HRP980315A2 - C-4"-substituted macrolide derivatives - Google Patents

C-4"-substituted macrolide derivatives

Info

Publication number
HRP980315A2
HRP980315A2 HR60/049,980A HRP980315A HRP980315A2 HR P980315 A2 HRP980315 A2 HR P980315A2 HR P980315 A HRP980315 A HR P980315A HR P980315 A2 HRP980315 A2 HR P980315A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hydroxy
compound
groups
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HR60/049,980A
Other languages
English (en)
Inventor
Bingwei Vera Yang
Original Assignee
Bingwei Vera Yang
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bingwei Vera Yang filed Critical Bingwei Vera Yang
Publication of HRP980315A2 publication Critical patent/HRP980315A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Stanje tehnike izuma
Ovaj izum se odnosi na nove C-4" supstituirane makrolid derivate koji su korisni kao antibakterijska i antiprotozoaska sredstva kod sisavaca, uključujući i čovjeka, kao i kod riba i ptica. Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutske preparate koji sadrže nove spojeve, i nove postupke tretiranja bakterijskih i protozoa infekcija kod sisavaca, riba i ptica, sa unošenjem novih spojeva u sisavce, ribe i ptice koji zahtijevaju takav tretman.
Poznato je da su makrolid derivati korisni u tretmanu širokog spektra bakterijskih i protozoa infekcija kod sisavaca, riba i ptica. Takvi antibiotici uključuju razne derivate eritromicina A, takvog kao što je azitromicin koji je komercijalno raspoloživ i opisan u patentima br. 4.474.768 i 4.517.359, od kojih su oba u cijelosti uključeni kao reference. Slično azitromicinu i drugim lakrolid derivatima, novi makrolid spojevi iz ovog izuma posjeduju jaku aktivnost protiv raznih bakterijskih i protozoa infekcija, kako je opisano niže.
Kratki pregled izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule
[image]
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
X je -CH(NR9R10)-, -C(O)-, -C(=NOR9)-, -CH2NR9, ili -N(C1-C6 alkil)CH2-, gdje prva crtica svake od gornjih X grupa je vezana na C-10 ugljik spoja formule 1, a posljednja crtica svake grupe je vezana na C-8 ugljik spoja formule 1;
R1 je H, hidroksi ili metoksi;
R2 je hidroksi;
R3 je C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, ciano, -CH2S(O)nR8 gdje n je cijeli broj u opsegu od 0 do 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su gornje R3 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa;
ili R2 i R3 su uzeti zajedno da formiraju oksazolil prsten kako je pokazano niže
[image] ;
R4 je H, -C(O)9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10 ili hidroksi zaštitna grupa;
R5 je -SR8, -(CH2)n)C(O)8 gdje n je 0 ili 1, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su gornje R5 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa;
svaki R6 i R6 nezavisno je H, hidroksi, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4;
svaki R8 nezavisno je H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, -(CH2)qC11R12 (CH2)rNR13R14 gdje q i r su svaki nezavisno cijeli broj u opsegu od 0 do 3, osim da q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj od 0 do 4, i gdje gornje R8 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa;
ili gdje R8 je -CH2NR8R15, R15 i R8 mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4- do 10- člani zasićen monociklični ili policiklični zasićeni prsten ili 5- do 10- člani heteroaril prsten, gdje spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 i 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R8)-, dodatno dušiku na koji su R15 i R8 vezani, spomenuti zasićen prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, i spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni su opcionalno supstituirani sa 1 do 3 R16 grupa;
svaki R9 i R10 je nezavisno H ili C1-C6 alkil;
svaki R11, R12, R13 i R14 je nezavisno odabran od H, C1-C10 alkila, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje gornje R11, R12, R13 i R14 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa;
ili R11 i R13 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)p- gdje p je u opsegu od 0 do 3, tako da je formiran 4- do 7- člani zasićeni prsten koji opcionalno uključuje 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze ugljik-ugljik;
ili R13 i R14 su uzeti zajedno da formiraju 4- do 10- člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten ili 5- do 10- člani heteroaril prsten, gdje spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma izabrana od O, S, i -N(R8)-, te dušik na koji su R13 i R14 vezani, spomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljik-ugljik dvostruke ili trostruke veze, i spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno su supsitituirani sa 1 do 3 R16 grupa;
R15 je H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, ili C2-C10 alkinil, gdje su gornje R15 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halo i -OR9;
svaki R16 je nezavisno odabran od halo, ciano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su spomenutil aril i heteroaril supstituenti opcionalno supstituirani sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od halo, ciano, nitro, trifluorometila, azido, -C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkila, i C1-C6 alkoksi.
svaki R17 nezavisno je odabran od H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, ili C2-C10 alkinila, -(CH2)m(C2-C6 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4;
pod uvjetom da R8 nije H, gdje R3 je -CH2S(O)nR8.
Poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR8R15 ili -CH2SR8, i R4 je H.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR8R15, R4 je H, R15 i R8 su svaki nezavisno odabrani od H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, i C2-C10 alkinila, gdje spomenute R15 i R8 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i C1-C6 alkoksi.
Specifično poželjni spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R15 je ili H ili odabran od slijedećih grupa u kojima je R8 također nezavisno odabran: metil, etil, alil, n-butil, izobutil, 2-metoksietil, ciklopentil, 3-metoksipropil, 3-etoksipropil, n-propil, izopropil, 2-hidroksietil, ciklopropil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-propinil, sek-butil, tert-butil, i n-heksil.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR8, R4 je H, i R8 je (CH2)m(C6-C10 aril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4. Specifični gornji spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R8 je fenil ili benzil.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR15R8, R4 je H, i R15 i R8 su uzeti zajedno da formiraju zasićeni prsten
Specifično poželjni spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R15 i R8 su uzeti zajedno da formiraju piperidino, trimetilenimino, ili morfolino prsten.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR15R8, R4 je H, i R15 i R8 su uzeti zajedno da formiraju heteroaril prsten opcionalno supstituiran sa 1ili 2 C1-C6 alkil grupa. Specifično poželjni spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R15 i R8 su uzeti zajedno da formiraju pirolidino, triazolil, ili imidazolil prsten gdje spomenute heteroaril grupa su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 metil grupe.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2SR8, R4 je H, i R8 je odabran C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, i C2-C10 alkinila, gdje spomenute R8 grupe su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i C1-C6 alkoksi. Specifično poželjni spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R8 je metil, etil, ili 2-hidroksietil.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R4 je H, i R3 je odabran C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, i C2-C10 alkinila, gdje spomenute R3 grupe su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, -C(O)R7, halo, ciano, azido, 5- do 10- članog heteroarila, i C1-C6 alkoksi. Specifično poželjni spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R3 je metil, alil, vinil, etinil, 1-metil-1-propenil, 3-metoksi-1-propinil, 3-dimetilamino-1-propinil, 2-piridiletinil, 1-propinil, 3-hidroksi-1-propinil, 3-hidroksi-1-propenil, 3-hidroksipropil, 3-metoksi-1-propenil, 3-metoksipropil, 1-propinil, n-butil, etil, propil, 2-hidroksietil, formilmetil, 6-ciano-1-pentinil, 3-dietilamino-1-propenil, ili 3-dimetilaminopropil.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R4 je H, i R3 je -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4. Specifično poželjni spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R3 je 2-tienil, 2-piridil, 1-metil-2-imidazolil, 2-furil, ili 1-metil-2-pirolil.
Drugi poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R4 je H, i R3 je -(CH2)m(C6-C10 aril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4. Specifično poželjni spojevi koji imaju gornju opću strukturu uključuju one gdje R3 je fenil.
Specifično poželjni spojevi formule 1 uključuju one gdje R2 i R3 su uzeti zajedno da formiraju oksalil prsten pokazan niže
[image] ,
gdje R5 je kako je definirano gore.
Specifični spojevi formule 1 uključuju one gdje R3 je odabran od slijedećeg
[image] ,
gdje X3 je O, -N(R15)-, i gdje -OR9 grupa može biti vezana na bilo koji raspoloživi ugljik na fenil grupi.
Izum se također odnosi i na farmaceutski preparat za tretman bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, ribe ili ptice, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izum se također odnosi i na postupak tretiranja bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, ribe, ili ptice koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca, ribu ili pticu terapeutski efikasne količine spoja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "tretman", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje tretman ili prevenciju bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kako je opisano u postupku iz ovog izuma.
Kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, termini "bakterijska infekcija(e)" i "protozoa infekcija(e)" uključuju bakterijske infekcije i protozoa infekcije koje se javljaju kod sisavaca, riba i ptica, kao i oboljenja koja se odnose na bakterijske infekcije i protozoa infekcije koje se mogu tretirati ili sprječavati sa unošenjem spojeva iz ovog izuma. Takve bakterijske infekcije i protozoa infekcije, i oboljenja koja se odnose na takve infekcije, uključuju slijedeće: pneumoniju otitis, sinusitis, bronhitis, tonsilitis, i mastoditis koji se odnose na infekciju sa Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, ili Peptostreptococcus spp.; pharynigitis, rheumatic fever, i glomerulonephritis koji se odnose na infekciju sa Streptococcus pyogenes, grupe C i G streptococci, Clostridium diptheriae, ili Actinobacillus haemolyticum; infekcije respiratornog trakta koje se odnose na infekciju sa Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilia, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, ili Chlamydia pneumoniae; infekcije mekog tkiva i jednostavne kože, čireve i osteomiletis, i puerperalnu groznicu koja se odnosi na infekciju sa Ataphylococcus aureus, coagulase-positive staphylococci (npr. S. epidermidis, S. hemolyticus, itd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal groups C-F (minute-colony streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselae; infekcije jednostavnog akutnog urinarnog trakta koje se odnose na infekciju sa Staphylococcus saprophyticus ili Enterococcus spp., uretritis i cervicitis; i seksualno prenijeta oboljenja koja se odnose na infekciju sa Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, ili Neiserria gonorrheae; toksin oboljenja koja se odnose na infekciju sa S. aureus (trovanje hranom i sindrom toksičnog šoka), ili grupe A, B, i C streptococci; čireve koji se odnose na infekcije sa Helicobacter pylori; sustavne grozničave sindrome koji se odnose na infekciju sa Borrelia recurrentis; Lyme oboljenje koje se odnosi na infekciju sa Borrelia burgdorferi; konjunktivitis, keratitis, i dakrocistitis koji se odnose na infekciju sa Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorthoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, ili listeria spp.; oboljenje kompleksa rastresenosti Mycobacterium avium (MAC) koje se odnosi na infekciju sa Mycobacterium avium, ili Mycobacterium intracellulare, gestroenteritis koji se odnosi na infekciju sa Campylobacter jejuni; crijevna protozoa koja se odnosi na infekciju sa Cryptosporidium spp.; odongensku infekciju koja se odnosi infekciju sa viridans streptococci; postojani kašalj koji se odnosi na infekciju sa Bordetella pertussis; plinsku gangrenu koja se odnosi na infekciju sa Clostridium perfringens ili Bacteroids spp.; i aterosklerozu koja se odnosi na infekciju sa Helicobacter pylori ili Chlamydia pneumoniae.
Bakterijske infekcije i protozoa infekcije i oboljenja koja se odnose na takve infekcije kod životinja koje se mogu tretirati ili sprječavati uključuju slijedeće: respiratorno oboljenje goveda koje se odnosi na infekciju sa P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis, ili Bordetella spp.; crijevno oboljenje krave koje se odnosi na infekciju sa E. coli ili protozoa (npr. coccidia, cryptosporidia, itd.): mliječni mastitis krave koji se odnosi na infekciju sa Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacteriujm, ili Enterococcus spp.; respiratorno oboljenje svinje koje se odnosi na infekciju sa A. Pleuro., P. multocida, ili Mycoplasma spp.; crijevno oboljenje svinje koje se odnosi na infekciju sa E. Coli, Lawsonia intracellularis, Salmonela, ili Serpulina hyodyisinteriae; šepavost krave koja se odnosi na infekciju sa Fusobacterium spp.; metritis krave koji se odnosi na infekciju sa E. coli; dlakave bradavice krave koje se odnose na infekciju sa Fusobacterium necrophorum ili Bacteroids nodosus; ružičaste oči krave koje se odnosi na infekciju sa Moraxell bovis; prijevremeni pobačaj krave koji se odnos na infekciju sa protozoa (npr. neosporij); infekciju urinarnog trakta kod mačaka i pasa koja se odnosi na infekciju sa E.coli; infekcije mekog tkiva i kože kod pasa i mačaka koje se odnose na infekciju sa Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. ili P. multocida; i infekcije zuba i usta kod pasa i mačaka koje se odnose na infekciju sa Alcaligenes spp., Bacteroids spp., Clostridium spp., Enterbacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ili Prevotella.
