JP3775514B2 - ４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤 - Google Patents
４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ベンゾピラン誘導体の４位水酸基と６炭糖誘導体とのグリコシル化反応により得られる４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体に関するものであって、これらの化合物又はその生理学的に許容される塩は抗アレルギー剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明に関わる４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のアグリコン部であるベンゾピラン誘導体については、例えば本発明者らによるＷＯ９２／１３８５２号におて、また類似のベンゾピラン誘導体としてはドナルド・ティー・ウイッテアク（Donald.T.Witiak）らのジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３１巻，１４７３−１４４５頁、１９８８年（J.Med.Chem.,Vol.31,P.1473-1445,1988.)、並びに米国特許第４８４５１２１号に記載があるが、その４位配糖体である本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体については全く知られていない。加えて、本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩が抗アレルギー作用を有することは全く知られていない。 現在、市販されている抗アレルギー剤は薬理効果、安全性及び吸収性において満足すべきものはなく、抗アレルギー剤の開発研究は盛んに行われている。例えば、抗アレルギー剤の代表例であるトラニラスト（Tranilast：一般名）は、治療効果を得るため高用量の投与が必要であるにも拘らずマウスの急性毒性値（ＬＤ50）が７８０ｍｇ／ｋｇと低く、薬効量と毒性量が接近しており安全域が狭く使用に際して注意を要する欠点がある。またクロモグリク酸ナトリウム（Disodium Cromoglicate:一般名）は、現在臨床において有効性が確認されている著名な喘息治療薬であり、毒性の点では満足できるものの、消化管吸収性が極めて悪く噴霧吸入により使用されている。しかもこれら既存の抗アレルギー剤は即時型アレルギーには有効であるが、遅延型アレルギーに対しては無効である。喘息、アトピー性皮膚炎を始めアレルギー疾患は慢性化が大きな問題となっているが、この慢性化に遅延型アレルギーが深く関与している。従って、抗アレルギー剤としては即時型アレルギー及び遅延型アレルギー両方に有効な薬剤が望まれる。ステロイド剤は即時型アレルギー及び遅延型アレルギー両方に有効であるが周知のように極めて重篤な副作用を有する。
以上、現在報告されている多くの抗アレルギー剤は遅延型アレルギーに対する治療作用を有せず十分な治療効果が期待出来ない、又は安全域が狭く安全性が低い、又は消化管吸収が悪く投与方法が限られている等の種々の問題点を有するため、経口投与が可能であり、低毒性かつ即時型及び遅延型アレルギーに効力を有する薬剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
既に本発明者らはＷＯ９２／１３８５２号により、ベンゾピラン誘導体並びにそれを有効成分とする抗アレルギー剤を提供しているが、本発明の目的は、上記の現状に鑑み、更に医薬品として有用な新規物質並びに低毒性かつ優れた効力を有する抗アレルギー剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬品として更に有用な化合物を提供するため、ＷＯ９２／１３８５２号によるベンゾピラン誘導体の４位水酸基と６炭糖誘導体とのグリコシル体を多数合成し、それら化合物の抗アレルギー作用及び安全性を検討した結果、一般式（Ｉ）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体が極めて優れた抗アレルギー作用を有するとともにその毒性が低いことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、又はアシル基であり、Ｒ２は水素原子又はアシル基であり、Ｒ３は、グルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基からなる群から選ばれる水酸基がアシル基あるいはベンジル基で保護された又は未保護のグリコシル基である。）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩に関する。
【０００８】
更に一般式（Ｉ）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアシル基であり、アルキル基としては、例えば鎖状もしくは枝分れしたアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等の好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数３〜１２のアルキル基、特に好ましくは炭素数６〜１０のアルキル基が挙げられる。
【０００９】
アルケニル基としては、例えば直鎖状でも枝分れしていても良く、例えばビニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノニル基、デセニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ゲラニル基等の好ましくは炭素数２〜１０のものが挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のアルケニル基が挙げられる。
【００１０】
アラルキル基の例としては、水酸基の保護基として用いられるものとして、ベンジル基、あるいは置換基を有してもよいベンジル基（例、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等）等が挙げられる。特に好ましくは未置換のベンジル基が挙げられる。
【００１１】
アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）等のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等のアシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１２】
また、Ｒ2は水素原子又はアシル基であり、アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等のアシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１３】
また、Ｒ3で表されるグリコシル基としてはグルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基であり、これらグリコシル基の水酸基は保護基により保護されていても、未保護であっても良い。一般に糖類には、Ｄ体、Ｌ体の立体異性体が知られているが、これらの異性体も本発明の中に含まれる。グリコシル基の原料となる６炭糖誘導体は、グルコース、マンノース、ガラクトースであり、これらの水酸基は保護基により保護されていても、されていなくでも良い。本発明化合物である４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、ベンゾピラン誘導体の４位にこれら６炭糖誘導体とがグリコシド結合した化合物である。このグリコシド結合では、結合様式において、α結合型、β結合型の２種類が考えられるが、本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、両方の結合様式を含む。
【００１４】
保護基により保護されたグリコシル基については、保護基の種類として一般に糖類の保護基として用いられるものを挙げることが出来、例えばアシル基、ベンジル基等が好適である。ここでアシル基の例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）等のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等が挙げられ、特に好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１５】
好ましいグリコシル基はＲ1、Ｒ2の置換基の種類によって異なるが、ガラクトース、グルコース、マンノースの順で好ましい。また、保護されているものよりも、未保護のグリコシル基のほうがより好ましい。
【００１６】
本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のうち、抗アレルギー活性の点から好ましい化合物としては、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がグルコシル基である化合物、Ｒ1がアルケニル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がグルコシル基である化合物、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がガラクトシル基である化合物、Ｒ1がアルケニル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がガラクトシル基である化合物が挙げられる。
【００１７】
次に、本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体の製造方法の概略を説明する。即ち、一般式（Ｉ）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、例えば以下の（化４）の反応経路に従って製造することができる。式中のＲ1、Ｒ2は前記と同じ意義を表し、Ｒ4は６炭糖誘導体の水酸基の保護基として、アシル基或いはベンジル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００１８】
【化４】
【００１９】
まず、第一工程として、ＷＯ９２／１３８５２号におけるベンゾピラン誘導体（１）と、一般式（２）で表されるハロゲン化６炭糖誘導体とのグリコシル化反応を行なう。これらのハロゲン化６炭糖誘導体は、公知の方法（例えば、L.J.Haynes,F.H.Newth,Adv.Carbohydr.Chem.,10.207(1955),W.Korytnyk,J.A.Mills,J.Chem.Soc,.1959,636）により調整することが出来る。
【００２０】
ここで用いられるベンゾピラン誘導体（１）の製造方法の詳細はＷＯ９２／１３８５２号に開示されているが、概略を示すと以下の（化５）の反応経路に従って得る事が出来る。但し、式中Ｒ1は前記と同じ意義を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表す。
【００２１】
【化５】
【００２２】
まず、Ｒ1が水素原子の場合、2,4-ジヒドロキシアセトフェノン（ａ）のヒドロキシル基をベンジル基で保護し（ｂ）とする。次に炭酸ジメチルにより増炭しジケトン体（ｃ）とし、更に過酸化ベンゾイルと反応させ（ｄ）とする。ここでヒドロキシル基の保護基として用いているベンジル基を接触還元により脱保護し、酸で処理する事によりベンゾイルオキシ体（ｅ）となる。このベンゾイルオキシ体（ｅ）を、非水系で金属アルコキシドを用いる事によりベンゾイル基の脱離を行い、ベンゾピラン誘導体（ｆ）が得られる。次に、Ｒ1がアルキル基、アルケニル基、アラルキル基の場合、2,4-ジヒドロキシアセトフェノン（ａ）の代わりに、４位水酸基が、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基で保護された2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体を用いる。アルケニル基の場合、４位水酸基がアルキニル基で保護された2-ヒドロキシアセトフェノンを用い、合成の途中で還元しアルケニル基に変換することも出来る。Ｒ1がアシル基の場合は、化合物（ｆ）のベンゼン環上の水酸基に選択的にアシル基を導入すれば良い。
