) 於甲醇（1 0毫升） )及相對於表2中所 過下表中所指定之反 反應混合物並以 之。以鹽水淸洗合倂 之，過濾後以閃蒸層 指之R基團的式10 -59 - (56)200418871 表2 實施例 R 反應時間 產量 質譜 (小時） (%) 3 6 烯丙基胺基 24 29 8 18 3 7 丙胺基 48 42 820 3 8 異丙胺基 Ί1 44 820 39 環丙胺基 48 33 8 18 40 異丁胺基 48 43 834 4 1 二級- 丁胺基 72 3 8 8 34 42 二甲胺基 2 4 3 5 806 43 三甲亞胺基 24 30 8 1 8 44 丁胺基 48 34 834 4 5 二乙胺基 168 44 834 46 乙胺基 48 3 1 8 06 47 N-乙基甲胺基 48 36 820 47(a) 吡咯烷基 96 60 8 3 2.7 47(b) 哌啶基 96 60 8 4 6.7 47(c) 3,4-二氟基苄胺基 48 18.7 904.8 47(d) 4-甲氧基苄胺基 48 17.1 898.5 47(e) 4-三氟甲基苄胺基 48 44.8 93 6.7 47(f) 苯胺基 120 3 1 8 6 5.7 47(g) 4 -氟基苄胺基 60 30 8 8 6.7 47(h) 3 -氟基苄胺基 48 42.8 8 8 6.7 47⑴ 2 -氟基苄胺基 48 55.8 8 8 6.7 -60- (57)200418871 47(j) 2，4 -二氟基苄胺基 48 4 1.4 904.1 47(k) 2 5 5 -二氟基苄胺基 48 33.7 904.1 47(1) 三氟基苄胺基 48 44.4 904.1 47(m) 1-(4-氟苯基)哌嗪 48 25.9 941.1 47(n) 2-三氟甲基苄胺基 48 4 1.6 9 3 6.1 47(〇) 4-三氟甲氧基苄胺基 48 39.7 952.1 47(p) 3 -三氟甲氧基苄胺基 48 38.3 93 6.1 47(q) 2 -氟苯基乙胺基 48 3 1.2 9 0 0.2 47(〇 3 -氟苯基乙胺基 48 25.5 900.2 47(s) 4-吡啶基甲胺基 4 8 37.9 8 6 9.6 47⑴ (甲基）（3 -吡啶甲基）胺 基 72 11 8 8 3.5 47(u) 4_羥基-3-甲氧基苄胺基 48 8 9 14.1 47(v) 胡椒胺基 48 25 9 12.1 47(w) 3 -甲氧基苄胺基 48 24 8 9 8.1 47(x) 2-甲氧基苄胺基 48 25 8 9 8.5 47(y) 4-氟苯基乙胺基 48 62 900.1 47(z) 3 - D比Π定基甲胺基 48 3 0.5 8 6 9.3 47(aa) 2-吡啶基甲胺基 48 49.9 8 6 9.3 47(ab) 苄胺基 48 28 8 6 8.6 下列圖表說明關於下列實施例4 8〜4 9之化合物的 製備方法。 -61 - (58) 200418871

實施例4 8 將 三 甲 基 硫 化 碘 ( 3 9 9 入 含 有 氫 化 鈉 ( 4 1 參 5 毫 克 D Μ F ( 5 毫 升 ) 溶 液 中 〇 1 物 會 變 成 透 明 〇 將 含 有 4 // — 去 酮 基 — 9 a — 氮 雜 一 9 a — 9 4 〇 毫 克 1 • 2 6 毫 莫 耳 液 慢 慢 加 入 其 中 0 於 室 溫 下 5 1 5 分 鐘 再 於 5 5 °C 攪 拌 4 拌 —· 整 晚 0 將 反 應 混 合 物 置 入 毫克，1 . 7 7毫莫耳）加 ，1 · 7 3毫莫耳）的 5分鐘後，此泥狀反應混合 去氧基一 4 〃 —酮基一 9 — 甲基一 9 a —高紅黴素A ( )的DMS〇（3毫升）溶 將所產生的黃色溶液攪拌 5分鐘，然後，於室溫下攪 水（2 0毫升）和醋酸乙酯 -62- (59) (59)200418871 (20毫升）中。以鹽水淸洗有機層，並於MgS〇4上 乾燥之，再加以濃縮以提供粗產物。將此產物於矽膠（ C H C 1 3 — Me〇H — ΝΗ4〇Η (9 7/ 3/ 0 · 1 )上進行層析法，以產生362毫克（0 · 476毫莫耳 ，產量3 8 % )之式1 2所示的白色固體化合物： F A B M S ： m / e 7 6 1 ( Μ Η + )。 實施例4 g 在含有於實施例4 8中所製備之化合物（9 5毫克， 0 · 12毫旲耳）的Me〇H — H2〇（8/1)溶液中 加入疊氮化鈉（3 9毫克，〇 · 6 0毫莫耳），再加入 NH4C1 (19毫克，0 · 36毫莫耳）。在80 t下 ，將反應混合物加熱2 4小時。於真空器中的旋轉蒸發器 移除甲醇後將產品混合物置入醋酸乙酯（1 5毫升）和水 (1 5毫升）中。分離後，以醋酸乙酯（1 5毫升）萃取 水溶液層。以鹽水淸洗合倂的有機萃取液，並於硫酸鎂上 乾燥之’然後加以濃縮以產生式1 3戶斤示之化合物9 0毫 克（0 · 1 1毫莫耳，產量93%)，此爲一白色固體： (FABMS:m/e 804 (MH + ))。 下列圖表說明實施例5 〇 — 5 4中所指之化合物的製 備方法。 •63- (60) 200418871

