JPH0892086A

JPH0892086A - アトピー性皮膚炎治療剤

Info

Publication number: JPH0892086A
Application number: JP10947895A
Authority: JP
Inventors: Hideji Takagaki; 秀次高垣; Yasuo Aoki; 康夫青木; Shigenori Nakanishi; 滋典中西; Masayoshi Abe; 真好阿部
Original assignee: Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: DIC Corp
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-05-08
Publication date: 1996-04-09

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）【化１】（Ｒ₁はＨ、アシル基、アルキル基又はアルケニル基、
Ｒ₂はＨ、アルキル基又はアルケニル基、Ｒ₃はＨ又はア
シル基）又は一般式（２）【化２】（Ｒ₁はアシル基、アルキル基又はアルケニル基、Ｒ₂は
アルキル基又はアルケニル基）を有効成分とするアトピ
ー性皮膚炎治療剤【効果】アトピー性皮膚炎に対し優れた効力を有する
安全性の高い薬剤を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾピラン誘導体又
はその生理学的に許容される塩を有効成分とするアトピ
ー性皮膚炎治療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アトピー性皮膚炎とはアレルギー反応の
一種である。アレルギー反応はその作用機序により、I
型〜IV型に分類され、これらの型の１種以上が副次的、
複合的に関与し種々の疾患が発現すると言われており、
アトピー性皮膚炎はそのうちI型とIV型、特にIV型が関
与するとされている。I型は即時型とも言われ抗体が関
与するものであり、IV型は遅延型とも言われ細胞性免疫
が関与するものであり、両者は作用機序が大きく異な
る。従来、アトピー性皮膚炎の治療に対しては抗ヒスタ
ミン剤やステロイド剤等が用いられているが、I型のみ
に効果のある抗ヒスタミン剤は、アトピー性皮膚炎に対
しては十分な効力を示さす、しかも中枢性の副作用を有
するものがあり、またIV型にも効果があるステロイド剤
は、高い効力を有するものの重篤な副作用を有するた
め、使用に当たって非常に注意を要するという欠点があ
る。従って非ステロイド系でかつI型、IV型アレルギー
に効果のある、低毒性かつアトピー性皮膚炎に優れた効
力を有する薬剤が強く望まれている。

【０００３】一方、本発明者らは本発明の特定化合物を
包含する種々のベンゾピラン誘導体並びにその生理学的
に許容される塩が、抗原抗体反応に基づくアレルギーに
対して優れた抑制作用を有する事を既に見い出している
（ＷＯ９２／１３８５２）。しかしながら、本発明の特
定のベンゾピラン誘導体が、アトピー性皮膚炎に対して
特に優れた治療作用を有することは確認されていなかっ
た。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、低毒性かつ
優れた細胞性免疫抑制作用を有するアトピー性皮膚炎治
療剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、既存アト
ピー性皮膚炎治療剤の問題を解決するため、多数の化合
物を合成し且つそれらのアトピー性皮膚炎治療作用を検
討した結果、下記の一般式（１）及び（２）で表される
特定のベンゾピラン誘導体が、特に優れたアトピー性皮
膚炎治療作用を有するとともにその毒性も低いことを見
い出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち本発明は、一般式（１）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中Ｒ₁は水素原子、アシル基、アルキ
ル基又はアルケニル基を、Ｒ₂は水素原子、アルキル基
又はアルケニル基を、Ｒ₃は水素原子又はアシル基を示
す）、又は一般式（２）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中Ｒ₁はアシル基、アルキル基又はア
ルケニル基を、Ｒ₂はアルキル基又はアルケニル基を示
す）で表されるベンゾピラン誘導体及びその生理学的に
許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚炎治療剤
に関するものである。

【００１１】本発明のアトピー性皮膚炎治療剤は上記一
般式（１）又は（２）で示される化合物を有効成分とす
る。以下本発明のアトピー性皮膚炎治療作用を有する化
合物について説明する。

【００１２】一般式（１）におけるＲ₁は、水素原子、
アシル基、アルキル基、アルケニル基であり、アシル基
としては例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基等のアルカノイル基、
ベンゾイル基等のアロイル基等からなる炭素数２〜７の
アシル基が挙げられる。特に好ましくは炭素数２〜５の
アルカノイル基及びベンゾイル基が挙げられる。

