NO315560B1 - C-4"-substituerte makrolidderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk blanding - Google Patents

C-4"-substituerte makrolidderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO315560B1
NO315560B1 NO19996107A NO996107A NO315560B1 NO 315560 B1 NO315560 B1 NO 315560B1 NO 19996107 A NO19996107 A NO 19996107A NO 996107 A NO996107 A NO 996107A NO 315560 B1 NO315560 B1 NO 315560B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
groups
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
NO19996107A
Other languages
English (en)
Other versions
NO996107L (no
NO996107D0 (no
Inventor
Brian Scott Bronk
Takushi Kaneko
Michael Anthony Letavic
Hengmiao Cheng
Edward Alan Glazer
Bingwei Vera Yang
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO996107D0 publication Critical patent/NO996107D0/no
Publication of NO996107L publication Critical patent/NO996107L/no
Publication of NO315560B1 publication Critical patent/NO315560B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye C-4"-substituerte makrolidderivater som er nyttige som antibakterielle og antiprotozomidler i pattedyr, inkludert mennesket, samt i fisk og fugl. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasøytiske blandinger inneholdende de nye forbindelsene.
Makrolidantibiotika er kjent for å være nyttig for behandling av et bredt spekter av bakterielle og protozoinfeksjoner i pattedyr, fisk og fugl. Slike antibiotika innbefatter forskjellige derivater av erytromycin A så som azitromycin som er kommersielt tilgjengelig og blir referert til som US patenter 4.474.768 og 4.517.359, som begge er inkorporert heri som referanse i sin helhet. Som azitromycin og andre makrolidantibiotika, har de nye makrolidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse potent aktivitet overfor forskjellige bakterielle og protozoinfeksjoner som beskrevet nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
X er - C{ 0)- eller -N(Ci-C6alkyl)CH2-, hvori den første streken til hver av de fore-gående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet til forbindelsen ifølge formel 1, og den siste streken til hver gruppe er koblet til C-8-karbonet til forbindelsen ifølge formel 1;
R<1> er hydroksy eller metoksy;
R<2> er hydroksy;
R3 er C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, cyano, triazolyl, pyridyl, piperonyl, -CH2S(0)nR<8> hvori n er et tall fra 0 til 2, -CH2OR<8>, -CH2NR<8>R15r-
(CH2)mfenyl, pyrrolyl eller imidazolyl, hvori m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R<3->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper;
eller R<2> og R<3> sammen danner en oksazolylring som vist nedenfor
R4 er H, -C(0)R9; R<5> er -SR<8>, tienyl eller pyridyl; hver R<6> og R7 er uavhengig CrC6alkyl; hver R<8> er uavhengig H, C1-C10alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-Ci0 alkynyl, -{CH2)qCR<11>R<12>{CH2)rNR<13>R<14>t hvori q og r hver er uavhengig et tall varierende fra 0 til 3, med unntagelse av at q og r ikke begge er 0, -(CH2)mfenyl eller - (CH2)mpyridyl, hvori m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R<6->grupper med unntagelse av H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper; eller hvor R<8> er -CH2NR<8>R<15>, piperidino, pyrrolidino eller piperazion, R<15> og R<8> kan sammen med nitrogenatomet de er bundet til danne en piperidinyl, pyrrolyl, triazolyl eller eventuelt med CrC6alkyl substituert imidazolring hver R<9> er H eller Ci-C6alkyl; hver R11 og R12 er H, R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra H, C1-C10alkyl og -CH2)mfenyl, hvori m er et tall varierende fra 0 til 4, og hvori foregående R<13-> og R<14->grupper, unntatt H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R16-grupper; R<15> er H, C1-C10 alkyl, C2-Ci0 alkenyl eller C2-C10 alkynyl, hvori foregående R<15->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen og -OR<9->;
hver R<16> er uavhengig valgt fra halogen, cyano, trifluormetyl, azido, - C(0)R<17>,
OR<17>, -NR<e>R<7>, hydroksy, Ci-Cealkyl, Ci-Cealkoksy og -(CH2)m(fenyl)
hver R<17> er uavhengig valgt fra H, Ci-Ci0alkyl, C^do alkenyl, C2-Cioalkynyl, -(CH2)mfenyl eventuelt substituert med halogen, hvori m er et tall varierende fra 0 til 4; med den forutsetningen at R<8> ikke er H når R3 er -CH2S(0)nR<8>.
Foretrukne forbindelser innbefatter de hvori R<3> er -CH2NR<15>R8 eller
-CHjSR<8>.
Andre foretrukne forbindelser innbefatter de hvori R3 er -CH2NHR<8> og R<8> er
-(CH2)m(fenyl) hvor m er et tall fra 0 til 4.
Andre foretrukne forbindelser med innbefatter de hvori R3 er -CH2NR<15>R8 og R15 og R<8> sammen danner en pyrrolidino, triazolyl eller imidazolylring hvori nevnte imidazolylring er eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper.
Andre foretrukne forbindelser innbefatter de hvori R<1> er hydroksy, R<2> er hydroksy og R<3> er valgt fra Ci-C10 alkyl, CrCi0alkenyl og C2-C10 alkynyl, hvori nevnte R<3->grupper er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, -C(0)R<1>7, -NR<e>R<7>, halogen, cyano, azido og Ci-Ce-alkoksy.
Andre foretrukne forbindelser ifølge er de hvori R3 er metyl, allyl, vinyl, etynyl, 1-metyl-1-propenyl, 3-metoksy-1-propynyl, 3-dimetylamino-1-propynyl, 2-pyridyl-etynyl, 1-propynyl, 3-hydroksy-1-propynyl, 3-hydroksy-1-propenyl, 3-hydroksypropyl, 3-metoksy-1-propenyl, 3-metoksypropyl, 1-propynyl, n-butyl, etyl, propyl, 2-hydroksyetyl, azidometyl, formylmetyl, 6-cyano-1-pentynyl( 3-dimetylamino-1-propenyl eller 3-dimetyl-aminopropyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en farmasøytisk blanding for behandling av en bakterieinfeksjon eller en protozoinfeksjon i pattedyr, fisk eller fugl, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel 1^ og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Betegnelsen "behandling" som anvendt heri, innbefatter dersom intet annet er angitt, behandling eller forhindring av en bakteriell infeksjon eller protozo-infeksjon som angitt i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Dersom ikke annet er angitt, angir betegnelsene "bakteriell infeksjon(er)" og "protozoinfeksjon(er)" bakterielle infeksjoner og protozoinfeksjoner som oppstår i pattedyr, fisk og fugl, samt forstyrrelser relatert til bakterielle infeksjoner og protozoinfeksjoner som kan bli behandlet eller forhindret ved administrering ved antibiotika så som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike bakterielle infeksjoner og protozoinfeksjoner, og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner, innbefatter pneumoni, otrtis media, sinusitt, bronkitt, tonsilitt og mastoiditt relatert til infeksjon med Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus eller Peptostreptococcus spp.; farynigitt, reumatisk feber og glomerulonefritt relatert til infeksjon med Streptococcus pyogenes, gruppe C og G streptokokk, Clostridium diptheriae eller Actinobacillus haemolyticum; respiratoriske kanalinfeksjoner relatert til infeksjon med Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae eller Chlamydia pneumoniae; ukompliserte hud og bløt-vevsinfeksjoner, abscesser og osteomyelitt, og puerperal feber relatert til infeksjon med Staphylococcus aureus, koagulase-positiv stafylokokk (dvs. S. epidermidis, S. hemoiyticus etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal grupper C-F (småstrekkoloni-streptokokker), viridans streptokokker, Korynebacterium minutissimum, Clostridium spp., eller Bartonella henselae; ukompliserte akutte urinveisinfeksjoner relatert til infeksjon med Staphylococcus saprophyticus eller Enterococcus spp.; uretritt og cervicitt; og seksuelt overførte sykdommer relatert til infeksjon med Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum eller Neiserria gonorrheae; toksinsykdommer relatert til infeksjon med S. aureus (matvareforgiftning og toksisk sjokksyndrom), eller gruppene A, B og C-streptokokker; sår relatert til infeksjon med Helicobacter pylon; systemiske febrilsyndromer relatert til infeksjon med Borrelia recurrentis; Lyme-sykdom relatert til infeksjon med Borrelia burgdorferi; konjunktivitt, keratitt og dakrocystitt relatert tii infeksjon med Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae eller Listeria spp.; disseminert Mycobactenum awum-kompleks (MAC) sykdom relatert til infeksjon med Mycobactenum avium eller Mycobactenum intracellulare; gastroenteritt relatert til infeksjon med Campylobacterjejuni; tarmprotozorelatert infeksjon med Cryptosporidium spp.; odontogen infeksjon relatert til infeksjon med viridans streptokokker; vedvarende hoste relatert til infeksjon med Bordetella pertussis; gassgangren relatert til infeksjon med Clostridium persingens eller Bacteroides spp.; og aterosklerose relatert til
infeksjon med Helicobacter pylon eller Chlamydia pneumoniae. Bakterielle infeksjoner og protozoinfeksjoner og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner som kan bli behandlet eller forhindret i dyr, innbefatter følgende: bovin respiratorisk sykdom relatert til infeksjon med P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis eller Bordetella spp.; kuenterisk sykdom relatert til infeksjon med E coli eller protozo
(dvs. coccidia, cryptosporidia, etc); melkekumastitt relatert til Staph. aureus,
Strep. uberis, Strep. agaiactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium eller Enterococcus spp.; svinerespiratorisk sykdom relatert til infeksjon med A. pleuro., P. multocida eller Mycoplasma spp.; svineenterisk sykdom relatert til infeksjon med E. coli, Lawsonia intraceltularis, Salmonella eller Serpulina hyodyisinteriae; kufotrotrelatert infeksjon med Fusobacterium spp.; ku-metritt relatert til infeksjon med E. coli; kuhårrøttervorter relatert til infeksjon med Fusobacterium necrophorum eller Bacteroides nodosus; kurosa-øyne relatert til infeksjon med Moraxella bovis; kuprematurabort relatert til infeksjon med protozo (dvs. neosporium); urinkanalinfeksjon i hunder og katter relatert til infeksjon med E Coli; hud og bløtvevsinfeksjoner i hunder og katter relatert til infeksjon med Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. eller P. multocida; og tann eller munninfeksjoner i hunder og katter relatert til infeksjon med Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacterspp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas eller Prevotella. Andre bakterielle infeksjoner og protozoinfeksjoner og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner som kan bli behandlet eller forhindret i henhold tii fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i J.P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. utgave, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: X er - C{ 0)- eller -N(Ci-C6alkyl)CH2-, hvori den første streken til hver av de foregående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet til forbindelsen ifølge formel 1, og siste strek på hver gruppe er koblet til C-8-karbonet av forbindelsen ifølge formel 1_;
R<1> er hydroksy;
R<2> er hydroksy;
R<3> er CrCio alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, -CH2S(0)nR<8>, hvori n er et tall fra 0 til 2, -CH2OR<8>, -CH2NR8R<15>, -(CH2)m(fenyl, pyrrolyl eller imidazolyl), hvori m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R<3->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper;
eller R<2> og R<3> sammen danner en oksazolylring som vist nedenfor
R<4> er H;
R<5> er -SR<8>, tienyl eller pyridyl;
hver R6 og R7 er uavhengig Ci-Cealkyl;
hver R<8> er uavhengig H, C1-C10 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, CrCio alkynyl,
-(CH2)qCR11R<12>(CH2)rNR13R<14>, hvori q og r hver er uavhengig et tall varierende fra 0 til 3, med unntagelse av at q og r ikke begge er 0, -(CH2)m(fenyl) eller -
(CH2)m(pyridyl), hvori
m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R<8->grupper, med unntagelse av H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper;
eller R<15> og R<8> kan danne sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en piperidinyl-, pyrrolyl-, triazolyl- eller eventuelt med Ci-Ce alkyl substituert imidazortng;
hver R<9> er H eller Ci-Cealkyl;
hver R<11> og R<12> er H og
R<13> og R<14> er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl og -(CH^fenyl), hvori m er et tall varierende fra 0 til 4, og hvori foregående R<13> og R<14->grupper, unntatt H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper;
R<15> er H, CrCi0 alkyl, C2-C10 alkenyl eller C2-C10 alkynyl, hvori foregående R<15->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen og
-OR<9->; hver R<18> er uavhengig valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R<17>, -NR<6>R<7>, hydroksy, CrC6alkyl og Ci-Qjalkoksy; hver R<17> er uavhengig valgt fra H, Ci-Cioalkyl, C2-C10 alkenyl, C2-Cioalkynyl, -(CH2)m(fenyl) eventuelt substituert med halogen, hvori m er et tall varierende fra 0 til 4; med den forutsetningen at R<8> ikke er H når R<3> er -CH2S(0)nR<8>; kjennetegnet ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel
hvori X, R<1> og R<4> er som definert ovenfor, med en forbindelse ifølge formel HOR<8>, HSR<8> eller HNR15R<8>, hvori n, R15 og R<8> er som definert ovenfor, hvori dersom nevnte forbindelse ifølge formel HSR<8> blir anvendt, blir den resulterende R<3->gruppen med formel -CH2SR<8> eventuelt oksidert til -CH2S(0)R8 eller -CH2S{0)2R<8>.