實施例5 0 將鈀（10%在碳上）粉（94毫克，0 . 0 88毫 莫耳）加入含有於實施例4 9中所製備之化合物（7 0 9 毫克，0 . 8 8 2毫莫耳）的溶液中。將此泥狀物在Η 2 (1大氣壓）下攪拌1 8小時，再將此反應混合物經由'' 塞里特τ Μ 〃加以過濾並將過濾液蒸發後可得式14所示 之化合物670毫克（0 · 88毫莫耳，產量100%) ，此爲一種白色固體：FABMS :m/e 7 7 8 ( Μ Η + )。 -64- (61) (61)200418871 實施例5 1 將硫代羰基二咪唑（43毫克，0 · 242毫莫耳） 在Q °C下加入含有於實施例5 0中所製備的化合物（ 163毫克，〇 · 209毫莫耳）的CH2C12溶液。 將冰浴移走並於周圍溫度下攪拌該反應混合物一整晚。移 除溶劑後，將產品混合物置入醋酸乙酯及水中。先以5 % K 2 C〇3溶液淸洗有機層再以鹽水淸洗之。於硫酸鎂.上 乾燥後再加以濃縮以產生式1 5所示之化合物1 7 0毫克 (0 · 2 0 7毫莫耳，產量9 9 % )，此爲一白色固體。 將式15所示之化合物（1 6 8毫克，0 · 2 0 5毫 莫耳）溶於丙酮中（6毫升），接著再加入3，4 一二氯 苯醯甲基溴（63毫克，0 · 234毫莫耳）及碳酸氫鈉 (38毫克，〇 · 417毫莫耳）。於周圍溫度下，將反 應混合物攪拌2 0小時。移除有機溶劑後，將產品混合物 置入醋酸乙酯中並以5 % K 2 C〇3，鹽水淸洗之，於 硫酸鎂上乾燥後加以濃縮以提供粗產物。於矽膠上進行層 析法（CHC 1 3 — Μ 6 Ο Η — ΝΗ4〇Η==9 8 / 2 / 0 · 1)以產生90毫克（ο · 09毫莫耳，產量44% )之式1 6所示之化合物其中R如下圖所示，此爲一種白 色固體：FABMS :m/e 1 0 0 6 ( Μ Η + )。