Druge bakterijske infekcije i protozoa infekcije i oboljenja koja se odnose na takve infekcije koje se mogu tretirati ili sprječavati u skladu sa postupkom iz ovog izuma referirani su u J. P. Sanford i dr.: "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. Izdanje, Antimicrobial Therapy Inc., (1996.).
Ovaj izum se također odnosi i na postupak za dobivanja gornjeg spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R3 je -CH2S(O)nR8, -CH2OR8 ili -CH2NR8R15, gdje n, R15 i R8 su kako je definirano gore, pod uvjetom da R8 nije H gdje R3 je -CH2S(O)nR8, koji obuhvaća tretiranje spoja formule
[image] ,
gdje X, R1 i R4 su kako je definirano gore, sa spojem formule HSR8, HOR8 ili HNR15R8, gdje n, R15 i R8 su kako je gore definirano, opcionalno praćeno sa oksidacijom -SR8 supstituentom radi formiranja -S(O)R8 ili -S(O)2R8.
U daljnjem aspektu gornjeg procesa dobivanja spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gornji spoj formule 3 dobiva se sa tretiranjem spoja formule
[image] ,
gdje X, R1 i R4 su kako je gore definirano, sa spojem (CH3)3S(O)nX2, gdje n je 0 ili 1 i X2 je halo, -BF4 ili -PF6, poželjno jodo ili -BF4, u prisustvu baze takve kao kalij tert-butoksid, natrij tert-butoksid, natrij etoksid, natrij hidrid, 1,1,3,3-tetrametilguanidin, 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-en, 1,5-diazabiciklo(4,3,0)ne-5-en, kalij heksametil disilazid (KHMDS), kalij etoksid, ili natrij metoksid, poželjno KHMDS ili baze koja sadrži natrij takva kao natrij hidrid.
Ovaj izum također se odnosi i na gornje spojeve formula 2 i 3, koji su prema ovom izumu korisni u dobivanju gornjih spojeva formule 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Termin "hidroksi zaštitna grupa", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje acetil, banziloksikarbonil, i razne hidroksi zaštitne grupe poznate stručnjacima uključujući grupe referirane u T. W. Greene: "P. G. M. Wuts: "Protective Groups In Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, (1991.).
Termin "halo", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje fluoro, kloro, bromo ili jodo.
Termin "alkil", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene radikale monovalentnog ugljikovodika koji imaju normalne, ciklične ili razgranate dijelove, ili njihove smjese. Podrazumijeva se da u slučaju cikličnih dijelova, u spomenutom alkilu moraju biti prisutna bar 3 ugljika. Takvi ciklični dijelovi uključuju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
Termin "alkoksi", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje -O-alkil grupe gdje alkil je kako je definirano gore.
Termin "aril", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal iz aromatičnog ugljikovodika sa uklanjanjem jednog vodika, takvog kao što je fenil ili naftil.
Termin "5- do 10- člani heteroaril", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje aromatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma gdje je svaki odabran od O, S i N, gdje svaka heterociklična grupa ima 5 do 10 atoma u njegovom prstenskom sustavu. Primjeri prikladnih 5- do 10- članih heteroaril grupa uključuju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, (1,2,3,)- i (1,2,4)-triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, oksazolil, pirolil i tiazolil.
Fraza "farmaceutski prihvatljive soli", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima iz ovog izuma.
Spojevi iz ovog izuma koji su bazne prirode sposobni su za formiranje mnoštva raznovrsnih soli sa raznim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline takvih baznih spojeva, su one koje formiraju adicijske soli netoksične kiseline, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citra, citrat kiseline, tartrat, pantoteant, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (npr. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Spojevi iz ovog izuma koji uključuju amino dio mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli sa raznim amino kiselinama, dodatno gore spomenutim kiselinama.
Oni spojevi iz ovog izuma koji su kisele prirode sposobni su za formiranje baznih soli sa raznim farmakološkim prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemnoalklanog metala, a naročito soli kalcija, magnezija, natrija i kalija.
Neki spojevi iz ovog izuma mogu imati asimetrične centra, te zbog toga postojati u raznim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na primjenu svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva iz ovog izuma i njihovih smjesa, i na sve farmaceutske preparate i postupke tretmana koji se mogu koristiti ili ih sadržavati. Ovaj izum uključuje spojeve iz ovog izuma, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje su jedan ili više vodika, ugljika ili drugih atoma zamijenjeni sa njihovim izotopima. Takvi spojevi mogu biti korisni za ispitivanja i kao dijagnostički alati u farmako-kinetičkim istraživanjima metabolizma i pokusima vezivanja.
Detaljni opis izuma
Spojevi iz ovog izuma mogu se dobiti prema shemama 1-3 i opisom koji slijedi. U slijedećim shemama, a ako nije drugačije naznačeno, supstituenti X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 i R17 su kako je gore definirano.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Ovaj izum koristi mnoštvo makrolid templata kao polazne materijale. Oni uključuju azitromicin, eritromicin, klaritromicin, eritromicilamin, kao i njihove analoge. Azitromicin se može dobiti prema postupcima opisanim u patentima br. 4.474.768 i 4.517.359, referiranim gore. Eritromicin se može dobiti ili izolirati, prema postupcima opisanim u patentima br. 2.653.899 i 2.823.203. Klaritroomicin se može dobiti prema postupcima opisanim u patentu br. 4.331.803.
Gornji polazni materijali zahtijevaju čistu funkcionalnu grupu prije početka dešavanja modifikacije, a zaštite se skida poslije završetka željenih modifikacija. Najčešće korištene zaštitne grupe za amino dijelove u makrolid spojevima iz ovog izuma su benziloksikarbonil (Cbz) i t-butiloksikarbonil (Boc) grupe. Hidroksil grupe općnito su zaštićene kao acetati ili Cbz karbonati. Relativna reaktivnost raznih hidroksil grupa u makrolid molekulama općenitog zahtjevanog tipa precizno je utvrđena u ovom izumu. Takve razlike u reaktivnosti dozvoljavaju selektivnu modifikaciju raznih dijelova spojeva iz ovog izuma.
U gornjim shemama, C-2' hidroksi grupa (R4 je H) selektivno je zaštićena sa tretiranjem makrolid spojeva sa jednim ekvivalentom octenog anhidrida u diklorometanu u odsutnosti eksterne baze radi dobivanja odgovarajućeg spoja gdje R4 je acetil. Acetil zaštitna grupa može se ukloniti tretiranjem spoja formule 3 sa metanolom na 23-65 °C tokom 10-48 sati. C-2' hidroksi može se također zaštititi i sa drugim zaštitnim grupama poznatim stručnjacima, takvim kao što je Cbz grupa. Gdje X je -CH2NH-, C-9 amino grupa može također zahtijevati zaštitu prije vršenja slijedećih sintetičkih modifikacija. Prikladne zaštitne grupe za amino dio su Cbz i Boc grupe. Za zaštitu C-9 amino grupu, makrolid se može tretirati sa t-butil dikarbonatom u anhidriranom tetrahidrofuranu (THF), benziloksikarbonil N-hidroksisukcinimid estru ili benzilkloroformatu, radi zaštite amino grupe kao njenog t-butil ili benzil karbamata. Obje C-9 amin i C-2'hidroksi mogu se selektivno zaštititi sa Cbz grupom u jednoj fazi, tretiranjem spoja formule 2 sa benzilkloroformatom u THF i vodi. Boc grupa može se ukloniti tretmanom sa kiselinom, a Cbz grupa može se ukloniti sa konvencionalnom katalitičkom hidrogenacijom. U slijedećem opisu podrazumijeva se da tamo gdje X je -CH2NH- da su C-9 amino dio, kao i C-2' hidroksi grupa, zaštićene i oslobođene zaštite kako se čini prikladnim stručnjacima.
U shemi 1, spoj formule 2 može se dobiti prema postupcima poznatim stručnjacima, uključujući jedan ili više postupaka opisanih u "Journal of Antibiotics", str. 1029-1047, (1998.). U fazi 1 sheme 1, spoj formule 2 tretira se sa R3MgX1 ili R3-Li i Mg(X1)2, gdje X1 je halid takav kao što je kloro ili bromo, u otapalu takvom kao što je THF, etilen glikol dimetil eter (DME), diizopropil eter, tolen, dietil eter, ili tetrametiletilendiamin (TMEDA), heksani, ili smjesa dva ili više gornjih otapala, poželjno eter otapalo, na temperaturi u opsegu od oko -78 °C do oko sobne temperature (20-25 °C), radi dobivanja spoja formule 1 gdje R2 je hidroksi i R1, R3 i R3 su kako je definirano gore.
Shema 2 ilustrira dobivanje spoja formule 1, preko primjene epoksid intermedijera. U fazi 2 sheme 2, spoj formule 2 može se generirati sa dva postupka.
U jednom postupku (postupak A), spoj formule 2 tretira se sa (CH3)3S(O)X2, gdje X2 je halo, -BF4ili -PF6, poželjno jodo, u prisustvu baze takve kao što je kalij tert-butoksid, natrij etoksid, natrij tert-butoksid, natrij hidrid, 1,1,3,3,-tetrametilguanidin, 1,8-diazabiciklo(5,4,0)ne-5-en, kalij etoksid, ili natrij metoksid, poželjno baze koja sadrži natrij takva kao što je natrij hidrid, u otapalu takvom kao što je THF, eter otapalo, dimetilformamid (DMF), ili metil sulfoksid (DMSO), ili smjesa dva ili više gornjih otapala, na temperaturi unutar opsega od oko 0 °C do oko 60 °C, radi dobivanja spoja formule 3 u kojoj je prevladava slijedeća konfiguracija epoksid dijela
[image] .
U drugom postupku (postupak B), spoj formule 2 tretira se sa (CH3)3SX2, gdje X2 je halo, -BF4 ili -PF6, poželjno -PF4, u prisustvu baze takve kao što je kalij tert-butoksid, natrij tert-butoksid, natrij etoksid, natrij hidrid, 1,1,3,3-tetrametilguanidin, 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-en, 1,5-diazabiciklo(4,3,0)ne-5en, kalij etoksid, kalij heksametildisilazid (KHMDS) ili natrij metoksid, poželjno KHMDS, u otapalu takvom kao što je THF, eter otapalo, DMF, ili DMSO, ili smjesa dva ili više gornjih otapala, na temperaturi unutar opsega od oko 0 °C do oko 60 °C, radi dobivanja spoja formule 3 u kojoj je prevladava slijedeća konfiguracija epoksid dijela
[image] .
U fazi 2 sheme 2, spoj formule 3 može se konvertirati u spoj formule 1 gdje R2 je hidroksi, i R3 je grupa koja je vezana na C-4" ugljik preko metilen grupe, takve kao što su grupe gdje R3 je -CH2NR15R8 ili -CH2S(O)nR8 gdje n, R15 i R8 su kako je definirano gore. Za dobivanje spoja formule 1 gdje R3 je -CH2NR15R8, spoj formule 3 može se tretirati sa spojem formule HNR15R8, gdje R15 i R8 su kako je definirano gore, u odsustvu ili prisustvu polarnog otapala takvog kao što je voda, metanol, ili THF, ili smjesa gornjih otapala, na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do oko 100 °C, poželjno oko 60 °C, opcionalno u prisustvu halid reagensa takvog kao što je kalij jodid, litij perklorat, magnezij perklorat, litij tetrafluoroborat, piridinij hidroklorid, ili tetraalkilamonij halid reagensa takvog kao što je tetrabutilamonij jodid. Za dobivanje spoja formule 1 gdje R3 je -CH2S(O)nR8, gdje n i R8 su kako je definirano gore, spoj formule 3 može se tretirati sa spojem formule HSR8 u prisustvu K2CO3, Kl, ili natrij metoksida u aromatičnom otapalu takvom kao što je metanol, benzen ili toluen na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do oko 120 °C. Kao je prikladno, sumporni dio može se oksidirati u -SO ili -SO2 prema postupcima poznatim stručnjacima. Za dobivanje formule 1 gdje R3 je -CH2SR8 i R8 je -(CH2)qCR11R12 (CH2)rNR13R14, gdje supstituenti spomenute R8 grupe su kako je definirano gore, spoj formule 3 može se tretirati sa spojem formule HS-(CH2)qCR11R12 (CH2)r-NPhth, gdje NPhth predstavlja ftalimido, i kalij jodid radi dobivanja spoja formule 1 gdje R3 je -CH2S(CH2)qCR11R12 (CH2)qCR11R12 (CH2)rNH2, poslije uklanjanja ftalimido dijela, koji se ako je potrebno može dalje modificirati. Sa analognim postupkom, spoj formule 1 gdje R3 je -CH2NR15R8 i R8 je -(CH2)qCR11R12 (CH2)rNR13R14 može se dobiti tretiranjem spoja formule 3 sa spojem formule HNR9-(CH2)qCR11R12 (CH2)r-NR13R14 ili spojem formule H2N-(CH2)qCR11R12 (CH2)r-NH2, praćeno sa redukcijskim alkiliranjem atoma dušika. Korištenjem istog ili analognog postupka, spoj formule 1 gdje R3 je -CH2OR8 i R8 je kako je definirano gore, može se dobiti tretiranjem formule 3 sa spojem formule HOR8.