I et ytterligere aspekt av ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge formel 1 blir ovennevnte forbindelse ifølge formel 3, fremstilt ved behandling av en forbindelse med formel
hvori X, R<1> og R<4> er som definert i krav 24, med (CH3)3S{0)„X<2>, hvori n er 0 eller 1 og X<2> er halogen, -BF4 eller -PF6, i nærvær av en base. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser kjennetegnet ved at den har formelen
elter et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
X er -C(O)- eller -N(Ci-C6alkyl)CH2-, hvori første streke til hver av de foregående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet av forbindelsen ifølge formel 3, og siste strek til hver gruppe er koblet til C-8-karbonet av forbindelsen ifølge formel 3;
R<1> er hydroksy;
R<4> er H;
R<9> er H eller Ci-Cealkyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
X er -C(O)- eller -N(Ci-C6alkyl)CH2-, hvori første streke til hver av de foregående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet av forbindelsen ifølge formel 2, og siste strek til hver gruppe er koblet til C-8-karbonet av forbindelsen ifølge formel 2; med den forutsetningen at X ikke er -CH2N(CH3)- eller -N(CH3)CH2-;
R<1> er hydroksy;
R<4> er H;
R<9> er H eller d-Cgalkyl.
Betegnelsen "hydroksybeskyttende gruppe" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, acetyl, benzyloksykarbonyl og forskjellige hydroksy-beskyttelsesgrupper kjent for fagfolk innenfor dette området, som inkluderer grupper referert til i T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis", (J. Wiley & Sons, 1991).
Betegnelsen "halogen" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen "alkyl" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, mettede énverdige hydrokarbonrester med lineære, cykliske eller forgrenede grupper eller blandinger derav. Det er å bemerke at når cykliske grupper er ønskelige, må minst tre karbonatomer i nevnte alkyl være tilstede. Slike cykliske grupper innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl.
Betegnelsen "alkoksy" som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt, -O-alkylgrupper hvor alkyl er som definert ovenfor.
Betegnelsen "aryl" som anvendt heri, indikerer dersom ikke annet er angitt, en organisk rest avledet fra et aromatisk hydrokarbon ved fjerning av ett hydrogen-atom, så som fenyl eller naftyl.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt(er)" som anvendt heri, angir dersom ikke annet er angitt, salter av sure eller basiske grupper som kan være tilstede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er basiske av natur, har evne til å danne en rekke salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Syrer som kan bli anvendt for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike basiske forbindelser, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid, hydrobromid, hydro-jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, syrefosfat, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrat, syrecitrat, tartrat, pantotenat, brtartrat, askorbat, suksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og pamoat (dvs. 1,1-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)] salter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som innbefatter en aminogruppe, kan danne farmasøytisk akseptable salter med forskjellige aminosyrer, i tillegg til syrene nevnt ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur, har evne til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter innbefatter alkalimetall eller jordalkalimetallsalter og spesielt kalsium, magnesium, natrium og kaliumsalter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentre og eksisterer derfor i forskjellige enantiomeriske og diastereomeriske former. Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og blandinger derav, og alle farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter for behandling som kan anvende eller inneholde disse.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori én eller flere hydrogen, karbon eller andre atomer er erstattet med isotoper derav. Slike forbindelser kan være nyttige som forsknings- og diagnostiske redskaper i metabolisme av farmakokinetikkstudier og i bindingsanalyser.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ifølge skjemaene 1-3 nedenfor og beskrivelsen nedenfor. I følgende skjemaer, angir substituentene X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R<16 >og R<17> dersom ikke annet er angitt.
Foreliggende oppfinnelse anvender en mengde makrolidtemplater som utgangsmaterialer. De innbefatter azitromycin, erytromycin, klaritromycin, erytromycylamin samt analoger derav. Azitromycin kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter beskrevet i US patentene 4.474.768 og 4.517.359, referert til ovenfor. Erytromycin kan bli fremstilt, eller isolert, ifølge fremgangsmåter beskrevet i US patentene 2.653.899 og 2.823.203. Klaritromycin kan bli fremstilt ifølge frem-gangsmåtene i US patent 4.331.803.
Foregående utgangsmaterialer krever ordentlig funksjonell gruppebeskytt-else før forskjellige modifikasjoner kan foregå, og avbeskyttelse etter ønskede modifikasjoner er fullført. De mest vanlige anvendte beskyttelsesgrupper for aminogruppene i makrolidforbindelsene ifølge oppfinnelsen, er benzyloksykarbonyl (Cbz) og t-butyloksykarbonyl (Boe) grupper. Hydroksylgruppene blir generelt beskyttet som acetater eller Cbz-karbonater. Den relative reaktiviteten til forskjellige hydroksylgrupper i makrolidmolekylene ifølge den generelle typen krevd i denne oppfinnelsen, er blitt etablert. Slike forskjeller i reaktivitet muliggjør selektiv modifikasjon av forskjellige deler av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
I ovennevnte skjemaer, blir C-2'-hydroksygruppen (R<4> er H) selektivt beskyttet ved behandling av makrolidforbindelsen med én ekvivalent eddiksyre-anhydrid i diklormetan i fravær av ytre base for å tilveiebringe tilsvarende forbindelse hvori R<4> er acetyl. Acetylbeskyttelsesgruppen kan bli fjernet ved behandling av forbindelsen ifølge formel 3 med metanol ved 23-65°C i 10-48 timer. C-2'-hydroksy kan også bli beskyttet med andre beskyttelsesgrupper som er kjent innenfor dette fagområdet, så som Cbz-gruppen. Når X er -CH2NH-, kan C-9-aminogruppen også kreve beskyttelse før ytterligere syntetiske modifikasjoner blir utført. Egnede beskyttelsesgrupper for aminogruppen er Cbz og Boc-gruppene. For å beskytte C-9-aminogruppen, kan makrolid blir behandlet med t-butyldi-karbonat i vannfri tetrahydrofuran (THF) eller benzyloksykarbonyl N-hydroksy-suksinimidester eller benzylklorformat for å beskytte aminogruppen som dets t-butyl eller benzylkarbamat. Både C-9-amino og C-2'-hydroksy kan bli selektivt beskyttet med Cbz-gruppen i ett trinn ved behandling av forbindelsen ifølge formel 2 med benzylklorformat i THF og vann. Boc-gruppen kan bli fjernet ved syre-behandling, og Cbz-gruppen kan bli fjernet ved konvensjonell katalytisk hydrogenering. I følgende beskrivelse, antas det at når X er -CH2NH, er C-9-aminogruppen samt C-2'-hydroksygruppen beskyttet og avbeskyttet etter behov av fagfolk innenfor dette området.
I skjema 1, kan forbindelsen ifølge formel 2 bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innenfor dette området, inkludert én elter flere fremgangsmåter beskrevet i Journal of Antibiotics, 1988, s. 1029-1047. I trinn 1 ifølge skjema 1, blir forbindelsen ifølge formel 2 behandlet med R<3>MgX<1> eller R<3->Li og Mg(X<1>)2, hvori X<1> er et halogenid så som klor eller brom, i et løsningsmiddel så som THF, etylenglykoldimetyleter (DME), isopropyleter, toluen, dietyleter eller tetrametyletylendiamin (TMEDA), heksaner, eller en blanding av to eller flere foregående løsningsmidler, fortrinnsvis et eterløsningsmiddel, ved en temperatur varierende fra -78°C til omtrent romtemperatur (20-25°C), for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 1 hvori R<2> er hydroksy og R<1>, R3 og R<4> er som definert ovenfor.
Skjema 2 illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge formel 1 ved anvendelse av et epoksidmellomprodukt. I trinn 1 i skjema 2, kan forbindelsen ifølge formel 3 bli fremstilt ifølge to fremgangsmåter. I én fremgangsmåte (fremgangsmåte A), blir forbindelsen ifølge formel 2 behandlet med (CH3)3S(0)X<2>, hvori X<2> er halogen, -BF4 eller -PF6, fortrinnsvis jod, i nærvær av en base så som kalium-tert-butoksid, natriumetoksid, natrium-tert-butoksid, natriumhydrid, 1,1,3,3-tetrametylguanidin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, kaliumetoksid eller natriummetoksid, fortrinnsvis en natriuminneholdende base så som natriumhydrid, i et løsningsmiddel så som THF, et eterløsnings-middel, dimetylformamid (DMF) eller metylsulfoksid (DMSO), eller en blanding av to eller flere av de foregående løsningsmidlene, ved en temperatur innenfor området på omtrent 0°C til omtrent 60°C, for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 3, hvor følgende konfigurasjon i epoksidgruppen er i hovedvekt I en annen fremgangsmåte (metode B), blir forbindelsen ifølge formel 2 behandlet med (CH3)3SX<2> hvori X<2> er halogen, -BF4 eller -PF6, fortrinnsvis -BF4, i nærvær av en base så som kalium-tert-butoksid, natrium-tert-butoksid, natrlum-etoksid, natriumhydrid, 1,1,3,3-tetrametylguanidin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, kaliumetoksid, kaliumheksametyldisilazid (KHMDS) eller natriummetoksid, fortrinnsvis KHMDS, i et løsningsmiddel så som THF, et eteriøsningsmiddel, DMF eller DMSO, eller en blanding av to eller flere av de foregående løsningsmidlene, ved en temperatur innenfor området på omtrent 0°C til omtrent 60°C, for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 3 hvor følgende konfigurasjon av epoksidgruppen dominerer
I trinn 2 ifølge skjema 2, kan forbindelsen ifølge formel 3 bli omdannet til en forbindelse ifølge formel 1 hvori R<2> er hydroksy og R<3> er en gruppe som er koblet til C-4"-karbonatomet gjennom en metylengruppe, så som når R3 er -CH2NR15R8 eller -CH2S(0)nR<8>, hvori n, R<15> og R<8> er som definert ovenfor. For å fremstille en forbindelse ifølge formel I hvori R<3> er -CH2NR<15>R<8>, kan forbindelsen ifølge formel 3 bli behandlet med en forbindelse ifølge formelen HNR<1>5R<8>, hvori R<15> og R<8> er som definert ovenfor, i fravær eller nærvær av et polart løsningsmiddel så som vann, metanol eller THF, eller en blanding av foregående løsningsmidler, ved en temperatur varierende fra omtrent romtemperatur til omtrent 100°C, fortrinnsvis omtrent 60°C, eventuelt i nærvær av et halogenidreagens så som kaliumjodid, litiumperklorat, magnesiumperklorat, litiumtetralfuorborat, pyridiniumhydroklorid, eller et tetraalkylammoniumhalogenidreagens så som tetrabutylammoniumjodid. For å fremstille en forbindelse ifølge formel 1 hvori R<3> er -CH2S(0)nR<8> hvor n og R<8 >er som definert ovenfor, kan forbindelsen ifølge formel 3 bli behandlet med en forbindelse ifølge formel HSR<8> i nærvær av K2C03, Kl eller natriummetoksid, i et aromatisk løsningsmiddel så som metanol, benzen eller toluen ved en temperatur varierende fra omtrent romtemperatur til omtrent 120°C. Etter behov, kan svovel-gruppen bli oksidert til -SO- eller -SO2- ifølge fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innenfor dette området. For å fremstille en forbindelse ifølge formel 1_hvor R<3> er -CH2SR<8> og R<8> er -(CH2)qCR<11>R<12>(CH2)rNR13R1<4>, hvori substituentene til nevnte R<8->gruppe er som definert ovenfor, kan forbindelsen ifølge formel 3 bli behandlet med en forbindelse ifølge formel HS-(CH2)qCR11R<12>(CH2)rNPhth, hvori NPhth representerer ftalimido og kaliumjodid for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 1 hvori R<3> er -CH2S(CH2)qCR<11>R<12>(CH2)rNH2, etter fjerning av ftalimido-gruppen som kan bli ytterligere modifisert etter behov. Ifølge en analog fremgangsmåte, kan en forbindelse ifølge formel i hvori R<3> er -CH2NR<15>R<B> og R<8> er -(CH2)qCR11R<12>(CH2)rNR13R1<4>, bli fremstilt ved behandling av forbindelsen ifølge formel 3 med enten en forbindelse ifølge formel HNR<9->{CH2)qCR<11>R<12>(CH2)r NR13R1<4> eller en forbindelse ifølge formel H2N-(CH2)qCR<11>R12(CH2)rNH2, etterfulgt av reduktiv alkylering av nitrogenatomene. Ved anvendelse av samme eller en analog fremgangsmåte, kan en forbindelse ifølge formel 1 hvor R<3> er -CH2OR<8> og R<8> er som definert ovenfor, bli fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel 3 med en forbindelse ifølge formel HOR<8>.