(62) (62)200418871 實施例5 2 將甲氧化鈉（50毫克，〇 · 926毫莫耳）加入含 有式15所示之化合物（225毫克，〇· 274毫莫耳 )的無水甲醇（1 0毫升）溶液中。將溶液攪拌1 0分鐘 並冷卻至0°C。將甲基碘（60毫升，0 · 99毫莫耳） 一滴滴地加入其中。將反應混合物暖至室溫並於周圍溫度 下攪拌7小時。將有機溶劑移除後，將產品混合物置入醋 酸乙酯中並以5 % K 2 C〇3，鹽水淸洗之，再於硫酸 鎂上乾燥之，然後加以濃縮以提供該粗產物。於矽膠上進 行層析法（C H C 1 3 — M e 〇 Η — N Η 4 〇 Η = 9 7 / 3 / 0 . 1 )以產生式16所示之化合物（其中R爲甲硫 基）2 ‘3 1毫克（ 0.277毫莫耳，產量36%)，此 爲一種白色固體：FABMS :m/e 834 (ΜΗ + 實施例5 3 將2 -噻吩羧亞胺酸乙酯氫氯酸鹽（7 2毫克， 0.461毫莫耳）加入含有式14所示之化合物（ 250毫克，0 · 321毫莫耳）的二氯乙烷（10毫升 )溶液中，此處所使用之2 —噻吩羧亞胺酸乙酯是經由下 列步驟製得的：將H C 1氣吹入一種2 —噻吩腈和乙醇的 苯溶液（1 · 1克當量）中2·小時並於周圍溫度下攪拌一 整晚。當加入三乙胺（65毫升，〇 · 467毫莫耳）後 此泥狀物會變成透明。將反應物回流一整晚，再將它置入 -66- (63) (63)200418871 醋酸乙酯及水中，並以1 0 % H C 1溶液將ρ Η値調整 成1 · 9。將水溶液層調整成ρΗ9 · 5 ，並以醋酸乙醋 萃取之。以鹽水淸洗有機萃取液，並於硫酸鎂上乾燥之， 再加以濃縮後可提供粗產物。於矽膠上進行層析法（ CHC 13 — MeOH-NH4〇H=9 9//l//0 1 )以產生式16所示之化合物（其中R是2 -嚷嗯基） 92笔;克（0 · 106笔吴耳’產量33%)，此爲一種 白色產物：FABMS:m/e 87 0 (MH + )。 實施例5 4 將Z n C 1 2 ( 2毫克）置於一個圓底錐瓶中並於真 空下加熱至溶解。在冷卻至室溫後，將一含有式X 4所示 之化合物（236毫克’ 0 · 3〇3毫莫耳）及2 -氰基 吡啶（49毫克，0 · 467毫莫耳）的氯苯（1〇毫升 )溶液加入其中。將反應混合物加熱至回流一整晚。加入 水並將ρ Η値調整成2。分離後，將水溶液層的ρ Η値調 整成9 · 5並以醋酸乙酯萃取之。以鹽水淸洗有機萃取液 ，並於硫酸鎂上加以乾燥再加以濃縮以提供該粗產物。於 矽膠上進行層析法（C H C 1 3 — M e〇Η - Ν Η 4〇Η = 9 8/ 2/ 0 · 1)以產生式1 6戶斤示之化合物（其中 R爲2 —吡啶基）47毫克（〇 · 0 54毫莫耳，產量 18%) :FABMS:m/e 865 (MH + )。 實施例5 5 -67- (64) (64)200418871 將一含有溴化氰（57毫克，〇 · 538毫莫耳）及 醋酸鈉（9 0毫克，1 . 0 9 7毫莫耳）的甲醇溶液（5 毫升）一滴滴地加入一含有式所示之化合物（3 8 3 毫克，0 · 49 2毫莫耳）的甲醇溶液（5毫升）中。在 周圍溫度下，將反應混合物攪拌一整晚，蒸發溶劑後，將 固體置入醋酸乙酯及水中並以1 0% K2C〇3溶液將 P Η値調整成9 · 5再以鹽水淸洗有機萃取液，並於硫酸 鎂上乾燥之再加以濃縮後可產生粗產物。於矽膠上進行層 析法（C H C 1 3 — M e 〇 Η — Ν Η 4 〇 Η = 9 6 / 4 / 〇· 1 )以產生式1 6所示之化合物（其中R爲胺基）. 124毫克（〇· 15 5毫莫耳，產量31%)： F A B M S : m / e 8 0 3 ( Μ Η + )。 下列圖表說明於下述實施例5 6〜6 3中所指之化合 物的製備方法。 -68- 200418871