Shema 3 ilustrira dobivanje spoja formule 1 u kojoj R2 i R3 su uzeti zajedno radi formiranja oksazolil dijela. U fazi 1 sheme 3, spoj formule 3 tretira se sa natrij azidom u prisustvu NH4Cl u metanolu ili vodi, ili smjesi dva otapala, na temperaturi u opsegu od oko 100 °C, poželjno oko 80 °C, radi dobivanja spoja formule 4. U fazi 2 sheme 3, spoj formule 4 može se konvertirati u odgovarajući amin formule 5 preko konvencionalne katalitičke hidrogenacije. Takva se hidrogenacija poželjno vrši uz korištenje Pd (10 % na ugljiku) praha, pod H2 atmosferom (1,01325 mbara). Rezultirajući amin formule 5 može se konvertirati sa raznim spojevima formule 1 gdje R3 je -CH2NR15R8, korištenjem konvencionalnih sintetičkih postupaka, takvih kao što je redukcijska aminacija.
U fazi 3 sheme 3, spoj formule 5 može se konvertirati u spoj formule 1 gdje R2 i R3 su uzeti zajedno, kako je pokazano u tretiranju spoja formule 5 sa spojem formule R5-CN, R5-C=N(OCH3), R5-C=N(OC2H5), R5-C(O)Cl, ili R5-CO2H, gdje je R5 definiran kao gore, osim da on nije NH2, u prisustvu ili odsustvu kiseline, takve kao što je HCl, ili Lewis-ove kiseline, takve kao što je ZnCl2 ili BF4Et3O, ili baza, takva kao što je NaOH ili TEA, u otapalu takvom kao što je THF, klorohidrougljik (takav kao CH2Cl2 ili klorobenzen), na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do temperature refluksa. Za dobivanje odgovarajućeg spoja gdje R5 je amino, spoj formule 5 tretira se sa BrCN i natrij acetatom u metanolu na temperaturi u opsegu od oko sobne temperature do temperature refluksa. U alternativi, spoj formule 5 može se obraditi kako je naznačeno u fazama 4 i 5 sheme 3. U fazi 4 sheme 3, spoj formule 5 tretira se sa tiokarbonildiimidazolom u metilen kloridu na temperaturi u opsegu od oko 0 °C do sobne temperature, radi dobivanja spoja formule 25. U fazi 5 sheme 3, spoj formule 25 tretira se sa R5-X1, gdje X1 je halid takav kao što je bromo ili jodo, i bazom takvom kao što je natrij metoksid, u otapalu takvom kao što je metanol ili aceton, na temperaturi u opsegu od oko 0 °C do sobne temperature.
Spojevi iz ovog izuma mogu imati asimetrične atome ugljika, i stoga postojati u raznim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Diastereomerne smjese mogu se izdvojiti u njihove diastereomere na bazi njihovih fizičkih kemijskih razlika pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima, na primjer sa kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu izdvojiti sa konvertiranjem enantiomernih smjesa u diastereomernu smjesu pomoću reakcije sa prikladnim optički aktivnim spojem (npr. alkohol), izdvajanjem i konvertiranjem (npr. hidroliza) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takva izdvajanja također se mogu izvršiti i preko primjene standardne kiralne HPLC. Primjena svih takvih izomera, uključujući diastereomerne smjese i čiste enantiomere, smatra se kao dio ovog izuma.
Spojevi iz ovog izuma koji su bazne prirode sposobni su za formiranje velikog mnoštva raznih soli sa raznim anorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za unošenje u sisavce, u praksi se često početno izolira spoj iz ovog izuma iz reakcijske smjese kao farmaceutski prihvatljiva sol, koja se zatim jednostavno konvertira natrag u spoj slobodne baze pomoću tretmana sa alkalnim reagensom, i dalje se konvertira slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Soli adicijske kiseline baznih spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju pomoću tretiranja baznog spoja sa suštinski ekvivalentnom kiselinom izabrane anorganske ili organske kiseline, u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu takvom kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanje otapala, lako se dobiva željena čvrsta sol. Željena sol također se može taložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu sa dodavanjem prikladne anorganske ili organske kiseline.
Oni spojevi iz ovog izuma koji su kisele prirode sposobni su za formiranje bazne soli sa raznim kationima. Za spojeve koji se trebaju unositi u sisavce, ribe ili ptice, takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive. Gdje se zahtijeva farmaceutski prihvatljiva sol, može biti poželjno izolirati spoj iz ovog izuma iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, koja se zatim jednostavno konvertira u farmaceutski prihvatljivu sol, prema postupku analognom sa onim opisanim gore, koji se odnosi na konverziju farmaceutski neprihvatljivih adicijskih soli kiseline u farmaceutski prihvatljive soli. Primjeri baznih soli uključuju soli alkalnog i zemnoalkalnog metala, a posebno soli natrija, amina i kalija. Sve ove soli dobivaju sa konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli, su one koje formiraju soli netoksične baze sa kiselim spojevima iz ovog izuma. Takve soli netoksične baze uključuju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih kationa, takvih kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, razni kationi amina, itd. Ove se soli mogu lako dobiti pomoću tretiranja odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmaceutski prihvatljive baze sa kationima takvim kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, raznim kationima amina, itd., i zatim isparavanjem rezultirajuće otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, one se mogu dobiti sa miješanjem nižih alkanolnih otopine kiselih spojeva i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i zatim isparavanjem rezultirajuće otopine do suhog, na isti način kao ranije. U svakom slučaju, poželjno se koriste stehiometrijske količine reagenasa u svrhu osiguravanja kompletnosti reakcije i maksimalnog prinosa željenog finalnog produkta.
Antibakterijska i antiprotozoa aktivnost spojeva iz ovog izuma protiv bakterijskih i protozoa patogena, pokazana je sa sposobnošću spojeva da spriječe rast željenih vrsta ljudskih patogena (pokus I) ili životinjskih patogena (pokusi II i III).
Pokus I
Pokus I, opisan niže, koristi konvencionalnu metodologiju i kriterij tumačenja, a definiran je da osigura pravilo za kemijske modifikacije koje mogu voditi ka spojevima koji zaobilaze definirane mehanizme otpornosti makrolida. U pokusu I, panel roda bakterija skupljen je tako da uključi mnoštvo ciljnih patogenih vrsta, uključujući karakteristične predstavnike mehanizama makrolid otpornosti. Primjena ovog panela omogućava kemijski odnos struktura/aktivnost koji se treba odrediti u odnosu na jačinu, spektar aktivnosti, i strukturne elemente ili modifikacije koje mogu biti potrebne za otklanjanje mehanizama otpornosti. Bakterijski patogeni koji obuhvaćaju panel ekrana pokazani su niže u tablici. U mnogim slučajevima, rod roditelja makrolid-osjetljivog i rod makrolid-otpornog izvedenog iz njega, raspoloživi su za omogućavanje precizne ocijene sposobnosti spojeva da se zaobiđe mehanizam otpornosti. Rodovi koji sadrže gen sa oznakom ermA/ermB/ermC otporni su na makrolid, linkosamid i streptogramin B antibiotike zbog modifikacija (metilacija) 23S rRNA molekula sa Erm metilazom, čime se općenito sprječava vezivanje sve tri strukturne klase. Opisana su dva tipa makrolid efluksa: msrA kodira komponentu efluks sistema u staphylococci da spriječi ulaz makrolida i streptogramina, dok mefA/E kodira protein transmembrane koji se pojavljuje na eluksu samog makrolida. Može se desiti neaktiviranje antibiotika makrolida, što se može posredovati sa fosforilacijom 2'-hidroksi (mph) ili sa cijepanjem makrocikličnog laktona (esteraza). Rodovi se mogu karakterizirati korištenjem tehnologije konvencionalne reakcije lanca polimeraze (PCR) i/ili sekvenciranjem faktora otpornosti. Primjena PCR tehnologije opisana je u J. Sutcliffe i dr.: "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 40 (11), str. 2562-2566, (1966.). Pokus je izvršen na mikrotiter posudama prema uputstvima "Standards for Antimicobial Disk Susceptibility Tests", 6. Izdanje, Aproved Standard, objavljenim od The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) korištena je za uspoređivanje rodova.
Spojevi su početno otopljeni u dimetilsulfoksidu (DMSO) kao 40 mg/ml stok otopine.
[image]
Pokus II korišten je za testiranje aktivnosti protiv Pasteurella multocida, a pokus III je korišten za testiranje aktivnosti protiv Pasteurella haemolytica.
Pokus II
Ovaj pokus baziran je na postupku tekućeg razblaživanja u mikroliter formatu. Jedna kolonija P. multocida (rod 59A067) inokulirana je u 5 ml mozak-srce infuzijske juhe (BHI). Testni spojevi dobiveni su otapanjem 1 mg spoja u 125 µl dimetilsulfoksida (DMSO). Razblaženja testnih spojeva dobivena su korištenjem uninekulirane BHI juhe. Koncentracije korištenog testnog spoja su u opsegu od 200 µg/ml do 0,098 µg/ml sa dva puta serijskih razblaživanja. P. multocida inokuliran BHI razblažen je sa uninekuliraniom BHI juhom, da se napravi 104 stanica suspenzije na 200 l. Suspenzije BHI stanice izmiješane su sa odgovarajućim serijskim razblaživanjima testnog spoja, i inkubirane na 37 °C tokom 18 sati. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) jednaka je koncentraciji spoja koji pokazuje 100 % inhibicije rasta P. multocida, kako je određeno uspoređivanjem sa uninekuliranom kontrolom.
Pokus III
Ovaj pokus baziran je na postupku razblaživanja korištenjem Steers Replicator-a. 2 do 5 kolonija izolirane na agar tanjuru inokulirane su u BHI juhu, i inkubirane preko noći na 37 °C sa trešenjem (200 okretaja u minuti). Slijedeće jutro, 300 µl potpuno razvijene P. haemolytica preculture inokulirano je u 3 ml svježe BHI juhe, i inkubirane su na 37 °C sa trešenjem (200 okretaja u minuti). Prikladne količine testnog spoja otopljene su u etanolu i dobiveni su nizovi od 2 puta serijskih razblaženja. 2 ml odgovarajućeg serijskog razblaženja pomiješano je sa 18 ml istopljenog BHI agara i dovedeno je u čvrsto stanje. Kada inokulirana kultura P. haemolytica dostigne 0,5 McFarland standardne dužine, oko 5 µl kulture P. haemolytica je inokulirano u BHI agar tanjurima koji sadrže razne koncentracije testnog spoja korištenjem Steers Replicaror-a, i inkubirano je tokom 18 sati na 37 °C. Početne koncentracije testnog spoja su u opsegu od 100-200 µg/ml. MIC je jednak koncentraciji testnog spoja koji pokazuje 100 % inhibiciju rasta P. haemolytica, kako je određeno uspoređivanjem sa unineokuliranom kontrolom.
Aktivnost in vivo spojeva formule (I) može se odrediti pomoću konvencionalnih istraživanja zaštite životinja, koja su dobro poznatim stručnjacima, a obično se vrši na miševima.
Nakon njihovog dolaska miševi se stave u kaveze (10 po kavezu), i ostave se da se aklimatiziraju tokom minimalno 48 sati prije korištenja. Životinje se inokuliraju sa 0,5 ml 3 × 103 CFU/ml bakterijske suspenzije (P. multocida rod 59A006) intraperitonealno. Svaki eksperiment ima bar 3 neliječene kontrolne grupe koje uključuju jednu inficiranu sa 0,1X udarnom dozom i dvije inficirane sa 1X udarnom dozom; 10X grupa udarnih podataka može se također koristiti. Općenito, svi miševi u datom istraživanju mogu biti napadnuti unutar 30-90 minuta, specijalno ako se koristi štrcaljka sa ponavljanjem (takva kao ® štrcaljka) za unošenje napada. 30 minuta poslije početka napada, dat je tretman prvog spoja. Ako sve životinje nisu napadnute na kraju 30 minuta, javlja se potreba da druga osoba ponovno počne doziranje spoja. Putovi unošenja su potkožni ili oralne doze. Potkožne doze se unose u labavu kožu pozadi na vratu, dok se oralne doze daju pomoću igle za hranjenje. U oba slučaja, po mišu se koristi volumen od 0,2 ml. Spojevi se unose 30 minuta, 4 sata, i 24 sata poslije napada. U svakom testu uključeno je unošenje kontrolnog spoja poznate efikasnosti, a koji se unosi sa istim putem. Životinje su promatrane danju, a zabilježen je broj preživjelih u svakoj grupi. Model prikazivanja P. multocida nastavlja se tokom 96 sati (4 dana) poslije napada.