【００１３】アルキル基としては、直鎖状又は分岐状の
どちらでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、t
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、
ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等が挙
げられる。好ましくは炭素数１〜１２、更に好ましくは
炭素数２〜１０のアルキル基が挙げられる。

【００１４】アルケニル基としては、直鎖状又は分岐状
のどちらでもよく、例えばビニル基、プロペニル基、ペ
ンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブ
テニル基、ゲラニル基、デセニル基等が挙げられる。好
ましくは炭素数２〜１２、特に好ましくは、炭素数２〜
１０のアルケニル基が挙げられる。

【００１５】また一般式（１）におけるＲ₂は、水素原
子、アルキル基又はアルケニル基であり、アルキル基と
しては直鎖状又は分岐状どちらでもよく、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓ−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
２−メチルペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシ
ル基、ドデシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、
エチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基等の炭
素数１〜１２のアルキル基であり、より好ましくは、炭
素数４〜１２のアルキル基であり、更に好ましくはヘキ
シル基、オクチル基、ドデシル基等の炭素数６〜１２の
アルキル基である。

【００１６】アルケニル基としては直鎖状又は分岐状の
どちらでもよく、例えばビニル基、プロペニル基、ペン
テニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブ
テニル基、ノニル基、デセニル基、ゲラニル基等のアル
ケニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数２〜１２、特
に好ましくはビニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、
オクテニル基等の炭素数２〜１０のアルケニル基であ
る。

【００１７】一般式（１）におけるＲ₃は水素原子又は
アシル基であり、アシル基の例としてはアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のアルカ
ノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基等の炭素数２〜
７のアシル基が挙げられる。好ましくは炭素数２〜４の
アルカノイル基が挙げられる。

【００１８】次に一般式（２）におけるＲ１は、アシル
基、アルキル基又はアルケニル基であり、アシル基の好
ましい例としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、イソブチリル基、バレリル基等のアルカノイル
基、ベンゾイル基等のアロイル基が挙げられる。特に好
ましくは、炭素数２〜５のアルカノイル基、ベンゾイル
基が挙げられる。

【００１９】アルキル基としては、直鎖状又は分岐状の
どちらでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、t
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチル基、
ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基等が挙
げられる。好ましくは炭素数１〜１２、更に好ましくは
炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。

【００２０】アルケニル基としては、直鎖状又は分岐状
のどちらでもよく、好ましくは例えばビニル基、プロペ
ニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、
オクテニル基、３ーメチル−２−ブテニル基、３ーメチ
ル−３−ブテニル基、ゲラニル基、デセニル基等が挙げ
られる。特に好ましくは、炭素数２〜１０のアルケニル
基が挙げられる。

【００２１】一般式（２）におけるＲ₂はアルキル基又
はアルケニル基であり、アルキル基としては直鎖状又は
分岐状どちらでもよく、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基
等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ヘキシ
ル基、オクチル基、ドデシル基等の炭素数１〜１２のア
ルキル基であり、更に好ましくはヘキシル基、オクチル
基、ドデシル基等の炭素数６〜１２のアルキル基であ
る。

【００２２】アルケニル基としては直鎖状又は分岐状の
どちらでもよく、例えばビニル基、プロペニル基、ペン
テニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３ーメチル−３−ブ
テニル基、ノニル基、デセニル基、ゲラニル基等のアル
ケニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、ヘキセニ
ル基、ヘプテニル基、オクテニル基等の炭素数２〜１０
のアルケニル基である。

【００２３】本発明のアトピー性皮膚炎治療剤の有効成
分のうち特に好ましいものとしては、一般式（１）にお
いてＲ₁及びＲ₂がアルキル基でありＲ₃が水素原子であ
る化合物や、Ｒ₁及びＲ₃が水素原子でありＲ₂がアルキ
ル基である化合物や、Ｒ₁及びＲ₃がアシル基でありＲ₂
がアルキル基である化合物等が挙げられる。又一般式
（２）においてＲ₁がアルキル基、Ｒ₂がアルキル基であ
る化合物等が挙げられる。