I

π3 ηοηοη: 181

π2 Ν 、、8

一ρ CH ΗΟΗΟΗ3

γ2 Νγ1 實施例5 6 將一含有式17所示之化合物（3克，3 · 7毫莫耳 )的Me〇Η溶液（3〇毫升）與2 · 25克（37 · 5 毫莫耳）之乙二胺及6 · 2 1克（37 · 1毫莫耳）之碘 化鉀於5 0 °C下一起加熱。將M e〇Η自所產生的混合物 中蒸發掉並將所產生的剩餘物溶於C Η 2 C 1 2中且以鹽 水淸洗之。在N a 2 S〇4上乾燥後，於減壓環境下將 C Η 2 C 1 2蒸發掉。將剩餘物於S i〇2上進行層析法（ 5 % MeOH-CH2C 12-〇 . 5% N Η 4 Ο Η 10% Me〇H— CH2C12— 1% ΝΗ4〇Η)以 產生2 .72克（89%)之式18所示之化合物，其中 Υ 爲—NH— :MS m / e 8 2 1 ( Μ + 1 )。 -69- (66) (66)200418871 實施例5 7 將一含有於實施例5 6中所製備之化合物（1 · 0克 ，1 · 2毫莫耳），正一茴香醚（174克，1 · 3毫莫 耳）及醋酸鈉（100毫克，1 · 2毫莫耳）的 C Η 2 C 1 2溶液（2 0毫升）於室溫下攪拌1小時。將 3 8 8毫克（1 · 8毫莫耳）之三醋酸基氫硼化鈉加入此 溶液中。在室溫下攪拌2 . 5小時，以C Η 2 C 1 2稀釋 該反應混合物並以飽和N a H C 0 3溶液和鹽水沖洗之。 在N a 2 S 0 4上加以乾燥後，將有機溶劑移除。將該剩 餘物於S i〇2上進行層析法（2 % M e Ο Η -C Η 2 C 1 2 — 〇 · 2 % ; Ν Η 4〇Η )，再藉著製備性的 S i〇2 板（10% Me〇H-CH2C l2-l% N H 4〇H )進行進一步的純化以產生6 6 〇毫克（5 8 % )之式1——9所示的化合物其中Y是—N Η -，且Y 2爲 2 —甲氧基苄基：MS m/e 940 (Μ +1)。 實施例5 8〜5 9 以類似於實施例5 7的方法，但各以對一三氟甲基苯 甲醛及對一苯氧基苯甲醛來取代實施例5 7中之正一茴香 醚以產生實施例5 8及5 9的化合物，其中該化合物具有 式丄i的一般構造且γ及γ 1之定義如實施例5 7之化合 物所具有的定義且Υ 2是以如下表之基團來提供。 -70- (67) (67)200418871 實施例 Y 2 質譜 產量 5 8 4-三氟甲基苄基 9 7 8 (M+1) 3 3% 59 4-苯氧基苄基 1 002(M+1 ) 4 6% 實施例6 0 將一含有於實施例5 7中所製備之化合物（4 6 8克 ，〇.5毫莫耳）和異丁醛（36克，0 · 5毫莫耳）及 醋酸鈉（4 2毫克，0 · 5毫莫耳）的C H 2 C 1 2溶液 (5毫升）於室溫下攪拌1 · 5小時。將1 6 4毫克（ 〇 . 7 7毫莫耳）之三醋酸基氫硼化鈉加入此溶液中。在 室溫下攪拌0 . 5小時，以C Η 2 C 1 2稀釋該反應混合 物並以飽和N a H C〇3溶液和鹽水沖洗之。在 M g S 0 4上加以乾燥後，將溶劑於減壓下移除。將該剩 餘物於S !〇2上進行層析法（4 % M e Ο Η -C Η 2 C 1 2 - 0 . 4 % NH4〇H)以產生 256 毫克 (5 1 % )之式19所示的化合物，其中Y爲一 NH —， Y1爲2 —甲丙苄基，且Y2爲2 —甲氧基苄基：MS m/e996 (M+1)。 實施例6 1 將一含有式2 0所示之化合物（522毫克， 0 . 65毫莫耳），2 —肽醯亞胺乙硫（1 · 08克， 5 · 2毫莫耳）及碘化鉀（865毫克，5 · 2毫莫耳） •71 - (68) (68)200418871 的M e〇Η ( 5毫升）溶液在N 2下加熱4 8小時。在減 壓環境下將M e〇Η移除並將剩餘物溶於C Η 2 C 1 2中 再以一NaHC〇3溶液和鹽水淸洗之。在MgS〇4上 加以乾燥後，於減壓下移除C Η 2 C 1 2。將所得之剩餘 物溶於1 0毫升之E t〇Η中並以肼水合物7 . 5毫升處 理之。在室溫下攪拌3小時後，於減壓環境下將E t〇Η 移除，並以C Η 2 C 1 2萃取剩餘物。以鹽水淸洗有機層 並於硫酸鎂上乾燥之。將剩餘物進行S i 0 2層析法（4 % MeOH-CH2C 12-〇 . 4 % NH4〇H->5 % M e Ο Η - C Η 2 C 1 2 - 〇 . 5 % ΝΗ4〇Η)以 產生287毫克（53%)之式18所示的化合物，其中 Υ 爲 S : M S m / e ( Μ + 1 )。 實施例6 2 在一個類似於實施例5 7的方法中，以實施例6 0中 之化合物爲起始物質進行反應，可得一種式19所示之化 合物，其中γ爲硫，Υ1及Υ2均爲2 —甲氧苄基（產量 79%，MS m/e957 (M+1))及一種式 1 9— 所示之化合物其中Y爲硫，Y1爲氫，且Y2爲2 —甲氧 苄基（產量 3%，MS m/el077 (M+l))。 實施例6 3 在一個類似於實施例6 0的方法中’以式丄9所不之 化合物（其中Y爲硫，Y1爲氫，且Y2爲2 —甲氧苄基 -72- (69) (69)200418871 )及丙醛爲起始物質，可獲得式19所示之化合物其中Y 爲硫，Y1爲正一丙基，且Y2爲2 —甲氧苄基，產量爲 70%，MS m/e999 (M+l)。 下列圖表說明於下列實施例6 4 — 7 2中所指之化合 物的製備方法。

