CH660359A5 - Esteri dell'epinina, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents

Esteri dell'epinina, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono. Download PDF

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CH660359A5
CH660359A5 CH4039/83A CH403983A CH660359A5 CH 660359 A5 CH660359 A5 CH 660359A5 CH 4039/83 A CH4039/83 A CH 4039/83A CH 403983 A CH403983 A CH 403983A CH 660359 A5 CH660359 A5 CH 660359A5
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Description

45 La presente invenzione riguarda esteri dell'epinina e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Questi esteri sono prodotti di formula I
R-COO
CH-CH -NH-CH 2 2 3
(I)
55 dove
R è un radicale cicloalchilico, arilico eventualmente sostituito, arilalchilico eventualmente sostituito, eterociclico eventualmente sostituito, ad esclusione del radicale piridinico, od il radicale 2-fenil-etenile od un gruppo di formula
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dove
R3 è un radicale alchilico oppure un gruppo di formula
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R,R2N-
in cui
Ri ed R2, uguali o differenti fra loro, sono H, alchile, op
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pure insieme all'atomo di N, formano un anello eterociclico a 5 o 6 atomi, e loro sali con acidi organici e inorganici farmaceuticamente accettabili.
I prodotti di formula I ed i sali farmaceuticamente accettabili dei prodotti di formula I sono dotati di attività utile nella terapia di disfunzioni cardiovascolari, anche quando somministrati per os.
Un altro oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche per la terapia di disfunzioni cardiovascolari contenenti almeno un prodotto di formula I od un suo sale farmaceuticamente accettabile insieme a uno o più eccipienti farmaceuticamente compatibili.
La presente invenzione riguarda inoltre il procedimento per preparare i prodotti di formula I
R-COO
CH -CH -NK-CH
R-COO
od un sale del prodotto di formula I con gli acidi organici od inorganici farmaceuticamente accettabili. Questo procedimento è caratterizzato dal fatto che l'epinina od un sale di epinina od un derivato di epinina N-protetta con un gruppo protettore viene fatta reagire con un acido di formula II
RCOOH (II)
in presenza di un agente condensante, o con un derivato reattivo di acido di formula II, e che un gruppo protettore eventualmente presente è allontanato dopo aver completato l'esterificazione ed il prodotto di formula I od un sale del prodotto di formula I con gli acidi organici od inorganici farmaceuticamente accettabili è isolato.
Un derivato reattivo dell'acido di formula II è ad esempio alogenuro, una anidride od un estere attivato. L'indesiderata contemporanea acilazione del gruppo aminico presente nella molecola dell'epinina può essere evitata operando in ambiente fortemente acido così che il gruppo aminico sia completamente protonato.
Acidi adatti a questo scopo sono sia gli acidi minerali, quale un acido alogenidrico, che gli acidi organici, quali l'acido tri-fluoroacetico, metansulfonico o un eccesso dello stesso acido che è usato come agente esterificante.
Alternativamente l'indesiderata acilazione del gruppo aminico può essere evitata mediante un opportuno gruppo protettore, quale ad esempio il gruppo carbobenzilossi, che possa essere facilmente allontanato dopo aver completato l'esterificazione degli ossidrilici fendici.
Quando l'esterificazione dell'epinina viene effettuata mediante l'uso dell'acido RCOOH, in presenza di agenti condensanti quali ad esempio la dicicloesilcarbodiimmide, si opera a temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Se si utilizza un opportuno eccesso di acido RCOOH esso fungerà contemporaneamente anche da diluente e da protonante del gruppo amminico.
Come agente esterificante si può utilizzare anche un alogenuro dell'acido RCOOH, preferibilmente un cloruro o un bromuro, operando a temperature comprese tra -15°C e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione. Per favorire la reazione si può operare alla presenza di sostanze che catturino l'acido alogenidrico che si forma, quali ad esempio carbonati e bicarbonati alcalino e alcalino terrosi o basi organiche come la piridina, dimetilammina, trietilammina, dimetilammino piridi-na; evidentemente le basi non saranno impiegate quando si sia scelto di operare in ambiente acido per protonare il gruppo amminico dell'epinina, ma soltanto quando si sia scelto di operare con il gruppo amminico dell'epinina protetto con un opportuno gruppo protettore; le basi organiche volatili e in particolare la piridina, possono anche essere usate in eccesso e svolgere funzione di solvente.