Skjema 3 illustrerer fremstilling av forbindelser ifølge formel 1 hvor R2 og R<3 >sammen danner en oksazolylgruppe. I trinn 1 ifølge skjema 3, blir forbindelsen ifølge formel 3 behandlet med natriumazid i nærvær av NH4CI i metanol eller vann, eller en blanding av de to løsningsmidler, ved en temperatur som varierer fra omtrent 0°C til omtrent 100°Ct fortrinnsvis omtrent 80°C, for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 4. I trinn 2 i skjema 3, kan forbindelsen ifølge formel 4 bli omdannet til det tilsvarende amin ifølge formel 5 via konvensjonell katalytisk hydrogenering. Det er foretrukket at en slik hydrogenering blir utført ved anvendelse av Pd (10% på karbon) pulver under en H2-atmosæfre (1 atm.). Resulterende amin ifølge formel 5 kan bli omdannet til forskjellige forbindelser ifølge formel i hvori R<3> er -CH2NR15R<8>, ved anvendelse av konvensjonelle syntesemetoder så som reduktiv aminering.
I trinn 3 ifølge skjema 3, kan forbindelsen ifølge formel 5 bli omdannet til forbindelsen ifølge formel I hvori R2 og R<3> er sammen som vist, ved behandling av forbindelsen ifølge formel 5 med en forbindelse med formel R<5->CN, R<5->C=N-(OCH3), R<5->C=N(OC2H5), R<5->C(0)CI eller R<5->C02H, hvori R<5> er som definert ovenfor, med unntagelse av at den ikke er NH2, i nærvær eller fravær av en syre, så som Hel, eller en Lewis-syre, så som ZnCI2 eller BF4Et30, eller en base, så som NaOH eller TEA, i et løsningsmiddel så som THF, et klorhydrokarbon (så som CH2CI2 eller klorbenzen), ved en temperatur varierende fra omtrent romtemperatur til tilbakeløp. For å fremstille tilsvarende forbindelse hvor R<5> er amino, blir forbindelsen ifølge formel 5 behandlet med BrCN og natriumacetat i metanol ved en temperatur varierende fra omtrent romtemperatur til tilbakeløp. I alternativet, kan forbindelsen ifølge formel 5 forløpe som vist i trinnene 4 og 5 i skjema 3. I trinn 4 ifølge skjema 3, blir forbindelsen ifølge formel 5 behandlet med tiokarbonyldiimidazol i metylenklorid ved en temperatur varierende fra omtrent 0°C til romtemperatur for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 25. I trinn 5 ifølge skjema 3, blir forbindelsen ifølge formel 25 behandlet med R5-X\ hvori X<1> er et halogenid så som brom eller jod, og en base så som natriummetoksid, i et løsningsmiddel så som metanol eller aceton, ved en temperatur varierende fra omtrent 0°C til romtemperatur.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske karbonatomer og derfor eksistere i forskjellige enantiomere og diastereomere former. Diastereomere blandinger kan bli separert til deres individuelle diastereomerer på grunnlag av deres fysiske kjemiske forskjeller ifølge fremgangsmåter kjent for fagfolk innenfor dette området, for eksempel ved kromatografi eller fraksjonen krystallisering. Enantiomerer kan bli separert ved omdanning av enantiomeriske blandinger til en diastereomerisk blanding ved omsetning med en hensiktsmessig optisk aktiv forbindelse (for eksempel alkohol), separering av diastereomerer og omdanning (for eksempel hydrolysering) av individuelle diastereomerer tilsvarende rene enantiomerer. Slike separeringer kan også bli oppnådd ved anvendelse av standard kiral HPLC. Anvendelse av alle slike isomerer, inkludert diastereomer-blandinger og rene enantiomerer er betraktet å utgjøre del av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er basiske av natur, har evne til å danne en mengde forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Til tross for at slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til pattedyr, er det ofte ønskelig i praksis å innledningsvis isolere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk akseptabelt salt og deretter omdanne sistnevnte tilbake til fri base-forbindelse ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanning av sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syre-addisjonssaltene av baseforbindelsene ifølge oppfinnelsen, blir lett fremstilt ved behandling av baseforbindelsen med en vesentlig ekvivalent mengde av valgte mineral eller organiske syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig avdampning av løsningsmiddelet, blir ønsket fastsalt lett oppnådd. Ønsket salt kan også bli presipitert fra en løsning av den frie basen i et organisk løsningsmiddel ved tilsetning til løsningen en hensiktsmessig mineral eller organisk syre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur, har evne til å danne basesalter med forskjellige kationer. For forbindelser som skal bli administrert til pattedyr, fisk eller fugler, må slike salter være farmasøytisk akseptable. Når det er nødvendig med et farmasøytisk akseptabelt salt, kan det være ønskelig å innledningsvis isolere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk ikke-akseptabelt salt og deretter omdanne sistnevnte til et farmasøytisk akseptabelt salt i en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet ovenfor vedrørende omdanning av farmasøytisk uakseptable syreaddisjonssalter til farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på basesalter innbefatter alkalimetall eller jordalkalimetallsafter og spesielt natrium, amin og kaliumsalter. Disse saltene blir alle fremstilt ved konvensjonelle teknikker. Kjemiske baser som blir anvendt som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter ifølge oppfinnelsen, er de som danner ikke-toksiske basesalter med sure forbindelser ifølge oppfinnelsen. Slike ikke-toksiske basesalter innbefatter de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium, magnesium, forskjellige aminkationer, osv. Disse saltene kan tett bli fremstilt ved behandling av tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende ønskede farmakologisk akseptable baser med kationer så som natrium, kalium, kalsium, magnesium, forskjellige aminkationer, osv., og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også bli fremstilt ved blanding av lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelsene og ønsket alkalimetallalkoksid, og deretter avdampning av den resulterende løsningen til tørrhet på samme måte som før. I ethvert tilfelle, blir støkiometriske mengder av reagensene fortrinnsvis anvendt for å forsikre fullstendig reaksjon og maksimale utbytter av ønsket sluttprodukt.
Antibakteriell og antiprotozoaktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse overfor bakterielle og protozopatogener, er demonstrert ved forbindelsens evne til å inhibere veksten av definerte stammer av humane (analyse I) eller dyr (analysene II og III) patogener.
Analyse I
Analyse I beskrevet nedenfor, anvender konvensjonell metodologi og fortolkningskriterier og er konstruert for å tilveiebringe retningslinjer for kjemiske modifikasjoner som kan føre til forbindelser som omgår definerte mekanismer for makrolidresistens. I analyse I, er det oppstilt et panel av bakterielle stammer for å innbefatte en mengde målpatogene arter, inkludert representanter for makrolid-resistensmekanismer som er blitt karakterisert. Anvendelse av dette panelet muliggjør at kjemisk struktur/aktivitetsforhold blir bestemt med hensyn på potens, aktivitetsspekter og strukturelle elementer eller modifikasjoner som kan være nødvendige for å unngå resistensmekanismer. Bakterielle patogener som omfatter screeningspanelet, er vist i tabellen nedenfor. I mange tilfeller, er både den makrolid-mottagelige opphavsstammen og den makrolid-resistente stammen avledet fra denne, tilgjengelig for å tilveiebringe en mer nøyaktig vurdering av forbindelsens evne til å omgå resistensmekanismen. Stammer som inneholder genet med betegnelsen ermA/ ermB/ ermC er resistent overfor makrolider, linkosamider og streptogramin B-antibiotika på grunn av modifikasjoner (metylering) av 23S rRNA-molekylene ved en Erm-metylase, for derved generelt å forhindre binding av alle tre strukturelle klasser. To typer av makrolideffluks er beskrevet; mrsrA koder for en komponent av et efflukssystem i stafylokkoki som forhindrer innførsel av makrolider og streptograminer, mens me f Al E koder for et transmembranprotein som bare ser ut til å utsondre makrolider. Inaktivering av makrolidantibiotika kan oppstå og bli mediert ved enten en fosforylering av 2'-hydroksyl { mph) eller ved spaltning av makrocyklisk lakton (esterase). Stammene kan bli karakterisert ved anvendelse av konvensjonell polymerasekjedereaksjon (PCR) teknologi og/eller ved sekvensering av resistensdeterminanten. Anvendelse av PRC-teknologi i denne søknaden er beskrevet i J. Sutcliffe et al., Detection Of Erythromycin-Reisistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Analysen blir utført i mikrotiter-skåler og tolket ifølge Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibilitv Tests - Sixth Edition: Approved Standard, publisert av The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) retningslinjer; minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC) blir anvendt for å sammenligne stammene. Forbindelsene blir innledningsvis oppløst i dimetylsulfoksid (DMSO) som 40 mg/ml stam-løsninger.
Analyse II blir anvendt for å teste for aktivitet mot Pasteurella multocida og analyse III blir anvendt for å teste for aktivitet mot Pasteurella haemolytica.
Analyse II
Denne analysen er basert på væskefortynningsmetoden i mikroliterformat. En enkelt koloni av P. multocida (stamme 59A067) blir inokulert i 5 ml hjerne-hjerteinfusjons (BHI) kraft. Testforbindelsene blir fremstilt ved oppløsning av 1 mg av forbindelsen i 125 yl dimetylsulfoksid (DMSO). Fortynninger av testforbindelsen blir fremstilt ved anvendelse av ikke-inokulert BHI-kraft. Konsentrasjoner av testforbindelsen som blir anvendt, varierer fra 200 rø/ml til 0,098 ug/ml med to ganger seriefortynninger. P. mu/foc/da-inokulert BHI blir fortynnet med ikke-inokulert BHI-kraft for å danne en 10<4> cellesuspensjon pr. 200 (al. BHI-celle-suspensjonene blir blandet med respektive seriefotrynninger av testforbindelsen og inkubert ved 37°C i 18 timer. Minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC) er lik konsentrasjonen av forbindelsen som utviser 100% inhibisjon av veksten av P. multocida bestemt ved sammenligning med en ikke-inokulert kontroll.