實施例6 4 利用類似於實施例5 6中所說明之步驟，以式12所 示之化合物爲起始物質可製得式2 0所示之化合物其中Y =NH 而產量爲 35%;MS m / e 8 2 1 ( Μ + 1 ) 實施例6 5 -73- (70) (70)200418871 利用一種類似於實施例6 3中所說明之步驟，以實施 例6 4爲起始物質，可製得式&所示之化合物其中γ爲 NH，Y1爲氫，且¥2爲2〜甲氧苄基，而產量爲丄6 %;MS m / e 942(M+1)。 實施例6 6 利用一個類似於實施例β 3中所說明之步驟，以實施 例6 4的產物及對一三集甲_苯甲醛起始物質，可製得式 所示之化合物，其中Y舄n Η，Y 1爲氫，且Y 2爲 4 —三氟甲基苄基，而產量爲is%，MS m / e . 9 8 0 ( Μ + 1 )。 實施例6 7 將含有來自實施例64之產物（145毫克， 0 · 18毫莫耳）及正一茴香醛（122毫克，0 · 9毫 莫耳）的E t〇H ( 1 0毫升）溶液在室溫下攪拌一整晚 。於減壓下移除E t ◦ Η並將該剩餘物溶於5毫升之 Me〇Η中。將氫硼酸鈉（34毫克，0 · 9毫莫耳）加 入其中並將該混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除 M e〇Η後將該剩餘物溶於C Η 2 C 1 2中並以水和鹽水 淸洗之。將有機層於N a 2 S 0 4上加以乾燥並蒸發之。 將剩餘物於S i〇2上進行層析法（5 % M e〇Η — C Η 2 C 1 2 - 0 . 2 % NH4 OH)以產生 104 毫克 (5 4 % )之式2 1所示之化合物其中Y爲NH，且Y1 -74- (71) (71)200418871 和Y2爲標題化合物2 -甲氧苄基；MS 10 6 1 ( Μ + 1 )。 實施例6 8 根據類似於實施例6 1之步驟，可得式2 0所示之化 合物其中Υ爲硫，而產量爲63%;Ms m / e 8 3 8 (Μ + 1 ) 〇 實施例6 g 根據類似於實施例6 7之步驟，可製得式21所示之 化合物，其中γ爲硫，γ 1爲氫，且γ 2爲2 一甲氧苄基 ’而產量爲 2 8 % ; M S m / e 9 5 8 ( Μ + 1 )。 實施例7〇 將一種含有來自實施例6 4之產物（8 0毫克， 0 · 1毫莫耳），正一茴香醚（136毫克，1毫莫耳） ’醋酸鈉（64毫克，0.78毫莫耳），及氫硼酸鈉（ 6 4毫克’ 〇 · 3毫莫耳）的溶液於室溫下攪拌一整晚。 以C Η 2 C 1 2稀釋所產生的溶液並以飽和N a 2 c〇3溶 液及鹽水淸洗之。將有機層於K 2 c 〇 3上加以乾燥並蒸 發之。於S i〇2板上將剩餘物進行層析（2 . 5 %

Me〇Η—甲基特一丁醚一2.5% 三乙胺）以產生 2〇毫克（19%)之式2 1所示的化合物，其中Υ爲硫 ’且Υ1爲Υ 2爲2 —甲氧爷基，MS m/e 1078 -75- (72) (72)200418871 (Μ + 1 )。 實施例7 1 將一種含有來自實施例7 0之產物（3 1毫克， 0 · 03毫莫耳），甲醛（37%水溶液，83微升，1 毫莫耳），及甲酸（18微升，0.47毫莫耳）的 C H C 1 3 ( 2毫升）溶液加熱至6 1 °C，1小時。以 C Η 2 C 1 2稀釋該反應混合物並以一飽和N a H C〇3溶 液和鹽水淸洗之。於Κ 2 C 0 3上加以乾燥後再於減壓下 將溶劑移除。於一 S i 0 2板上將剩餘物進行層析（5 % Me〇H — CH2C 12 — 2 . 5%三乙胺）以產生14 毫克（4 5 % )之式2 1所示之化合物，其中γ爲硫， Y1爲甲基且Y2爲2 —甲氧苄基；MS m / e 9 7 2 (Μ + 1 )。 實施例7 2 將一種含有式21所示之化合物（380毫克， 〇.5毫莫耳）及過氯酸鎂（223毫克，1毫莫耳）的 M e Ο Η ( 5毫升）溶液於氮氣下回流9天。於減壓下將 M e〇Η移除並將該剩餘物溶於C Η 2 C 1 2中且以水和 鹽水淸洗之。於S 1 0 2上將剩餘物進行層析（2 . 5 % Me〇H— CH2Cl2— 0 · 5% NH4〇H)以產生 2 5毫克（6%)之下圖所示之構造（MS m/e 7 9 3 ( Μ + 1 ): -76- (73) 200418871

