JPS5946250A - エピニンエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエピニンの新規エステルならびにその製薬上許
容しうる塩に関するものである。

本発明の化合物は経口投与時にも、心臓血管疾患治療に
有効である。本発明はまたかかる新規化合物の製法なら
びに該化合物を含む医薬組成物にも関する。

さらに詳しくは、本発明の新規エステルは下記式で表わ
される。

式中Ｒは炭素数３〜６のシクロアルキル；炭素数６〜１
５の、置換基を有しまたは有せざるアリール；炭素数３
〜１２の、置換基を有しまたは有せざる複素環式基；Ｏ
Ｒ３あるいはＮＲ１Ｒ２を表わし、Ｒ３は炭素数１〜６
のアルキルで、Ｒ１とＲ２は同一あるいは異なる基でＨ
あるいは炭素数１〜６のアルキルを表わし、あるいはそ
れらが結合しているＮ原子とで５〜６員の複素環を作り
、但しその際Ｒがピリジン環である場合を除くものとす
る。

本発明の化合物は、所望により適当な保護基でＮ保護さ
れうるエピニンと、式ＲＣＯＯＨ（Ｒは前述の通り）の
酸とを縮合剤の存在下に反応させるか、酸の反応性誘導
体例えばハライド、酸無水物あるいは活性化エステルと
反応させることにより製造せられる。

エピニン部分に存在するアミノ基の望ましからざる同時
的アシル化は、反応を強酸性媒体中で実施し、アミノ基
が完全にプロトン化されるようにすることにより回避せ
られる。

好適な酸はハロゲン化水素の如きおよびトリフルオロ酢
酸およびメタンスルホン酸の如き有機酸あるいはエピニ
ンのエステル化に用いられるものと同じ酸の過剰量であ
る。

あるいはまた、アミノ基の望ましからざるアシル化は、
フェノールヒドロキシ基のエステル化が完了した時容易
に離脱せられる適当な保護基例えばカルボベンジルオキ
シ基により回避せられる。

縮合剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
にＲＣＯＯＨなる酸を用いエステル化が行なわれる場合
、反応は０℃乃至反応混合物の還流温度の間の温度で実
施せられる。適当に過剰量の酸ＲＣＯＯＨが用いられる
場合、それはまた稀釈剤として、またアミノ基のプロト
ン化剤としても作用する。

エステル化剤として、酸ＲＣＯＯＨのハライドも用いる
ことができ、好ましくはクロライド、ブロマイドで、−
１５℃乃至反応混合物の沸点で反応せしめられる。この
反応は生成するハロゲン化水素と結合する適当な塩基性
化合物例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属カル
ボネートおよびビカルボネートあるいはピリジン、ジメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ンの如き有機塩基を加えることにより促進される。エピ
ニンアミノ基のプロトン化が酸性媒体中で行なわれる場
合には明らかに塩基は添加されず、エピニンアミノ基が
適当な保護基で保護される場合にのみピリジンの如き揮
発性有機塩基が過剰に用いられ、その際それらは溶剤と
しても作用する。

本発明に従い用いられる他のエステル化剤は酸ＲＣＯＯ
Ｈの酸無水物、混合酸無水物あるいは活性化エステルで
ある。

この場合エステル化は好ましくは−１５℃乃至反応混合
物の還流温度で実施せられる。上記薬剤（酸ハライド、
無水物、エステル）を用いてのエステル化は不活性有機
溶剤例えば炭化水素、より詳しくはハロゲン化炭化水素
例えばメチレンクロライド、非環式あるいは環式エーテ
ル例えばエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジ
オキサン、エステル例えばエチルアセテート、あるいは
アミド例えばジメチルホルムアミド中で実施せられる。

本発明のさらに別の目的は式Ｉで表わされる化合物の、
有機あるいは無機の製薬上許容しうる酸例えばメタンス
ルホン酸、クエン酸、酒石酸による塩を提供するにある
。試験管内試験および動物試験で、式（Ｉ）の新規化合
物ならびにその塩が利尿作用、生体循環系で腎臓、腸間
膜、心冠状動脈等に対する選択的な血管拡張作用および
陽性変力作用を示すことが見出された。従ってこれらは
心臓代償不全、腎不全、高血圧、水および塩水停滞で特
徴づけられる異常症候群、生体器官の灌注不全で特徴づ
けられる異常症候群の治療に有用である。

本発明化合物はまた経口投与でも有効である。

本発明の別の目的は有効成分として式（Ｉ）の化合物お
よびその製薬的に許容しうる塩と、製薬的に許容しうる
有機あるいは無機の、固体あるいは液体キャリヤーを含
む医薬組成物を提供するにある。

この医薬組成物は固形例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、
粉末、顆粒、座薬、キャンドルあるいは液状例えば溶液
、懸濁液、乳液、あるいは半固形例えばクリーム、軟膏
の形態をとりうる。