PD50 je izračunata doza na kojoj testirani spoj štiti 50 % grupe miševa od smrti uslijed bakterijske infekcije koja može biti smrtonosna u odsustvu tretmana sa lijekom.
Spojevi formule 1, i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljnjem tekstu "aktivni spojevi"), mogu se unositi oralnim, parenteralnim, topikalnim, ili rektalnim putovima u tretmanu bakterijskih i protozoa infekcija. Općenito, ovi spojevi najpoželjnije se unose u doziranjima u opsegu od oko 0,2 mg po kg tjelesne težine dnevno (mg/kg/dan) do oko 200 mg/kg/dan, u jednoj ili podijeljenim dozama (npr. od 1 do 4 doze dnevno), iako su moguće i varijacije koje zavise od vrste, težine i stanja subjekta koji se tretira i određenog izabranog puta unošenja. Međutim, najpoželjnije je koristiti nivo doziranja koji je u opsegu od oko 4 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan. Spomenute moguće varijacije zavisne su od vrste sisavca, ribe ili ptice koja se tretira, od njihovog pojedinačnog odziva na spomenuti lijek, kao i od tipa izabrane farmaceutske formulacije, te vremenskog perioda i intervala u kojima se takvo unošenje vrši. U nekim trenucima, nivoi doziranja ispod doljnje granice gore spomenutog opsega mogu biti više nego dovoljni, dok u drugim slučajevima mogu upotrijebiti doze veće od gornje granice bez uzrokovanja bilo kakvog štetnog sporednog efekta, pod uvjetom da se takve veće doze prvo podijele u nekoliko manjih doza za unošenje tokom dana.
Aktivni spojevi mogu se unositi sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, sa ranije opisanim putovima, a takvo unošenje može se vršiti u jednoj ili više doza. Preciznije, aktivni spojevi mogu se unositi u velikom mnoštvu raznih oblika doziranja, npr. oni se mogu kombinirati sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, bombona, pilula, čvrstih kandia, praškova, sprejeva, krema, pomada, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pastila, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih otopina, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene sredine i razna netoksična oraganska otapala, itd. Nadalje, oralni farmaceutski preparati mogu se prikladno zasladiti i/ili namirisati. Općenito, aktivni spojevi prisutni su u takvim doznim oblicima na nivoima koncentracije koji su u opsegu od oko 5,0 mas. % do oko 70 mas. %.
Za oralno unošenje, tablete koje sadrže razne ekscipijente takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa raznim dezintegratorima takvim kao što je škrob (a poželjno škrob žita, krumpira ili tapioke), alginskom kiselinom i nekim kompleksnim silikatima, zajedno sa granulacijskim vezivima sličnim polivinilpirolidonu, sukrozom, želatinom i akacijom. Dodatno, sredstva za podmazivanje takva kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su vrlo korisna za potrebe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa također se mogu koristiti kao punila u želatinskim kapsulama, a poželjni materijali u ovoj koncentraciji također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se za oralno unošenje žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni spoj može se kombinirati sa raznim sredstvima zaslađivanja ili mirisanja, materijom za bojenje ili bojama, i ako se želi sredstvima emulgiranja i/ili suspenzije, te zajedno sa razblaživačima takvim kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove razne kombinacije.
Za parenteralno unošenje mogu se koristiti otopine aktivnog spoja u ulju sezama ili kikirikija, ili u vodenom propilen glikolu. Ako je potrebno vodene otopine se prikladno puferiraju (poželjno na pH veće od 8), pri čemu se prvo osigurava tekući izotoničnost razblaživača. Ove vodene otopine prikladne su za potrebe intravenske injekcije. Uljne otopine prikladne su za potrebe intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima, lako se vrši sa standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima.
Dodatno, također je moguće unijeti aktivne spojeve iz ovog izuma topikalno, što se može vršiti pomoću krema, želea, gelova, pasta, melema, pomada i slično, a prema standardnoj farmaceutskoj praksi.
Za unošenje u životinje, takve kao što su stoka ili domaće životinje, aktivni spojevi mogu se unositi u hrani životinja ili oralno kao preparat lijeka za životinje.
Aktivni spojevi mogu se također unositi i u obliku kao liposomskog predajnog sustava, takvog kao što su male unilamelarne vrećice, velike unilamelarne vrećice i multilamelarne vrećice. Liposomi se mogu formirati iz mnoštva fosfolipida, takvih kao što su kloesterol, stearilamin ili fosfatidiholin.
Aktivni spojevi mogu se također vezati sa topljivim polimerima kao nosačima ciljnog lijeka. Takvi polimeri mogu uključivati polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksietilaspaartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilsin supstituiran sa palmitoil ostacima. Nadalje, aktivni spojevi mogu se vezati sa klasom biorazgradljivih polimera korisnih u postizanju kontroliranog oslobađanja lijeka, na primjer polilaktička kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilaktičke i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policianoakrilati i unakrsno vezani ili amfipatični blok kopolimeri hidrogela.
Slijedeći primjeri ilustriraju postupak i intermedijere iz ovog izuma. Pri tome ovaj izum ničim nije ograničen na specifične detalje niže opisanih primjera.
Spojevi primjera 1-18 imaju opću formulu 6 niže, sa R supstituentima naznačenim niže u tablici. Spojevi su dobiveni kako je opisano u dobivanjima 1-6. U ovoj tablici, prinos i podaci spektra mase ("Mass Spec") primjenjuju se na finalni produkt.
[image]
Tablica 1
[image]
Postupci dobivanja za tablicu 1
Dobivanje 1
250-500 mg spoja formule 3 gdje X je -N(CH3)CH2-, R1 je hidroksi, i R4 je H, dobivenog prema postupku A referiranom gore, otopljeno je u 1-2 ml amina koji odgovara R grupama naznačenim u tablici 1 gore. Dodana je katalitička količina (20 mg) piridinij hidroklorida, i otopina je grijana na 50-75 °C tokom približno 2 do 5 dana. Reakcija je urađena gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHCO3. Organski sloj je ekstrahiran sa 3 × 50 ml CH2Cl2 i osušen preko Na2SO4. Filtriranje, koncentracija filtrata, i sušenje dalo je sirovo ulje ili čvrsti materijal. Daljnje pročišćavanje na koloni silikagela (1,5-4 % MeOH/CHCl3, 0,2 % NH4OH) dalo je finalni produkt amino alkohola.
Dobivanje 2
250-500 mg spoja formule 3 gdje X je -N(CH3)CH2-, R1 je hidroksi, i R4 je H, dobivenog prema postupku A referiranom gore, otopljeno je u 1-2 ml amina koji odgovara R grupama naznačenim u tablici 1 gore u zabrtvljenoj cijevi. Dodana je katalitička količina (20 mg) piridinij hidroklorida, i otopina je grijana na 40-75 °C tokom približno 4 do 8 dana. Reakcija je urađena sa gašenjem sa 50 ml zasićenog NaHCO3. Organski sloj je ekstrahiran sa 3 × 50 ml CH2Cl2 i osušen preko Na2SO4. Filtriranje, koncentracija filtrata, i sušenje dalo je sirovo ulje ili čvrsti materijal. Daljnje pročišćavanje na koloni silikagela (1,5-4 % MeOH/CHCl3, 0,2 % NH4OH) dalo je finalni produkt amino alkohola.
Dobivanje 3
300 mg spoja formule 3 gdje X je -N(CH3)CH2-, R1 je hidroksi, i R4 je H, dobivenog prema postupku A referiranom gore, otopljeno je u 2-4 ml MeOH/H2O. Tu je dodan imidazol reagens koji odgovara R grupama naznačenim u tablici 1 (25 ekvivalent) i katalitička količina (20 mg) piridinij hidroklorida. Reakcijska smjesa je refluksirana na 45-50 °C tokom 3 do 4 dana. Reakcija je zatim ugašena sa zasićenim NaHCO3, ekstrahiran sa 3 × 300 ml CH2Cl2, osušena preko Na2SO4, filtrirana, i koncentrirana u čvrsti materijal. Čvrsti materijal je ponovo otopljen u 500 ml EtOAc i ispran sa 3 × 150 ml 2N NaOH radi uklanjanja viška imidazola. Daljnje pročišćavanje na koloni silikagela (2-4 % MeOH/CHCl3, 0,2 % NH4OH) dalo je finalni produkt.
Dobivanje 4
250-500 mg spoja formule 3 gdje X je -N(CH3)CH2-, R1 je hidroksi, i R4 je H, dobivenog prema postupku A referiranom gore, otopljeno je u 1-2 ml 2-propanola ili metanola. Tu je dodan višak reagensa i katalitička količina (20 mg) piridinij hidroklorida. Otopina je grijana na 40-75 °C tokom približno 2 do 7 dana. Reakcija je koncentrirana u sirovi produkt. Daljnje pročišćavanje na koloni silikagela (2-4 % MeOH/CHCl3, 0,2 % NH4OH) dalo je finalni produkt amino alkohola.
Dobivanje 5
180 mg spoja formule 3 gdje X je -N(CH3)CH2-, R1 je hidroksi, i R4 je H, dobivenog prema postupku A referiranom gore, otopljeno je u 2 ml benzena. Tu je dodan višak K2CO3 i 0,5 ml tiola. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je ugašena sa 100 ml zasićenog NaHCO3, ekstrahirana sa 3 × 25 ml CH2Cl2, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrirana u čvrsti materijal. Daljnje pročišćavanje na koloni silikagela (2 % MeOH/CHCl3, 0,2 % NH4OH) dalo je finalni produkt.
Dobivanje 6
115 mg spoja formule 3 gdje X je -N(CH3)CH2-, R1 je hidroksi, i R4 je H, dobivenog prema postupku A referiranom gore, otopljeno je u 3 ml etanola. Tu je dodan višak tiola. Smjesa je grijana na 50 °C tokom 4 dana. Reakcija je ugašena sa 100 ml zasićenog NaHCO3, ekstrahirana sa 3 × 25 ml CH2Cl2, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrirana u čvrsti materijal. Daljnje pročišćavanje na koloni silikagela (2-4 % MeOH/CHCl3, 0,2 % NH4OH) dalo je finalni produkt.
Primjeri 19-35 niže opisuju dobivanje spoja koji ima opću strukturu formule 7 niže, gdje R je kako je definirano u primjerima.
[image]
Primjer 19
U otopinu metilmagnezij bromida u Et2O (3,0 M, 1,7 ml) na 0 °C dodana je otopina metil propargil etera (0,421 g, 6 mmol) u THF (5 ml). Poslije miješanja na 0 °C tokom 6 sati, dodana je otopina 4"-deoksi-okso-9-deokso-9a-metil-9a-homoeritromicina A (0,224 g, 0,3 mmol) u DME (10 ml) na sobnoj temperaturi. Poslije miješanja tokom 1 sat, reakcijska smjesa je razblažena sa vodom (50 ml) i EtOAc (50 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (40 ml) i slanom vodom (40 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (6:93,5:0,5 do 8:91,5:0,5) dala je 0,095 g (39 % prinos) spoja formule 7, gdje R je 3-metoksi-1-propinil: MS: 817 (API).
Primjer 20
U otopinu metilmagnezij bromida u Et2O (3,0 M, 1,7 ml) na 0 °C dodana je otopina 1-dimetilamino-2-propina (0,499 g, 6 mmol) u THF (5 ml). Poslije miješanja na 0 °C tokom 6 sati, dodana je otopina 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (0,224 g, 0,3 mmol) u DME (10 ml) na sobnoj temperaturi. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sat, reakcijska smjesa je razblažena sa vodom (50 ml) i EtOAc (50 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (40 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (6:93,5:0,5 do 10:89,5:0,5) dala je 0,093 g (39 % prinos) spoja formule 7, gdje R je 3-dimetilamino-1-propinil: MS: 831 (API).