下列圖表說明於下列實施例7 3〜7 5中所指出之化 合物的製備方法：

實施例7 3 將一種含有式17所示之化合物（500毫克， 〇 . 62毫莫耳），疊氮化鈉（80毫克，1 · 23毫莫 耳）及過氯酸鋰（135毫克，1 · 27毫莫耳）的乙腈 (5毫升）溶液回流4天。將乙腈蒸發後，將剩餘物溶於 C Η 2 C 1 2中並以水和鹽水淸洗之。將C Η 2 C 1 2層於 M g S〇4上加以乾燥後並濃縮之。將剩餘物溶於5毫升 -77- (74) (74)200418871 的M e Ο Η中並回流一整晚。在蒸發去除溶劑後將剩餘物 於S ι〇2上進行層析（4% MeOH-CHsC 12-0.4% NH4〇 Η)以產218毫克（44%)之式 2 2所示之化合物·· m / e 8 0 3 ( Μ + 1 )。 實施例7 4 將一種含有式2 3所示之化合物（250毫克， 0 · 3 1 1毫莫耳）的E t〇Η ( 1 5毫升）於溶液於 30毫克之10% Pd/C的存在下，在一個 '、帕爾〃 (Parr )搖動器中進行氫化作用。在室溫下2小時後，將 反應混合物經由、、塞里特TM〃 （CeliteTM)加以過濾'並於 減壓下將溶劑移除。於S i〇2上將剩餘物進行層析（

9 8 % MeOH-CH2Cl2-0 . 8 % N H 4 0 H )以產生1 40毫克（5 8%)之式么一^所不之化合物； MS m / e 777(M+1)。 實施例7 5 根據類似於實施例5的步驟’以式所示之化合物 爲起始物質來製備式2 4所示之化合物，其中Y爲氫且 γ 2爲2 一甲氧苄基，而產量爲43% ; MS m/e 8 9 7 ( Μ + 1 )。 -78-

Claims (1)

1. (1) (1)200418871 拾、申請專利範圍 1 . 一種式1所示之化合物，

   或一種其藥學上可接受的鹽，其中： X爲—C (〇)一，其中前述之各X基團的第一個長 劃符號是附著在式丄_所示之化合物的C — 1 Ό碳上且各基 團的最後一個長劃符號是附著在式1_所示之化合物的C 一 8碳上； R 1爲羥基； R 2爲羥基； ,R 3 爲 C 1 — C 6，院基 ’ C2— C6 燦基 ’ C 2 — C 6 快 基，一 CH2S (〇）nR8，其中η爲一個從〇至2範圍 內的整數，一CH2〇R8，一 CH2NR8R15， —(CH2) m (C6— ClQ 芳基），或一（CH2) m ( 苯基、吡咯基或咪唑基），其中m爲一個從〇至4範圍內 的整數，且其中該前述的R3基團係隨意地被1至3個 R 1 6基團所取代； 或將R 2及R 3放在一起以形成一個如下圖之噁唑基 -79- (2) (2)柳418871 環；