Analyse 111
Denne analysen er basert på agarfortynningsmetoden ved anvendelse av en Steers replikator. To til fem kolonier isolert fra en agarskål, blir inokulert i BHI-kraft og inkubert over natten ved 37°C med risting (200 rpm). Neste morgen, blir 300 ul av fullstendig utvokst P. ftaemo/ytfca-prekultur inokulert i 3 ml frisk BHI-kraft og inkubert ved 37°C med risting (200 rpm). Hensiktsmessige mengder av testforbindelsene blir løst opp i etanol, og en serie med to ganger seriefortynninger blir dannet. 2 ml av respektive seriefotrynninger blir blandet med 18 ml smeltet BHI-agar og stivnet. Når den inokulerte P. haemolytica- kutturen når 0,5 McFarland standardtetthet, blir omtrent 5 ul P. haemolytica- ku\ tur inokulert inn i BHI-agar-skåler inneholdende de forskjellige konsentrasjonene av testforbindelsen ved anvendelse av en Steers replikator og inkubert i 18 timer ved 37°C. Opprinnelige konsentrasjoner av testforbindelse varierer fra 100-200 ug/ml. MIC er lik konsentrasjonen av testforbindelsen som utviser 100% vekstinhibisjon av P. haemoiytica bestemt ved sammenligning med en ikke-inokulert kontroll.
In vivo-aktiviteten til forbindelsene ifølge formel (I) kan bli bestemt ved konvensjonelle dyrebeskyttelsesstudier som er velkjente for fagfolk innenfor dette området og som vanligvis blir utført i mus.
Musene blir plassert i bur (10 pr. bur) ved adkomst og akklimatisert i minst 48 timer før de blir anvendt. Dyrene blir inokulert med 0,5 ml av en 3 x 10<3> CFU/- ml bakteriell suspensjon (P. multocida stamme 59A006) intraperitonealt. Hvert eksperiment har minst 3 ikke-medisinerte kontrollgrupper som inkluderer én infisert med 0,1 X eksponeringsdose og to infisert med 1X eksponeringsdose; en 10X eksponeringsdatagruppe kan også bli anvendt. Generelt kan alle musene i en gitt studie bli eksponert i løpet av 30-90 minutter, spesielt dersom en gjentagelsessprøyte (så som Cornwall® sprøyten) blir anvendt for å administrere eksponeringen. 30 minutter etter at eksponeringen har begynt, blir behandlingen med første forbindelse påbegynt. Det kan være nødvendig at en annen person begynner dosering av forbindelsen dersom alle dyrene ikke er blitt eksponert etter 30 minutter. Veier for administrering er subkutane eller orale doser. Subkutane doser blir administrert inn i den løse huden bak i nakken, mens orale doser blir gitt ved hjelp av en f6ringsnål. I begge tilfellene, blir et volum på 0,2 ml anvendt pr. mus. Forbindelsene blir administrert 30 minutter, 4 timer og 24 timer etter eksponering. En kontrollforbindelse med kjent effektivitet administrert samme vei, er innbefattet i hver test. Dyrene blir observert daglig, og antall overlevende dyr i hver gruppe blir registrert. P. mu/toc/da-modellregistrering fortsetter i 96 timer (4 dager) etter eksponering.
PD50 er en beregnet dose hvorved forbindelsen som blir testet beskytter 50% av en gruppe mus fra dødelighet som skyldes bakteriell infeksjon og som vil være dødelig i fravær av medikamentbehandling.
Forbindelsene ifølge formel 1 og farmasøytisk akseptable salter derav (nedenfor "aktive forbindelser"), kan bli administrert oralt, parenteralt, topisk eller rektalt ved behandling av bakterielle og protozoinfeksjoner. Generelt blir disse forbindelsene fortrinnsvis administrert i doseringer som varierer fra omtrent 0,2 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til omtrent 200 mg/kg/dag i en enkelt eller oppdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser pr. dag), til tross for at variasjoner nødvendig-vis vil oppstå avhengig av arten, vekten og tilstanden til individet som blir behandlet og spesielt valgte administreringsvei. Et doseringsnivå som er innenfor området på omtrent 4 mg/kg/dag til omtrent 50 mg/kg/dag blir fortrinnsvis anvendt. Variasjoner kan til tross for dette oppstå avhengig av arten av pattedyr, fisk eller fugl som blir behandlet og dets individuelle respons overfor nevnte medikament, samt type farmasøytisk formulering som blir valgt og tidsperioden og intervallet hvorved slik administrering blir utført. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lavere grensen i ovennevnte område være mer hensiktsmessig, mens i andre tilfeller kan ytterligere større doser bli anvendt uten å forårsake noen skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser blir delt inn i flere små doser for administrering i løpet av dagen.
Aktive forbindelser kan bli administrert alene eller i kombinasjon med farma-søytisk akseptable bærere eller fortynningsstoffer ved veier som tidligere er
indikert, og slik administrering kan bli utført i enkelt eller flerdoser. Spesielt kan de aktive forbindelsene bli administrert i en mengde forskjellige doseringsformer, dvs. de kan bli kombinert med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, piller, puter, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer,
salver, suppositorier, geler, geleer, pastaer, vann, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere innbefatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterilt vandig medium og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler, osv. Orale farmasøytiske blandinger kan bli tilført på egnet måte, forsøtet og/eller smakstilsatt. Generelt er de aktive forbindelsene tilstede i slike doseringsformer ved konsentrasjonsnivåer som varierer fra omtrent 5,0 til 70 vekt-%.
For oral administrering, kan tabletter inneholdende forskjellige eksipienter så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, bli anvendt sammen med forskjellige oppløsningsmidler så som stivelse (og fortrinnsvis kom, potet eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. I tillegg er smøremidler så som magnesiumstearat, natrium- ' laurylsulfat og talk, ofte meget nyttige ved dannelse av tabletter. Faste blandinger av en lignende type kan også bli anvendt som fyllstoffer i gelatinkapsler. Foretrukne materialer i denne sammenheng innbefatter også laktose eller melke-sukker, samt polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan den aktive forbindelsen bli kombinert med forskjellige søtnings- eller smaksmidler, fargestoffer eller farge-midler, og om ønskelig, emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering, kan løsninger av en aktiv forbindelse i enten sesam eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol bli anvendt. Vandige løsninger bør fortrinnsvis være bufret (fortrinnsvis pH høyere enn 8) om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddelet bør først bli gjort isotonisk. Disse vandige løsningene er egnede for intravenøse injeksjonsformål. Oljeholdige løsninger er egnede for intraartikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Preparering av alle disse løsningene under sterile betingelser, blir lett oppnådd ifølge standard farmasøytiske teknikker som er velkjente for fagfolk innenfor dette området.
I tillegg er det også mulig å administrere de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse topisk, og dette kan bli utført med kremer, geléer, geler, pastaer, belegg, salver og lignende, i henhold til standard farmasøytisk praksis.
For administrering til dyr forskjellig fra mennesker, så som buskap eller hus-dyr, kan de aktive forbindelsene bli administrert i foret til dyrene eller oralt som en stor blanding.
De aktive forbindelsene kan også bli administrert i form av liposom-leveringssystemer, så som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan bli dannet fra en mengde fosfolipider, så som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.
De aktive forbindelsene kan også bli koblet til oppløselige polymerer så som målsøkbare medikamentbærere. Slike polymerer kan innbefatte polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamidfenyl, polyhydroksy-etyiaspartatamidfenol eller polyetylensoksid-polylysin substituert med palmitoyl-residuer. Videre kan de aktive forbindelsene bli koblet til en klasse biodegrader-bare polymerer som er nyttige for oppnåelse av kontrollert frigjøring av et medikament, for eksempel polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilonkaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og kryss-bundede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler.
Følgende eksempler illustrerer ytterligere fremgangsmåten og mellom-produktene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Tabell 1
Forbindelsene ifølge eksemplene 1-18 har generell formel 6 vist nedenfor, med R-substituenter indikert i tabellen nedenfor. Forbindelsene ble fremstilt som beskrevet i prepareringene 1-6 nedenfor. I tabellen vedrører utbytte og masse-spekter ("massespek.") data sluttproduktet.
Preparerinasmetode for tabell 1
Preparering 1
250-500 mg av forbindelsen Ifølge formel 3 hvori X er -N(CH3)CH2-, R<1> er hydroksy og R<4> er H, fremstilt i henhold til fremgangsmåte A referert til ovenfor, ble løst opp i 1-2 ml av et amin som tilsvarer R-gruppene indikert i tabell 1 ovenfor. En katalytisk mengde (20 mg) pyridiniumhydroklorid ble tilsatt, og løsningen oppvarmet til 50-75°C i omtrent 2 til 5 dager. Reaksjonen ble opparbeidet ved stopping med 50 ml mettet NaHC03. Det organiske laget ble ekstrahert med 3 x 50 ml CH2CI2 og tørket over Na2S04. Filtrering, konsentrering av filtratet og tørking ga en råolje eller et fast stoff. Ytterligere rensing på en silikagelkofonne (1,5-4% MeOH/CHCIs, 0,2% NH4OH) tilveiebragte endelig aminoalkoholprodukt.
Preparering 2
250-500 mg av forbindelsen ifølge formel 3 hvori X er -N(CH3)CH2-, R<1> er hydroksy og R<4> er H, fremstilt i henhold til fremgangsmåte A referert til ovenfor, ble løst opp i 1-2 ml av et amin som tilsvarer R-gruppene indikert i tabell 1 ovenfor i et forseglet rør. En katalytisk mengde (20 mg) pyridiniumhydroklorid ble tilsatt, og løsningen oppvarmet til 40-75°C i omtrent 4 til 8 dager. Reaksjonen ble opparbeidet ved stopping med 50 ml mettet NaHC03. Det organiske laget ble ekstrahert med 3 x 50 ml CH2CI2 og tørket over Na2S04, Filtrering, konsentrering av filtratet og tørking ga en råolje eller et fast stoff. Ytterligere rensing på en silikagelkolonne (1,5-4% MeOH/CHCI3, 0,2% NH4OH) ga sluttaminoalkohol-produktet.
Preparering 3
300 mg av forbindelsen ifølge formel 3 hvori X er -N{CH3)CH2-, R<1> er hydroksy og R<4> er H, fremstilt i henhold til fremgangsmåte A angitt til ovenfor, bie løst opp i 2-4 ml MeOH/H20. Til dette ble det tilsatt et imidazolreagens som tilsvarer R-gruppene indikert i tabell 1 (25 ekv.) og en katalytisk mengde (20 mg) pyridiniumhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet ved 45-50°C i omtrent 3 til 4 dager. Reaksjonen ble deretter stoppet med mettet NaHC03, ekstrahert med 3 x 300 ml CH2CI2| tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert til et fast stoff. Det faste stoffet ble på ny oppløst i 500 ml EtOAc og vasket med 3 x 150 ml 2N NaOH for å fjerne imidazol i overskudd. Ytterligere rensing på en silikagelkolonne (2-4% MeOH/CHCI3,0,2% NH4OH) ga sluttproduktet.
Preparering 4
200-500 mg av forbindelsen ifølge formel 3 hvori X er -N(CH3)CH2-, R<1> er hydroksy og R<4> er H, fremstilt i henhold til fremgangsmåte A angitt til ovenfor, ble løst opp i 1-2 ml 2-propanol eller metanol. Til dette ble det tilsatt reagens i overskudd og en katalytisk mengde (20 mg) pyridiniumhydroklorid. Løsningen ble oppvarmet til 40-75°C i omtrent 2-7 dager. Reaksjonen ble konsentrert ned til et råprodukt. Ytterligere rensing på en silikagelkolonne (2-4% MeOH/CHCI3,0,2% NH2OH) ga det endelige aminoalkoholproduktet.
Preparering 5
180 mg av forbindelsen ifølge formel 3 hvori X er -N(CH3)CH2-, R<1> er hydroksy og R<4> er H, fremstilt i henhold til fremgangsmåte A referert til ovenfor, ble løst opp i 2 ml benzen. Til dette ble det tilsatt K2C03 i overskudd og 0,5 ml tiol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml mettet NaHC03, ekstrahert med 3 x 25 ml CH2CI2, tørket over Na2S04) filtrert og konsentrert til et fast stoff. Ytterligere rensing på en silikagelkolonne (2% MeOH/CHCIa, 0,2% NH4OH) ga sluttproduktet.