Primjer 21
U suspenziju trimetilsulfonij tetrafluoroborata (1,03 g, 6,3 mmol) u THF (40 ml) na -10 °C dodan je KHMDS (1,20 g, 6 mmol). Poslije miješanja na 0 °C tokom 30 minuta, reakcijska posuda je ohlađena na -78 °C i dodana je otopina spoja formule IV gdje X je -N(CH3)CH2-, a R13 je benziloksikarboksi (2,60 g, 3 mmol) u DME (10 ml). Poslije 30 minuta, reakcijska smjesa je razblažena sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (40 ml) i EtOAc (50 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (2:97,6:0,4 do 4:95,5:0,4) dala je 0,834 g (32 % prinos) spoja formule 3, gdje X je -N(CH3)CH2- i R13 je benziloksikarbonil: MS: 881 (API). Konfiguracija epoksid dijela dobivena je za postupak B koji se odnosi na shemu 2 gore.
Primjer 22
U otopinu spoja iz primjera 21 (0,101 g, 0,115) u DME (3 ml) ukapavanjem je dodan LiAINH4 (1,0 M, 2,1 ml). Poslije 10 minuta reakcijska smjesa je tretirana sekvencijalno sa vodom (0,044 ml), 15 % NaOH otopine (0,044 ml), i vodom (0,132 ml), i zatim je miješana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smjesa je razblažena sa EtOAc (20 ml) i vodom (20 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ekstrahiran sa EtOAc (3 × 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (60 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (3:96,5:0,5 do 3,5:95:0,5) dala je 0,042 g (49 prinos) intermedijera spoja: MS: 749 (API).
Paladij katalizator (0,075 mg, 10 % Pd/C) dodan je u otopinu intermedijera spoja opisanog gore (0,151 g, 0,202 mmol) i formaldehida (0,17 ml, 2,02 mmol) u metanolu (20 ml). Reakcijska posuda je isprana i napunjena sa vodikom (3,4475 bara) i trešena na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcijska posuda je filtrirana preko Celite i koncentrirana pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa heksani / aceton / n-propanol / NH4OH (100:10:3:0,5 do 50:10:3:0,5) dala je 0,098 g (64 % prinos) 4"S-metil-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A: MS: 763 (API).
Primjer 23
U otopinu 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritricina A (1,0 g, 1,34 ml) u DME (50 ml) na 0 °C dodan je etinilmagnzij bromid u THF (0,5 M, 40,2 ml). Poslije miješanja na 0 °C tokom 30 minuta, reakcijska smjesa je razblažena sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (100 ml) i EtOAc (100 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 × 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (4:95,5:0,5) dala je 0,089 g (9 % prinos) spoja formule 7, gdje R je etinil: MS: 774 (API).
Primjer 24
U otopinu N-metilpirola (0,217 g, 2,68 mmol) u THF (5 ml) na -78 °C dodan je BuLi (2,5 M, 1,08 ml). Otopina je zagrijana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i zatim dodana preko kanile u bocu koja sadrži MgCl2 (0,38 g, 4,02 mmol) i THF (5 ml) na sobnoj temperaturi. Poslije 1 sata na sobnoj temperaturi, uveden je 4"-deoksi-4"-okso-9-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (0,200 g, 0,268 mmol) u THF (2 ml), i miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Reakcijska smjesa je razblažena sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) i EtOAc (50 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (1,98:1 do 8:91:1) dala je 0,032 g (14 % prinos) spoja formule 7, gdje R je 1-metil-2-pirolil: MS: 829 (API).
Primjer 25
U otopinu N-metilimidazola (0,440 g, 5,36 mmol) u THF (5 ml) na -78 °C dodan je BuLi (2,5 M, 2,15 ml). Otopina je zagrijana na sobnu temperaturu tokom 1 sata, i zatim je dodana preko kanile u bocu koja sadrži MgCl2 (0,6374 g, 6,69 mmol) i THF (5 ml) na sobnoj temperaturi. Poslije 2 sata na sobnoj temperaturi uvedena je otopina 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (0,200 g, 0,268 mmol) u DME (2 ml), i miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Reakcijska smjesa je razblažena sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) i EtOAc (50 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 × 50 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 ml) i slanom vodom (50 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0,042 g (19 % prinos) spoja formule 7, gdje R je 1-metil-imidazolil: MS: 830 (API).
Primjer 26
U otopinu nepročišćenog uzorka spoja dobivenog u primjeru 20 (0,360 g) u izopropanolu (40 ml) dodan je platina oksid (0,076 g, 0,335 mmol). Reakcijska posuda je isprana i napunjena sa vodikom (3,4475 bara), te trešena na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcijske smjese preko Celite i koncentracija pod vakuumom dala je spoj formule 7, gdje R je 3-dimetilamino-1-propenil: MS: 833 (API).
Primjer 27
Platina oksid (0,076 g, 0,0335 mmol) dodan je u preostalu otopinu iz primjera 26, i reakcijska posuda je isprana i napunjena sa vodikom (3,4475 bara), te trešena na sobnoj temperaturi tokom 96 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana preko Celite i koncentrirana pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0,027 g (5 % prinos) spoja formule 7, gdje R je 3-dimetilaminopropil: MS: 835 (API).
Primjer 28
U otopinu nepročišćenog uzorka spoja dobivenog u primjeru 19 (0,400 g) u izopropanolu (40 ml) dodan je platina oksid (0,076 g, 0,335 mmol). Reakcijska posuda je isprana i napunjena sa vodikom (3,4475 bara), te trešena na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Filtriranje alikvota reakcijske smjese preko Celite i koncentracija pod vakuumom dala je spoj formule 7, gdje R je 3-metoksi-1-propenil: MS: 819 (API).
Primjer 29
Platina oksid (0,076 g, 0,0335 mmol) dodan je u preostalu otopinu iz primjera 26, i reakcijska posuda je isprana i napunjena sa vodikom (3,4475 bara), te trešena na sobnoj temperaturi tokom 96 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana preko Celite i koncentrirana pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0,119 g (21 % prinos) spoja formule 7, gdje R je 3-metoksipropil: MS: 822 (API).
Primjer 30
U bocu koja sadrži MgB2•OEt2 (2,28 g, 8,84 mmol) u DME (5 ml) na 0 °C dodan je propillitij (1,865 g, 8,03 mmol). Poslije 6 sati na 0 °C, uvedena je otopina 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A (0,300 g, 0,402 mmol) u DME (2 ml), a miješanje je nastavljeno na 0 °C tokom 1 sata, i zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcijska smjesa je razblažena sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (75 ml) i EtOAc (75 ml). Poslije izdvajanja, vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 × 75 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (75 ml) i slanom vodom (75 ml), osušeni preko Na2SO4 i koncentrirani pod vakuumom. Kromatografija silikagela sa MeOH / CH2Cl2 / NH4OH (1:98:1 do 8:91:1) dala je 0,099 g (31 % prinos) spoja formule 7, gdje R je 1-propinil: MS: 788 (API).
Primjer 31
U otopinu 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (0,59 g, 0,79 mmol) u THF (20 ml) dodana je otopina MeMgBr u Et2O (1,7 ml, 5,1 mmol, 3,0 M Et2O otopina) na 0 °C. Suspenzija je miješana na 0 °C tokom 1 sata i postepeno je zagrijana na sobnu temperaturu. Poslije 3 sata, reakcijska smjesa je ugašena sa zasićenom otopinom NH4Cl (10 ml). Organsko otapalo je uklonjeno u vakuumu u rotacijskom isparivaču. Preostala vodena otopina podešena je na pH = 9,5 sa zasićenom otopinom NaHCO3 praćeno sa dodavanjem etil acetata (30 ml). Vodeni sloj je poslije izdvajanja ekstrahiran sa etil acetatom (2 × 30 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa slanom vodom, osušeni preko magnezij sulfata i koncentrirani, radi dobivanja sirovog produkta. Kromatografsko pročišćavanje (silikagel sa MeOH / CHCl3 / NH4OH (4:95,9:0,1) kao eluantima), dalo je 4"R-metil-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (koji je spoj formule 7, gdje R je metil koji ima specificiranu R konfiguraciju) kao bijeli čvrsti materijal, 240 mg (0,315 mmol, 40 % prinos): FABMS: m/e 763 (MH+).
Primjer 32
Slijedeći postupak iz primjera 31, 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (299 mg, 0,403 mmol) i fenil magnezijbromid (0,87 ml, 2,61 mmol, 3,0 M THF otopina) reagirali su da se formira spoj formule 7, gdje R je fenil, 74 mg (0,09 mmol, 22 %): FABMS: m/e 825 (MH+).
Primjer 33
Slijedeći postupak iz primjera 31, 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (482 mg, 0,646 mmol) i vinil magnezijbromid (4,2 ml, 4,2 mmol, 1,0 M THF otopina) reagirali su da se formira spoj formule 7, gdje R je vinil, 133 mg (0,172 mmol, 26,6 %): FABMS: m/e 774 (MH+).
Primjer 34
Slijedeći postupak iz primjera 31, 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (494 mg, 0,662 mmol) i benzilmagnezijklorid (4,4 ml, 4,4 mmol, 1,0 M THF otopina) reagirali su da se formira spoj formule 7, gdje R je benzil, 30 mg (0,172 mmol, 5,4 %): FABMS: m/e 839 (MH+).
Primjer 35
U otopinu 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (602 mg, 0,806 mmol) u kloroformu (8 ml), dodan je TMSCN (220 ml, 1,64 mmol) praćeno sa Znl2 (13 mg, 0,64 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodana je otopina 10 % K2CO3 u vodi (10 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu, radi dobivanja sirovog produkta. Kromatografija na silikagelu sa CHCl3 / MeOH / NH4OH (97:3:0,1) kao eluentima dala je spoj formule 7, gdje R je ciano kao bijeli čvrsti materijal, 94,4 mg (0,122 mmol, 15 % prinos): FABMS: m/e 774 (MH+).
Slijedeća shema ilustrira dobivanje spojeva referiranih u tablici 2 niže. U slijedećoj shemi, Cbz predstavlja benziloksikarbonil.
[image]
Spoj formule 8, referiran u shemi gore, (20,0 g, 22,7 mmol) otopljen je u kloroformu (150 ml), praćeno sa dodavanjem formaldehida (5,1 ml, 37 % otopina 68,1 mmol) i mravlje kiseline (2,8 ml, 74,9 mmol). Rezultirajuća otopina je grijana na 60 °C preko noći radi dobivanja spoja formule 9. Reakcijska smjesa je sipana u vodu (150 ml) i metilen klorid (50 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (150 ml) još jedan put i vodeni slojevi su kombinirani, a pH otopine je podešen na pH = 9 sa dodavanjem 5N NaOH otopine. Produkt je zatim ekstrahiran sa metilen kloridom (3 × 100 ml). Kombinirani organski slojevi isprani su sa slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, a organski otapalo je uklonjeno u vakuumu, radi dobivanja spoja formule 9 (19,6 g, 96 %). MS(TS) m/z 895.
1-2 g spoja formule 9 otopljeno je u metanolu (10 ml), praćeno sa dodavanjem Kl (10 ekvivalent) i aminom koji odgovara R grupama referiranim u tablici 2 niže (10 ekvivalent). Poslije reakcijskog vremena naznačenog niže, reakcijska smjesa je razblažena sa vodom (10 ml) i ekstrahirana sa CH2Cl2 (3 × 15 ml). Kombinirani organski slojevi isprani su sa slanom vodom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i pročišćeni sa impulsnom kromatografijom, radi dobivanja spoja formule 10 sa R grupama naznačenim u tablici 2 niže.
Tablica 2
[image]
Slijedeća shema ilustrira dobivanje spojeva referiranih u primjerima 48-49 niže:
[image]
Primjer 48
U otopinu natrij hidrida (41,5 mg, 1,73 mmol) u DMF (5 ml) dodan je trimetilsulfoksonij jodid (399 mg, 1,77 mmol). Poslije 15 minuta, reakcijska smjesa postaje bistra. Otopina 4"-deoksi-4"-okso-9-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (940 mg, 1,26 mmol) u DMSO (3 ml) dodana je polako. Rezultirajuća žuta otopina miješana je tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi, i 45 minuta na 55 °C, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je uzeta u vodi (20 ml) i etil acetatu (20 ml). Organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen (MgSO4) i koncentriran, radi dobivanja sirovog produkta koji je kromatografiran na silikagelu (CH3 / MeOH / NH4OH (97:3:0,1)) radi dobivanja gornjeg spoja formule 12 kao bijeli čvrsti materijal, 362 mg (0,476 mmol, 38 % prinos): FABMS: m/e 761 (MH+).