Altri agenti esterificanti che possono essere utilizzati nel corso del procedimento di cui al presente trovato sono le anidridi semplici e miste dell'aciso RCOOH o i suoi esteri attivati.
L'esterificazione in questo caso viene preferibilmente condotta a temperature comprese tra -15°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
La reazione di esterificazione con uno qualsiasi dei suddetti agenti esterificanti (alogenuro dell'acido, anidride, estere) può essere condotta in un diluente organico inerte, quale un idrocarburo, in particolare un idrocarburo alogenato come il cloruro di metilene, un etere aciclico o ciclico, quali etere etilico, te-traidrofurano, diossano, un estere, quale l'acetato di etile, un'amide, quale la dimetilformamide.
Un ulteriore oggetto del presente trovato sono i sali dei composti di formula I con acidi organici o inorganici farmaceuticamente accettabili, quali ad esempio acido metansolfonico, citrico o tartarico .
Tests in vivo e in vitro nell'animale hanno dimostrato che i nuovi composti di formula I e il loro sali sono stati dotati di attività diuretica, di attività vasodilatatrice selettiva di distretti circolatori vitali quali le arterie renali, mesenteriche, coronariche e di attività inotropa positiva. Essi sono pertanto utili nella terapia dello scompenso cardiaco, della insufficienza renale, della ipertensione, di sindromi patologiche caratterizzate da ritenzione idrica e salina o di sindromi patologiche caratteristiche della insufficiente perfusione di organi vitali.
Tali composti sono attivi anche quando somministrati per via orale. Tests preliminari hanno confermato tali attività anche nell'uomo.
Sono infine oggetto del presente trovato le composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo i composti di formula I o i loro sali farmaceuticamente accettabili, unitamente ad eccipienti farmaceutici, organici od inorganici, solidi o liquidi.
Le forme farmaceutiche finite possono essere solide, quali ad esempio compresse, confetti, capsule, polveri, granulari, supposte, candelette, o liquide quali ad esempio soluzioni, sospensioni, emulsioni, o semi-solide, quali creme, pomate, unguenti.
Esse possono essere anche preparate in modo tale che la cessione del farmaco dopo la somministrazione sia protratta nel tempo.
Oltre agli eccipienti esse possono contenere agenti conservanti, stabilizzanti, umettanti, emulsionanti, sali per regolare la pressione osmotica, tamponi, coloranti, aromatizzanti.
Esse possono essere preparate secondo metodi noti e possono inoltre contenere altri principi terapeutici.
I seguenti esempi sono dati allo scopo di illustrare il presente trovato, ma non sono in alcun modo limitativi.
Esempio 1
Una soluzione di 11,1 g (76 mmoli) di cloruro dell'acido ci-cloesancarbossilico e di 4,4 g (21,6 mmoli) di epinina cloridrato in 30 mi di acido trifluoroacetico è mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore.
Dopo evaporazione, il residuo è ripreso con cloruro di metilene, lavato con NaHCÛ3 1M, seccato su Na2SO<t, filtrato ed evaporato.
II residuo, sciolto in acetato d'etile, è trattato con eccesso di una soluzione di HCl in etere etilico.
Si evapora a secco e si cristallizza da acetato d'etile/etanolo, ottenendo la 3,4-O-dicicloesancarbossil-epinina cloridrato (p.f. 138-140°C; resa 79%).
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Esempio 2
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equiva-mente di cloruro dell'acido ciclopentancarbossilico, si ottiene la 3,4-O-diciclopentancarbossiI-epinina cloridrato (p.f. 147-149°C da acetato d'etile).
Esempio 3
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di cloruro dell'acido ciclobutancarbossilico, si ottiene la 3,4--O-diciclobutancarbossil-epinina cloridrato (p.f. 160-162°C da acetato d'etile/etanolo).
Esempio 4
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di cloruro dell'acido ciclopropancarbossilico, si ottiene la 3,4-O-diciclopropancarbossil-epinina cloridrato (p.f. 165-167°C da acetato d'etile/etanolo).
Esempio 5
Operando come descritto nell'esempio 1, ma mantenendo la temperatura a 80°C per 15 ore e sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di benzoil cloruro, si ottiene la 3,4-O-dibenzoil-epinina cloridrato (p.f. 156 a 158°C da acetato d'etile/etanolo).
Esempio 6
Operando come descritto nell'esempio 1, ma mantenendo la temperatura a 70°C per un'ora e sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di p-metossi-benzoil cloruro, si ottiene la 3,4-O-di-p-metossibenzoil-epinina cloridrato (p.f. 154-156°C da acetato d'etile/etanolo).