Preparering 6
115 mg av forbindelsen ifølge formel 3 hvori X er -N(CH3)CH2-, R<1> er hydroksy og R<4> er H, fremstilt i henhold til fremgangsmåte A angitt til ovenfor, ble løst opp i 3 ml etanol. Til dette ble det tilsatt tiol i overskudd. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 4 timer. Reaksjonen ble stoppet med 100 ml mettet NaHC03, ekstrahert med 3 x 25 ml CH2CI2, tørket over Na2S04) filtrert og konsentrert til et fast stoff. Ytterligere rensing på en silikagelkolonne (2-4% MeOH/CHCI3, 0,2% NH4OH) ga sluttproduktet.
Eksemplene 19-35 nedenfor beskriver fremstilling av forbindelsene med generell struktur ifølge formel 7 nedenfor, hvori R er som definert i eksemplene.
Eksempel 19
Til en løsning av metylmagnesiumbromid i Et20 (3,0 M, 1,7 ml) ved 0°C, ble det tilsatt en løsning av metylpropargyleter (0,421 g, 6mmol) i THF (5 ml). Etter omrøring ved 0°C i 6 timer, ble en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (0,224 g, 0,3 mmol) i DME (10 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 ml) og EtOAc (50 ml). Etter separering, ble det vandige laget vasket med EtOAc (3 x 30 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (40 ml) og saltvann (40 ml), tørke over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH • CH2CI2 - NH4OH (6:93,5:0,5 til 8:91,5:0,5), ga 0,095 g (39% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7, hvori R er 3-metoksy-1-propynyl; MS: 817 (API).
Eksempel 20
Til en løsning av metylmagnesiumbromid i EfeO (3,0 M, 1,7 ml) ved 0°C, ble det tilsatt en løsning av 1-dimetylamino-2-propyn (0,499 g, 6 mmol) i THF (5ml). Etter omrøring ved 0°C i 6 timer, ble det tilsatt en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (0,224 g, 0,3 mmol) i DME (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 ml) og EtOAc (40 ml). Etter separering, ble det vandige laget vasket med EtOAc (3 x 30 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (40 ml) og saltvann (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (6:93,5:0,5 til 10:89,5:0,5), ga 0,093 g (37% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7, hvori R er 3-dimetylamino-1-propynyl; MS: 831 (API).
Eksempel 21
Til en suspensjon av trimetylsulfonium-tetrafluorborat (1,03 g, 6,3 mmol) i THF (40 ml) ved -10°C, ble det tilsatt KHMDS (1,20 g, 6,0 mmol). Etter omrøring under 0°C i 0,5 timer, ble reaksjonsbeholderen avkjølt til -78°C, og en løsning av forbindelsen ifølge formel IV hvori X er -N(CH3)CH2- og R<13> er benzyloksykarboksy (2,60 g, 3 mmol), i DMF (10 ml) ble tilsatt. Etter 0,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (40 ml) og EtOAc (50 ml). Etter separering, ble det vandige laget vasket med EtOAc (3 x 30 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (40 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (2:97,6:0,4 til 4:95,5:0,4), ga 0,834 g (32% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 3, hvori X er -N(CH3)CH2- og R<13> er benzyloksykarbonyl; MS: 881 (API). Konfigurasjonen til epoksidgruppen var som tilveiebragt for fremgangsmåte B vedrørende skjema 2 ovenfor.
Eksempel 22
Til en løsning av forbindelsen ifølge eksempel 21 (0,101 g, 0,115) i DME (3 ml), ble det dråpevis tilsatt LiAIH4 (1,0 M, 2,1 ml). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet sekvensielt med vann (0,044 ml), 15% NaOH-løsning (0,044 ml) og vann (0,132 ml), og deretter omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml) og vann (20 ml). Etter separering, ble det vandige laget ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (50 ml) og saltvann (60 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (3:96,5:0,5 til 3,5:95:0,5), ga 0,042 (49% utbytte) av et mellomprodukt; MS: 749 (API).
Palladiumkatalysator (0,075 mg, 10% Pd/C) ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet beskrevet ovenfor (0,151 g, 0,202 mmol) og formaldehyd (0,17 ml, 2,02) i metanol (20 ml). Reaksjonsbeholderen ble spylt og fylt med hydrogen (50 psi) og ristet ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med heksaner
- aceton -n-propanol - NH4OH (100:10:3:0,5 til 50:10:3:0,5), ga 0,098 g (64% utbytte) av 4"S-metyl-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A; MS: 763
(API).
Eksempel 23
Til en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homo-erytromycin A (1,0 g, 1,34 mmol) i DME (50 ml) ved 0°C, ble det tilsatt etynyl-magnesiumbromid i THF (0,5 M, 40,2 ml). Etter omrøring ved 0°C i 0,5 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (100 ml) og EtOAc (100 ml). Etter separering, ble det vandige laget vasket med EtOAc (3 x 100 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (4:95,5:0,5), ga 0,089 g (9% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7, hvori R er etynyl; MS: 774 (API).
Eksempel 24
Til en løsning av N-metylpyrrol (0,217 g, 2,68 mmol) i THF (5 ml) ved -78°C, ble det tilsatt BuLi (2,5 M, 1,08 ml). Løsningen ble varmet til romtemperatur over 2 timer og deretter tilsatt via kanyle til en flaske inneholdende MgCI2 (0,38 g, 4,02 mmol) og THF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ved romtemperatur, ble en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (0,200 g, 0,268 mmol) i THF (2 ml) innført, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (50 ml) og EtOAc (50 ml). Etter separering, ble det vandige laget vasket med EtOAc (3 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (50 ml) og saltvann (50 mi), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (1:98:1 til 8:91:1), ga 0,032 g (14% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7, hvori R er 1-metyl-2-pyrrolyl; MS: 829
(API).
Eksempel 25
Til en løsning av N-metylimidazol (0,440 g, 5,36 mmol) i THF (5 ml) ved -78°C, ble det tilsatt BuLi (2,5 M, 2,15 ml). Løsningen ble varmet til romtemperatur over 1 time og deretter tilsatt med sprøyte til en flaske inneholdende MgCfe (0,6374 g, 6,69 mmol) og THF (5 ml) ved romtemperatur. Etter 2 timer ved romtemperatur, ble en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (0,200 g, 0,268 mmol) i DME (2 ml) innført, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (50 ml) og EtOAc (50 ml). Etter separering, ble det vandige laget vasket med EtOAc (3 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (50 ml) og saltvann (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (1:98:1 til 8:91:1), ga 0,042 g (19% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7, hvori R er 1-metyl-2-imidazolyl; MS: 830 (API).
Eksempel 26
Til en løsning av den ikke-rensede prøven av forbindelsen fremstilt i eksempel 20 (0,360 g) i isopropanol (40 ml), ble det tilsatt platinaoksid (0,076 g, 0,335 mmol). Reaksjonsbeholderen ble spylt og fylt med hydrogen (50 psi) og ristet ved romtemperatur i 24 timer. Filtrering av en alikvot av reaksjonsblandingen gjennom celitt og konsentrering under vakuum, ga forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er 3-dimetylamino-1-propenyl; MS: 833 (API).
Eksempel 27
Platinaoksid (0,076 g, 0,335 mmol) ble tilsatt til en løsning som var igjen fra eksempel 26, og reaksjonsbeholderen ble spylt og fylt med hydrogen (50 psi) og ristet ved romtemperatur i 96 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (1:98:1 til 8:91:1), ga 0,027 g (5% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er 3-dimetylaminopropyl; MS: 835 (API).
Eksempel 28
Til en løsning av urenset prøve av forbindelsen fremstilt i eksempel 19 (0,400 g) i isopropanol (40 ml), ble det tilsatt platinaoksid (0,076 g, 0,335 mmol). Reaksjonsbeholderen ble spylt og fylt med hydrogen (50 psi) og ristet ved romtemperatur i 24 timer. Filtrering av en alikvot av reaksjonsblandingen gjennom celitt og konsentrering under vakuum, ga forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er 3-metoksy-1-propenyl; MS: 819 (API).
Eksempel 29
Platinaoksid (0,076 g, 0,335 mmol) ble tilsatt til løsningen som var igjen fra eksempel 26, og reaksjonsbeholderen ble spylt og fylt med hydrogen (50 psi) og ristet ved romtemperatur i 96 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (1:98:1 til 8:91:1), ga 0,119 g (21% utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er 3-metoksypropyl; MS: 822 (API).
Eksempel 30
Til en flaske inneholdende MgB2»OEt2 (2,28 g, 8,84 mmol) i DME (5 ml) ved 0°C, ble det tilsatt propynyllitium (1,865 g, 8,03 mmol). Etter 6 timer ved 0°C, ble en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (0,300 g, 0,402 mmol) i DME (2 ml) innført, og omrøringen ble fortsatt ved 0°C i 1 time, og deretter ved romtemperatur i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (75 ml) og EtOAc (75 ml). Etter separering, ble det vandige laget vasket med EtOAc (3 x 75 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat (75 ml) og saltvann (75 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Silikagelkromatografi med MeOH - CH2CI2 - NH4OH (1:98:1 til 8:91:1), ga 0,099 g (31 % utbytte) av forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er 1 - propynyl, som en blanding av isomerer; MS: 788 (API).
Eksempel 31
Til en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (0,59 g, 0,79 mmol) i THF (20 ml), ble det tilsatt en løsning av MeMgBr i Et20 (1,7 ml, 5,1 mmol, 3,0 M Et^løsning) ved 0°C. Oppslemmingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ble gradvis varmet til romtemperatur. Etter 3 timer, ble reaksjonsblandingen stoppet med en mettet løsning av NH4CI (10 ml). Det organiske løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum på en roterende avdamper. Gjenværende vandig løsning ble justert til pH 9,5 med en mettet løsning av NaHC03, etterfulgt av tilsetning av etylacetat (30 ml). Det vandige laget ble etter separering, ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for tilveiebringing av råprodukt. Kromatografisk rensing (silikagel med MeOH/- CHCI3/NH4OH (4:95,9:0,1) som elueringsmidler), ga 4"R-metyl-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (som er forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er metyl som har R-konfigurasjonen spesifisert) som et hvitt fast stoff, 240 mg (0,315 mmol, 40% utbytte); FABMS: m/e 763 (MH<+>).
Eksempel 32
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, ble 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (299 mg, 0,403 mmol) og fenylmagnesium-bromid (0,87 ml, 2,61 mmol, 3,0 M THF-løsning) omsatt for å danne forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er fenyl, 74 mg (0,09 mmol, 22% utbytte); FABMS: m/e 825
(MH<*>).
Eksempel 33
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, ble 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (482 mg, 0,646 mmol) og vinylmagnesium-bromid (4,2 ml, 4,2 mmol, 1,0 M THF-løsning) omsatt for å danne forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er vinyl, 133 mg (0,172 mmol, 26,6% utbytte); FABMS: m/e 774 (MH<+>).
Eksempel 34
Ifølge fremgangsmåten i eksempel 31, ble 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (494 mg, 0,662 mmol) og benzylmagnesium-klorid (4,4 ml, 4,4 mmol, 1,0 M THF-løsning) omsatt for å danne forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er benzyl, 30 mg (0,172 mmol, 5,4% utbytte); FABMS: m/e 839 (MH<+>).
Eksempel 35
Til en løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (602 mg, 0,806 mmol) i kloroform (8 ml), ble det tilsatt TMSCN (220 ml, 1,64 mmol), etterfulgt av Znl2 (13 mg, 0,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av 10% K2CO3 i vann (10 ml) ble tilsatt. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgSC*4) og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av råprodukt. Kromatografi på silikagel med CHCI3 - MeOH - NH4OH (97:3:0,1) som elueringsmidler, ga forbindelsen ifølge formel 7 hvori R er cyano, som et hvitt fast stoff, 94,4 mg (0,122 mmol, 15% utbytte); FABMS: m/e 774 (MH<+>).
Følgende skjema illustrerer fremstilling av forbindelsene referert til i tabell 2 nedenfor. I følgende skjema, representerer Cbz benzyloksykarbonyl.