Primjer 49
U otopinu spoja dobivenog u primjeru 48 (95 mg, 0,12 mmol) u 9 ml MeOH-H2O (8/1) dodan je natrij azid (39 mg, 0,60 mmol) praćeno sa NH4Cl (19 ml, 0,36 mmol). Reakcijska smjesa je grijana na 80 °C tokom 24 sata. Metanol je uklonjen u vakuumu u rotacijskom isparivaču. Smjesa produkta je uzeta u etil acetatu (15 ml) i H2O (15 ml). Vodeni sloj je poslije izdvajanja ekstrahiran sa etil acetatom (15 ml). Kombinirani organski ekstrakti isprani su sa slanom vodom, osušeni preko magnezij sulfata i koncentrirani, radi dobivanja spoja formule 13 kao bijeli čvrsti materijal, 90 mg (0,11 mmol, 93 % prinos): (FABMS: m/e 804 (MH+).
Slijedeća shema ilustrira dobivanje spoja referiranog u primjerima 50-54 niže.
[image]
Primjer 50
U otopinu spoja dobivenog u primjeru 49 (709 mg, 882 mmol) dodan je Pd (10 % na ugljiku) prah (94 mg, 0,088 mmol). Suspenzija je miješana pod H2 (1,01325 bara) tokom 18 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana preko Celite. Isparavanje filtrata dalo je spoj formule 14 kao bijeli čvrsti materijal, 670 mg (0,88 mmol, 100 % prinos): FABMS: m/e 778 (MH+).
Primjer 51
U otopinu spoja dobivenog u primjeru 50 (163 mg, 200 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) na 0 °C dodan je tiokarbonildiimidazol (43 mg, 0,242 mmol). Nakon uklanjanja kupke sa ledom, smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, i otapalo je uklonjeno. Smjesa produkta uzeta je u etil acetatu i vodi. Organski sloj je ispran sa 5 % K2CO3 otopinom i zatim slanom vodom, osušen preko magnezij sulfata i koncentriran, radi dobivanja spoja formule 15 kao bijeli čvrsti materijal, 170 mg (0,207 mmol, 99 % prinos).
Spoj formule 15 (168 mg, 0,205 mmol) otopljen je u acetonu (6 ml) praćeno sa dodavanjem 3,4-diklorofenacil bromida (63 mg, 0,234 mmol) i natrij bikarbonata (38 mg, 0,417 mmol). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Organsko otapalo je ispareno. Smjesa produkta je uzeta u etil acetatu i isprana sa 5 % K2CO3, slanom vodom, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana, radi dobivanja sirovog produkta. Kromatografija na silikagelu (CHCl3 / MeOH / NH4OH 98:2:0,1) dala je spoj formule 16, gdje R je kako je dobiveno niže, kao bijeli čvrsti materijal, 90 mg (0,09 mmol, 44 % prinos): FABMS: m/e 1006 (MH+).
[image] .
Primjer 52
U otopinu spoja formule 15 (225 mg, 0,274 mmol) u anhidriranom metanolu (10 ml) dodan je natrij metoksid (50 mg, 0,926 mmol). Otopina je miješana tokom 10 minuta i ohlađena na 0 °C, nakon čega je ukapavanjem dodan metil jodid (60 ml, 0,99 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana na sobnoj temperaturi tokom 7 sati. Organsko otapalo je uklonjeno. Smjesa produkta uzeta je u etil acetatu i isprana sa 5 % K2CO3, slanom vodom, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana, radi dobivanja sirovog produkta. Kromatografija na silikagelu (CHCl3 / MeOH / NH4OH (97:3:0,1)) dala je spoj formule 16, gdje R je metiltio, kao bijeli čvrsti produkt, 231 mg (0,277 mmol, 36 % prinos): FABMS: m/e 834 (MH+).
Primjer 53
U otopinu spoja formule 14 (250 mg, 0,321 mmol) u diklorometanu (10 ml) dodan je etil 2-tiofenkarboksimidat hidroklorid (72 mg, 0,461 mmol), koji je dobiven preko pjenušanja HCl plina kroz otopinu benzena 2-tiofen karbonitrila i etanola (1,1 ekvivalent) tokom 2 sata, i miješan je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je postala bistra poslije dodavanja trietil amina (65 ml, 0,467 mmol). Ona je refluksirana preko noći. Smjesa produkta uzeta je u etil acetatu i vodi, i pH je podešen na pH = 1,9 sa 10 % HCl otopinom. Vodeni sloj je podešen na pH = 9,5 i ekstrahiran sa etil acetatom. Organski ekstrakt ispran je sa slanom vodom, osušen preko magnezij sulfata i koncentriran, radi dobivanja sirovog produkta. Kromatografija na silikagelu (CHCl3 / MeOH / NH4OH (99:1:0,1)) dala je spoj formule 16, gdje R je 2-tienil, kao bijeli čvrsti produkt, 92 mg (0,106 mmol, 33 % prinos): FABMS: m/e 870 (MH+).
Primjer 54
ZnCl2 (2 mg) postavljen je bocu sa kružnim dnom radi topljenja pod vakuumom. Poslije hlađenja na sobnu temperaturu, dodana je otopina spoja formule 14 (236 mg, 0,303 mmol) i 2-cianopiridina (49 mg, 0,467 mmol) u klorobenzenu (10 ml). Reakcijska smjesa je grijana na refluksu preko noći. Voda je dodana i podešena na pH = 2. Poslije izdvajanja, vodeni sloj je podešen na pH = 9,5 i ekstrahiran sa etil acetatom. Organski ekstrakt ispran je sa slanom vodom, osušen preko magnezij sulfata i koncentriran, radi dobivanja sirovog produkta. Kromatografija na silikagelu (CHCl3 / MeOH / NH4OH (98:2:0,1)) dala je spoj formule 16, gdje R je 2-piridil, kao bijeli čvrsti produkt, 47 mg (0,054 mmol, 18 % prinos): FABMS: m/e 865 (MH+).
Primjer 55
U otopinu spoja iz formule 14 (383 mg, 0,492 mmol) u metanolu (5 ml) ukapavanjem je dodana otopina cianogen bromida (57 mg, 0,538 mmol) i natrij acetata (90 mg, 1,097 mmol) u metanolu (% ml). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je ispareno, a čvrsti materijal je uzet u etil acetatu i vodi, i pH je podešen na pH = 9,5 sa 10 % K2CO3. Organski ekstrakt ispran je sa slanom vodom, osušen preko magnezij sulfata i koncentriran, radi dobivanja sirovog produkta. Kromatografija na silikagelu (CHCl3 / MeOH / NH4OH (96:4:0,1)) dala je spoj formule 16, gdje R je 2-amino, kao bijeli čvrsti produkt, 124 mg (0,155 mmol, 31 % prinos): FABMS: m/e 803 (MH+).
Slijedeća shema ilustrira dobivanje spojeva referiranih u primjerima 56-63 niže.
[image]
Primjer 56
Otopina spoja formule 17 (3 g, 3,7 mmol) u 30 ml MeOH grijana je na 50 °C preko noći sa 2,25 g (37,5 mmol) etilendiamina i 6,21 g (37,1 mmol) kalij jodida. MeOH je isparen iz rezultirajuće smjese, a ostatak je otopljen u CH2Cl2 i ispran sa slanom vodom. Poslije sušenja preko Na2SO4, CH2Cl2 je isparen pod sniženim tlakom. Ostatak je htomatografiran na SiO2 (5 % MeOH / CH2Cl2 / 0,5 % NH4OH / >10 % MeOH / CHCl2 / 1 % NH4OH), radi dobivanja 2,72 g (89 %) spoja formule 18, gdje Y je -NH-; MS m/e 821 (M+1).
Primjer 57
Otopina spoja dobivenog u primjeru 56 (1,0 g, 1,2 mmol), o-anisaldehida (174 mg, 1,3 mmol) i natrij acetata (100 mg, 1,2 mmol) u 20 ml CH2Cl2 miješana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. U ovu otopinu dodano je 388 mg (1,8 mmol) natrij triacetoksiborohidrida. Poslije 2,5 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je razblažena sa CH2Cl2 i isprana sa zasićenom NaHCO3 otopinom i slanom vodom. Poslije sušenja preko Na2SO4, organsko otapalo je uklonjeno. Ostatak je kromatografiran dva puta na SiO2 (2 % MeOH / CHCl2 / 0,2 % NH4OH). Materijal je dalje pročišćen sa preparativnim SiO2 pločama (10 % MeOH / CHCl2 / 1 % NH4OH), radi dobivanja 660 mg (58 %) spoja formule 19, gdje Y je -NH-, Y1 je H, i Y2 je 2-metoksibenzil: MS m/e 940 (M+1).
Primjeri 58-59
U postupcima analognim sa onim iz primjera 57, zamjenom o-anisaldehida sa p-trifluorometilbenzaldehidom i p-fenoksibenzaldehidom formirani su spojevi iz primjera 58 i 59, respektivno, gdje su spomenuti spojevi imali opću strukturu formule 19, a Y i Y1 su kako je definirano za spoj iz primjera 57, i Y2 je kako je dobiveno niže.
[image]
Primjer 60
Otopina spoja dobivenog u primjeru 57 gore (468 mg, 0,5 mmol), izobutiraldehida (36 mg, 0,5 mmol), i natrij acetata (42 mg, 0,5 mmol) u 5 ml CH2Cl2 miješana je na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. U ovu otopinu dodani su 164 mg (0,77 mmol) natrij triacetoksiborohidrida. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, reakcijska smjesa je razblažena sa CH2Cl2 i isprana sa NaHCO3 otopinom i slanom vodom. Poslije sušenja preko MgSO4, otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je kromatografiran na SiO2 (4 % MeOH / CH2Cl2 / 0,4 % NH4OH), radi dobivanja 256 mg (51 %) spoja formule 19, gdje Y je -NH-, Y1 je 2-metilpropil, i Y2 je 2-metoksibenzil: MS m/e 996 (M+1).
Primjer 61
Otopina spoja formule 20 (522 mg, 0,65 mmol), 2-ftalimidoetantio (1,08 g, 5,2 mmol) i kalij jodida (865 mg, 5,2 mmol) u 5 ml MeOH grijana je pod N2 tokom 48 sati. MeOH je zatim uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u CH2Cl2 i ispran sa NaHCO3 otopinom i slanom vodom. Poslije sušenja preko MgSO4, pod sniženim tlakom je uklonjen CH2Cl2. Dobiven ostatak otopljen je u 10 ml EtOH i tretiran sa 7,5 ml hidrazin hidrata. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata EtOH je uklonjen pod sniženim tlakom, i ostatak je ekstrahiran sa CH2Cl2. Organski sloj je ispran sa slanom vodom i osušen preko MgSO4. Kkromatografija ostatka na SiO2(4 % MeOH / CH2Cl2 / 0,4 % NH4OH / >5 % MeOH / CH2Cl2 / 0,5 % NH4OH) dala je 287 mg (53 %) spoja formule 18, gdje Y je S: MS m/e 837 (M+1).
Primjer 62
U postupku analognom sa onim iz primjera 57 i polazeći sa spojem iz primjera 60, dobiveni su spoj formule 19 gdje Y je S, a Y1 i Y2 su oba 2-metoksibenzil (79 % prinos, MS m/e 957 (M+1)), i spoj formule 19 gdje Y je S, Y1 je H, i Y2 je 2-metoksibenzil (3 % prinos, MS m/e 1077 (M+1)).
Primjer 63
U postupku analognom sa onim iz primjera 60 i polazeći sa spojem formule 19 gdje Y je S, Y1 je H, i Y2 je 2-metoksibenzil i propionaldehid, dobiven je spoj formule 19 gdje Y je S, Y1 je n-propil, i Y2 je 2-metoksibenzil u 70 % prinosu MS m/e 999 (M+1).
Slijedeća shema ilustrira dobivanje spojeva referiranih niže u primjerima 64-72.
[image]
Primjer 64
Polazeći sa spojem formule 12 korištenjem postupka analognog sa postupkom opisanim u primjeru 56, dobiven je spoj formule 20 gdje Y=NH, u 35 % prinosu; MS m/e 821 (M+1).
Primjer 65
Korištenjem postupka analognog sa onim opisanim u primjeru 63 i polazeći sa produktom iz primjera 64, dobiven je spoj formule 21 gdje Y je NH, Y1 je H, i Y2 je 2-metoksibenzil, u 16 % prinosu; MS m/e 942 (M+1).
Primjer 66
Korištenjem postupka analognog sa onim opisanim u primjeru 63 i polazeći sa produktom iz primjera 64 p-trifluorometilbenzaldehidom, dobiven je spoj formule 21 gdje Y je NH, Y1 je H, i Y2 je 4-trifluorometilbenzil, u 18 % prinosu; MS m/e 980 (M+1).