Esempio 7
Operando come descritto nell'esempio 1, ma mantenendo la temperatura a 80°C per due ore e sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di p-toluil cloruro, si ottiene la 3,4-O-di-p-toluil-epinina cloridrato (p.f. 178-180°C da acetato d'etile/etanolo).
Esempio 8
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di fenilacetil cloruro, si ottiene la 3,4-0-di-(fenilacetil)-epi-nina cloridrato (p.f. 187-189°C da acetato d'etile).
Esempio 9
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di cinnamoil cloruro, si ottiene la 3,4-O-di-cinnamoil-epinina cloridrato (p.f. 125-127°C da acetato d'etile).
Esempio 10
Operando come descritto nell'esempio 1, ma diminuendo il tempo di reazione a 3 ore e sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di 3-fenilpropio-nil cloruro, is ottiene la 3,4-0-di-(3-fenilpropionil)-epinina cloridrato (p.f. 110-112°C da acetato d'etile).
Esempio 11
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di 4-fenilbutirril cloruro, si ottiene la 3,4-0-di-(4-fenilbu-tirril)-epinina cloridrato (p.f. 113-115°C da acetato d'etile).
Esempio 12
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di 2-fenilisobutirril cloruro, si ottiene la 3,4-0-di-(2-fenil-isobutirril)-epinina cloridrato (p.f. 94-96°C da acetato d'etile).
Esempio 13
Operando come descritto nell'esempio 1, ma sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di 2-benzilisobutirril cloruro, si ottiene la 3,4-0-di-(2--benzilisobutirril)-epinina cloridrato (p.f. 194-196°C da acetato d'etile).
Esempio 14
Operando come descritto nell'esempio 1, ma aumentando il tempo di reazione a 5 ore e sostituendo al cloruro dell'acido cicloesancarbossilico una quantità equivalente di cloruro dell'acido alfa-tiofencarbossilico, si ottiene la 3,4-0-di-(alfa--tiofencarbossil)-epinina cloridrato (p.f. 142-144°C da acetato d'etile/etanolo).
Esempio 15
Una soluzione di 12 g (39,8 mmoli) di N-carbobenzossi--epinina e di 16 g (148 mmoli) di dimetil-carbamoil cloruro in 200 mi di piridina sono mantenuti a 80°C per 12 ore.
Si evapora a secco, si riprende con CH2CI2, si lava con H2O, HCl IN e poi con NaHCOa IN e ancora con H2O fino a neutralità, si secca su Na2S04, si filtra, si evapora.
Si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con CH2CI2; si separa la 3,4-0-di-(dimetilcarbamoil)--N-carbobenzossi-epinina (resa 37%) in forma oleosa cromatograficamente pura (cromatografia su strato sottile di gel di silice, solvente: C^Ch/acetato di etile = 45/5; rivelazione con I2; spettro di massa: M+ a 443 m/e).
Esempio 16
Operando come descritto nell'esempio 15, ma sostituendo al dimetil-carbamoil-cloruro una quantità equivalente di dietil--carbamoil-cloruro, si ottiene la 3,4-0-di-(dietilcarbamoil)-N-carbobenzossi epinina in forma oleosa cromatograficamente pura (cromatografia su strato sottile di gel di silice; solvente: CH2CI2/acetato d'etile = 95/5; rivelazione con I2; spettro di massa: M+ a 499 m/e).
Esempio 17
3,5 g (7,8 mmoli) di 3,4-0-di-(dimetilcarbamoil)-N-carbo-benzossi-epinina, ottenuta come descritto nell'esempio 15, sono idrogenati a pressione atmosferica, a temperatura ambiente, in un'ora in presenza di 1 g di Pd su carbone al 10% in 100 mi di acido acetico.
Dopo filtrazione ed evaporazione il residuo è isolato e purificato come descritto nell'esempio 1.
Si ottiene la 3,4-0-di-(dimetilcarbamoil)-epinina cloridrato (p.f. 135-137°C da acetato d'etile; resa 55%).