Forbindelsen ifølge formel 8, referert til i skjemaet ovenfor, (20,0 g, 22,7 mmol) ble løst opp i kloroform (150 ml), etterfulgt av tilsetning av formaldehyd (5,1 ml, 37% løsning 68,1 mmol) og maursyre (2,8 ml, 74,9 mmol). Den resulterende løsningen ble oppvarmet til 60°C over natten for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 9. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (150 ml) og metylenklorid (50 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (150 ml) en gang til, og de vandige lagene ble kombinert, og pH til løsningen ble justert til 9 ved tilsetning av 5N NaOH-løsning. Produktet ble deretter ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, og det organiske løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe forbindelsen ifølge formel 9 (19.6 g, 96%). MS (TS) m/z 895.
1-2 g av forbindelsen ifølge formel 9 ble løst opp i metanol (10 ml), etterfulgt av tilsetning av Kl (10 ekv.) og et amin som tilsvarer R-gruppene referert til i tabell 2 nedenfor (10 ekv.). Etter reaksjonstiden indikert nedenfor, ble reaksjonsbland-
ingen fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 15 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med Na2S04, filtrert og renset ved flammekromatografi, for å tilveiebringe forbindelsene ifølge formel 10 med R-gruppene angitt i tabell 2 nedenfor.
Følgende skjema illustrerer fremstilling av forbindelsene referert til i eksemplene 48-49 nedenfor.
Eksempel 48
Til en løsning av natriumhydrid (41,5 mg, 1,73 mmol) i DMF (5 ml), ble det tilsatt trimetylsulfoksoniumjodid (399 mg, 1,77 mmol). Etter 15 minutter, ble opp-slemningsreaksjonsblandingen klar. En løsning av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycin A (940 mg, 1,26 mmol) i DMSO (3 ml) ble sakte tilsatt. Den resulterende gule løsning ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og 45 minutter ved 55°C, og deretter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble plassert i vann (20 ml) og etylacetat (20 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert for tilveiebringing av råproduktet som ble kromatografert på silikagel {CHCt3-MeOH-NH4OH (97/3/0,1)), for titveiebringing av ovennevnte forbindelse ifølge formel 12 som et hvitt fast stoff, 362 mg (0,476 mmol, 38% utbytte); FABMS: m/e 761 (MH<+>).
Eksempel 49
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 48 (95 mg, 0,12 mmol) i 9 ml MeOH-H20 (8/1), ble det tilsatt natriumazid (39 mg, 0,60 mmol), etterfulgt av NH4CI (19 mg, 0,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 24 timer. Metanol ble fjernet i vakuum på en roterende avdampningsinnretning. Produktblandingen ble plassert i etylacetat (15 ml) og H20 (15 ml). Det vandige laget ble etter separering, ekstrahert med etylacetat (15 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for tilveiebringing av forbindelsen ifølge formel 13 som et hvitt fast stoff, 90 mg (0,11 mmol, 93% utbytte); FABMS: m/e 804 (MH<*>).
Følgende skjema illustrerer fremstilling av forbindelsene referert til i eksemplene 50-54 nedenfor.
Eksempel 50
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 49 (709 mg, 0,882 mmol), ble det tilsatt Pd (10% på karbon) pulver (94 mg, 0,088 mmol). Oppslemmingen ble omrørt under H2 (1 atm.) i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt. Avdampning av filtratet ga forbindelsen ifølge formel 14 som et hvitt fast, 670 mg (0,88 mmol, 100% utbytte); FABMS: m/e 778 (MH<+>).
Eksempel 51
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 50 (163 mg, 0,209 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ved 0°C, ble det tilsatt tiokarbonyldiimidazol (43 mg, 0,242 mmol). Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet. Produktblandingen ble tatt opp i etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med 5% K2C03-løsning og deretter saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for tilveiebringing av forbindelsen ifølge formel 15 som et hvitt fast stoff, 170 mg (0,207 mmol, 99% utbytte).
Forbindelsen ifølge formel 15 (168 mg, 0,205 mmol) ble løst opp i aceton (6 ml), etterfulgt av tilsetning av 3,4-diklorfenacylbromid (63 mg, 0,234 mmol) og natriumbikarbonat (38 mg, 0,417 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Det organiske løsningsmiddelet ble fjernet. Produktblandingen ble tilsatt til etylacetat og ble vasket med 5% K2C03l saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for tilveiebringing av råproduktet. Kromatografi på silikagel (CHCI3-MeOH-NH4OH = 98/2/0,1) ga forbindelsen ifølge formel 16 hvori R er som angitt nedenfor, som et hvitt fast stoff, 90 mg (0,09 mmol, 44% utbytte); FABMS: m/e 1006 (MH<+>).
Eksempel 52
Til en løsning av forbindelsen ifølge formel 15 (225 mg, 0,274 mmol) i vannfri metanol (10 ml), ble det tilsatt natriummetoksid (50 mg, 0,926 mmol). Løsning-en ble omrørt i 10 minutter og avkjølt til 0°C. Metyljodid (60 ml, 0,99 mmol) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Det organiske løsningsmiddelet ble fjernet. Produktblandingen ble ført inn i etylacetat og vaske tmed 5% K2C03, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe råproduktet. Kromatografi på silikagel (CHCI3-MeOH-NH4OH = 97/3/0,1) ga forbindelsen ifølge formel 16 hvori R er metyltio, som et hvitt fast stoff, 231 mg (0,277 mmol, 36% utbytte); FABMS: m/e 834 (MH<+>).
Eksempel 53
Til en løsning av forbindelsen ifølge formel 14 (250 mg, 0,321 mmol) i dikloretan (10 ml), ble det tilsatt etyl-2-tiofenkarboksimidat-hydroklorid (72 mg, 0,461 mmol), som ble fremstilt via bobling av HCI-gass gjennom en benzen-løsning av 2-tiofenkarbonitril og etanol (1,1 ekvivalent) i 2 timer og omrøring ved romtemperatur over natten. Oppslemmingsreaksjonsblandingen ble klar ved tilsetning av trietylamin (65 ml, 0,467 mmol). Den ble tilbakestrømmet over natten. Produktblandingen ble plassert i etylacetat og vann, og pH ble justert til 1,9 med 10% HCI-løsning. Det vandige laget ble justert til pH 9,5 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for tilveiebringing av råproduktet. Kromatografi på silikagel (CHCI3-MeOH-NH4OH = 99/1/0,1) ga forbindelsen ifølge formel 16 hvori R er 2-tienyl, som et hvitt fast stoff, 92 mg (0,106 mmol, 33% utbytte); FABMS: m/e 870
(MH<+>).
Eksempel 54
2nCI2 (2 mg) ble plassert i en rundbunnet flaske og oppvarmet for å bli smeltet under vakuum. Etter avkjøling til romtemperatur, ble en løsning av forbindelsen ifølge formel 14 (236 mg, 0,303 mmol) og 2-cyanopyridin (49 mg, 0,467 mmol) i klorbenzen (10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Vann ble tilsatt og justert til pH 2. Etter separering ble det vandige laget justert til pH 9,5 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for tilveiebringing av råproduktet. Kromatografi på silikagel (CHCI3-MeOH-NH4OH = 98/2/0,1) ga forbindelsen ifølge formel 16 hvori R er 2-pyridyl, som et hvitt fast stoff, 47 mg (0,054 mmol, 18% utbytte); FABMS: m/e 865 (MH<*>).
Eksempel 55
Til en løsning av forbindelsen ifølge formel 14 (383 mg, 0,492 mmol) i metanol (5 ml), ble det tilsatt en løsning av cyanogenbromid (57 mg, 0,538 mmol) og natriumacetat (90 mg, 1,097 mmol) i metanol (5 ml) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble avdampet, og faststoffet ble tatt opp i etylacetat og vann, og pH ble justert til pH 9,5 med 10% føCOs-løsning. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for tilveiebringing av råproduktet. Kromatografi på silikagel (CHCI3-MeOH-NH4OH = 96/4/0,1) ga forbindelsen ifølge formel 16 hvori R er amino, som et hvitt fast stoff, 124 mg (0,155 mmol, 31 % utbytte); FABMS: m/e 803 (MH<+>).
Følgende skjema illustrerer fremstillingen av forbindelsene referert til i eksemplene 56-63.
Eksempel 56
En løsning av forbindelsen ifølge formel 17 (3 g, 3,7 mmol) i 30 mt MeOH, ble oppvarmet ved 50°C over natten med 2,25 g (37,5 mmol) etylendiamin og 6,21 g (37,1 mmol) kaliumjodid. MeOH ble avdampet fra den resulterende blandingen, og resten ble løst opp i CH2CI2 og vasket med saltvann. Etter tørking over Na2S04, ble CH2CI2 avdampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på SiOz (5% MeOH-CH2CI2-0,5% NH4OH 10% MeOH-CHCI2-1 % NH4OH) for tilveiebringing av 2,72 g (89%) av forbindelsen ifølge formel 18 hvori Y er -NH-; MS m/e 821 (M+1).
Eksempel 57
En løsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 56 (1,0 g, 1,2 mmol), o-anisaldehyd (174 mg, 1,3 mmol) og natriumacetat (100 mg, 1,2 mmol) i 20 ml CH2CI2l ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne løsningen ble det tilsatt 388 mg (1,8 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Etter 2,5 timer med omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2 og vasket med en mettet NaHC03-løsning og saltvann. Etter tørking over Na2S04, ble det organiske løsningsmiddelet fjernet. Resten ble kromatografert to ganger på Si02 (2% MeOH-CH2CI2-0,2% NH4OH). Materialet ble ytterligere renset på preparative SiOa-plater (10% MeOH-CH2Cl2-1% NH4OH) for tilveiebringing av 660 mg (58%) av forbindelsen ifølge formel 19 hvori Y er -NH-, Y<1> er H og Y<2> er 2-metoksybenzyl; MS m/e 940 (M+1).
Eksemplene 58- 59
I fremgangsmåter analoge med de i eksempel 57, ble det ved erstatning av o-anisaldehyd med p-trifluormetylbenzaldehyd og p-fenoksybenzaldehyd, fremstilt forbindelsene ifølge eksemplene 58 og 59, hvori nevnte forbindelser hadde den generelle strukturen ifølge formel 19, og Y og Y<1> er som definert forbindelsen i eksempel 57 og Y<2> er som angitt nedenfor.
Eksempel 60
En løsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 57 ovenfor (468 mg, 0,5 mmol), isobutyraldehyd (36 mg, 0,5 mmol) og natriumacetat (42 mg, 0,5 mmol) i 5 ml CH2CI2, ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Til denne løsningen ble det tilsatt 164 mg (0,77 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Etter omrøring ved romtemperatur i 0,5 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2 og vasket med en NaHC03-løsning og saltvann. Etter tørking over MgS04, ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på Si02 (4% MeOH-CH2Cl2-0,4% NH4OH) for tilveiebringing av 256 mg (51%) av forbindelsen ifølge formel 19 hvori Y er -NH-, Y<1> er 2-metylpropyl og Y<2> er 2-metoksybenzyl; MS m/e 996 (M+1).
Eksempel 61
En løsning av forbindelsen ifølge formel 20 (522 mg, 0,65 mmol), 2-ftalimidoetantio (1,08 g, 5,2 mmol) og kaliumjodid (865 mg, 5,2 mmol) i 5 ml MeOH, ble oppvarmet under N2 i 48 timer. MeOH ble deretter fjernet under redusert trykk, og resten ble oppløst i CH2CI2 og vasket med en NaHCOs-løsning og saltvann. Etter tørking over MgS04, ble CH2CI2 fjernet under redusert trykk. Resten som ble oppnådd, ble løst opp i 10 ml EtOH og behandlet med 7,5 ml hydrazinhydrat. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer, ble EtOH fjernet under redusert trykk, og resten ble ekstrahert CH2CI2. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Si02-kromatografi av resten (4% MeOH-CH2CI2-0,4% NH4OH 5% MeOH-CH2CI2-0,5% mH40H) ga 287 mg (53%) av forbindelsen ifølge formel 18 hvor Y er S; MS m/e 837 (M+1).