Primjer 67
Otopina produkta iz primjera 64 (145 mg, 0,18 mm0l) i o-anisaldehida (122 mg, 0,9 mmol) u 10 ml EtOH miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. EtOH je uklonjen pod sniženim tlakom i ostatak je otopljen u 5 ml MeOH. Dodan je matrij borohidrid (34 mg, 0,9 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. MeOH je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u CH2Cl2 i ispran sa vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4 i isparen. Kromatografija ostatka na SiO2 (5 % MeOH / CH2Cl2 / 0,2 % NH4OH ) dala je 104 mg (54 %) spoja formule 21, gdje Y je NH, i Y1 i Y2 su 2-metoksibenzil, spoj iz naslova; MS m/e 1061 (M+1).
Primjer 68
Sljedeći postupak analogan sa onim iz primjera 61, dobiven je spoj formule 20 gdje Y je S, u 63 % prinosu; MS m/e 838 (M+1).
Primjer 69
Sljedeći postupak analogan sa onim iz primjera 57, dobiven je spoj formule 21 gdje Y je S, Y1 je H, i Y2 je
2-metoksibenzil, u 28 % prinosu; MS m/e 958 (M=1).
Primjer 70
Otopina produkta iz primjera 64 (80 mg, 0,1 mmol), o-anisaldehida (136 mg, 1 mmol), natrij acetata (64 mg, 0,78 mmol), i natrij triacetoksiborohidrida (64 mg, 0,3 mmol) miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća otopina razblažena je sa CH2Cl2, i isprana sa zasićenom Na2CO3 otopinom i slanom vodom. Organski sloj je osušen preko K2CO3 i isparen. Ostatak je kromatografiran na SiO2 ploči (2,5 % MeOH-/ metil t-butileter / 2,5 % trietilamin), radi dobivanja 20 mg (19 %) spoja formule 21 gdje Y je S, i Y1 i Y2 su 2-metoksibenzil, MS m/e 1078 (M+1).
Primjer 71
Otopina produkta iz primjera 70 (31 mg, 0,03 mmol) formaldehida (37 % vodene otopine, 83 µl, 1 mmol), mravlja kiselina (18 µl, 0,47 mmol) u 2 ml CHCl3 grijana je na 61 °C tokom 1 sata. Reakcijska smjesa razblažena je sa CH2Cl2, i isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. Poslije sušenja preko K2CO3, otapala su uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatak je kromatografiran na SiO2 ploči (5 % MeOH / CH2Cl2 / 2,5 % trietilamin), radi dobivanja 14 mg spoja formule 21 gdje Y je S, Y1 je metil, i Y2 je 2-metoksibenzil; MS m/e 972 (M+1).
Primjer 72
Otopina spoja formule 12 (380 mg, 0,5 mmol) i magnezij perklorata (223 mg, 1 mmol) u 5 ml MeOH refluksirana je pod N2 tokom 9 dana. MeOH je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u CH2Cl2, te ispran sa vodom i slanom vodom. Ostatak je kromatografiran na SiO2 (2,5 % MeOH / CH2Cl2 / 0,5 % NH4OH), radi dobivanja 25 mg (6 %) spoja niže naznačene konfiguracije; MS m/e 793 (M+1):
[image] .
Slijedeća shema ilustrira dobivanje spoja referiranog niže u primjerima 73-75.
[image]
Primjer 73
Otopina spoja formule 17 (500 mg, 0,62 mmol), natrij azida (80 mg, 1,23 mmol), i litij perklorata (135 mg, 1,27 mmol) u 5 ml acetonitrila refluksirana je tokom 4 dana. Poslije isparavanja acetonitrila, ostatak je otopljen u CH2Cl2, te ispran sa vodom i slanom vodom. CH2Cl2 sloj je osušen preko MgSO4 i koncentriran. Ostatak je otopljen u 5 ml MeOH i refluksiran je preko noći. Ostatak dobiven poslije isparavanja otapala, kromatografiran je na SiO2 (4 % MeOH / CH2Cl2 / 0,4 % NH4OH) radi dobivanja 218 mg (44 %) spoja formule 22; m/e 803 (M+1).
Primjer 74
Otopina spoja formule 23 (250 mg, 0,311 mmol) u 15 ml EtOAc, halogenirana je u prisustvu 30 mg 10 % Pd/C u Parr-ovoj tresalici. Poslije 2 sata na sobnoj temperaturi reakcijska smjesa je filtrirana preko Celite, a otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je kromatografiran na SiO2 (98 % MeOH / CH2Cl2 / 0,8 % NH4OH) radi dobivanja 140 mg (58 %) spoja iz formule 23; MS m/e 777 (M+1).
Primjer 75
Sljedeći postupak analogan sa onim iz primjera 57 i korištenjem spoja formule 26 kao polazni materijal, dobiven je spoj formule 24 gdje Y1 je H i Y2 je 2-metoksibenzil, u 43 % prinosu; MS m/e 897 (M+1).

Claims (28)

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što X je -CH(NR9R10)-, -C(O)-, -C(=NOR9)-, -CH2NR9, ili -N(C1-C6 alkil)CH2-, gdje prva crtica svake od gornjih X grupa je vezana na C-10 ugljik spoja formule 1, a posljednja crtica svake grupe je vezana na C-8 ugljik spoja formule 1; R1 je H, hidroksi ili metoksi; R2 je hidroksi; R3 je C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, ciano, -CH2S(O)nR8 gdje n je cijeli broj u opsegu od 0 do 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su gornje R3 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; ili R2 i R3 su uzeti zajedno da formiraju oksazolil prsten kako je pokazano niže [image] , R4 je H, -C(O)9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10 ili hidroksi zaštitna grupa; R5 je -SR8, -(CH2)n)C(O)8 gdje n je 0 ili 1, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su gornje R5 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; svaki R6 i R6 nezavisno je H, hidroksi, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4; svaki R8 nezavisno je H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, -(CH2)qC11R12 (CH2)rNR13R14 gdje q i r su svaki nezavisno cijeli broj u opsegu od 0 do 3, osim da q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj od 0 do 4, i gdje gornje R8 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; ili gdje R8 je -CH2NR8R15, R15 i R8 mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4- do 10- člani zasićen monociklični ili policiklični zasićeni prsten, ili 5- do 10- člani heteroaril prsten, gdje spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 i 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R8)-, dodatno dušiku na koji su R15 i R8 vezani, spomenuti zasićen prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, i spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni su opcionalno supstituirani sa 1 do 3 R16 grupa; svaki R9 i R10 je nezavisno H ili C1-C6 alkil; svaki R11, R12, R13 i R14 je nezavisno odabran od H, C1-C10 alkila, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje gornje R11, R12, R13 i R14 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; ili R11 i R13 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)p- gdje p je u opsegu od 0 do 3, tako da je formiran 4- do 7- člani zasićeni prsten koji opcionalno uključuje 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze ugljik-ugljik; ili R13 i R14 su uzeti zajedno da formiraju 4- do 10- člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten, ili 5- do 10- člani heteroaril prsten, gdje spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma izabrana od O, S, i -N(R8)-, te dušik na koji su R13 i R14 vezani, spomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljik-ugljik dvostruke ili trostruke veze, i spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno su supsitituirani sa 1 do 3 R16 grupa; R15 je H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, gdje su gornje R15 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halo i -OR9; svaki R16 je nezavisno odabran od halo, ciano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su spomenutil aril i heteroaril supstituenti opcionalno supstituirani sa 1 ili 2 supstituenta, nezavisno odabrana od halo, ciano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkila, i C1-C6 alkoksi; svaki R17 nezavisno je odabran od H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, ili C2-C10 alkinila, -(CH2)m(C2-C6 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4; pod uvjetom da R8 nije H gdje R3 je -CH2S(O)nR8.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R4 je H, acetil, ili benziloksikarbonil.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time štoR1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR15R8 ili -CH2SR8.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R3 je -CH2NR15R8, a R8 je nezavisno odabran od H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, i C2-C10 alkinil, gdje gornje R15 i R8 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo i C1-C6 alkoksi.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što R15 i R8 su svaki nezavisno odabrani od H, metila, etila, alila, n-butila, izobutila, 2-metoksietila, ciklopentila, 3-metoksipropila, 3-etoksipropila, n-propila, izopropila, 2-hidroksietila, ciklopropila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-propinila, sek-butila, tert-butila, i n-heksila.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NHR8, i R8 je -(CH2)m(C6-C10 aril) gdje m je celi broj u opsegu od 0 do 4.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što R8 je fenil ili benzil.
8. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR15R8, a R15 i R8 su uzeti zajedno da formiraju 4- do 7- člani zasićeni prsten.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time što R15 i R8 su uzeti zajedno da formiraju piperidino, trietilenimino, ili morfolino prsten.
10. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2NR15R8, a R15 i R8 su uzeti zajedno da firmiraju 5- do 10- člani heteroaril prsten opcionalno supstituiran sa 1 ili 2 C1-C6 alkil grupe.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time što R15 i R8 su uzeti zajedno da formiraju pirolidino, triazolil, ili imidazolil prsten, gdje spomenute heteroaril grupe su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 metil grupe.
12. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -CH2SR8, i R8 je odabran od C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, i C2-C10 alkinila, gdje spomenute R8 grupe su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, halo, i C1-C6 alkoksi.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time što R8 je metil, etil, ili 2-hidroksietil.
14. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je odabran od C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, i C2-C10 alkinila, gdje spomenute R3 grupe su opcionalno supstituirane sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od hidroksi, -C(O)R17, -NR6R7, halo, cijano, azido, 5- do 10- člani heteroarila, i C1-C6 alkoksi.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time što R3 je metil, alil, vinil, etinil, 1-metil-1-propenil, 3-metoksi-1-propinil, 3-dimetilamino-1-propinil, 2-piridiletinil, 1-propinil, 3-hidroksi-1-propinil, 3-hidroksi-1-propenil, 3-hidroksipropil, 3-metoksi-1-propenil, 3-metoksipropil, 1-propinil, n-butil, etil, propil, 2-hidroksietil, azidometil, formilmetil, 6-ciano-1-pentinil, 3-dimetilamino-1-propenil, ili 3-dimetilaminopropil.
16. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril) gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4.
17. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time što R3 je 2-tienil, 2-piridil, 1-metil-2-imidazolil, 2-furil, ili 1-metil-2-pirolil.
18. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je hidroksi, R2 je hidroksi, R3 je -(CH2)m(C6-C10 aril) gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time što R3 je fenil.
20. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R2 i R3 su uzeti zajedno da formiraju oksazolil prsten kako je pokazano niže [image] .
21. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R3 je odabran od slijedećeg [image] , gdje X3 je O, -N(R15)-, R9 i R15 su kako je definirano u zahtjevu 1, a -OR9 grupa može se učvrstiti na bilo kojem raspoloživom ugljiku na fenil grupi.
22. Farmaceutski preparat za tretman bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, ribe, ili ptice, naznačen time što sadrži terapeutski efikasnu količinu spoja iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
23. Postupak tretiranja bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, ribe, ili ptice, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca, ribu ili pticu terapeutski efikasne količine spoja iz zahtjeva 1.