Esempio 18
Operando come descritto nell'esmpio 17, ma sostituendo alla 3,4-0-di-(dimetilcarbamoil)-N-carbobenzossi-epinina, una quantità equivalente di 3,4-0-di-(dietilcarbamoil)-N-carbo-benzossi-epinina ottenuta come descritto nell'esempio 16, si ottiene la 3,4-0-di-(dietilcarbamoil)-epinina in forma oleosa cromatograficamente pura (cromatografia su strato sottile di gel di silice; solvente: H20/acido acetico/butanolo/acetone/toluene = 1/1/1/1/1; rivelazione I2; spettro di massa M+ a 365 m/e).
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Claims (9)

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  2. 2. Procedimento per preparare un prodotto di formula I secondo la rivendicazione 1 od un suo sale con acidi organici od inorganici farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che l'epinina od un suo sale od un suo derivato N-protetto con un gruppo protettore viene fatta reagire con un acido di formula II
    RCOOH
    (II)
    10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che l'agente condensante è la dicicloesilcarbodiim-mide.
    11. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizza-
    2
    RIVENDICAZIONI 1. Prodotti di formula I
    R-COO-y^N-CH -CH -NH-CH
    R-COO'
    dove
    R è un radicale cicloalchilico, arilico eventualmente sostituito, arilalchilico eventualmente sostituito, eterociclico eventualmente sostituito, ad esclusione del radicale piridinico, od il radicale 2-fenil-etenile od un gruppo di formula
    OR3
    dove
    R3 è un radicale alchilico oppure un gruppo di formula
    R1R2N-
    in cui
    Ri ed R2, uguali o differenti fra loro, sono H, alchile, oppure insieme all'atomo di N, formano un anello eterociclico a 5 o 6 atomi, e loro sali con acidi organici e inorganici farmaceuticamente accettabili.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che l'epinina è protetta con un agente protonante o con un gruppo protettore che sostituisce gli atomi d'idrogeno del gruppo amminico.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che l'agente protonante è un acido organico od inorganico.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che l'agente protonante è scelto dal gruppo comprendente l'acido cloridrico, l'acido metansulfonico e l'acido triflu-oroacetico.
    5 to dal fatto che il derivato reattivo dell'acido di formula
    RCOOH, dove R ha il significato visto più sopra, è un alogenu-ro, un anidride od un estere.
    12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di un
    10 diluente ed ad una temperatura compresa fra -15°C e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione.
    13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che il diluente è scelto dal gruppo comprendente il cloruro di metilene, l'etere etilico, il tetraidrofurano, il dios-
    15 sano, l'acetato d'etile e la dimetilformammide.
    14. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che l'epinina N-protetta viene fatta reagire con il cloruro di un acido di formula RCOOH, dove R ha il significato visto più sopra, in presenza di un agente che cattura l'acido
    20 cloridrico.
    15. Procedimento secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che l'agente che cattura l'acido cloridrico è una base organica o inorganica.
    16. Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratteriz-
    25 zato dal fatto che la base inorganica è un carbonato o un bicarbonato alcalino o alcalino-terroso.
    17. Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che la base organica è la dimetilammina o la piri-dina.
    30 18. Composizioni farmaceutiche per la terapia di disfunzioni cardiovascolari contenenti almeno un prodotto di formula I
    in presenza di un agente condensante, o con un derivato reattivo di un acido di formula II, e che il gruppo protettore eventualmente presente è allontanato dopo aver completato l'esterificazione e si isola il prodotto di formula I od un sale del prodotto di formula I con acidi organici od inorganici farmaceuticamente accettabili.
  6. 6. Procedimento secondo ciascuna delle precedenti rivendicazioni 4 e 5, caratterizzato dal fatto che l'agente protonante è l'acido di formula RCOOH dove R ha il significato visto più sopra.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che il gruppo protettore è il gruppo carbobenzilossi.
  8. 8. Procedimento secondo ciascuna delle precedenti rivendicazioni 3 e 7, caratterizzato dal fatto che il gruppo carbobenzilossi viene rimosso per idrogenazione dopo che l'esterificazione è completa.
  9. 9. Procedimento secondo ciascuna delle precedenti rivendicazioni 2, 7 ed 8, caratterizzato dal fatto che la reazione dell'epinina N-protetta con l'acido di formula RCOOH, dove R ha il significato visto più sopra, è effettuata in presenza di un agente condensante e di un diluente ad una temperatura compresa fra 0°C e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione.
    R-C00-j^X~CH2-C112-N1Ì-CH3 R-COO
    (I)
    secondo la rivendicazione l od un suo sale farmaceuticamente 40 accettabile insieme a uno o più eccipienti farmaceuticamente compatibili.
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