【００２４】次に本発明の具体的な化合物例を表１〜８
に列挙する。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】

【表３】

【００２８】

【表４】

【００２９】

【表５】

【００３０】

【表６】

【００３１】

【表７】

【００３２】

【表８】

【００３３】また、本発明のベンゾピラン誘導体の生理
学的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。ここで
いう生理学的に許容される塩とは、例えば上記に示され
る化合物のアルカリ付加塩であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アン
モニウム塩等の無毒の塩が挙げられる。

【００３４】本発明の一般式（１）又は（２）で示され
るベンゾピラン誘導体は、本発明者らが先に出願した既
知化合物であり、本発明者らが提案した合成方法により
製造することが出来、詳細はＷＯ９２／１３８５２に記
載してある。製造方法として一例を挙げると、例えば化
合物４９（３，７−ジアセトキシ−４−エトキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン）を製造する場合の概略
は以下の通りである。

【００３５】

【化５】

【００３６】まず、２，４−ジヒドロキシアセトフェノ
ン（ａ）のヒドロキシル基をベンジル基で保護し（ｂ）
とする。次に炭酸ジメチルにより増炭反応を行いケトエ
ステル体（ｃ）とし、更に過酸化ベンゾイルと反応させ
（ｄ）とする。ここでヒドロキシル基の保護基として用
いているベンジル基を水素化分解により脱保護し、酸で
処理する事によりベンゾイルオキシ体（ｅ）となる。こ
のベンゾイルオキシ体（ｅ）を、非水系で金属アルコキ
シドを用いる事によりベンゾイル基の脱離を行い、ベン
ゾピラン誘導体（ｆ）が得られる。次に、ベンゾピラン
誘導体（ｆ）の３位及び７位水酸基のアシル化を行い、
３，７−ジアセトキシ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（ｇ）を得、更に氷冷下、ジアセ
トキシ体（ｇ）を臭化エチルと室温にて反応させ、化合
物４９を合成することが出来る。

【００３７】その他の本発明のベンゾピラン誘導体につ
いても好適な保護基を選択し、適宜これを用いる事によ
り同様にして製造する事ができる。

【００３８】本発明のベンゾピラン誘導体又はその生理
学的に許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚炎
治療剤は、アトピー性皮膚炎によるかゆみや腫れ、発疹
等の不快症状の緩和・抑制のみならず、アトピー性皮膚
炎と同様に細胞性免疫が主に関与するとされている疾
患、例えば、漆、銀杏、金属、薬剤等によるアレルギー
性接触性皮膚炎にも優れた効果を有し、細胞性免疫抑制
剤としてこれらの疾患への適用が可能である。

【００３９】また本発明のベンゾピラン誘導体又はその
生理学的に許容される塩を有効成分とするアトピー性皮
膚炎治療剤は、経口又は非経口投与（例えば静脈内投
与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが
出来、投与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形
態に調製することが出来る。かかる製剤は、その用途に
応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トロ
ーチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁
剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。
これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使
用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング
剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着
色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化する
ことが出来る。

【００４０】前記使用し得る無毒性の添加剤の具体例を
以下に列挙する。まず、賦形剤としては、でんぷん及び
その誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ
等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳
糖、白糖、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩
（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリ
ウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒ
ドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステ
アリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙
げられる。

【００４１】結合剤としては、でんぷん及びその誘導体
（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロー
ス及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、
糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルア
ルコール等が挙げられる。

【００４２】崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体
（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウ
ム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、
寒天等が挙げられる。

【００４３】滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アル
ミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾
燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられ
る。

【００４４】保存剤としては、パラオキシ安息香酸エス
テル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ
トリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリ
ン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナ
トリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベン
ジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾー
ル、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン
酸グリセリン、糖類等が挙げられる。

【００４５】酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸
ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリッ
ト、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイ
ン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、
ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アス
コルビン酸パルミテート、ｄｌ−α−トコフェロール等
が挙げられる。

【００４６】等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸
ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリ
ン、ブドウ糖等が挙げられる。緩衝剤としては、炭酸ナ
トリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリ
ウム等）等が挙げられる。