24. Postupak dobivanja spoja formule [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje X je -CH(NR9R10)-, -C(O)-, -C(=NOR9)-, -CH2NR9, ili -N(C1-C6 alkil)CH2-, gdje prva crtica svake od gornjih X grupa je vezana na C-10 ugljik spoja formule 1, a posljednja crtica svake grupe je vezana na C-8 ugljik spoja formule 1; R1 je H, hidroksi ili metoksi; R2 je hidroksi; R3 je C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, ciano, -CH2S(O)nR8 gdje n je cijeli broj u opsegu od 0 do 2, -CH2OR8, -CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su gornje R3 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; ili R2 i R3 su uzeti zajedno da formiraju oksazolil prsten kako je pokazano niže [image] , R4 je H, -C(O)9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R10 ili hidroksi zaštitna grupa; R5 je -SR8, -(CH2)n)C(O)8 gdje n je 0 ili 1, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su gornje R5 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; svaki R6 i R6 nezavisno je H, hidroksi, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4; svaki R8 nezavisno je H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, -(CH2)qC11R12 (CH2)rNR13R14 gdje q i r su svaki nezavisno cijeli broj u opsegu od 0 do 3, osim da q i r nisu oba 0, -(CH2)m(C6-C10 aril), ili -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj od 0 do 4, i gdje gornje R8 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; ili gdje R8 je -CH2NR8R15, R15 i R8 mogu biti uzeti zajedno da formiraju 4- do 10- člani zasićen monociklični ili policiklični zasićeni prsten, ili 5- do 10- člani heteroaril prsten, gdje spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 i 2 heteroatoma odabrana od O, S i -N(R8)-, dodatno dušiku na koji su R15 i R8 vezani, spomenuti zasićen prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, i spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni su opcionalno supstituirani sa 1 do 3 R16 grupa; svaki R9 i R10 je nezavisno H ili C1-C6 alkil; svaki R11, R12, R13 i R14 je nezavisno odabran od H, C1-C10 alkila, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje gornje R11, R12, R13 i R14 grupe, osim H, su opcionalno supstituirane sa 1 do 3 R16 grupa; ili R11 i R13 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)p- gdje p je u opsegu od 0 do 3, tako da je formiran 4- do 7- člani zasićeni prsten koji opcionalno uključuje 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze ugljik-ugljik; ili R13 i R14 su uzeti zajedno da formiraju 4- do 10- člani monociklični ili policiklični zasićeni prsten, ili 5- do 10- člani heteroaril prsten, gdje spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno uključuju 1 ili 2 heteroatoma izabrana od O, S, i -N(R8)-, te dušik na koji su R13 i R14 vezani, spomenuti zasićeni prsten opcionalno uključuje 1 ili 2 ugljik-ugljik dvostruke ili trostruke veze, i spomenuti zasićeni i heteroaril prsteni opcionalno su supsitituirani sa 1 do 3 R16 grupa; R15 je H, C1-C10 alkil, C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, gdje su gornje R15 grupe opcionalno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta odabrana od halo i -OR9; svaki R16 je nezavisno odabran od halo, ciano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, -(CH2)m(C6-C10 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4, i gdje su spomenutil aril i heteroaril supstituenti opcionalno supstituirani sa 1 ili 2 supstituenta, nezavisno odabrana od halo, ciano, nitro, trifluorometil, azido, -C(O)R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkila, i C1-C6 alkoksi; svaki R17 nezavisno je odabran od H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, ili C2-C10 alkinila, -(CH2)m(C2-C6 aril), i -(CH2)m(5- do 10- člani heteroaril), gdje m je cijeli broj u opsegu od 0 do 4; pod uvjetom da R8 nije H gdje R3 je -CH2S(O)nR8, naznačen time što obuhvaća tretiranje spoja formule [image] , gdje X, R1 i R4 su kako je definirano gore, sa spojem formule HOR8, HSR8 ili HNR16R8, gdje n, R15 i R8 su kako je definirano gore, gdje ako korišten spoj formule HSR8, rezultirajuća grupa R3 formule -CH2SR8 je opcionalno oksidirana u -CH2S(O)R8 ili -CH2S(O)2R8.
25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time što spoj formule 3 je dobiveno sa tretiranjem spoja formule [image] gdje X, R1 i R4 su kako je definirano u zahtjevu 24, sa (CH3)3S(O)nX2, gdje n je 0 ili 1 i X2 je halo, -BF4 ili -PF6 u prisustvu baze.
26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time što X2 je jodo ili BF4, i spomenuta baza je odabrana od kalij tert-butoksida, natrij tert-butoksida, natrij etoksida, natrij hidrida, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, 1,8-diazabiciklo (5,4,0) undek -7-ena, 1,5-diazabiciklo(4,3,0)ne-5-ena, kalij heksametildisilazida (KHMDS), kalij etoksida, i natrij metoksida.
27. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što X je -CH(NR9R10)-, -C(O)-, -C(=NOR9)-, -CH2NR9-, ili -N(C1-C6 alkil)CH2-, gdje prva crtica svake od gornjih X grupa je vezana na C-10 ugljik spoja formule 3, a posljednja crtica svake grupe je vezana na C-8 ugljik spoja formule 3; R1 je H, hidroksi ili metoksi; R4 je H, -C(O)R9, -C(O)OR9R10 ili hidroksi zaštitna grupa; svaki R9 i R10 je nezavisno H ili C1-C6 alkil.
28. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što X je -CH(NR9R10)-, -C(O)-, -C(=NOR9)-, -CH2NR9-, ili -N(C1-C6 alkil)CH2-, gdje prva crtica svake od gornjih X grupa je vezana na C-10 ugljik spoja formule 2, a posljednja crtica svake grupe je vezana na C-8 ugljik spoja formule 2, pod uvjetom da X nije -CH2N(CH3)- ili N(CH3)CH2-; R1 je H, hidroksi ili metoksi; R4 je H, -C(O)R9, -C(O)OR9R10 ili hidroksi zaštitna grupa; svaki R9 i R10 je nezavisno H ili C1-C6 alkil.
HR60/049,980A 1997-06-11 1998-06-11 C-4"-substituted macrolide derivatives HRP980315A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4998097P 1997-06-11 1997-06-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980315A2 true HRP980315A2 (en) 1999-04-30

Family

ID=21962765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/049,980A HRP980315A2 (en) 1997-06-11 1998-06-11 C-4"-substituted macrolide derivatives

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP0988309B1 (hr)
JP (1) JP3262806B2 (hr)
KR (1) KR100369959B1 (hr)
CN (1) CN1145636C (hr)
AP (1) AP1189A (hr)
AR (1) AR013085A1 (hr)
AT (1) ATE310742T1 (hr)
AU (1) AU745006C (hr)
BG (1) BG64357B1 (hr)
BR (1) BR9810097A (hr)
CA (1) CA2293397C (hr)
CO (1) CO4950584A1 (hr)
DE (1) DE69832486T2 (hr)
DZ (1) DZ2515A1 (hr)
EA (1) EA002440B1 (hr)
ES (1) ES2251081T3 (hr)
GT (1) GT199800075A (hr)
HK (1) HK1025974A1 (hr)
HN (1) HN1998000074A (hr)
HR (1) HRP980315A2 (hr)
HU (1) HUP0004076A3 (hr)
ID (1) ID24530A (hr)
IL (1) IL132808A (hr)
IS (1) IS1979B (hr)
MA (1) MA24563A1 (hr)
MY (1) MY133027A (hr)
NO (1) NO315560B1 (hr)
NZ (1) NZ500652A (hr)
OA (1) OA11226A (hr)
PA (1) PA8452001A1 (hr)
PE (1) PE79999A1 (hr)
PL (1) PL337497A1 (hr)
SK (1) SK168299A3 (hr)
TN (1) TNSN98084A1 (hr)
TW (2) TWI224106B (hr)
UA (1) UA70298A (hr)
UY (1) UY25041A1 (hr)
WO (1) WO1998056801A1 (hr)
YU (1) YU62999A (hr)
ZA (1) ZA985016B (hr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339063B1 (en) 1997-09-10 2002-01-15 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
EP1779853A3 (en) * 1997-09-10 2010-01-27 Merial Ltd. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
DE69837007T2 (de) * 1997-09-10 2007-11-22 Merial Ltd. Verwendung von 9a-azaliden als antimikrobielle mittel für tiere
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
US6100240A (en) * 1998-10-09 2000-08-08 Pfizer Inc Macrolide derivatives
HUP0104192A3 (en) 1998-11-03 2003-12-29 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics
CA2292359C (en) * 1999-01-28 2004-09-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
DK1206476T3 (da) * 1999-08-24 2006-05-15 Abbott Lab 9a-azalider med antibakteriel virkning
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
PT1250343E (pt) 2000-01-27 2003-11-28 Pfizer Prod Inc Composicoes de antibioticos de azalida
CA2445306C (en) * 2001-04-27 2008-02-12 Pfizer Products Inc. Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
JP2003040782A (ja) * 2001-05-31 2003-02-13 Pfizer Prod Inc アザリド抗生物質組成物
WO2004005313A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
EP1521763A2 (en) * 2002-07-08 2005-04-13 Pliva - Istrazivacki Institut d.o.o. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
WO2004005310A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
US7601695B2 (en) * 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
US7276487B2 (en) 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
CN102816194A (zh) 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
JPWO2009019868A1 (ja) 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
CA2703475A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
US8299035B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
CN102245195B (zh) 2008-10-24 2016-01-13 森普拉制药公司 使用含三唑的大环内酯的生物防御
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5908479B2 (ja) * 2010-09-20 2016-04-26 ノバルティス ティーアゲズントハイト アーゲー クラジノース環のＣ−４”をエポキシド基で修飾した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規製造方法
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
EP2830632A4 (en) 2012-03-27 2015-10-21 Cempra Pharmaceuticals Inc PARENTERAL FORMULATIONS FOR THE ADMINISTRATION OF MACROLIDE ANTIBIOTICS
JP5857008B2 (ja) * 2012-08-20 2016-02-10 大正製薬株式会社 Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
CN105246334A (zh) 2013-04-04 2016-01-13 哈佛大学的校长及成员们 大环内酯及其制备和使用方法
CN105669798B (zh) * 2013-08-23 2019-07-26 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
CN103965273B (zh) 2013-08-23 2016-05-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
US10633407B2 (en) 2014-10-08 2020-04-28 President And Fellows Of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
JP2018509452A (ja) 2015-03-25 2018-04-05 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 修飾デソサミン糖をもつマクロライドおよびその使用
CN108003207B (zh) 2017-12-19 2019-05-10 海门慧聚药业有限公司 制备泰拉霉素的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE445223B (sv) * 1977-02-04 1986-06-09 Pfizer Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat
US4150220A (en) * 1977-02-04 1979-04-17 Pfizer Inc. Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
GR80277B (en) * 1983-09-06 1985-01-04 Pfizer Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
US5412982A (en) * 1994-03-10 1995-05-09 Potts; James K. Windsock support

Also Published As

Publication number Publication date
NO996107L (no) 2000-02-10
DZ2515A1 (fr) 2003-02-01
CA2293397A1 (en) 1998-12-17
MA24563A1 (fr) 1998-12-31
GT199800075A (es) 1999-11-30
TNSN98084A1 (fr) 2005-03-15
IS1979B (is) 2005-01-14
AU745006C (en) 2006-02-23
DE69832486T2 (de) 2006-07-27
NO996107D0 (no) 1999-12-10
AR013085A1 (es) 2000-12-13
MY133027A (en) 2007-10-31
OA11226A (en) 2003-07-16
IL132808A0 (en) 2001-03-19
IL132808A (en) 2004-08-31
AU7228198A (en) 1998-12-30
CA2293397C (en) 2004-08-31
HUP0004076A3 (en) 2003-05-28
TW200418871A (en) 2004-10-01
PA8452001A1 (es) 2000-05-24
UA70298C2 (uk) 2004-10-15
BG103969A (en) 2000-07-31
JP2000514097A (ja) 2000-10-24
EA002440B1 (ru) 2002-04-25
BR9810097A (pt) 2000-08-08
AU745006B2 (en) 2002-03-07
CN1259955A (zh) 2000-07-12
EP0988309A1 (en) 2000-03-29
EP0988309B1 (en) 2005-11-23
KR20010013633A (ko) 2001-02-26
UA70298A (uk) 2004-10-15
CO4950584A1 (es) 2000-09-01
JP3262806B2 (ja) 2002-03-04
PL337497A1 (en) 2000-08-28
NZ500652A (en) 2001-10-26
AP9801254A0 (en) 1998-06-30
WO1998056801A1 (en) 1998-12-17
IS5250A (is) 1999-11-16
CN1145636C (zh) 2004-04-14
HN1998000074A (es) 1999-01-08
AP1189A (en) 2003-07-16
DE69832486D1 (de) 2005-12-29
HK1025974A1 (en) 2000-12-01
BG64357B1 (bg) 2004-11-30
ID24530A (id) 2000-07-20
NO315560B1 (no) 2003-09-22
HUP0004076A2 (hu) 2001-04-28
ZA985016B (en) 1999-12-10
EA199901014A1 (ru) 2000-06-26
UY25041A1 (es) 2000-09-29
PE79999A1 (es) 1999-08-25
ATE310742T1 (de) 2005-12-15
TWI224106B (en) 2004-11-21
ES2251081T3 (es) 2006-04-16
KR100369959B1 (ko) 2003-02-12
SK168299A3 (en) 2000-09-12
YU62999A (sh) 2002-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980315A2 (en) C-4"-substituted macrolide derivatives
US6420536B1 (en) 4″-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
US6576749B2 (en) C-4″-substituted macrolide derivatives
EP0984019B1 (en) C11 carbamates of macrolide antibacterials
HRP20010374A2 (en) 13-membered azalides and their use as antibiotic agents
MXPA99011496A (en) C-4''-substituted macrolide derivatives
CZ438999A3 (cs) C-4"- substituované makrolidové deriváty
MXPA99011495A (en) 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
EP1437360A2 (en) C11 Carbamates of macrolide antibacterials

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040407

Year of fee payment: 7

ODBI Application refused