それらはまた薬剤の放出が投与後長期にわたるよう調剤
することもできる。

それらには通常のキャリヤーを含むことができ、補助剤
例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節
用塩、バッファー、染料あるいは芳香剤などを含有せし
めうる。それらは公知方法で調製でき、さらに他の治療
薬を加えることもできる。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１ １１．１ｇ（７６ミリモル）のシクロヘキサンカルボン
酸クロライドと４．４ｇ（２１．６ミリモル）のエピニ
ン塩酸塩をトリフルオロ酢酸３０ｍｌにとかした溶液を
室温で４時間攪拌した。

蒸発後、残渣をメチレンクロライドで処理し、１Ｍ　Ｎ
ａＨＣＯ３で洗い、Ｎｓ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、
蒸発させた。残渣をエチルアセテートにとかし、ＨＣＬ
のエチルエーテル液過剰量で処理した。

混液を蒸発乾固させ、残渣をエチルエチルアセテート／
エタノールから結晶化させ、３，４−ｏ−ジシクロヘキ
サンカルボキシル−エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１３８〜
１４０℃、収率７９％）を得た。

実施例２ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量のシクロペンタンカルボン酸ク
ロライドを用い、３，４−ｏ−ジシクロペンタンカルボ
キシル−エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃、
エチルアセテートから）を得た。

実施例３ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量のシクロブタンカルボン酸クロ
ライドを用い、３，４−ｏ−ジシクロブタンカルボキシ
ル−エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃、エチ
ルアセテート／エタノールから）を得た。

実施例４ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量のシクロプロパンカルボン酸ク
ロライドを用い、３，４−ｏ−ジシクロプロパンカルボ
キシル−エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１６５〜１６７℃、
エチルアセテート／エタノールから）を得た。

実施例５ 実施例１と同様方法で、但し８０℃での温度を１５時間
保ち、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを当量のベ
ンゾイルクロライドで置換し、３，４−ｏ−ジベンゾイ
ルエピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１５６〜１５８℃、エチル
アセテート／エタノールから）を得た。

実施例６ 実施例１と同様方法で、但し７０℃の温度を１時間保ち
、シクロヘキサンカルボン酸クロライドの代りに当量の
ｐ−メトキシベンゾイルクロライドを用い、３，４−ｏ
−ジ−ｐ−メトキシベンゾイル−エピニン塩酸塩（ｍ．
ｐ．１５４〜１５６℃、エチルアセテート／エタノール
から）を得た。

実施例７ 実施例１と同様方法で、但し８０℃の温度を２時間保ち
、シクロヘキサンカルボン酸クロライドの代りに当量の
ｐ−トルエンカルボン酸クロライドを用い、３．４−ｏ
−ジ−ｐ−トリル−エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１７８〜
１８０℃、エチルアセテート／エタノールから）を得た
。

実施例８ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量のフェニルアセチルクロライド
を用い、３，４−ｏ−ジ−（フェニルアセチル）エピニ
ン塩酸塩（ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃、エチルアセテー
トから）を得た。

実施例９ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量のシンナモイルクロライドを用
い、３，４−ｏ−ジ−シンナモイル−エピニン塩酸塩（
ｍ．ｐ．１２５〜１２７℃、エチルアセテートから）を
得た。

実施例１０ 実施例１と同様方法で、但し反応時間を３時間とし、シ
クロヘキサンカルボン酸クロライドの代りに当量の３−
フェニルプロピオニルクロライドを用い、３，４−ｏ−
ジ−（３−フェニルプロピオニル）−エピニン塩酸塩（
ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃、エチルアセテートから）を
得た。

実施例１１ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量の４−フェニルブチリルクロラ
イドを用い、３，４−ｏ−ジ−（４−フェニルブチリル
）−エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１１３〜１１５℃、エチ
ルアセテートから）を得た。

実施例１２ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量の２−フェニルイソブチリルク
ロライドを用い、３，４−ｏ−ジ−（２−フェニルイソ
ブチリル）−エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．９４〜９６℃、
エチルアセテートから）を得た。

実施例１３ 実施例１と同様方法で、但しシクロヘキサンカルボン酸
クロライドの代りに当量の２−ベンジルイソブチリルク
ロライドを用い、３、４−〇−ジ−（２−ベンジルイソ
ブチリル）一エピニン塩酸塩（ｍ．ｐ．１９４〜１９６
゜Ｃ、エチルアセテートから）を得た。

実施例１５ 実施例１と同様方法で、但し反応時間を５時間にし、シ
クロヘキサンカルボン酸クロライドの代りに当量のα−
チオフェンカルボン酸クロライドを用い、３、４−ｏ−
ジー（αチオフェンカルボキシル）一エピニン塩酸塩（
ｍ．ｐ．１４２〜１４４℃、エチルアセテート／エタノ
ールから）を得た。

実施例１　５ １２ｇ（３９．８ミリモル）のＮ一カルボベンゾキシー
エピニンと１６ｇ（１４８　ミリモル）のジメチルーカ
ルバモイルクロライドをピリジン２００ｍｌにとかした
溶液を８ｏ℃に１２時間保った。