【００４７】コーティング剤としては、セルロース誘導
体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
ピリジン類（ポリ−２−ビニルピリジン、ポリ−２−ビ
ニル−５−エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジ
エチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレ
ート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が
挙げられる。

【００４８】矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、
乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が
挙げられる。溶解補助剤としては、エチレンジアミン、
ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、
クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニ
ルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エ
ステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジ
ルアルコール等が挙げられる。

【００４９】基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油
（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセ
リン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセ
リン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルア
ルコール、セタノール等）等が挙げられる。

【００５０】分散剤として、アラビアゴム、トラガン
ト、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステア
リン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、
モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等
が挙げられる。

【００５１】最後に安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜
硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げら
れる。また、かかる製剤中における本発明によるベンゾ
ピラン誘導体又はその生理学的に許容される塩の含有量
は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１０
０重量％の濃度で含有している事が望ましい。

【００５２】本発明によるベンゾピラン誘導体及びその
生理学的に許容される塩を含有するアトピー性皮膚炎治
療剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動
物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変
える事が出来るが、一般に有効成分として、経口投与の
場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜３００ｍｇ、
好ましくは、０．０５〜１００ｍｇ、非経口投与の場
合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１００ｍｇ、好
ましくは０．０１〜５０ｍｇ投与する事が好ましい。ま
た、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する事
が出来る。これらは患者の症状の軽重、医師の診断に応
じて適宜変えることが出来る。

【００５３】以下に実施例によって本発明のベンゾピラ
ン誘導体及びその生理学的に許容される塩のアトピー性
皮膚炎治療作用について具体的に説明するが、もとより
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００５４】

【実施例】

【００５５】（実施例１）マウス急性毒性試験本実施例は、本発明によるベンゾピラン誘導体及びその
生理学的に許容される塩の安全性を確認するため行った
ものである。以下に試験方法を説明する。試験方法：マウス用胃ゾンデを用いて化合物１〜６５の
各ベンゾピラン誘導体１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇ
を１群５匹のマウス（ＩＣＲ系雄性体重２０〜２５
ｇ）に強制経口投与した。経口投与後、ケージ内にて７
日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観
察終了時のマウスの生存率より概略の５０％致死量（Ｌ
Ｄ₅₀：ｍｇ／ｋｇ）を推定した。この結果、化合物１〜
６５のＬＤ₅₀は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、本発明
のベンゾピラン誘導体は極めて安全性が高い事が判明し
た。

【００５６】（実施例２）皮膚炎モデルによる薬効試験本発明のベンゾピラン誘導体のアトピー性皮膚炎治療作
用を評価するため、マウス塩化ピクリル誘発接触性皮膚
炎モデルを用いた。本実験モデルは細胞性免疫が関与す
る皮膚炎症反応のモデルである（イムノロジー第１５巻
４０５−４１６頁１９６８年；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，
Ｖｏｌ．１５，Ｐ．４０５−４１６，１９６８）。以下
にその試験方法を説明する。試験方法：マウスの腹部を刈毛し、その翌日に７％（ｗ
／ｖ）塩化ピクリル−アセトン溶液０．１ｍｌを塗布し
感作した。感作７日後、１％（ｗ／ｖ）塩化ピクリル−
オリーブ油溶液を５μｌづつ左側耳介皮膚の両面に塗布
し反応を惹き起こした。反応惹起前及び反応惹起２４時
間後の左耳の厚さを測定し、式（１）に従って耳介膨張
率（％）を求めた。尚、被験薬物は０．５％カルボキシ
メチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）に懸濁し、
反応惹起１時間前及び１６時間後の２回、１００ｍｇ／
１０ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した。溶媒対照群として
本発明化合物の代わりに０．５％ＣＭＣＮａのみを投与
した群、及び陽性対照群としてプレドニゾロン１０ｍｇ
／ｋｇを経口投与した群を設けた。本実施例の結果は、
溶媒対照群に対する抑制率（％）を式（２）により算出
し表９、１０に示した。