Eksempel 62
I en fremgangsmåte som er analog med den ifølge eksempel 57 og begynnende med forbindelsen ifølge eksempel 60, ble en forbindelse ifølge formel 19 hvor Y er S, Y<1> og Y<2> begge er 2-metoksybenzyl (79% utbytte, MS m/e 957 (M+1)), og en forbindelse ifølge formel 19 hvor Y er S, Y<1> er H og Y<2> er 2-metoksybenzyl (3% utbytte, MS m/e 1077 (M+1)), oppnådd.
Eksempel 62
I en fremgangsmåte analog ifølge eksempel 60 og begynnende med forbindelsen ifølge formel 19 hvor Y er S, Y<1> er H og Y<2> er 2-metoksybenzyl, og propionaldehyd, ble forbindelsen ifølge formel 19 hvor Y er S, Y<1> er n-propyl og Y<2 >er 2-metoksybenzyl, oppnådd i 70% utbytte, MS m/e 999 (M+1).
Følgende skjema illustrerer fremstilling av forbindelsene referert til i eksemplene 64-72 nedenfor.
Eksempel 64
Begynnende med forbindelsen ifølge formel 12, ble forbindelsen ifølge formel 20 fremstilt hvori Y=NH, ved anvendelse av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 56 i 35% utbytte; MS m/e 621 (M+1).
Eksempel 65
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 63 og begynnende med produktet ifølge eksempel 64, ble forbindelsen ifølge formel 21 oppnådd, hvori Y er NH, Y<1> er H og Y<2> er 2-metoksybenzyl, i 16% utbytte; MS m/e 942 (M+1).
Eksempel 66
Ved anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 63 og begynnende med produktet ifølge eksempel 64 og p-trifluorbenz-aldehyd, ble forbindelsen ifølge formel 21 oppnådd, hvori Y er NH, Y<1> er H og Y<2 >er 4-trifluormetylbenzyi, i 18% utbytte; MS m/e 980 (M+1).
Eksempel 67
En løsning av produktet fra eksempel 64 (145 mg, 0,18 mmol) og o-anisaldehyd (122 mg, 0,9 mmol) i 10 ml EtOH, ble omrørt over natten ved romtemperatur. EtOH ble fjernet under redusert trykk, og resten ble løst opp i 5ml MeOH. Natriumborhydrid (34 mg, 0,9 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. MeOH ble fjernet under redusert trykk, og resten ble løst opp i CH2CI2 og vasket med vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og avdampet. En SiO^kromatografi (5% MeOH-CH2CI2-0,2% NH4OH) av resten, ga 104 mg (54%) av forbindelsen ifølge formel 2A hvori Y er nH og Y<1> og Y<2> er 2-metoksybenzyl, tittelforbindelsen; MS m/e 1061 (M+1).
Eksempel 68
Ifølge en fremgangsmåte analog med den ifølge eksempel 61, ble forbindelsen med formel 20 oppnådd hvori Y er S, i 63% utbytte; MS m/e 838 (M+1).
Eksempel 69
Ifølge en prosedyre analog med den i eksempel 57, ble forbindelsen med formel 21 fremstilt hvori Y er S, Y<1> er H og Y<2> er 2-metoksybenzyl, i 28% utbytte; MSm/e958(M=1).
Eksempel 70
En løsning av produktet fra eksempel 64 (80 mg, 0,1 mmol), o-anisaldehyd (136 mg, 1 mmol), natriumacetat (64 mg, 0,78 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (64 mg, 0,3 mmol) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med en mettet Na2C03-løsning og saltvann. Det organiske laget ble tørket over K2C03 og avdampet. Resten ble kromatografert på en Si02-plate (2,5% MeOH-metyl-t-butyleter-2,5% trietylamin) for tilveiebringing av 20 mg (19%) av forbindelsen ifølge formel 21 hvori Y er S og Y<1> og Y<2> er 2-metoksybenzyl, MS m/e 1078 (M+1).
Eksempel 71
En løsning av produktet fra eksempel 70 (31 mg, 0,03 mmol), formaldehyd (37% vandig løsning, 83 (al, 1 mmol) og maursyre (18 ul, 0,47 mmol) i 2 ml CHCb, ble oppvarmet ved 61 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med en mettet vandig løsning av NaHC03 og saltvann. Etter tørking over K2CO3, ble oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på en SiC-2-plate (5% MeOH-CH2Cl2-2,5% trietylamin) for tilveiebringing av 14 mg (45%) av forbindelsen ifølge formel 21. hvori Y er S og Y<1> er metyl og Y<2> er 2-metoksybenzyl, MS m/e 972 (M+1).
Eksempel 72
En løsning av forbindelsen ifølge formel 12 (380 mg, 0,5 mmol) og magnesiumperklorat (223 mg, 1 mmol) i 5 ml MeOH, ble tilbakestrømmet under N2 i 9 dager. MeOH ble fjernet under redusert trykk, og resten ble løst opp i CH2CI2 og vasket med vann og saltvann. Resten ble kromatografert på Si02 (2,5% MeOH-CH2CI2-0,5% NH4OH) for tilveiebringing av 25 mg (6%) av konfigurasjonen angitt nedenfor (MS m/e 793 (M+1)):
Følgende skjema illustrerer fremstilling av forbindelsene referert til i eksemplene 73-75 nedenfor:
Eksempel 73
En løsning av forbindelsen ifølge formel 17 (500 mg, 0,62 mmol), natriumazid (80 mg, 1,23 mmol) og litiumperklorat (135 mg, 1,27 mmol) i 5 ml acetonithl, ble tilbakestrømmet i 4 dager. Etter avdampning av acetonitril, ble resten løst opp i CH2CI2 og vasket med vann og saltvann. CH2CI2-laget ble tørket over MgSC-4 og konsentrert. Resten ble løst opp i 5 ml MeOH og tilbakestrømmet over natten. Resten oppnådd etter avdampning av løsningsmiddelet, ble kromatografert på Si02 (4% MeOH-CH2CI2-0,4% NH4OH) for tilveiebringing av 218 mg (44%) av forbindelsen ifølge formel 22; MS m/e 803 (M+1).
Eksempel 74
En løsning av forbindelsen ifølge formel 23 (250 mg, 0,311 mmol) i 15 ml EtOH, ble hydrogenert i trykket til 30 mg 10% Pd/C i en Parr-risteanordning. Etter 2 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Resten bie kromatografert på Si02 (98% MeOH-CH2CI2-0,8% NH4OH) for tilveiebringing av 140 mg (58%) av forbindelsen ifølge formel 23; MS m/e 777 (M+1).
Eksempel 75
Ifølge en fremgangsmåte som er analog med den ifølge eksempel 57 og ved anvendelse av forbindelsen ifølge formel 26 som et utgangsmateriale, ble forbindelsen ifølge formel 24 fremstil hvori Y<1> er H og Y<2> er 2-metoksybenzyl, i 43% utbytte; MS m/e 897 (M+1).

Claims (19)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: X er - C( 0)- eller -N(Ci-C6alkyl)CH2-, hvori den første streken til hver av de fore-gående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet til forbindelsen ifølge formel 1, og den siste streken til hver gruppe er koblet til C-8-karbonet til forbindelsen ifølge formel i; R<1> er hydroksy eller metoksy;R<2> er hydroksy; R<3> er CrCio alkyl. C2-C10 alkenyl, C2-Ci0 alkynyl, cyano, triazolyl, pyridyl, piperonyl, -CH2S(0)nR<8> hvori n er et tall fra 0 til 2, -CH2OR<8>, -CH2NR<8>R15, -(CH2)tafenyl, pyrrolyl eller imidazolyl, hvori m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R<3->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper; eller R<2> og R<3> sammen danner en oksazolylring som vist nedenforR<4> er H, -C(0)R<9>;R<5> er -SR<8>, tienyl eller pyridyl; hver R<6> og R<7> er uavhengig Ci-Cealkyl; hver R<8> er uavhengig H, C1-C10 alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-C10 alkynyl, -(CH2)qCR11R<12>(CH2)rNR13R<14>, hvori q og r hver er uavhengig et tal! varierende fra 0 til 3, med unntagelse av at q og r ikke begge er 0, -(CH2)mfenyl eller - (CH2)mpyridyl1 hvori m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R<8->grupper med unntagelse av H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper; eller hvor R<8> er -CH2NR8R<15>, piperidino, pyrrolidino eller piperazion, R<15> og R<8> kan sammen med nitrogenatomet de er bundet til danne en piperidinyl, pyrrolyl, triazolyl eller eventuelt med Ci-Cealkyl substituert imidazolring hver R<9> er H eller CrC6alkyl; hver R<11> og R<12> er H, R13 og R1<4> er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl og -CH2)mfenyl, hvori m er et tall varierende fra 0 til 4, og hvori foregående R<13-> og R<14->grupper, unntatt H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper; R<15> er H, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl eller C2-C10 alkynyl, hvori foregående R<15->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen og -OR<9->; hver R<16> er uavhengig valgt fra halogen, cyano, trifluormetyl, azido, - C(0)R<17>, OR<17>, -NR<6>R<7>, hydroksy, CrC6alkyl, d-Cealkoksy og -(CH2)m(fenyl) hver R<17> er uavhengig valgt fra H, CrCioalkyl, C2-C10 alkenyl, C2-Cioalkynyl, -(CH2)mfenyl eventuelt substituert med halogen, hvori m er et tall varierende fra 0 til 4; med den forutsetningen at R<8> ikke er H når R<3> er -CH2S(0)„R<8>.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R3 er -CH2NR<15>R<8 >eller -CH2SR<8>.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R3 er -CH2NHR<8> og R<8> er -(CH2)m(fenyl) hvor m er et tall fra 0 til 4.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<8> er fenyl eller benzyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<15> og R<8> sammen danner en piperidinoring.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<3> er -CH2NR<15>R<8 >og R<15> og R<8> sammen danner en pyrrolidino, triazolyl eller imidazolylring hvori nevnte imidazolylring er eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<8> er metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er hydroksy, R<2 >er hydroksy og R3 er valgt fra C1-C10 alkyl, CrCioalkenyl og C2-C10 alkynyl, hvori nevnte R<3->grupper er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, -C(0)R<17>, -NR<e>R<7>, halogen, cyano, azido og d-Ce-alkoksy.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<3> er metyl, allyl, vinyl, etynyl, 1-metyl-1-propenyl, 3-metoksy-1-propynyl, 3-dimetylamino-1-propynyl, 2-pyridyl-etynyl, 1-propynyl, 3-hydroksy-1-propynyl, 3-hydroksy-1-propenyl, 3-hydroksypropyl, 3-metoksy-1-propenyl, 3-metoksypropyl, 1-propynyl, n-butyl, etyl, propyl, 2-hydroksyetyl, azidometyl, formylmetyl, 6-cyano-1-pentynyl, 3-dimetylamino-1-propenyl eller 3-dimetyl-aminopropyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er hydroksy, R<2 >er hydroksy og R3 er -(CH2)m(fenyl), pyrrolyl eller imidazolyl, hvori m er et tall varierende fra 0 til 4.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R3 er 1-metyl-2-imidazolyl, 2-furyl), eller 1-metyl-2-pyrrolyl.