   R 爲〜SR8，噻吩基或吡啶基； 各R及R7係獨立地爲Ci- Ce院基； 各&係獨立地爲氫，C 1 一 C 6烷基’ C 3 一 c 8環 院某，p ，C2— c6 烯基，c2— C6 炔基， (CH2) qCRllRl2 (CH2) rNRl3Rl4 其中 Q和r係各自獨立地爲一個從〇至3範圍內的整數（除了 Q和r不均爲〇外），一（c η 2 ) m (苯基），或. (C Η 2 ) m (卩比卩疋基），其中m爲一個從Q至4的整 數’且其中該前述的R8基團，除了氫外，係隨意地被工 至3個R 1 6基團所取代； 或R 1 5和R 8可與所接氮原子一起形成一個哌啶基， 吼咯基，三唑基或任意經C 1 - c 6烷基取代之咪唑基； R 9爲氫或C 1 .Γ- c 6烷基； 各R 1 1與R 1 2爲氫； R13及R14係獨立地選自氫，Cl — c6烷基， 一 （CH2)m (苯基），其中m爲一個從〇至4範圍內 的整數，且其中該前述的基團，除了氫外， 係隨意地被1至3個R 1 6基團所取代； Ri5爲氫，Ci—Cs烷基，c2—Ce烯基，或C2 —C6炔基，其中該前述的Ri5基團係隨意地被1至3個 -80- (3) (3)200418871 獨立地選自鹵基及一 0 R 9的取代基所取代； 各R16係獨立地選自鹵基，氰基，硝基，三氟甲基 ，疊氮基，一C (〇）R17，一 NR6R7，羥基，C! 一 C6院基，及Cl — C6院氧基； 各R17係獨立地選自氫，Ci — Ce烷基，c2— c6 烯基，C2— C6 炔基，—（CH2)m (C6— C1Q 芳基 )，及—（C Η 2 ) m (任意經鹵素取代之苯基），其中 m是一個從0至4範圍內的整數； 惟當R3爲一CHsS (〇）nRs時，R8不是氫。 2 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 3爲 —CH2NR15R8 或一 CH2SR8。 3 .如申請專利範園第2項的化合物，其中R 3爲 —CH2NR15R8且R15和R8係獨立地選自氫，Ci —C6烷基，C2— C6烯基，及C2— C6炔基，其中該 前述的R15及R8基團，除了氫外，係隨意地被1或2個 選自羥基，鹵基及C : 一 C 6烷氧基的取代基所取代。 4 .如申請專利範圍第3項的化合物，其中R 1 5及 R 8係各自獨立地選自如下之群體：氫，甲基，乙基，烯 丙基，正丁基，異丁基，2 —甲氧乙基，環戊基，3 —甲 氧基丙基，3 -乙氧基丙基，正丙基，異丙基，2 —羥乙 基，環丙基，2，2 ，2 -三氟乙基，2 —丙炔基，二級 一丁基，特丁基，及正己基。 5 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 3爲 —CH2NHR8，且 R8 爲一（CH2) m (苯基）其中 -81 - (4) (4)200418871 m是一個從0至4範圍中的整數。 6 ·如申請專利範圍第5項的化合物，其中r 8爲苯 基或苄基。 7 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1 5和 R 8可放在一起以形成一個哌啶環。 8 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 3爲一 C H 2 N R 1 5 R 8，R , 5及R 8可放在一起以形成一個吡 略環’二π坐環或咪唑環，其中前述環係隨意地被1或2個 甲基團所取代。 9 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1爲羥 基，R2爲經基，R3爲—CH2SR8，其中該R8基團 # 11胃％ ® 1或2:個獨立地選自如下之群體之取代基所取 代：經基’鹵基及C ! — C 6烷氧基。 1 0 ·如申請專利範圍第9項的化合物，其中r 8爲 甲基’乙基，或2—羥乙基。 1 1 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1爲 經基，R2爲羥基，且R3係選自如下之群體者：Cl — C6院基’ C2 — C6烯基及c2— C6炔基，其中該R3基 團係隨意地被1或2個獨立地選自如下群體之取代基所取 代：羥基，一 C (〇），—NR6r7，鹵基，氰基 ’疊氮基’及Ci— c6烷氧基。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項的化合物，其中R 3 爲甲基，烯丙基，乙烯基，乙炔基，]_ 一甲基—1 一丙烯 基，3 —甲氧基—1—丙炔基，3 一二甲胺基一丙炔 - 82- (5) (5)200418871 基，2 —吡啶基乙炔基，1 一丙炔基，3 —羥基一 1 一丙 炔基，3 -羥基一 1 一丙烯基，3 —羥丙基，3 —甲氧基 —1 一丙烯基，3 —甲氧丙基，1 一丙炔基，正丁基，乙 基，丙基，2 —羥乙基，疊氮甲基，甲醯甲基，6 -氰基 —1 一戊炔基，3 —二甲胺基一1 一丙稀基，或3 —二甲 胺基丙基。 1 3 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 1爲 羥基，R 1 2爲羥基，且R 3爲一 （C Η 2 ) m (苯基，吡啶 基或咪唑基）其中m爲一個從〇至4範圍內之整數^ 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項的化合物，其中R 3 爲1 一甲基一 2 —咪唑基，或1 一甲基—2 —吡咯基。 1 5 .如申請專利範圍第1 3項的化合物，其中R 3 爲苯基。 1 6 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R 2和 R 3可放在一起以形成一個如下圖所示之υ惡d坐環者：

   -83- 1 7 · —種用來治療在哺乳動物、魚類或鳥類體中之 細菌感染或原蟲感染的藥學組成物，它包含了一種治療上 有效量之的申請專利範圍第1項的化合物及一種藥學上可 2 接受的載體。 3 1 8 · —種用來製備下式所示化合物之方法， (6) 200418871 ρ.μ μ/γ,Η〇)〇

   H3CO CH3 或其藥學上可接受之鹽，其中： X是一 C：(〇）一，其中前述各x基團的第一個長劃 符號是附著在式1所示之化合物的。- 1 0碳上且各個基 團的最後一個長劃符號是附著在式丄-所示之化合物@ c ~ 8碳上； R 1爲羥基； R 2爲羥基； R3 爲 Ci—Ce 烷基，C2 - Ce 烯基，C2 - (：6快 基，一CH2S (〇）nR8，其中η爲一個從〇至2範圍 內的整數’一 CH2〇R8，一 CH2NR R ’ 一（C Η 2 ) m ( C 6 — C 】。芳基），或—（C Η 2 ) 1 ( 苯基，D比格基或咪哇基），其中m是一個從0至4範圍內 的整數，且其中該前述的R3基團係隨意地被1至3個 R 1 6基團所取代； 或將R 2及r 3可放在一起以形成一個如下圖所示之 噁唑環； -84- (7)200418871 R