【００５７】

【数１】（式１）耳介膨張率（％）＝〔（反応惹起２４時間後の左耳の厚
さ−反応惹起前の左耳の厚さ）／反応惹起前の左耳の厚
さ〕ｘ１００

【００５８】

【数２】（式２）抑制率（％）＝〔（溶媒対照群の耳介膨張率−被験薬物
群の耳介膨張率）／溶媒対照群の耳介膨張率〕ｘ１００

【００５９】

【表９】

【００６０】

【表１０】

【００６１】本実施例による反応惹起により溶媒群では
有意な左側耳介の膨張が認められた。これに対し、本発
明のベンゾピラン誘導体は約２０〜５０％の耳介膨張抑
制効果を示し、ステロイドホルモンのプレドニゾロン
（抑制率＝６５．７％；ＬＤ₅₀＝２２３ｍｇ／ｋｇ（ラ
ット皮下投与））とほぼ同等の活性を有する事が判明し
た。

【００６２】（比較例）皮膚炎モデルによる薬効試験本発明のベンゾピラン誘導体の特異性を確認するため、
本発明のベンゾピラン誘導体の類似化合物である、ＷＯ
９２／１３８５２記載の比較化合物の細胞性免疫抑制作
用を実施例２と同様の皮膚炎モデルにより検討した。比
較化合物を表１１に、試験結果を表１２に示す。本比較
例より、ベンゾピラン誘導体の５位又は８位に置換基を
有する化合物は、本発明化合物のように７位に置換基を
有する化合物よりも、細胞性免疫抑制作用が劣ることが
わかる。

【００６３】

【表１１】

【００６４】

【表１２】上記実施例１、２及び比較例１より、本発明のベンゾピ
ラン誘導体が特に低毒性で且つ高い治療効果を有する極
めて有用なアトピー性皮膚炎治療剤であると判明した。

【００６５】以下に本発明のベンゾピラン誘導体を活性
成分とした製剤例を示す。乳鉢で、化合物３の結晶を粉砕し、それに乳糖を添加
し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、５％散剤とし
た。

【００６６】乳鉢内で、化合物３４を等量のでんぷんと混合粉砕し
た。これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別に
ゼラチン３０ｍｇに精製水１ｍｌを加えて、加熱溶解
し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール１ｍｌを加
え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼラ
チン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒した。

【００６７】乳鉢内で上記配合の２０倍量の化合物を用いて５ｍｇ錠
剤の製造をした。すなわち、１００ｍｇの化合物５１の
結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合す
る。１０％でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し、
造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウ
ムを混合し、常法により打錠した。

【００６８】（実施例６）（２０ｍｇ錠）化合物５４２０ｍｇ６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖７５ｍｇステアリン酸タルク２ｍｇバレイショデンプン３ｍｇ ─────────────────────────── １００ｍｇ／錠上記記載の１０倍量を用いて、２０ｍｇ錠剤を製造し
た。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを適
量のエタノールに溶解し、これに乳糖９４ｇを添加して
練合した。少し乾燥した後、６０号ふるいにて整粒し、
６％ヒドロキシプロピルセルロース乳糖とした。またス
テアリン酸マグネシウムとタルクを１：４の割合で混合
しステアリン酸タルクとした。化合物５４、６％ヒドロ
キシプロピルセルロース乳糖、ステアリン酸タルク、バ
レイショデンプンをよく混合し、常法により打錠した。

【００６９】（実施例７）（２５ｍｇ錠）化合物１２２５ｍｇ乳糖１２２ｍｇカルボキシメチルスターチ５０ｍｇタルク２ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ ────────────────────────── ２００ｍｇ／錠乳鉢内で上記化合物の各々１０倍量を用いて２５ｍｇ錠
剤を製造した。すなわち、乳鉢内で２５０ｍｇの化合物
１２の結晶を粉砕し、それに乳糖を加えながら充分混合
する。カルボキシメチルスターチに適量の精製水を加
え、上記の混合物に添加練合し、造粒する。乾燥後、タ
ルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法によ
り打錠した。