【００２３】
こうして、得られたベンゾピラン誘導体（１）と６炭糖糖誘導体（２）を用いて、公知のケーニヒ−クノール法（Koenigs-Knorr法）により４位水酸基をグリコシル化する。このグリコシル化反応では、反応を促進させる物質として、銀塩等の金属触媒を用いることが出来るが、酸化銀、炭酸銀等の銀類が好ましい。この反応においては有機溶媒を反応溶媒として用いるが、好ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系の溶媒が挙げられる。反応が行われる温度は、−２０〜５０℃であるが、好ましくは、０〜３０℃である。また、反応時間は通常１〜５時間である。こうして、一般式（３）の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体が得られる。
【００２４】
グリコシル基の水酸基が未保護の化合物を合成する場合は、更に第二工程として、一般式（３）における６炭糖部位の脱ベンジル化、あるいは脱アシル化反応による脱保護反応を行なうが、これは通常の脱ベンジル化あるいは脱アシル化反応により行なわれる。即ち、脱ベンジル化の場合には、水素ガス雰囲気下にて、金属触媒を用いた水素化分解反応により行なわれる。用いられる金属触媒としては、パラジウム、白金、プラチナ等の触媒を挙げることが出来るが、触媒量は、一般式（３）で表される化合物に対して、１〜１０重量％用いれば良い。水素ガスの気圧は、加圧下で行なうことも出来るが、常圧でも反応は進行する。反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等の酢酸エステル系溶媒が好ましい。反応は、−１０〜５０℃で進行するが、好ましい温度としては、０〜３０℃を挙げることが出来る。反応は通常１〜５時間で終了する。又、脱アシル化反応については、脱アシル化剤として、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルコラート系塩基と反応させることにより行なうことができる。ここで用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が好適である。反応温度は、用いる反応試薬、反応溶媒によって異なり、−１０〜５０℃が好適であるが、更に好ましくは、０〜３０℃である。また、反応時間は、通常１〜５時間である。
【００２５】
こうして得られる本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体の具体例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２６】
7-イソプロポキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２７】
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジプロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２８】
7-オクチルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２９】
7-イソプロポキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ベンジルオキシ-4-（テトラ-Ｏ-ベンジル-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ヒドロキシ-4-（β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３０】
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３１】
7-イソプロポキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３２】
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジプロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３３】
7-ゲラニルオキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３４】
7-エトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ベンジルオキシ-4-（テトラ-Ｏ-ベンジル-α-Ｄ-マンノピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ヒドロキシ-4-（α-Ｄ-マンノピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３５】
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３６】
7-イソプロポキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３７】
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジプロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３８】
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３９】
7-イソプロポキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ベンジルオキシ-4-（テトラ-Ｏ-ベンジル-β-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ヒドロキシ-4-（β-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
またこれらの生理学的に許容される塩も挙げられる。
【００４０】
ここでいう生理学的に許容さる塩とは、例えば上記に示される化合物のアルカリ付加塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、無毒性のアミン塩等の無毒の塩が挙げられる。これは公知の方法により製造出来、これらの生理学的に許容される塩も本発明中に含まれる。
【００４１】
本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩（以下本発明化合物と称する）は、後述の実施例が示すように、即時型及び遅延型アレルギー反応を抑制する作用を有するので、抗アレルギー剤として種々のアレルギー性疾患の治療又は予防に有用である。
【００４２】
本発明にいうアレルギー性疾患とは、外因性又は内因性の抗原により生体の免疫機構が過剰に活性化され生じるアレルギー性疾患であり、例えば、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、食物アレルギー、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性大腸炎、接触性皮膚炎、自己免疫性疾患等が挙げられる。
【００４３】
本発明化合物を有効成分とする抗アレルギー剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製することが出来る。かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。
【００４４】
前記使用し得る無毒性の添加剤の具体例を以下に列挙する。
まず、賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００４５】
結合剤としては、でんぷん及びその誘導体（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００４６】
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
【００４７】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられる。
【００４８】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸グリセリン、糖類等が挙げられる。
【００４９】
酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−αートコフェロール等が挙げられる。
【００５０】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤としては、炭酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【００５１】
コーティング剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−２−ビニル−５−エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が挙げられる。
【００５２】
矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が挙げられる。
溶解補助剤としては、エチレンジアミン、ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００５３】
基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセリン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセリン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルアルコール、セタノール等）等が挙げられる。
【００５４】
分散剤として、アラビアゴム、トラガント、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。
【００５５】
最後に安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられる。
また、かかる製剤中における本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％の濃度で含有している事が望ましい。
【００５６】
本発明の抗アレルギー剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変える事が出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは、０．０５〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ投与する事が好ましい。また、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する事が出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることが出来る。
【００５７】
【実施例】
次に、実施例によって本発明を具体的に説明する。
（実施例１）
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物１)
アルゴン雰囲気下、室温にて3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン 0.387g(1.39mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミド 0.858g(2.086mmol)をアセトニトリル8mlに添加し、撹拌した。
次にモレキュラーシーブス４Ａ（メルク社製）、1.500ｇを加え10分攪拌後、更に酸化銀0.355g(1.53mmol)を加えて室温にて撹拌反応を行った。2時間後、反応液中の固形物を濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/酢酸エチル=7/3)にて精製し、標題化合物(1)0.685g(収率=81%)を得た。
【００５８】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.70(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,2H)、6.07(d,1H,J=7.6Hz)、5.67(t,1H, J=10Hz)、5.21(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、5.06(t,1H,J=9.6Hz)、4.20〜4.30 (m,2H)、3.94(d,1H,J=10Hz)、2.40(s,3H)、2.32(s,3H)、1.90〜2.10(m,12H) IR(KBr,cm-1 )：1750,1640,1620,1435,1360,1220
融点 ：127〜129℃
元素分析値：C27H28O16として
計算値(%)：C 53.29;H 4.61;O 42.10
実測値(%)：C 53.40;H 4.63;O 41.97
【００５９】
（実施例２）
3,7-ジヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン(化合物２)
アルゴン雰囲気下、3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン0.635g(1.07mmol) をメタノール5mlに懸濁し、氷冷下ナトリウムメトキシド0.348g(6.44mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。次いで、アンバーリスト-15（商標名：オルガノ（株）製）、2.93g(12.9mmol当量)を加え、室温にて1時間撹拌した。結晶が析出してくるのでメタノールを加え溶解させ、アンバーリスト-15を濾別し濾液を濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン／ヘキサンの混合溶液で再結晶し、標題化合物(2)0.293g(収率=77%)を得た。
【００６０】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
10.20(bs,1H)、9.30(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、
5.38(d,1H,J=7.2Hz)、5.17(s,1H)、5.02(s,1H)、4.49(s,1H)、
3.10〜3.70(m,7H)
IR(KBr,cm-1 )：3350,1660,1630,1580,1270
融点： 203〜204℃
元素分析値：C15H16O10として
計算値(%)：C 50.56;H 4.53;O 44.91
実測値(%)：C 50.52;H 4.55;O 44.93
【００６１】
（実施例３）
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物３)
実施例１において、3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.00g(4.20mmol)を用い、標題化合物(3)1.977g(収率=79%)を得た。
【００６２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.60(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,2H)、6.03(d,1H,J=7.6Hz)、5.61(t,1H, J=10Hz)、5.25(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、5.02(t,1H,J=9.6Hz)、4.20〜4.30 (m,2H)、3.94(d,1H,J=10Hz)、3.65(s,3H)、2.32(s,3H)、1.90〜2.10(m,12H) IR(KBr,cm-1 )：1730,1640,1620,1440,1360,1220
元素分析値：C26H28O15として
計算値(%)：C 53.79;H 4.83;O 41.38
実測値(%)：C 53.70;H 4.74;O 41.56
【００６３】
（実施例４）
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物４)
実施例２において、3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.50g(2.51mmol)を用い標題化合物(4)0.847g(収率=91%)を得た。
【００６４】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
9.30(bs,1H)、7.76(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、
5.38(d,1H,J=7.2Hz)、5.17(s,1H)、5.01(s,1H)、4.49(s,1H)、
3.10〜3.70(m,10H)
IR(KBr,cm-1 )：3400,1680,1620,1280
元素分析値：C16H18O10として
計算値(%)：C 51.89;H 4.90;O 43.21
実測値(%)：C 51.92;H 4.86;O 43.22
【００６５】
（実施例５）
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物５)
実施例１において、3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.20g(4.11mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドの代わりに2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシルブロミド4.66g(6.17mmol)を用い、標題化合物(5)2,60g(収率=73%)を得た。
【００６６】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.70〜8.40(m,20H)、7.67(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,2H)、
6.07(d,1H,J=7.6Hz)、5.68(t,1H,J=10Hz)、5.20(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、
5.06(t,1H,J=9.6Hz)、4.20〜4.30(m,2H)、4.10(t,2H,J=7.9Hz)、
3.94(d,1H,J=10Hz)、2.32(s,3H)、1.20〜1.70(m,4H)、0.99(t,3H,J=7.9Hz)
IR(KBr,cm-1 )：1750,1650,1620,1435,1360,1220
元素分析値：C49H42O15として
計算値(%)：C 67.58;H 4.83;O 27.59
実測値(%)：C 67.60;H 4.88;O 27.52
【００６７】
（実施例６）
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物６)
実施例２において、3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.50g(1.72mmol)を用い標題化合物(6)0.632g(収率=89%)を得た。
【００６８】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
9.35(bs,1H)、7.72(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、
5.38(d,1H,J=7.6Hz)、5.17(s,1H)、5.00(s,1H)、4.44(s,1H)、
4.11(t,2H,J=7.9Hz)、3.10〜3.70(m,7H)、1.20〜1.70(m,4H)、
0.95(t,3H,J=7.9Hz)
IR(KBr,cm-1 )：3420,1660,1620,1280
元素分析値：C19H24O10として
計算値(%)：C 55.33;H 5.87;O 38.80
実測値(%)：C 55.38;H 5.81;O 38.81
【００６９】
（実施例７）
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物７)
実施例１において、3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに7-メトキシ-3-アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン0.705g(2.96mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドの代わりに2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシルブロミド2.70g(4.43mmol)を用い、標題化合物(7)1.851g(収率=81%)を得た。
【００７０】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.67(d,1H,J=8.8Hz)、7.15〜7.60(m,22H)、6.09(d,1H,J=7.6Hz)、
5.70(t,1H,J=10Hz)、5.20(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、
5.06(t,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、4.80〜5.20(m,8H)、4.20〜4.30(m,2H)、
3.92(d,1H,J=10Hz)、3.85(s,3H)、2.38(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：1760,1640,1600,1450,1380
元素分析値：C46H44O11として
計算値(%)：C 71.50;H 5.70;O 22.80
実測値(%)：C 71.53;H 5.78;O 22.69
【００７１】
（実施例８）
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物８)
アルゴン雰囲気下、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-O-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.366g(1.77mmol)をテトラヒドロフラン(THF)136mlに溶解させ、これに10%パラジウム炭素（Pd-C） 0.136gを加た。次に反応系内のアルゴンガスを減圧下に吸引後水素ガスを導入して置換した後、室温にて２時間攪拌反応した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン／ヘキサンの混合溶液より再結晶して、標題化合物(8)0.686g(収率=94%)を得た。
【００７２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.70(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、5.32(d, 1H,J=7.2Hz)、
5.19(s,1H)、5.02(s,1H)、4.50(s,1H)、3.10〜3.70(m,6H)、3.85(s,3H)、
2.33(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：3400,1780,1670,1610,1580,1270
元素分析値：C18H20O11として
計算値(%)：C 52.43;H 4.89;O 42.68
実測値(%)：C 52.27;H 4.81;O 42.98
（実施例９〜６８）
上記、実施例２あるいは実施例８の方法を用い、以下の実施例を行ない、４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体（９）〜（６８）を得た。その化合物、適用実施例及び収率を以下の表１〜表３に示す。
但し、表１〜３中の略語として、Glcはグルコシル基、Manはマンノシル基、Galはガラクトシル基を表し、これらの糖は未保護である。
【００７３】
【表１】
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【００７６】
次に、得られたものの物性値を以下に示す。
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【００８６】
【００８７】
【００８８】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
（実施例６９）マウス急性毒性試験
本実施例は、本発明化合物の安全性を確認するため行ったものである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウス用胃ゾンデを用いて化合物２、４、６、８〜４９、５９、６３〜６５の各４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇを１群５匹のマウス（ＩＣＲ系雄性 体重２０〜２５ｇ）に強制経口投与した。経口投与後、ケージ内にて７日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウスの生存率より５０％致死量（ＬＤ50：ｍｇ／ｋｇ）を推定した。この結果、試験した全ての４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のＬＤ50は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明化合物は極めて安全性が高い事が判明した。
【０１０７】
（実施例７０）ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応による薬理試験本発明化合物の抗アレルギー作用を確認するため、抗アレルギー作用の確認試験として広く用いられているラット受身皮膚アナフィラキシー反応による薬理試験を実施した。本動物モデルは即時型アレルギー即ち抗原抗体反応が関与するモデルである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：ウイスター系雄性ラット（９週齢）の背部を刈毛し、抗トリニトロフェノール−アスカリス（ＴＮＰ−Ａｓ）血清を０．０５ｍｌづつ２カ所に皮内投与した。４８時間後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁した４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体（被験薬物）を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、その１時間後にＴＮＰ−Ａｓ １ｍｇを含有する０．５％エバンスブルー生理食塩溶液 １ｍｌを尾静脈より投与してアレルギー反応を惹き起こした。反応惹起３０分後、ラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、背部皮膚を剥離して皮膚内面の色素漏出斑の長径及び短径を測定し両者の平均値（ｍｍ）を色素漏出量の指標とした。
溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを経口投与した群、及び陽性対照として、トラニラスト（Ｔｒａｎｉｌａｓｔ）を被験薬物と同様の方法で１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した群を設けた。試験結果は、式１によりＰＣＡ反応抑制率（％）を算出し、表４及び５に示した。尚、試験には１群５匹のラットを用いた。
【０１０８】
【数１】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
【表５】
表４及び表５に示すごとく、本発明化合物はトラニラストとほぼ同等又はそれ以上の抗アレルギー活性を有する事が確認された。この試験結果より、本発明化合物が即時型アレルギーに対して有用な抗アレルギー剤である事が判明した。
【０１１１】
（比較例１）ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応による薬理試験
本発明のベンゾピラン誘導体の有効性を確認するため、ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応に対する抑制作用を、既知化合物であるＷＯ９２／１３８５２号記載の化合物と比較した。試験方法は実施例７０と同様とした。
比較化合物を表６に、試験結果を表７に示す。
【０１１２】
【表６】
【０１１３】
【表７】
上記実施例７０及び比較例より、比較化合物に比べ本発明化合物は優れた抗アレルギー作用を示すことが判明した。
【０１１４】
（実施例７１）塩化ピクリル誘発接触性皮膚炎による薬効試験
本発明化合物の遅延型アレルギー抑制作用を確認するため、従来より知られているマウス塩化ピクリル誘発接触性皮膚炎モデルによる薬理試験を実施した。本動物モデルは代表的な遅延型アレルギーモデルであり、主に細胞性免疫が関与する生体反応であり（イムノロジー第１５巻４０５−４１６頁１９６８年；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，Ｐ．４０５−４１６，１９６８）、従来の抗アレルギー剤では抑制出来ずステロイド剤で抑制できる反応である。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウスの腹部を刈毛し、その翌日に７％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−アセトン溶液０．１ｍｌを塗布し感作した。感作７日後、１％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−オリーブ油溶液を５μｌづつ左側耳介皮膚の両面に塗布し反応を惹き起こした。反応惹起前及び反応惹起２４時間後の左耳の厚さを測定し、式（２）に従って耳介膨張率（％）を求めた。
尚、本発明化合物（被験薬物）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、反応惹起１時間前及び１６時間後の２回、１００ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを投与した群、及び陽性対照群としてステロイドホルモンのプレドニゾロン１０ｍｇ／ｋｇ叉はトラニラスト１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した群を設けた。
本実施例の結果は、溶媒対照群に対する抑制率（％）を式（３）により算出し表８及び９に示した。尚、試験には１群１０匹のマウスを用いた。
【０１１５】
【数２】
（式２）
耳介膨張率（％）＝〔（反応惹起２４時間後の左耳の厚さ−反応惹起前の左耳の厚さ）／反応惹起前の左耳の厚さ〕ｘ１００
【０１１６】
【数３】
（式３）
抑制率（％）＝〔（溶媒対照群の耳介膨張率−被験薬物群又は陽性対象群の耳介膨張率）／溶媒対照群の耳介膨張率〕ｘ１００
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
【表９】
本実験モデルの反応惹起により、溶媒群では有意な左側耳介の膨張が認められた。これに対し、本発明化合物は約４０〜６５％の耳介膨張抑制効果を示し、プレドニゾロン（６３．５％）とほぼ同等又はそれ以上の活性を有する事が判明した。現在、抗アレルギー薬として広く用いられているトラニラストは遅延型アレルギーに対して治療効果が認められなかった。この試験結果より本発明化合物が遅延型アレルギーに対して高い治療効果を有する極めて有用な抗アレルギー剤であることが判明した。
【０１１９】
（実施例７２）モルモット喘息モデルによる薬効試験
喘息は代表的なアレルギー疾患であるが、本発明化合物の喘息治療作用を更に確認するため、従来より広く知られているモルモット喘息モデルを用いた薬理試験を実施した。以下に試験方法を説明する。
試験方法：ハートレイ系雄性モルモット（５週齢）に卵白アルブミン（ＯＶＡ）生理食塩溶液（５ｍｇ／ｍｌ／ｂｏｄｙ）を１週間間隔で３回腹腔内投与し感作した。その２週間後、１％ＯＶＡ生理食塩溶液を超音波ネブライザーにより１分間吸入させ、気道抵抗を３０分間測定した（ＰＵＬＵＭＯＳ−１，（株）エム・アイ・ピー・エス製）。ＯＶＡ吸入１時間前に本発明化合物（被験薬物）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。また、陽性対照として著名な抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウム（ＤＳＣＧ）を生理食塩水に溶解し、２０ｍｇ／ｋｇをＯＶＡ吸入直前に静脈内投与した。溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを経口投与した群を設けた。
試験結果は、（式４）により気道抵抗抑制率（％）を算出し、表１０及び１１に示した。尚、試験には１群５匹のモルモットを用いた。
【０１２０】
【数４】
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
【表１１】
本実施例により本発明化合物は、経口投与により約４０〜８０％の気道抵抗抑制率を示し、喘息に対する極めて高い治療効果が確認された。
【０１２３】
乳鉢で、化合物９の結晶を粉砕し、それに乳糖を添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、５％散剤とした。
【０１２４】
乳鉢内で、化合物３７を等量のでんぷんと混合粉砕した。これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別にゼラチン３０ｍｇに精製水１ｍｌを加えて、加熱溶解し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール１ｍｌを加え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼラチン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒した。
【０１２５】
乳鉢内で上記配合の２０倍量の化合物を用いて５ｍｇ錠剤の製造をした。すなわち、１００ｍｇの化合物２３の結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合する。１０％でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠した。
【０１２６】
上記記載の１０倍量を用いて、２０ｍｇ錠剤を製造した。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを適量のエタノールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加して練合した。少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒し、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖とした。またステアリン酸マグネシウムとタルクを１：４の割合で混合しステアリン酸タルクとした。化合物４１、６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖、ステアリン酸タルク、バレイショデンプンをよく混合し、常法により打錠した。
【０１２７】
乳鉢内で上記化合物の各々１０倍量を用いて２５ｍｇ錠剤を製造した。すなわち、乳鉢内で２５０ｍｇの化合物１１の結晶を粉砕し、それに乳糖を加えながら充分混合する。カルボキシメチルスターチに適量の精製水を加え、上記の混合物に添加練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠した。
【０１２８】
実施例７４と同様の方法で顆粒を製造し、該顆粒１００ｍｇづつをカプセルに充填した。
【０１２９】
ポリエチレングリコール４００とポリソルベート８０の混合液に化合物２を溶解し、これに注射用蒸留水を徐々に加え全量を１０ｍｌとし、無菌的にアンプルに充填した。
【０１３０】
【発明の効果】
本発明によって、医薬品として有用な、新規な４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を提供する事が出来る。又低毒性で幅広いアレルギー疾患の治療又は予防に有用な優れた抗アレルギー剤を提供出来る。特に従来の抗アレルギー剤では効果が低かった遅延型アレルギーに対して、高い効果を有する優れた抗アレルギー剤を提供出来る。
【産業上の利用分野】
本発明は、ベンゾピラン誘導体の４位水酸基と６炭糖誘導体とのグリコシル化反応により得られる４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体に関するものであって、これらの化合物又はその生理学的に許容される塩は抗アレルギー剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明に関わる４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のアグリコン部であるベンゾピラン誘導体については、例えば本発明者らによるＷＯ９２／１３８５２号におて、また類似のベンゾピラン誘導体としてはドナルド・ティー・ウイッテアク（Donald.T.Witiak）らのジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３１巻，１４７３−１４４５頁、１９８８年（J.Med.Chem.,Vol.31,P.1473-1445,1988.)、並びに米国特許第４８４５１２１号に記載があるが、その４位配糖体である本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体については全く知られていない。加えて、本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩が抗アレルギー作用を有することは全く知られていない。 現在、市販されている抗アレルギー剤は薬理効果、安全性及び吸収性において満足すべきものはなく、抗アレルギー剤の開発研究は盛んに行われている。例えば、抗アレルギー剤の代表例であるトラニラスト（Tranilast：一般名）は、治療効果を得るため高用量の投与が必要であるにも拘らずマウスの急性毒性値（ＬＤ50）が７８０ｍｇ／ｋｇと低く、薬効量と毒性量が接近しており安全域が狭く使用に際して注意を要する欠点がある。またクロモグリク酸ナトリウム（Disodium Cromoglicate:一般名）は、現在臨床において有効性が確認されている著名な喘息治療薬であり、毒性の点では満足できるものの、消化管吸収性が極めて悪く噴霧吸入により使用されている。しかもこれら既存の抗アレルギー剤は即時型アレルギーには有効であるが、遅延型アレルギーに対しては無効である。喘息、アトピー性皮膚炎を始めアレルギー疾患は慢性化が大きな問題となっているが、この慢性化に遅延型アレルギーが深く関与している。従って、抗アレルギー剤としては即時型アレルギー及び遅延型アレルギー両方に有効な薬剤が望まれる。ステロイド剤は即時型アレルギー及び遅延型アレルギー両方に有効であるが周知のように極めて重篤な副作用を有する。
以上、現在報告されている多くの抗アレルギー剤は遅延型アレルギーに対する治療作用を有せず十分な治療効果が期待出来ない、又は安全域が狭く安全性が低い、又は消化管吸収が悪く投与方法が限られている等の種々の問題点を有するため、経口投与が可能であり、低毒性かつ即時型及び遅延型アレルギーに効力を有する薬剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
既に本発明者らはＷＯ９２／１３８５２号により、ベンゾピラン誘導体並びにそれを有効成分とする抗アレルギー剤を提供しているが、本発明の目的は、上記の現状に鑑み、更に医薬品として有用な新規物質並びに低毒性かつ優れた効力を有する抗アレルギー剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬品として更に有用な化合物を提供するため、ＷＯ９２／１３８５２号によるベンゾピラン誘導体の４位水酸基と６炭糖誘導体とのグリコシル体を多数合成し、それら化合物の抗アレルギー作用及び安全性を検討した結果、一般式（Ｉ）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体が極めて優れた抗アレルギー作用を有するとともにその毒性が低いことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、又はアシル基であり、Ｒ２は水素原子又はアシル基であり、Ｒ３は、グルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基からなる群から選ばれる水酸基がアシル基あるいはベンジル基で保護された又は未保護のグリコシル基である。）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩に関する。
【０００８】
更に一般式（Ｉ）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアシル基であり、アルキル基としては、例えば鎖状もしくは枝分れしたアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等の好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数３〜１２のアルキル基、特に好ましくは炭素数６〜１０のアルキル基が挙げられる。
【０００９】
アルケニル基としては、例えば直鎖状でも枝分れしていても良く、例えばビニル基、プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノニル基、デセニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ゲラニル基等の好ましくは炭素数２〜１０のものが挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のアルケニル基が挙げられる。
【００１０】
アラルキル基の例としては、水酸基の保護基として用いられるものとして、ベンジル基、あるいは置換基を有してもよいベンジル基（例、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等）等が挙げられる。特に好ましくは未置換のベンジル基が挙げられる。
【００１１】
アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）等のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等のアシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１２】
また、Ｒ2は水素原子又はアシル基であり、アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等のアシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１３】
また、Ｒ3で表されるグリコシル基としてはグルコシル基、マンノシル基、ガラクトシル基であり、これらグリコシル基の水酸基は保護基により保護されていても、未保護であっても良い。一般に糖類には、Ｄ体、Ｌ体の立体異性体が知られているが、これらの異性体も本発明の中に含まれる。グリコシル基の原料となる６炭糖誘導体は、グルコース、マンノース、ガラクトースであり、これらの水酸基は保護基により保護されていても、されていなくでも良い。本発明化合物である４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、ベンゾピラン誘導体の４位にこれら６炭糖誘導体とがグリコシド結合した化合物である。このグリコシド結合では、結合様式において、α結合型、β結合型の２種類が考えられるが、本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、両方の結合様式を含む。
【００１４】
保護基により保護されたグリコシル基については、保護基の種類として一般に糖類の保護基として用いられるものを挙げることが出来、例えばアシル基、ベンジル基等が好適である。ここでアシル基の例としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、あるいは置換基を有してもよいベンゾイル基（例、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等）等のアロイル基、アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）等が挙げられ、特に好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。
【００１５】
好ましいグリコシル基はＲ1、Ｒ2の置換基の種類によって異なるが、ガラクトース、グルコース、マンノースの順で好ましい。また、保護されているものよりも、未保護のグリコシル基のほうがより好ましい。
【００１６】
本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のうち、抗アレルギー活性の点から好ましい化合物としては、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がグルコシル基である化合物、Ｒ1がアルケニル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がグルコシル基である化合物、Ｒ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がガラクトシル基である化合物、Ｒ1がアルケニル基であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がガラクトシル基である化合物が挙げられる。
【００１７】
次に、本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体の製造方法の概略を説明する。即ち、一般式（Ｉ）で表される４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体は、例えば以下の（化４）の反応経路に従って製造することができる。式中のＲ1、Ｒ2は前記と同じ意義を表し、Ｒ4は６炭糖誘導体の水酸基の保護基として、アシル基或いはベンジル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【００１８】
【化４】
まず、第一工程として、ＷＯ９２／１３８５２号におけるベンゾピラン誘導体（１）と、一般式（２）で表されるハロゲン化６炭糖誘導体とのグリコシル化反応を行なう。これらのハロゲン化６炭糖誘導体は、公知の方法（例えば、L.J.Haynes,F.H.Newth,Adv.Carbohydr.Chem.,10.207(1955),W.Korytnyk,J.A.Mills,J.Chem.Soc,.1959,636）により調整することが出来る。
【００２０】
ここで用いられるベンゾピラン誘導体（１）の製造方法の詳細はＷＯ９２／１３８５２号に開示されているが、概略を示すと以下の（化５）の反応経路に従って得る事が出来る。但し、式中Ｒ1は前記と同じ意義を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表す。
【００２１】
【化５】
まず、Ｒ1が水素原子の場合、2,4-ジヒドロキシアセトフェノン（ａ）のヒドロキシル基をベンジル基で保護し（ｂ）とする。次に炭酸ジメチルにより増炭しジケトン体（ｃ）とし、更に過酸化ベンゾイルと反応させ（ｄ）とする。ここでヒドロキシル基の保護基として用いているベンジル基を接触還元により脱保護し、酸で処理する事によりベンゾイルオキシ体（ｅ）となる。このベンゾイルオキシ体（ｅ）を、非水系で金属アルコキシドを用いる事によりベンゾイル基の脱離を行い、ベンゾピラン誘導体（ｆ）が得られる。次に、Ｒ1がアルキル基、アルケニル基、アラルキル基の場合、2,4-ジヒドロキシアセトフェノン（ａ）の代わりに、４位水酸基が、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基で保護された2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体を用いる。アルケニル基の場合、４位水酸基がアルキニル基で保護された2-ヒドロキシアセトフェノンを用い、合成の途中で還元しアルケニル基に変換することも出来る。Ｒ1がアシル基の場合は、化合物（ｆ）のベンゼン環上の水酸基に選択的にアシル基を導入すれば良い。
【００２３】
こうして、得られたベンゾピラン誘導体（１）と６炭糖糖誘導体（２）を用いて、公知のケーニヒ−クノール法（Koenigs-Knorr法）により４位水酸基をグリコシル化する。このグリコシル化反応では、反応を促進させる物質として、銀塩等の金属触媒を用いることが出来るが、酸化銀、炭酸銀等の銀類が好ましい。この反応においては有機溶媒を反応溶媒として用いるが、好ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系の溶媒が挙げられる。反応が行われる温度は、−２０〜５０℃であるが、好ましくは、０〜３０℃である。また、反応時間は通常１〜５時間である。こうして、一般式（３）の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体が得られる。
【００２４】
グリコシル基の水酸基が未保護の化合物を合成する場合は、更に第二工程として、一般式（３）における６炭糖部位の脱ベンジル化、あるいは脱アシル化反応による脱保護反応を行なうが、これは通常の脱ベンジル化あるいは脱アシル化反応により行なわれる。即ち、脱ベンジル化の場合には、水素ガス雰囲気下にて、金属触媒を用いた水素化分解反応により行なわれる。用いられる金属触媒としては、パラジウム、白金、プラチナ等の触媒を挙げることが出来るが、触媒量は、一般式（３）で表される化合物に対して、１〜１０重量％用いれば良い。水素ガスの気圧は、加圧下で行なうことも出来るが、常圧でも反応は進行する。反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等の酢酸エステル系溶媒が好ましい。反応は、−１０〜５０℃で進行するが、好ましい温度としては、０〜３０℃を挙げることが出来る。反応は通常１〜５時間で終了する。又、脱アシル化反応については、脱アシル化剤として、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルコラート系塩基と反応させることにより行なうことができる。ここで用いる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が好適である。反応温度は、用いる反応試薬、反応溶媒によって異なり、−１０〜５０℃が好適であるが、更に好ましくは、０〜３０℃である。また、反応時間は、通常１〜５時間である。
【００２５】
こうして得られる本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体の具体例としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２６】
7-イソプロポキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２７】
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジプロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２８】
7-オクチルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００２９】
7-イソプロポキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ベンジルオキシ-4-（テトラ-Ｏ-ベンジル-β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ヒドロキシ-4-（β-Ｄ-グルコピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３０】
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３１】
7-イソプロポキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３２】
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジプロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３３】
7-ゲラニルオキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３４】
7-エトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-マンノピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ベンジルオキシ-4-（テトラ-Ｏ-ベンジル-α-Ｄ-マンノピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ヒドロキシ-4-（α-Ｄ-マンノピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３５】
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(α-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３６】
7-イソプロポキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンゾイルオキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ドデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３７】
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジプロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-α-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-イソプロポキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-(3-ヘキセニルオキシ)-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-プロピニルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３８】
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ゲラニルオキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
3,7-ジベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-メトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-エトキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
【００３９】
7-イソプロポキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-オクチルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-デカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ウンデカニルオキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ベンゾイルオキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-ベンジロキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-ガラクトピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ベンジルオキシ-4-（テトラ-Ｏ-ベンジル-β-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
7-アセトキシ-3-ヒドロキシ-4-（β-Ｄ-ガラクトピラノシルオキシ）-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
またこれらの生理学的に許容される塩も挙げられる。
【００４０】
ここでいう生理学的に許容さる塩とは、例えば上記に示される化合物のアルカリ付加塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、無毒性のアミン塩等の無毒の塩が挙げられる。これは公知の方法により製造出来、これらの生理学的に許容される塩も本発明中に含まれる。
【００４１】
本発明の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩（以下本発明化合物と称する）は、後述の実施例が示すように、即時型及び遅延型アレルギー反応を抑制する作用を有するので、抗アレルギー剤として種々のアレルギー性疾患の治療又は予防に有用である。
【００４２】
本発明にいうアレルギー性疾患とは、外因性又は内因性の抗原により生体の免疫機構が過剰に活性化され生じるアレルギー性疾患であり、例えば、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、食物アレルギー、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性大腸炎、接触性皮膚炎、自己免疫性疾患等が挙げられる。
【００４３】
本発明化合物を有効成分とする抗アレルギー剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製することが出来る。かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。
【００４４】
前記使用し得る無毒性の添加剤の具体例を以下に列挙する。
まず、賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００４５】
結合剤としては、でんぷん及びその誘導体（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００４６】
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
【００４７】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられる。
【００４８】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸グリセリン、糖類等が挙げられる。
【００４９】
酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−αートコフェロール等が挙げられる。
【００５０】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤としては、炭酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【００５１】
コーティング剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−２−ビニル−５−エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が挙げられる。
【００５２】
矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が挙げられる。
溶解補助剤としては、エチレンジアミン、ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００５３】
基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセリン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセリン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルアルコール、セタノール等）等が挙げられる。
【００５４】
分散剤として、アラビアゴム、トラガント、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。
【００５５】
最後に安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられる。
また、かかる製剤中における本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％の濃度で含有している事が望ましい。
【００５６】
本発明の抗アレルギー剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変える事が出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは、０．０５〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ投与する事が好ましい。また、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する事が出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることが出来る。
【００５７】
【実施例】
次に、実施例によって本発明を具体的に説明する。
（実施例１）
3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物１)
アルゴン雰囲気下、室温にて3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン 0.387g(1.39mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミド 0.858g(2.086mmol)をアセトニトリル8mlに添加し、撹拌した。
次にモレキュラーシーブス４Ａ（メルク社製）、1.500ｇを加え10分攪拌後、更に酸化銀0.355g(1.53mmol)を加えて室温にて撹拌反応を行った。2時間後、反応液中の固形物を濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/酢酸エチル=7/3)にて精製し、標題化合物(1)0.685g(収率=81%)を得た。
【００５８】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.70(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,2H)、6.07(d,1H,J=7.6Hz)、5.67(t,1H, J=10Hz)、5.21(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、5.06(t,1H,J=9.6Hz)、4.20〜4.30 (m,2H)、3.94(d,1H,J=10Hz)、2.40(s,3H)、2.32(s,3H)、1.90〜2.10(m,12H) IR(KBr,cm-1 )：1750,1640,1620,1435,1360,1220
融点 ：127〜129℃
元素分析値：C27H28O16として
計算値(%)：C 53.29;H 4.61;O 42.10
実測値(%)：C 53.40;H 4.63;O 41.97
【００５９】
（実施例２）
3,7-ジヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン(化合物２)
アルゴン雰囲気下、3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン0.635g(1.07mmol) をメタノール5mlに懸濁し、氷冷下ナトリウムメトキシド0.348g(6.44mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。次いで、アンバーリスト-15（商標名：オルガノ（株）製）、2.93g(12.9mmol当量)を加え、室温にて1時間撹拌した。結晶が析出してくるのでメタノールを加え溶解させ、アンバーリスト-15を濾別し濾液を濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン／ヘキサンの混合溶液で再結晶し、標題化合物(2)0.293g(収率=77%)を得た。
【００６０】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
10.20(bs,1H)、9.30(bs,1H)、7.67(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、
5.38(d,1H,J=7.2Hz)、5.17(s,1H)、5.02(s,1H)、4.49(s,1H)、
3.10〜3.70(m,7H)
IR(KBr,cm-1 )：3350,1660,1630,1580,1270
融点： 203〜204℃
元素分析値：C15H16O10として
計算値(%)：C 50.56;H 4.53;O 44.91
実測値(%)：C 50.52;H 4.55;O 44.93
【００６１】
（実施例３）
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物３)
実施例１において、3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.00g(4.20mmol)を用い、標題化合物(3)1.977g(収率=79%)を得た。
【００６２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.60(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,2H)、6.03(d,1H,J=7.6Hz)、5.61(t,1H, J=10Hz)、5.25(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、5.02(t,1H,J=9.6Hz)、4.20〜4.30 (m,2H)、3.94(d,1H,J=10Hz)、3.65(s,3H)、2.32(s,3H)、1.90〜2.10(m,12H) IR(KBr,cm-1 )：1730,1640,1620,1440,1360,1220
元素分析値：C26H28O15として
計算値(%)：C 53.79;H 4.83;O 41.38
実測値(%)：C 53.70;H 4.74;O 41.56
【００６３】
（実施例４）
7-メトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物４)
実施例２において、3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.50g(2.51mmol)を用い標題化合物(4)0.847g(収率=91%)を得た。
【００６４】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
9.30(bs,1H)、7.76(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、
5.38(d,1H,J=7.2Hz)、5.17(s,1H)、5.01(s,1H)、4.49(s,1H)、
3.10〜3.70(m,10H)
IR(KBr,cm-1 )：3400,1680,1620,1280
元素分析値：C16H18O10として
計算値(%)：C 51.89;H 4.90;O 43.21
実測値(%)：C 51.92;H 4.86;O 43.22
【００６５】
（実施例５）
7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物５)
実施例１において、3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.20g(4.11mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドの代わりに2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシルブロミド4.66g(6.17mmol)を用い、標題化合物(5)2,60g(収率=73%)を得た。
【００６６】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.70〜8.40(m,20H)、7.67(d,1H,J=8.8Hz)、7.20〜7.40(m,2H)、
6.07(d,1H,J=7.6Hz)、5.68(t,1H,J=10Hz)、5.20(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、
5.06(t,1H,J=9.6Hz)、4.20〜4.30(m,2H)、4.10(t,2H,J=7.9Hz)、
3.94(d,1H,J=10Hz)、2.32(s,3H)、1.20〜1.70(m,4H)、0.99(t,3H,J=7.9Hz)
IR(KBr,cm-1 )：1750,1650,1620,1435,1360,1220
元素分析値：C49H42O15として
計算値(%)：C 67.58;H 4.83;O 27.59
実測値(%)：C 67.60;H 4.88;O 27.52
【００６７】
（実施例６）
7-ブトキシ-3-ヒドロキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物６)
実施例２において、3,7-ジアセトキシ-4-(テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに、7-ブトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.50g(1.72mmol)を用い標題化合物(6)0.632g(収率=89%)を得た。
【００６８】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
9.35(bs,1H)、7.72(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、
5.38(d,1H,J=7.6Hz)、5.17(s,1H)、5.00(s,1H)、4.44(s,1H)、
4.11(t,2H,J=7.9Hz)、3.10〜3.70(m,7H)、1.20〜1.70(m,4H)、
0.95(t,3H,J=7.9Hz)
IR(KBr,cm-1 )：3420,1660,1620,1280
元素分析値：C19H24O10として
計算値(%)：C 55.33;H 5.87;O 38.80
実測値(%)：C 55.38;H 5.81;O 38.81
【００６９】
（実施例７）
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物７)
実施例１において、3,7-ジアセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの代わりに7-メトキシ-3-アセトキシ-4-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン0.705g(2.96mmol)と2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブロミドの代わりに2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシルブロミド2.70g(4.43mmol)を用い、標題化合物(7)1.851g(収率=81%)を得た。
【００７０】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.67(d,1H,J=8.8Hz)、7.15〜7.60(m,22H)、6.09(d,1H,J=7.6Hz)、
5.70(t,1H,J=10Hz)、5.20(dd,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、
5.06(t,1H,J=9.6Hz,J=10Hz)、4.80〜5.20(m,8H)、4.20〜4.30(m,2H)、
3.92(d,1H,J=10Hz)、3.85(s,3H)、2.38(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：1760,1640,1600,1450,1380
元素分析値：C46H44O11として
計算値(%)：C 71.50;H 5.70;O 22.80
実測値(%)：C 71.53;H 5.78;O 22.69
【００７１】
（実施例８）
7-メトキシ-3-アセトキシ-4-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物８)
アルゴン雰囲気下、7-メトキシ-3-アセトキシ-4-O-(テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.366g(1.77mmol)をテトラヒドロフラン(THF)136mlに溶解させ、これに10%パラジウム炭素（Pd-C） 0.136gを加た。次に反応系内のアルゴンガスを減圧下に吸引後水素ガスを導入して置換した後、室温にて２時間攪拌反応した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。これをテトラヒドロフラン／ヘキサンの混合溶液より再結晶して、標題化合物(8)0.686g(収率=94%)を得た。
【００７２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)
7.70(d,1H,J=8.4Hz)、6.70〜6.90(m,2H)、5.32(d, 1H,J=7.2Hz)、
5.19(s,1H)、5.02(s,1H)、4.50(s,1H)、3.10〜3.70(m,6H)、3.85(s,3H)、
2.33(s,3H)
IR(KBr,cm-1 )：3400,1780,1670,1610,1580,1270
元素分析値：C18H20O11として
計算値(%)：C 52.43;H 4.89;O 42.68
実測値(%)：C 52.27;H 4.81;O 42.98
（実施例９〜６８）
上記、実施例２あるいは実施例８の方法を用い、以下の実施例を行ない、４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体（９）〜（６８）を得た。その化合物、適用実施例及び収率を以下の表１〜表３に示す。
但し、表１〜３中の略語として、Glcはグルコシル基、Manはマンノシル基、Galはガラクトシル基を表し、これらの糖は未保護である。
【００７３】
【表１】
【表２】
【表３】
次に、得られたものの物性値を以下に示す。
（実施例６９）マウス急性毒性試験
本実施例は、本発明化合物の安全性を確認するため行ったものである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウス用胃ゾンデを用いて化合物２、４、６、８〜４９、５９、６３〜６５の各４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇを１群５匹のマウス（ＩＣＲ系雄性 体重２０〜２５ｇ）に強制経口投与した。経口投与後、ケージ内にて７日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウスの生存率より５０％致死量（ＬＤ50：ｍｇ／ｋｇ）を推定した。この結果、試験した全ての４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体のＬＤ50は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明化合物は極めて安全性が高い事が判明した。
【０１０７】
（実施例７０）ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応による薬理試験本発明化合物の抗アレルギー作用を確認するため、抗アレルギー作用の確認試験として広く用いられているラット受身皮膚アナフィラキシー反応による薬理試験を実施した。本動物モデルは即時型アレルギー即ち抗原抗体反応が関与するモデルである。以下に試験方法を説明する。
試験方法：ウイスター系雄性ラット（９週齢）の背部を刈毛し、抗トリニトロフェノール−アスカリス（ＴＮＰ−Ａｓ）血清を０．０５ｍｌづつ２カ所に皮内投与した。４８時間後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁した４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体（被験薬物）を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、その１時間後にＴＮＰ−Ａｓ １ｍｇを含有する０．５％エバンスブルー生理食塩溶液 １ｍｌを尾静脈より投与してアレルギー反応を惹き起こした。反応惹起３０分後、ラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、背部皮膚を剥離して皮膚内面の色素漏出斑の長径及び短径を測定し両者の平均値（ｍｍ）を色素漏出量の指標とした。
溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを経口投与した群、及び陽性対照として、トラニラスト（Ｔｒａｎｉｌａｓｔ）を被験薬物と同様の方法で１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した群を設けた。試験結果は、式１によりＰＣＡ反応抑制率（％）を算出し、表４及び５に示した。尚、試験には１群５匹のラットを用いた。
【０１０８】
【数１】
【表４】
【表５】
【０１１１】
（比較例１）ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応による薬理試験
本発明のベンゾピラン誘導体の有効性を確認するため、ラット受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）反応に対する抑制作用を、既知化合物であるＷＯ９２／１３８５２号記載の化合物と比較した。試験方法は実施例７０と同様とした。
比較化合物を表６に、試験結果を表７に示す。
【０１１２】
【表６】
【表７】
【０１１４】
（実施例７１）塩化ピクリル誘発接触性皮膚炎による薬効試験
本発明化合物の遅延型アレルギー抑制作用を確認するため、従来より知られているマウス塩化ピクリル誘発接触性皮膚炎モデルによる薬理試験を実施した。本動物モデルは代表的な遅延型アレルギーモデルであり、主に細胞性免疫が関与する生体反応であり（イムノロジー第１５巻４０５−４１６頁１９６８年；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，Ｐ．４０５−４１６，１９６８）、従来の抗アレルギー剤では抑制出来ずステロイド剤で抑制できる反応である。以下に試験方法を説明する。
試験方法：マウスの腹部を刈毛し、その翌日に７％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−アセトン溶液０．１ｍｌを塗布し感作した。感作７日後、１％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−オリーブ油溶液を５μｌづつ左側耳介皮膚の両面に塗布し反応を惹き起こした。反応惹起前及び反応惹起２４時間後の左耳の厚さを測定し、式（２）に従って耳介膨張率（％）を求めた。
尚、本発明化合物（被験薬物）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、反応惹起１時間前及び１６時間後の２回、１００ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを投与した群、及び陽性対照群としてステロイドホルモンのプレドニゾロン１０ｍｇ／ｋｇ叉はトラニラスト１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した群を設けた。
本実施例の結果は、溶媒対照群に対する抑制率（％）を式（３）により算出し表８及び９に示した。尚、試験には１群１０匹のマウスを用いた。
【０１１５】
【数２】
（式２）
耳介膨張率（％）＝〔（反応惹起２４時間後の左耳の厚さ−反応惹起前の左耳の厚さ）／反応惹起前の左耳の厚さ〕ｘ１００
【０１１６】
【数３】
（式３）
抑制率（％）＝〔（溶媒対照群の耳介膨張率−被験薬物群又は陽性対象群の耳介膨張率）／溶媒対照群の耳介膨張率〕ｘ１００
【０１１７】
【表８】
【表９】
【０１１９】
（実施例７２）モルモット喘息モデルによる薬効試験
喘息は代表的なアレルギー疾患であるが、本発明化合物の喘息治療作用を更に確認するため、従来より広く知られているモルモット喘息モデルを用いた薬理試験を実施した。以下に試験方法を説明する。
試験方法：ハートレイ系雄性モルモット（５週齢）に卵白アルブミン（ＯＶＡ）生理食塩溶液（５ｍｇ／ｍｌ／ｂｏｄｙ）を１週間間隔で３回腹腔内投与し感作した。その２週間後、１％ＯＶＡ生理食塩溶液を超音波ネブライザーにより１分間吸入させ、気道抵抗を３０分間測定した（ＰＵＬＵＭＯＳ−１，（株）エム・アイ・ピー・エス製）。ＯＶＡ吸入１時間前に本発明化合物（被験薬物）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。また、陽性対照として著名な抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウム（ＤＳＣＧ）を生理食塩水に溶解し、２０ｍｇ／ｋｇをＯＶＡ吸入直前に静脈内投与した。溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを経口投与した群を設けた。
試験結果は、（式４）により気道抵抗抑制率（％）を算出し、表１０及び１１に示した。尚、試験には１群５匹のモルモットを用いた。
【０１２０】
【数４】
【表１０】
【表１１】
【０１２３】
【０１２４】
【０１２５】
【０１２６】
【０１２７】
【０１２８】
【０１２９】
【０１３０】
【発明の効果】
本発明によって、医薬品として有用な、新規な４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体を提供する事が出来る。又低毒性で幅広いアレルギー疾患の治療又は予防に有用な優れた抗アレルギー剤を提供出来る。特に従来の抗アレルギー剤では効果が低かった遅延型アレルギーに対して、高い効果を有する優れた抗アレルギー剤を提供出来る。
Claims (18)
- 一般式（Ｉ）
- Ｒ3がグルコシル基である請求項１記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ3がマンノシル基である請求項１記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ3がガラクトシル基である請求項１記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ3が未保護のグリコシル基である請求項１記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ1が水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ1がベンジル基からなるアラルキル基又は炭素数２〜７のアシル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ2が水素原子である請求項１〜７のいずれか１項に記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ2が炭素数２〜７のアシル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- Ｒ1が炭素数１〜１２のアルキル基であり、Ｒ2が水素原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）
- Ｒ3がグルコシル基である請求項１１記載の抗アレルギー剤。
- Ｒ3がマンノシル基である請求項１１記載の抗アレルギー剤。
- Ｒ3がガラクトシル基である請求項１１記載の抗アレルギー剤。
- Ｒ1が炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の抗アレルギー剤。
- Ｒ1が炭素数１〜１２のアルキル基である請求項１５記載の抗アレルギー剤。
- Ｒ2が水素原子である請求項１６記載の抗アレルギー剤。
- 請求項５〜９のいずれか１項に記載の４−グリコシロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗アレルギー剤。
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