12 Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R<3> er fenyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 og R<3> sammen danner en oksazolylring som vist nedenfor
14. Farmasøytisk blanding for behandling av en bakteriell infeksjon eller en protozo-infeksjon i pattedyr, fisk eller fugl, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: X er - C{ 0)- eller -NtCi-CealkylJCHr, hvori den første streken til hver av de foregående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet til forbindelsen ifølge formel 1, og siste strek på hver gruppe er koblet til C-8-karbonet av forbindelsen ifølge formel i;R<1> er hydroksy;R<2> er hydroksy; R<3> er Ci-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, -CH2S{0)nR<8>, hvori n er et tall fra 0 til 2, -CH2OR<8>, *CH2NR<8>R<15>, -(CH2),n(fenyl, pyrrolyl eller imidazolyl), hvori m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R<3->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper; eller R2 og R<3> sammen danner en oksazolylring som vist nedenfor R4 er H; R<5> er -SR<8>, tienyl eller pyridyl; hver R<6> og R<7> er uavhengig Ci-C6alkyl; hver R<8> er uavhengig H, Ci-C-m alkyl, Cs-Cgcykloalkyl, C2-Cio alkynyl, -(CH2)qCR11R<12>{CH2)rNR13R<14>, hvori q og r hver er uavhengig et tall varierende fra 0 til 3, med unntagelse av at q og r ikke begge er 0, -(CH2)m(fenyl) eller - (CH2)m(Pyridyl). hvori m er et tall fra 0 til 4, og hvori foregående R8-grupper, med unntagelse av H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper; eller R<15> og R<8> kan danne sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en piperidinyl-, pyrrolyl-, triazolyl- eller eventuelt med CrC6 alkyl substituert imidazoring; hver R<9> er H eller Ci-C6alkyl; hver R<11> og R<12> er H og R13 og R14 er uavhengig valgt fra H, C1-C10 alkyl og -(CH2)m(fenyl), hvori m er et tall varierende fra 0 til 4, og hvori foregående R<13> og R14-grupper, unntatt H, er eventuelt substituert med 1 til 3 R<16->grupper; R<15> er H, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl eller C2-C10alkynyl, hvori foregående R<19->grupper er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halogen og -OR<9->; hver R<16> er uavhengig valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R1<7>, -NR<6>R<7>, hydroksy, Ci-Cealkyl og Ci-Cealkoksy; hver R<17> er uavhengig valgt fra H, Ci-Ci0alkyl, C2-C10 alkenyl, C^Cioalkynyl, -(CH2)m(fenyl) eventuelt substituert med halogen, hvori m er et tall varierende fra 0 til 4; med den forutsetningen at R<8> ikke er H når R<3> er -CH2S(0)nR<8>; karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel hvori X, R<1> og R<4> er som definert ovenfor, med en forbindelse ifølge formel HOR<8>, HSR<8> eller HNR15R<8>, hvori n. R15 og R<8> er som definert ovenfor, hvori dersom nevnte forbindejse ifølge formel HSR<8> blir anvendt, blir den resulterende R<3->gruppen med formel -CH2SR<8> eventuelt oksidert til -CH2S(0)R<8> eller -CH2S{0)2R<8.>
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at forbindelsen ifølge formel 3 blir fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel hvori X, R<1> og R4 er som definert i krav 24, med (CH3hS(0)nX<2>, hvori n er 0 eller 1 og X<2> er halogen, -BF4 eller -PF6, i nærvær av en base.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at X<2> er jod eller - BF4 og nevnte base er valgt fra kalium-tert-butoksid, natrium-tetr-butoksid, natriumetoksid, natriumhydrid, 1,1,3,3-tetrametylguanidin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undeks-7-en, 1,5-diaza-bicyklo[4.3.0]-non-5-en, kaliumheksametyldisilazid (KHMDS), kaliumetoksid og natrium-metoksid.
18. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: X er -C(O)- eller -N(C1-C6alkyl)CH2-, hvori første streke til hver av de foregående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet av forbindelsen ifølge formel 3, og siste strek til hver gruppe er koblet til C-8-karbonet av forbindelsen ifølge formel 3;R<1> er hydroksy; R4 er H; R9 er H eller d-C6alkyl.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: X er - C( 0)- eller -N(Ci-C6alkyl)CH2-, hvori første streke til hver av de foregående X-gruppene er koblet til C-10-karbonet av forbindelsen ifølge formel 2, og siste strek til hver gruppe er koblet til C-8-karbonet av forbindelsen ifølge formel 2; med den forutsetningen at X ikke er -CH2N(CH3)- eller -N(CH3)CH2-; R<1> er hydroksy; R<4> er H; R<9> er H eller Ci-Cealkyl.
NO19996107A 1997-06-11 1999-12-10 C-4"-substituerte makrolidderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk blanding NO315560B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4998097P 1997-06-11 1997-06-11
PCT/IB1998/000799 WO1998056801A1 (en) 1997-06-11 1998-05-25 C-4''-substituted macrolide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO996107D0 NO996107D0 (no) 1999-12-10
NO996107L NO996107L (no) 2000-02-10
NO315560B1 true NO315560B1 (no) 2003-09-22

Family

ID=21962765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19996107A NO315560B1 (no) 1997-06-11 1999-12-10 C-4"-substituerte makrolidderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk blanding

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP0988309B1 (no)
JP (1) JP3262806B2 (no)
KR (1) KR100369959B1 (no)
CN (1) CN1145636C (no)
AP (1) AP1189A (no)
AR (1) AR013085A1 (no)
AT (1) ATE310742T1 (no)
AU (1) AU745006C (no)
BG (1) BG64357B1 (no)
BR (1) BR9810097A (no)
CA (1) CA2293397C (no)
CO (1) CO4950584A1 (no)
DE (1) DE69832486T2 (no)
DZ (1) DZ2515A1 (no)
EA (1) EA002440B1 (no)
ES (1) ES2251081T3 (no)
GT (1) GT199800075A (no)
HK (1) HK1025974A1 (no)
HN (1) HN1998000074A (no)
HR (1) HRP980315A2 (no)
HU (1) HUP0004076A3 (no)
ID (1) ID24530A (no)
IL (1) IL132808A (no)
IS (1) IS1979B (no)
MA (1) MA24563A1 (no)
MY (1) MY133027A (no)
NO (1) NO315560B1 (no)
NZ (1) NZ500652A (no)
OA (1) OA11226A (no)
PA (1) PA8452001A1 (no)
PE (1) PE79999A1 (no)
PL (1) PL337497A1 (no)
SK (1) SK168299A3 (no)
TN (1) TNSN98084A1 (no)
TW (2) TWI224106B (no)
UA (1) UA70298A (no)
UY (1) UY25041A1 (no)
WO (1) WO1998056801A1 (no)
YU (1) YU62999A (no)
ZA (1) ZA985016B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339063B1 (en) 1997-09-10 2002-01-15 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
EP1779853A3 (en) * 1997-09-10 2010-01-27 Merial Ltd. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
DE69837007T2 (de) * 1997-09-10 2007-11-22 Merial Ltd. Verwendung von 9a-azaliden als antimikrobielle mittel für tiere
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
US6100240A (en) * 1998-10-09 2000-08-08 Pfizer Inc Macrolide derivatives
HUP0104192A3 (en) 1998-11-03 2003-12-29 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics
CA2292359C (en) * 1999-01-28 2004-09-28 Pfizer Products Inc. Novel azalides and methods of making same
DK1206476T3 (da) * 1999-08-24 2006-05-15 Abbott Lab 9a-azalider med antibakteriel virkning
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
PT1250343E (pt) 2000-01-27 2003-11-28 Pfizer Prod Inc Composicoes de antibioticos de azalida
CA2445306C (en) * 2001-04-27 2008-02-12 Pfizer Products Inc. Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
JP2003040782A (ja) * 2001-05-31 2003-02-13 Pfizer Prod Inc アザリド抗生物質組成物
WO2004005313A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
EP1521763A2 (en) * 2002-07-08 2005-04-13 Pliva - Istrazivacki Institut d.o.o. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
WO2004005310A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
US7601695B2 (en) * 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
US7276487B2 (en) 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
CN102816194A (zh) 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
JPWO2009019868A1 (ja) 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
CA2703475A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
US8299035B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
CN102245195B (zh) 2008-10-24 2016-01-13 森普拉制药公司 使用含三唑的大环内酯的生物防御
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5908479B2 (ja) * 2010-09-20 2016-04-26 ノバルティス ティーアゲズントハイト アーゲー クラジノース環のＣ−４”をエポキシド基で修飾した９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規製造方法
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
EP2830632A4 (en) 2012-03-27 2015-10-21 Cempra Pharmaceuticals Inc PARENTERAL FORMULATIONS FOR THE ADMINISTRATION OF MACROLIDE ANTIBIOTICS
JP5857008B2 (ja) * 2012-08-20 2016-02-10 大正製薬株式会社 Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
CN105246334A (zh) 2013-04-04 2016-01-13 哈佛大学的校长及成员们 大环内酯及其制备和使用方法
CN105669798B (zh) * 2013-08-23 2019-07-26 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
CN103965273B (zh) 2013-08-23 2016-05-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
US10633407B2 (en) 2014-10-08 2020-04-28 President And Fellows Of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
JP2018509452A (ja) 2015-03-25 2018-04-05 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 修飾デソサミン糖をもつマクロライドおよびその使用
CN108003207B (zh) 2017-12-19 2019-05-10 海门慧聚药业有限公司 制备泰拉霉素的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE445223B (sv) * 1977-02-04 1986-06-09 Pfizer Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat
US4150220A (en) * 1977-02-04 1979-04-17 Pfizer Inc. Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
GR80277B (en) * 1983-09-06 1985-01-04 Pfizer Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
US5412982A (en) * 1994-03-10 1995-05-09 Potts; James K. Windsock support

Also Published As

Publication number Publication date
NO996107L (no) 2000-02-10
DZ2515A1 (fr) 2003-02-01
CA2293397A1 (en) 1998-12-17
MA24563A1 (fr) 1998-12-31
GT199800075A (es) 1999-11-30
TNSN98084A1 (fr) 2005-03-15
IS1979B (is) 2005-01-14
AU745006C (en) 2006-02-23
DE69832486T2 (de) 2006-07-27
NO996107D0 (no) 1999-12-10
AR013085A1 (es) 2000-12-13
MY133027A (en) 2007-10-31
OA11226A (en) 2003-07-16
IL132808A0 (en) 2001-03-19
IL132808A (en) 2004-08-31
AU7228198A (en) 1998-12-30
CA2293397C (en) 2004-08-31
HUP0004076A3 (en) 2003-05-28
TW200418871A (en) 2004-10-01
PA8452001A1 (es) 2000-05-24
UA70298C2 (uk) 2004-10-15
BG103969A (en) 2000-07-31
JP2000514097A (ja) 2000-10-24
EA002440B1 (ru) 2002-04-25
BR9810097A (pt) 2000-08-08
AU745006B2 (en) 2002-03-07
CN1259955A (zh) 2000-07-12
EP0988309A1 (en) 2000-03-29
EP0988309B1 (en) 2005-11-23
KR20010013633A (ko) 2001-02-26
UA70298A (uk) 2004-10-15
CO4950584A1 (es) 2000-09-01
HRP980315A2 (en) 1999-04-30
JP3262806B2 (ja) 2002-03-04
PL337497A1 (en) 2000-08-28
NZ500652A (en) 2001-10-26
AP9801254A0 (en) 1998-06-30
WO1998056801A1 (en) 1998-12-17
IS5250A (is) 1999-11-16
CN1145636C (zh) 2004-04-14
HN1998000074A (es) 1999-01-08
AP1189A (en) 2003-07-16
DE69832486D1 (de) 2005-12-29
HK1025974A1 (en) 2000-12-01
BG64357B1 (bg) 2004-11-30
ID24530A (id) 2000-07-20
HUP0004076A2 (hu) 2001-04-28
ZA985016B (en) 1999-12-10
EA199901014A1 (ru) 2000-06-26
UY25041A1 (es) 2000-09-29
PE79999A1 (es) 1999-08-25
ATE310742T1 (de) 2005-12-15
TWI224106B (en) 2004-11-21
ES2251081T3 (es) 2006-04-16
KR100369959B1 (ko) 2003-02-12
SK168299A3 (en) 2000-09-12
YU62999A (sh) 2002-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315560B1 (no) C-4&#34;-substituerte makrolidderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytisk blanding
US6420536B1 (en) 4″-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
US6407074B1 (en) C-4″-substituted macrolide derivatives
NO330249B1 (no) Azalider samt anvendelser og fremstilling derav, og farmasøytiske sammensetninger
MXPA99011496A (en) C-4&#39;&#39;-substituted macrolide derivatives
CZ438999A3 (cs) C-4&#34;- substituované makrolidové deriváty
MXPA99011495A (en) 4&#34;-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives