JPH08259556A - ４，７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表される４，７−ジヒドロキ
シベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される
塩、および当該化合物またはその生理学的に許容される
塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 （但し、式中Ｒ₁は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数
４〜８のアルケニル基を示す。） 【効果】 即時型アレルギー性疾患及びアトピー性皮膚
炎や喘息等の遅延型アレルギーに係わるアレルギー疾患
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾピラン誘導体の
３位水酸基のアルキル化又はアルケニル化反応により得
られる４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体に関
し、これら化合物又は生理学的に許容される塩は抗アレ
ルギー剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】現在、市販されている抗アレルギー剤は
薬理効果、安全性及び吸収性において満足すべきものは
なく、抗アレルギー剤の開発研究は盛んに行われてい
る。例えば、抗アレルギー剤の代表例であるトラニラス
ト（Tranilast：一般名）は、治療効果を得るため高用
量の投与が必要であるにも拘らずマウスの急性毒性値
（ＬＤ₅₀）が７８０ｍｇ／ｋｇと低く、薬効量と毒性量
が接近しており安全域が狭く使用に際して注意を要する
欠点がある。またクロモグリク酸ナトリウム（Disodium
Cromoglicate:一般名）は、現在臨床において有効性が
確認されている著名な喘息治療薬であり、毒性の点では
満足出来るものの、消化管吸収性が極めて悪く噴霧吸入
により使用されている。しかもこれら既存の抗アレルギ
ー剤は即時型アレルギーには有効であるが、遅延型アレ
ルギーに対しては無効である。喘息、アトピー性皮膚炎
を始めアレルギー疾患は慢性化が大きな問題となってい
るが、この慢性化に遅延型アレルギーが深く関与してい
る。従って、抗アレルギー剤としては即時型アレルギー
及び遅延型アレルギー両方に有効な薬剤が望まれる。ス
テロイド剤は即時型アレルギー及び遅延型アレルギー両
方に有効であるが周知のように極めて重篤な副作用を有
する。

【０００３】以上、現在報告されている多くの抗アレル
ギー剤は、遅延型アレルギーに対する治療作用を有せず
十分な治療効果が期待出来ない、安全域が狭く安全性が
低い、又は消化管吸収性が悪く投与方法が限られている
等の種々の問題点を有する。それ故、経口投与が可能で
あり、低毒性かつ即時型及び遅延型アレルギーに効力を
有する薬剤の開発が強く望まれている。

【０００４】一方、このような従来技術の背景を受け
て、本発明者らは、ＷＯ９２／１３８５２において、一
連のベンゾピラン誘導体が抗アレルギー剤として従来に
ない優れた薬剤であることを見い出している。しかしな
がら、本発明の特定のベンゾピラン誘導体の具体的な記
載はなく、かつ本発明の特定のベンゾピラン誘導体が即
時型及び遅延型アレルギーの両方、特に遅延型アレルギ
ーに有効であること、並びにアトピー性皮膚炎や喘息の
治療に非常に有効であることは記載されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、多くのベンゾピラン誘導体の中より特に著しく優れ
た薬剤を見い出し、更に優れた抗アレルギー剤への応用
を計ることにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、医薬品と
して更に有用な化合物を提供するため、特に有用な抗ア
レルギー剤について鋭意検討を行った結果、一般式
（Ｉ）で表される４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘
導体が極めて優れた抗アレルギー作用を有するとともに
その毒性が低いことを見い出し、本発明を完成するに至
った。

【０００７】即ち、本発明は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｒ₁は炭素数４〜８のアルキル
基、炭素数４〜８のアルケニル基を示す。）で表される
４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体及びその生理
学的に許容される塩に関し、また上記一般式（Ｉ）中、
Ｒ₁が炭素数４〜８のアルキル基、炭素数４〜８のアル
ケニル基である４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導
体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗
アレルギー剤に関し、また上記一般式（Ｉ）中、Ｒ₁が
炭素数４〜８のアルキル基、炭素数４〜１０のアルケニ
ル基である、４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体
又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする、ア
トピー性皮膚炎治療剤並びに喘息治療剤に関する。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ₁のア
ルキル基としては、直鎖のアルキル基として、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基
等、分岐したアルキル基としては、イソブチル基、sec-
ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、tert-ペンチル基、イソヘキシル基、３−メチ
ルペンチル基、２−エチルブチル基、２−エチルヘキシ
ル基等、炭素数４〜８のアルキル基があげられる。好ま
しくは炭素数６〜８のアルキル基が挙げられ、特に、ヘ
キシル基、オクチル基が好ましい。

【００１１】アルケニル基としては、３−ブテニル基、
２−メチル−２−プロペニル基、５−ヘキセニル基、２
−メチル−２−ペンテニル基、７−オクテニル基、シト
ロネリル基等の炭素数４〜１０のアルケニル基が挙げら
れ、好ましくは炭素数４〜８のアルケニル基が挙げられ
る。Ｒ₁としてはアルキル基がより好ましい。

【００１２】次に、本発明における４,７−ジヒドロキ
シベンゾピラン誘導体の製造方法の概略を説明する。本
発明における一般式（Ｉ）で表される４,７−ジヒドロ
キシベンゾピラン誘導体の製造は、本発明者らによる先
願（ＷＯ９２／１３８５２）記載の方法と同様にして行
うことが出来る。即ち、例えば以下の（化６）の反応経
路に従って製造することが出来る。但し、式中のＲ₁は
前記と同じ意義を表す。

【００１３】

【化６】

【００１４】まず、2,4-ジヒドロキシアセトフェノン
（ａ）の水酸基をベンジル基で保護し（ｂ）とする。次
に炭酸ジメチルとの反応によりケトエステル体（ｃ）と
し、更に過酸化ベンゾイルと反応させ（ｄ）とする。こ
こで水酸基の保護基であるベンジル基を水素化分解によ
り脱保護し、酸で処理する事によりベンゾイルオキシ体
（ｅ）とする。更に、このベンゾイルオキシ体（ｅ）の
ベンゾイル基を、非水系で金属アルコキシドと反応させ
ることにより、ベンゾピラン誘導体（ｆ）が得られる。
３位置換体を製造するためには、４位及び７位水酸基に
選択的に保護基を導入し、更に３位水酸基に置換基を導
入後、脱保護反応を行うことにより、目的とする４，７
−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体が得られる。ここ
で、用いられる保護基としては、通常水酸基の保護基と
して用いられるもので、例えば、アシル基、テトラヒド
ロピラニル基、スルホニル基、トリアルキルシリル基、
ベンジル基等が挙げられる。

【００１５】こうして得られる本発明に関わる４,７−
ジヒドロキシベンゾピラン誘導体の具体例としては、例
えば、以下の化合物が挙げられる。 3-ブトキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オ
ン 3-ペントキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-
オン 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン 3-へプチルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン 3-オクチルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン 3-イソブチロキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン 3-sec-ブチロキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン 3-（2-エチルブチロキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オン 3-(2-エチルヘキシルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-
ベンゾピラン-2-オン 3-(2-メチル-2-プロペニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-
2H-1-ベンゾピラン-2-オン 3-（3-ブテニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベン
ゾピラン-2-オン 3-（5-ヘキセニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オン 3-（2-メチル-2-ペンテニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ
-2H-1-ベンゾピラン-2-オン 3-（7-オクテニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オン 3-シトロネリルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン また、これらの生理学的に許容される塩も挙げられる。
ここでいう生理学的に許容される塩とは、例えば上記に
示される化合物のアルカリ付加塩であり、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩、無毒性のアミン塩等の無毒の塩が
挙げられる。これは公知の方法により製造出来、これら
の生理学的に許容される塩も本発明中に含まれる。

【００１６】本発明の４,７−ジヒドロキシベンゾピラ
ン誘導体及びその生理学的に許容される塩（以下本発明
化合物と称する）は、後述の実施例が示すように、即時
型及び遅延型アレルギー反応を抑制する作用を有するの
で、抗アレルギー剤として種々のアレルギー性疾患の治
療又は予防に有用である。

【００１７】本発明にいうアレルギー性疾患とは、外因
性又は内因性の抗原により生体の免疫機構が過剰に活性
化され生じるアレルギー性疾患であり、例えば、即時型
喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘息、アトピー性
皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギ
ー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、食物アレルギ
ー、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性大腸炎、接触性
皮膚炎、自己免疫性疾患等が挙げられる。特に本発明化
合物は、遅延型アレルギーに優れた抑制作用を発揮する
ため、アトピー性皮膚炎によるかゆみや腫れ、発疹等の
不快症状の緩和・抑制や、アトピー性皮膚炎と同様に遅
延型アレルギーが主に関与するとされている疾患、例え
ば、漆、銀杏、金属、薬剤等によるアレルギー性接触性
皮膚炎にも優れた効果を有する。また優れた喘息治療作
用を有するため、各種喘息の治療に用いることができ
る。

【００１８】本発明化合物を有効成分とする抗アレルギ
ー剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下
投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投
与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製
することが出来る。かかる製剤は、その用途に応じて錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、
舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロッ
プ剤等の製剤形体に調製することが出来る。これらの調
製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されてい
る無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸
化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味
剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の
添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出
来る。

【００１９】前記使用し得る無毒性の添加剤の具体例を
以下に列挙する。まず、賦形剤としては、でんぷん及び
その誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ
等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳
糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩
（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリ
ウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒ
ドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステ
アリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙
げられる。

【００２０】結合剤としては、でんぷん及びその誘導体
（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロー
ス及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、
糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルア
ルコール等が挙げられる。

【００２１】崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体
（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウ
ム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、
寒天等が挙げられる。

【００２２】滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アル
ミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾
燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられ
る。

【００２３】保存剤としては、パラオキシ安息香酸エス
テル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ
トリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリ
ン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナ
トリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベン
ジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾー
ル、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン
酸グリセリン、糖類等が挙げられる。

【００２４】酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸
ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリッ
ト、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイ
ン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、
ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アス
コルビン酸パルミテート、ｄｌ−αートコフェロール等
が挙げられる。

【００２５】等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸
ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリ
ン、ブドウ糖等が挙げられる。緩衝剤としては、炭酸ナ
トリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリ
ウム等）等が挙げられる。

【００２６】コーティング剤としては、セルロース誘導
体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
ピリジン類（ポリ-2-ビニルピリジン、ポリ-2-ビニル-5
-エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジエチルア
ミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレート、メ
タアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が挙げられ
る。

【００２７】矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、
乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が
挙げられる。溶解補助剤としては、エチレンジアミン、
ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、
クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニ
ルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジ
ルアルコール等が挙げられる。

【００２８】基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油
（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセ
リン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセ
リン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルア
ルコール、セタノール等）等が挙げられる。

【００２９】分散剤として、アラビアゴム、トラガン
ト、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステア
リン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、
モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等
が挙げられる。

【００３０】最後に安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜
硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げら
れる。

【００３１】また、かかる製剤中における本発明化合物
の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０
１〜１００重量％の濃度で含有している事が望ましい。
本発明の抗アレルギー剤の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断
等により広範囲に変える事が出来るが、一般に有効成分
として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．
０１〜５０ｍｇ、好ましくは、０．０５〜１０ｍｇ、非
経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１
０ｍｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ投与する事が好ま
しい。また、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投
与する事が出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じ
て適宜変えることが出来る。

【００３２】

【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。

【００３３】（参考例１） 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン (化合物１) アルゴン雰囲気下、3-ヒドロキシ-4,7-ジベンジルオキ
シ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン 1.92 g (5.12 mmol)とよ
う化ヘキシル 1.19 g (5.63 mmol)をジメチルホルムア
ミド(DMF) 10 mlに添加し、撹拌した。これに炭酸カリ
ウム 0.855 g (6.20 mmol)を加え、室温にて18 時間攪
拌した後、固形物を濾別し濾液にベンゼン、水を添加し
分液抽出した。ベンゼン層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル=7/3)にて
精製し、標題化合物 (1) 1.57 g (収率=67 %)を得た。

【００３４】¹H- NMR (CDCl₃, δ-TMS) 7.67 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.55〜7.20 (m, 10H), 6.85
(d, 1H, J=8.8Hz), 6.79 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.15
(s, 2H), 4.00 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.66〜1.30 (m, 8
H), 0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz) IR (KBr, cm^-1)：1760, 1720, 1620, 1435, 1360, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₂₉H₃₀O₅として 計算値 (%)：C 75.96; H 6.59; O 17.45 実測値 (%)：C 75.75; H 6.53; O 17.72

【００３５】（実施例１） 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン (化合物２) 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン1.60 g (3.48 mmol)を酢酸エチル 20 ml
に溶解し、10 %パラジウム炭素（Pd-C）0.16 gを添加後
反応系内に水素ガスを導入し、室温にて5 時間撹拌し
た。反応終了後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮した。得
られた粗生成物をエーテルで洗浄し、標題化合物
（２）0.83 g(収率=85 %)を得た。

【００３６】¹H- NMR (DMSO-d₆, δ-TMS) 11.38 (bs, 1H), 10.35 (bs, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.8
Hz), 6.80 (d,1H, J=8.8 Hz), 6.68 (s, 1H), 3.89 (t,
2H, J=7.6 Hz), 1.70〜1.28(m, 8H), 0.87 (t, 3H, J=
7.6 Hz) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3200, 1665, 1620, 1560, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₅H₁₈O₅として 計算値 (%)：C 64.73; H 6.52; O 28.75 実測値 (%)：C 64.70; H 6.60; O 28.70

【００３７】（実施例２） 3-ブトキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オ
ン (化合物３) 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オンのかわりに、3-ブトキシ-4,7-ジベンジル
オキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンを用いる他は、（実
施例１）と同様にして、標題化合物（３）を得た。(収
率=82 %)¹ H- NMR (DMSO-d₆, δ-TMS) 11.25 (bs, 1H), 10.18 (bs, 1H), 7.62(d, 1H, J=8.8
Hz), 6.80 (d,1H, J=8.8 Hz), 6.68 (s, 1H), 3.95 (t,
2H, J=7.6 Hz), 1.70〜1.28(m, 4H), 0.84 (t, 3H, J=
7.6 Hz) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3200, 1665, 1620, 1560, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₃H₁₄O₅として 計算値 (%)：C 62.39; H 5.64; O 31.97 実測値 (%)：C 62.54; H 5.60; O 31.86

【００３８】（実施例３） 3-オクチルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン (化合物４) 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オンのかわりに、3-オクチルオキシ-4,7-ジベ
ンジルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンを用いる他
は、（実施例１）と同様にして、標題化合物（４）を得
た。(収率=84 %)¹ H- NMR (DMSO-d₆, δ-TMS) 11.36 (bs, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8
Hz), 6.75(d,1H, J=8.8 Hz), 6.68 (s, 1H), 3.95 (t,
2H, J=7.6 Hz), 1.70〜1.28(m, 12H), 0.84 (t, 3H, J
=7.6 Hz) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3200, 1665, 1620, 1560, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₇H₂₂O₅として 計算値 (%)：C 66.65; H 7.24; O 26.11 実測値 (%)：C 66.54; H 7.30; O 26.16

【００３９】（実施例４） 3-（2-エチルブチロキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オン (化合物５) 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オンのかわりに、3-（2-エチルブチロキシ）-
4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オンを用
いる他は、（実施例１）と同様にして、標題化合物
（５）を得た。(収率=81 %)¹ H- NMR (DMSO-d₆, δ-TMS) 11.10 (bs, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.58 (d, 1H, J=8.8
Hz), 6.82(d,1H, J=8.8 Hz), 6.68 (s, 1H), 4.09 (d,
2H, J=7.6 Hz), 1.65〜1.24(m, 5H), 0.88 (t, 6H, J=
7.6 Hz) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3200, 1665, 1620, 1560, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₅H₁₈O₅として 計算値 (%)：C 64.73; H 6.52; O 28.75 実測値 (%)：C 64.68; H 6.60; O 28.72

【００４０】（実施例５） 3-（2-エチルヘキシルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1
-ベンゾピラン-2-オン(化合物６) 3-ヘキシルオキシ-4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オンのかわりに、3-（2-エチルヘキシルオキ
シ）-4,7-ジベンジルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
を用いる他は、（実施例１）と同様にして、標題化合物
（６）を得た。(収率=79 %)¹ H- NMR (DMSO-d₆,δ-TMS) 11.10 (bs, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.8
Hz), 6.82(d,1H, J=8.8 Hz), 6.68 (s, 1H), 3.95 (d,
2H, J=7.6 Hz), 1.55〜1.24(m, 9H), 0.90 (m, 6H) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3200, 1665, 1620, 1560, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₇H₂₂O₅として 計算値 (%)：C 66.65; H 7.24; O 26.11 実測値 (%)：C 66.68; H 7.15; O 26.17

【００４１】（実施例６） 3-（2-メチル-2-プロペニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ
-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (化合物７) 3-(2-メチル-2-プロペニルオキシ）-4,7-ジアセトキシ-
2H-1-ベンゾピラン-2-オン1.60 g(4.81 mmol)をメタノ
ール30 mlに添加攪拌し、氷冷下ナトリウムメトキシド
0.55 g(10.2 mmol)をメタノール5 mlに溶解した溶液を
滴下した。1時間攪拌後、アンバーリスト１５ 2.75 gを
添加し、1時間攪拌した。アンバーリスト１５を濾過
し、濾液を濃縮後エーテルで洗浄して、標題化合物
（７）0.94 gを得た。(収率=79 %)¹ H- NMR (DMSO-d₆,δ-TMS) 11.20 (bs, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8
Hz), 6.85(d,1H, J=8.8 Hz), 6.70 (s, 1H), 5.12 (s,
1H), 4.94 (s, 1H), 4.10(s, 2H), 1.88 (s, 3H) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3205, 1635, 1610, 1565, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₃H₁₂O₅として 計算値 (%)：C 62.90; H 4.87; O 32.23 実測値 (%)：C 62.93; H 4.78; O 32.29

【００４２】（実施例７） 3-（5-ヘキセニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オン (化合物８) 3-(2-メチル-2-プロペニルオキシ）-4,7-ジアセトキシ-
2H-1-ベンゾピラン-2-オンのかわりに、3-（5-ヘキセニ
ルオキシ）-4,7-ジアセトキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オ
ンを用いる他は、（実施例６）と同様にして、標題化合
物（８）を得た。(収率=80 %)¹ H- NMR (DMSO-d₆,δ-TMS) 11.10 (bs, 1H), 10.13 (bs, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.8
Hz), 6.79(d,1H, J=8.8 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.86〜5.
72 (m, 1H), 5.05〜4.96 (m,2H), 3.98 (t, 2H, J=7.8
Hz), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.54(m, 2H) IR (KBr, cm^-1)：3445, 3200, 1645, 1610, 1560, 1225 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₅H₁₆O₅として 計算値 (%)：C 65.20; H 5.84; O 28.96 実測値 (%)：C 65.10; H 5.88; O 29.02

【００４３】（実施例８） 3-（7-オクテニルオキシ）-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オン (化合物９) 3-(2-メチル-2-プロペニルオキシ）-4,7-ジアセトキシ-
2H-1-ベンゾピラン-2-オンのかわりに、3-（7-オクテニ
ルオキシ）-4,7-ジアセトキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オ
ンを用いる他は、（実施例６）と同様にして、標題化合
物（９）を得た。(収率=81 %)¹ H- NMR (DMSO-d₆,δ-TMS) 11.18 (bs, 1H), 10.18 (bs, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.8
Hz), 6.80(d,1H, J=8.8 Hz), 6.67 (s, 1H), 5.87〜5.
73 (m, 1H), 5.03〜4.92 (m,2H), 3.92 (t, 2H, J=8.0
Hz), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.50〜1.28 (m, 6
H) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3200, 1635, 1605, 1560, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₇H₂₀O₅として 計算値 (%)：C 67.09; H 6.62; O 26.29 実測値 (%)：C 67.10; H 6,68; O 26.22

【００４４】（実施例９） 3-シトロネリルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン (化合物１０) 3-(2-メチル-2-プロペニルオキシ）-4,7-ジアセトキシ-
2H-1-ベンゾピラン-2-オンのかわりに、3-シトロネリル
オキシ-4,7-ジアセトキシキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オ
ンを用いる他は、（実施例６）と同様にして、標題化合
物（１０）を得た。(収率=83%)¹ H- NMR (DMSO-d₆,δ-TMS) 11.28 (bs, 1H), 10.19 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.8
Hz), 6.80(d,1H, J=8.8 Hz), 6.66 (s, 1H), 5.09 (m,
1H), 3.80〜3.66 (m, 2H),2.08〜1.82 (m, 3H), 1.73
〜1.58 (m, 6H), 1.40〜1.10 (m,4H), 0.90 (d, 3H, J=
8.0 Hz) IR (KBr, cm^-1)：3450, 3205, 1640, 1615, 1565, 1220 UV：λmax=310 nm (MeOH) 元素分析値：C₁₉H₂₄O₅として 計算値 (%)：C 68.65; H 7.28; O 24.07 実測値 (%)：C 68.70; H 7.28; O 24.02

【００４５】（実施例１０）マウス急性毒性試験 本実施例は、本発明化合物の安全性を確認するため行っ
たものである。以下に試験方法を説明する。 試験方法：マウス用胃ゾンデを用いて化合物２〜１０の
各４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体２０００ｍ
ｇ／ｋｇを１群５匹のマウス（ＩＣＲ系雄性 体重２０
〜２５ｇ）に強制経口投与した。経口投与後、ケージ内
にて７日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察
し、観察終了時のマウスの生存率より５０％致死量（Ｌ
Ｄ₅₀：ｍｇ／ｋｇ）を推定した。この結果、試験した全
ての４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体のＬＤ₅₀
は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明化合物は極め
て安全性が高い事が判明した。

【００４６】（実施例１１）ラット受身皮膚アナフィラ
キシー（ＰＣＡ）反応による薬理試験 本発明化合物の抗アレルギー作用を確認するため、抗ア
レルギー作用の確認試験として広く用いられているラッ
ト受身皮膚アナフィラキシー反応による薬理試験を実施
した。本動物モデルは即時型アレルギー即ち抗原抗体反
応が関与するモデルである。以下に試験方法を説明す
る。 試験方法：ウイスター系雄性ラット（９週齢）の背部を
刈毛し、抗ジニトロフェノール−アスカリス（ＤＮＰ−
Ａｓ）血清を２カ所に皮内投与した。４８時間後、０．
５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮ
ａ）に懸濁した４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導
体（被験薬物）を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、その１
時間後にトリニトロフェノール−アスカリス（ＴＮＰ−
Ａｓ）１ｍｇを含有する０．５％エバンスブルー生理食
塩溶液 １ｍｌを尾静脈より投与してアレルギー反応を
惹き起こした。反応惹起３０分後、ラットをエーテル麻
酔下で放血致死させ、背部皮膚を剥離してKatayamaらの
方法（Microbiol.Immunol.,Vol.22, P89-101, 1978）に
従って色素漏出量を定量した。

【００４７】溶媒対照として被験薬物の代わりに０．５
％ＣＭＣＮａのみを経口投与した群、及び陽性対照とし
て、トラニラスト（Tranilast）を被験薬物と同様の方
法で１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した群を設けた。試験結
果は、式１によりＰＣＡ反応抑制率（％）を算出し、表
１に示した。尚、試験には１群５匹のラットを用いた。

【００４８】

【数１】（式１）

【００４９】また、比較例として先願（ＷＯ９２／１３
８５２）に記載の3-メトキシ-4,7-ジ ヒドロキシ-2H-1-
ベンゾピラン-2-オン（化合物１１）、3-イソプロポキ
シ-4,7- ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン（化
合物１２）、3-デシルオキシ-4,7-ジヒドロキシ-2H-1-
ベンゾピラン-2-オン（化合物１３）のアレルギー反応
抑制率を挙げた。

【００５０】

【表１】

【００５１】表１に示すごとく、本発明化合物はトラニ
ラストとほぼ同等又はそれ以上の抗アレルギー活性を有
する事が確認された。この試験結果より、本発明化合物
が即時型アレルギーに対して有用な抗アレルギー剤であ
る事が判明した。

【００５２】（実施例１２）塩化ピクリル誘発接触性皮
膚炎モデルによる薬効試験 本発明化合物の遅延型アレルギー抑制作用を確認するた
め、従来より知られているマウス塩化ピクリル誘発接触
性皮膚炎モデルによる薬理試験を実施した。本動物モデ
ルは代表的な遅延型アレルギーモデルであり、主に細胞
性免疫が関与する生体反応であり（イムノロジー第１５
巻４０５−４１６頁１９６８年；Immunology, Vol.15,
P405-416, 1968）、従来の抗アレルギー剤では抑制出来
ずステロイド剤で抑制出来る反応である。以下に試験方
法を説明する。 試験方法：マウスの腹部を刈毛し、その翌日に７％（ｗ
／ｖ）塩化ピクリル−アセトン溶液０．１ｍｌを塗布し
感作した。感作７日後、１％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−
オリーブ油溶液を５μｌづつ左側耳介皮膚の両面に塗布
し反応を惹き起こした。反応惹起前及び反応惹起２４時
間後の左耳の厚さを測定し、式（２）に従って耳介膨張
率（％）を求めた。尚、本発明化合物２〜１０（被験薬
物）は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、反応惹起１時間前及び１６時
間後の２回、１０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与した。溶媒
対照として被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみ
を投与した群、及び陽性対照群としてステロイドホルモ
ンのプレドニゾロン１０ｍｇ／ｋｇ又は化合物１１〜１
３及びトラニラスト１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した群
を設けた。本実施例の結果は、溶媒対照群に対する抑制
率（％）を式（３）により算出し表２に示した。尚、試
験には１群１０匹のマウスを用いた。

【００５３】

【数２】（式２） 耳介膨張率（％）＝〔（反応惹起２４時間後の左耳の厚
さ−反応惹起前の左耳の厚さ）／反応惹起前の左耳の厚
さ〕ｘ100

【００５４】

【数３】（式３） 抑制率（％）＝〔（溶媒対照群の耳介膨張率−被験薬物
群又は陽性対象群の耳介膨張率）／溶媒対照群の耳介膨
張率〕ｘ100

【００５５】

【表２】

【００５６】本実験モデルの反応惹起により、溶媒群で
は有意な左側耳介の膨張が認められた。これに対し、本
発明化合物は約６０〜７０％の耳介膨張抑制効果を示
し、プレドニゾロン（６４％）とほぼ同等又はそれ以上
の活性を有する事が判明した。現在、抗アレルギー薬と
して広く用いられているトラニラストは遅延型アレルギ
ーに対して治療効果が認められなかった。又、本発明に
おける化合物２〜１０は比較化合物１１〜１３に比べ
て、高活性な成績を示し、本発明化合物が遅延型アレル
ギーに対して高い治療効果を有する極めて有用な抗アレ
ルギー剤であることが判明した。

【００５７】（実施例１３）モルモット喘息モデルによ
る薬効試験 喘息は代表的なアレルギー疾患であるが、本発明化合物
の喘息治療作用を更に確認するため、従来より広く知ら
れているモルモット喘息モデルを用いた薬理試験を実施
した。以下に試験方法を説明する。 試験方法：ハートレイ系雄性モルモット（５週齢）に卵
白アルブミン（ＯＶＡ）生理食塩溶液（５ｍｇ／ｍｌ／
ｂｏｄｙ）を１週間間隔で３回腹腔内投与し感作した。
その２週間後、１％ＯＶＡ生理食塩溶液を超音波ネブラ
イザーにより１分間吸入させ、気道抵抗を３０分間測定
した（ＰＵＬＵＭＯＳ−１，（株）エム・アイ・ピー・
エス製）。ＯＶＡ吸入１時間前に本発明化合物２〜１０
（被験薬物）及び比較化合物１１〜１３は０．５％カル
ボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸
濁し、１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。また、陽性対照
として著名な抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナト
リウム（ＤＳＣＧ）を生理食塩水に溶解し、２０ｍｇ／
ｋｇをＯＶＡ吸入直前に静脈内投与した。溶媒対照とし
て被験薬物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを経口投
与した群を設けた。試験結果は、（式４）により気道抵
抗抑制率（％）を算出し、表３に示した。尚、試験には
１群５匹のモルモットを用いた。

【００５８】

【数４】（式４）

【００５９】

【表３】

【００６０】本実施例により本発明化合物２〜１０は、
経口投与により約７０〜８０％の気道抵抗抑制率を示
し、比較化合物１１〜１３に比べて高活性な成績を示
し、喘息に対する極めて高い治療効果が確認された。

【００６１】 乳鉢で、化合物２の結晶を粉砕し、それに乳糖を添加
し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、５％散剤とし
た。

【００６２】 乳鉢内で、化合物３を等量のでんぷんと混合粉砕した。
これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別にゼラ
チン３０ｍｇに精製水１ｍｌを加えて、加熱溶解し、冷
後かき混ぜながらこれにエタノール１ｍｌを加え、ゼラ
チン液としたものを調製し、先の混合物にゼラチン液を
添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒した。

【００６３】 乳鉢内で上記配合の２０倍量の化合物を用いて５ｍｇ錠
剤の製造をした。すなわち、１００ｍｇの化合物４の結
晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合する。
１０％でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し、造粒
する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを
混合し、常法により打錠した。

【００６４】 上記記載の１０倍量を用いて、２０ｍｇ錠剤を製造し
た。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを適
量のエタノールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加して
練合した。少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒し、
６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖とした。またス
テアリン酸マグネシウムとタルクを１：４の割合で混合
しステアリン酸タルクとした。化合物２、６％ヒドロキ
シプロピルセルロース乳糖、ステアリン酸タルク、バレ
イショデンプンをよく混合し、常法により打錠した。

【００６５】 乳鉢内で上記化合物の各々１０倍量を用いて２５ｍｇ錠
剤を製造した。すなわち、乳鉢内で２５０ｍｇの化合物
４の結晶を粉砕し、それに乳糖を加えながら充分混合す
る。カルボキシメチルスターチに適量の精製水を加え、
上記の混合物に添加練合し、造粒する。乾燥後、タルク
及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打
錠した。

【００６６】 実施例１５と同様の方法で顆粒を製造し、該顆粒１００
ｍｇづつをカプセルに充填した。

【００６７】

【発明の効果】本発明によって、医薬品として有用な、
新規な４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導体を提供
する事が出来る。又低毒性で即時型及び遅延型アレルギ
ー疾患の治療又は予防に有用な優れた抗アレルギー剤を
提供することが出来る。特に従来の抗アレルギー剤では
効果が低かった遅延型アレルギーに対して、高い効果を
有するため、アトピー性皮膚炎や喘息の治療剤としても
優れた薬剤を提供出来る。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、式中Ｒ₁は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数
   ４〜８のアルケニル基を示す。）で表される４,７−ジ
   ヒドロキシベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容
   される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が炭素数４〜８のアルキル基である
   請求項１記載の４,７−ジヒドロキシベンゾピラン誘導
   体及びその生理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ） 【化２】 （但し、式中Ｒ₁は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数
   ４〜８のアルケニル基を示す。）で表される４,７−ジ
   ヒドロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許容
   される塩を有効成分とする抗アレルギー剤。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が炭素数４〜８のアルキル基である
   請求項３記載の抗アレルギー剤。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ） 【化３】 （但し、式中Ｒ₁は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数
   ４〜１０のアルケニル基を示す。）で表される４,７−
   ジヒドロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許
   容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚炎治療剤。
6. 【請求項６】 Ｒ₁が炭素数４〜８のアルキル基である
   請求項５記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
7. 【請求項７】 一般式（Ｉ） 【化４】 （但し、式中Ｒ₁は炭素数４〜８のアルキル基、炭素数
   ４〜１０のアルケニル基を示す。）で表される４,７−
   ジヒドロキシベンゾピラン誘導体又はその生理学的に許
   容される塩を有効成分とする喘息治療剤。
8. 【請求項８】 Ｒ₁が炭素数４〜８のアルキル基である
   請求項７記載の喘息治療剤。