   R 5爲一 s R 8，噻吩基或吡啶基； 各只及R 7係獨立地爲c 1 一 c 6烷基； 各R 烷基，c R 1 1 R 1 立地爲〜 時爲0 ) 啶基）， 前述的R 團所取代 係獨立地爲氫，c 一 C 6 烯基 r C 2 -(c Η 2 ) r N R 1 C 6 R C 6 烷基，C 3、〔 炔基，一（C Η 2 ) 1 4其中Q和r係各 8壤 Q C 自獨 個從0至3範圍內的整數（除了 Q和τ〜|〜者不同 ，—（C Η 2 ) m (苯基），或（c Η 2、 m (咁 其中m爲一個從〇至4範圍內的整數，日#且其中該8基團（除了氫外）係隨意地被1至3個R , 6 基 或R 1 5和R 8可以與所接氮原子一起形成〜伽^ 個哌啶基 吡咯基，三唑基或任意經C i 一 C 6烷基取代次晚 <味唑_ R 9爲氫或c 1 一 c 6院基； 各R 1 1與R 1 2爲氫； R13及R14係獨立地選自氫，Ci 一 C6烷基，〜（ CH2)m (苯基），其中m爲一個從〇至4範圍內的整 數，且其中該前述的R13及R14基團（除了氫外），係 隨意地被1至3個R 1 6基團所取代； R15 爲氣 ’ Ci 一 Cefet 基 ’ C2— C6 燒基，或 C2 一 C 6炔基，其中該前述的R 1 5基團係隨意地被1至3個 -85· (8) (8)200418871 獨立地選自鹵基及一 0 R 9的取代基所取代； 各R 1 6係隨意地選自如下之群體：鹵基，氰基，硝 基，三氟甲基，疊氮基，一 c (〇）Ri7，一 NR6R7 ，經基，C 1 — C 6炼基，及C 1 — C 6院氧基； 各R17係獨立地選自氫，Ci— c6烷基，c2 - c6 燒基，C2 - Ce 炔基，—（CH2) m (C6 一 ClQ 芳基 )，及一（C Η 2 ) m (任意經鹵素取代之苯基），其中 m是一個從0至4範圍內的整數； 惟當R3爲一CH2S (〇）nR8時，R8不是氫； 此方法包含以一種式Η〇R 8，H S R 8或 HNR15R8 (其中n ，R15及R8如上述所定義）所示 之化合.物來處理一種也式:3所示之化合物：

   其中X，R 1及R 4如上述所定義，在此方法中，如果使 用的是該式H S R 8所示的化合物，則所產生之式 —CH2 S R8所示的R3基團係隨意地被氧化成 -C Η 2 S (〇）R8 或一 CH2S (〇）2R8。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項的方法，其中式所 -86- 200418871 Ο) 示之化合物是以下列方法加以製備： 以（CH3) 3s (〇）ηχ2 (其中η爲◦或1 ，且 X2爲鹵基，—BF4或—PF6)，在一種鹼的存在下來 處理式1所示之化合物：

   HXO CH 其中X，R 1及R 4如申請專利範圍第1 8項中所定 2 〇 .如申請專利範圍第1 9項的方法，其中X 2爲 碘基或B ?4且該鹼係選自如下之群體：特一丁氧化鉀， 特一丁氧化鈉，乙氧化鈉，氫化鈉，1 ，1 ，3 ，3 —四 甲基胍，1 ，8 —二氮雜雙環〔5 ，4，0〕十一碳一 7 —烯，1 ，5 —二氮雜雙環〔4，3 ，0〕壬—5 -烯， 六甲基二矽疊氮化鉀（KHMDS)，乙氧化鉀，及甲氧 化鈉。 21.—種式3所示之化合物或其藥學上可接受的鹽 -87- (10) 200418871

   CH3

   其中= X爲一 c (〇）一，其中前述之 劃符號係附著在式1_所示之化合物的 團的最後一個長劃符號係附著在式1 8碳上； R 1爲羥基； R 4爲氫； R9爲氫或C! — C6烷基。 2 2 . —種式2所示之化合物或 各X基團的第一個長 C-10碳上且各基 .所示之化合物的C - 其藥學上可接受的鹽 -88- (11) (11)200418871

   其中： X是一 c (〇）一，其中前述各X基團的第一個長劃 符號係附著在式1所示之化合物的C - 1 〇碳上且各基團 的最後一個長劃符號係附著在式所示之化合物C - 8碳 上； R 1爲羥基； R 4爲氫； R9爲氫或Ci — Ce烷基。 -89- 200418871 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 代 \)y 定一二 指 /ίν /IV 柒 無 明 說 單 簡 號 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   -4-