【００７０】実施例４と同様の方法で顆粒を製造し、該顆粒１００ｍ
ｇづつをカプセルに充填した。

【００７１】（実施例９）（０．１％注射剤）化合物３１１０ｍｇポリエチレングリコール４００３ｍｌポリソルベート８００．０１ｍｌ注射用蒸留水全量が１０ｍｌとなるように加えた ───────────────────────────────── １０ｍｌポリエチレングリコール４００とポリソルベート８０の
混合液に化合物２３を溶解し、これに注射用蒸留水を徐
々に加え全量を１０ｍｌとし、無菌的にアンプルに充填
した。

【００７２】

【発明の効果】優れたアトピー性皮膚炎治療作用を有
し、且つ安全性の高いアトピー性皮膚炎治療剤を提供で
きる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中Ｒ₁は水素原子、アシル基、アルキル基、又はア
ルケニル基を、Ｒ₂は水素原子、アルキル基、又はアル
ケニル基を、Ｒ₃は水素原子又はアシル基を示す）で表
されるベンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容され
る塩を有効成分とするアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項２】Ｒ₂が水素原子、炭素数１〜１２のアル
キル基、又は炭素数２〜１０のアルケニル基である請求
項１記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項３】Ｒ₁が水素原子又はアシル基である請求
項２記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項４】Ｒ₃が水素原子である請求項３記載のア
トピー性皮膚炎治療剤。
【請求項５】Ｒ₁及びＲ₃が水素原子であり、Ｒ₂が炭
素数１〜１２のアルキル基である請求項４記載のアトピ
ー性皮膚炎治療剤。
【請求項６】Ｒ₃がアシル基である請求項３記載のア
トピー性皮膚炎治療剤。
【請求項７】Ｒ₁及びＲ₃がアシル基であり、Ｒ₂が炭
素数１〜１２のアルキル基である請求項６記載のアトピ
ー性皮膚炎治療剤。
【請求項８】Ｒ₂が炭素数６〜１２のアルキル基であ
る請求項５又は７記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項９】Ｒ₁が炭素数１〜１２のアルキル基又は
炭素数２〜１２のアルケニル基である請求項２記載のア
トピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１０】Ｒ₃が水素原子である請求項９記載の
アトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１１】Ｒ₁が炭素数１〜１２のアルキル基で
あり、Ｒ₂が炭素数１〜１２のアルキル基である請求項
１０記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１２】Ｒ₃がアシル基である請求項９記載の
アトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１３】Ｒ₂が炭素数４〜１２のアルキル基で
ある請求項１１記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１４】Ｒ₁が水素原子、炭素数２〜７のアシ
ル基、炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数２〜１
２のアルケニル基であり、Ｒ₂が水素原子、炭素数１〜
１２のアルキル基、又は炭素数２〜１２のアルケニル基
であり、Ｒ３が水素原子又は炭素数２〜７のアシル基で
ある請求項１記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１５】Ｒ₂が炭素数１〜１２のアルキル基で
ある請求項１又は１４記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１６】Ｒ₁のアシル基が炭素数２〜７のアシ
ル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載のアトピ
ー性皮膚炎治療剤。
【請求項１７】Ｒ₃のアシル基が炭素数２〜７のアシ
ル基である請求項１、２、３、６、１２のいずれか１項
に記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１８】一般式（２）【化２】（式中Ｒ₁はアシル基、アルキル基又はアルケニル基、
Ｒ₂はアルキル基又はアルケニル基を示す）で表せるベ
ンゾピラン誘導体及びその生理学的に許容される塩を有
効成分とするアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項１９】Ｒ₂が炭素数１〜１２のアルキル基で
ある請求項１８記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項２０】Ｒ₁が炭素数１〜１０のアルキル基で
ある請求項１９記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項２１】Ｒ₁が炭素数２〜１０のアルケニル基
である請求項１９記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項２２】Ｒ₁がアシル基である請求項１９記載
のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項２３】Ｒ₂が炭素数２〜１２のアルケニル基
である請求項１８記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項２４】Ｒ₁が炭素数１〜１０のアルキル基で
ある請求項２３記載のアトピー性皮膚炎治療剤。
【請求項２５】Ｒ₁が炭素数２〜１０のアルケニル基
である請求項２３記載のアトピー性皮膚炎治療剤
【請求項２６】Ｒ₁がアシル基である請求項２３記載
のアトピー性皮膚炎治療剤。