混合液を蒸発乾固させ、残渣をＣＩ１２Ｃ＋２、で処理
し、水洗し，Ｉ　Ｎ　ＩＩ　Ｃ　Ｉ　で洗い、次に　Ｉ
Ｎ　ＮａＨＣＯ３で洗い、再び水で中性になるまで洗っ
た。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発さ
せた。

シリカゲルカラムによるクロマトグラフ法（溶離液ＣＨ
２　Ｃ　Ｌ　２　）　で精製し、クロマトグラフ的に純
粋な油状物の形で３、４−ｏ−　ジー（ジメヂルカルバ
モイル）−Ｎ一カルボベンゾキシーエピニンを得た。収
率３７％　（シリカゲルでの薄層クロマトグラフ、溶剤
：ＣＨ２Ｃｌ２／エチルアセテート＝４５／５　；　Ｊ
２で検出；マススペクトル：　４　３３　ｍ　／　ｅに
Ｈ５）実施例１６ 実施例１５と同様方法で，但しジメチルカルバモイルク
ロライドの代りに当量のジエチルカルバモイルクロライ
ドを用い、３，４　−　Ｏ−ジー（ジエチルカルバモイ
ル）　−　Ｎ−カルボベンゾキシーエピニンをクロマト
グラフ的に純粋（シリカゲルでの薄層クロマトグラフィ
；溶剤：　ＣＨ２Ｃｌ２　／エチルアセテート＝９５／
５；　Ｊ２で検出；マススペクトル：４９９ｍ／ｅに＋
＋１）な油状物の形で得た。

実施例１７ 実施例１５で得た３，４−ｏ−ジ−（ジメチルカルバモ
イル−Ｎ一カルボベンゾキシ−エピニン３．５ｇ（７．
８ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中、１０％パラジウム炭
１ｇの存在下に１時間室温で大気圧下に水素添加した。

ろ過、蒸発後、残渣をとり実施例１の如く精製した。

３．　４　−　ｏ一ジー（ジメザルカルバモイル）−エ
ピニン塩酸塩（ｍ．ｐ１３５〜１３７゜Ｃ、エチルアセ
テートから　；　収率５５％）が得られた。

実旋回１８ 実施例１７と同様方法で、但し３，　４　−　ｏ−ジ−
（ジメチルカルバモイル）一Ｎ一カルボベンゾキシエピ
ニンの代りに、当量の、実施例１６で得られた３，４　
　ｏ−ジー（ジエチルカルバモイル）一Ｎ一カルボベン
ゾキシ−エピニンを用い、クロマトグラフ的に純粋な３
，４−ｏ−ジー（ジエチル力ルバモイル）一エピニンを
油状物の形で得た。（シリカゲルでの）薄層クロマトグ
ラフィ：溶剤：　Ｈ２Ｏ／酢酸／ブタノール／アセトン
／トルエン＝１／ｌ／Ｉ／Ｉ／ｌ　；　．Ｊ２で検出；
マススペクトル３６５ｍ／ｅに　Ｎ”　）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中Ｒは炭素数３〜６のシクロアルキル；炭素数６〜
   １５の、置換基を有しまたは有せざるアリール；炭素数
   ３〜１２の、置換基を有しまたは有せざる複素環式基；
   ＯＲ３あるいはＮＲ１Ｒ２、但しＲ３は炭素数１〜６の
   アルキル、Ｒ１およびＲ２は同一あるいは異なる基で、
   水素あるいは炭素数１〜６のアルキルを表わし、あるい
   はそれらの結合せるＮ原子と共同で５〜６員複素環を形
   成するが、その際Ｒがピリジン環である場合を除く〕 で表わされる化合物、その有機あるいは無機の製薬学的
   に許容しうる酸との塩。
2. （２）一般式 〔式中Ｒは炭素数３〜６のシクロアルキル；炭素数６〜
   １５の、置換基を有しまたは有せざるアリール；炭素数
   ３〜１２の、置換基を有しまたは有せざる複素環式基；
   ＯＲ３あるいはＮＲ１Ｒ２、但しＲ３は炭素数１〜６の
   アルキル、Ｒ１およびＲ２は同一あるいは異なる基で、
   Ｈあるいは炭素数１〜６のアルキルを表わし、あるいは
   Ｒ１およびＲ２はそれらの結合しているＮ原子とで５員
   あるいは６員複素環を作るが、その際Ｒがピリジン環で
   ある場合を除く〕 で表わされる化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩
   と、１種あるいは２種以上の製薬上許容しうるキャリヤ
   ーを含む心臓血管ならびに腎臓疾患治療剤。
3. （３）エピニンと式ＲＣＯＯＨで表わされる酸（但しＲ
   は後述の通り）あるいはその反応性誘導体を反応させ、
   得られた化合物が製薬上許容し得ぬ塩の場合、塩基で処
   理し、得られた化合物を製薬上許容しうる有機あるいは
   無機塩基と反応させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒは炭素数３〜６のシクロアルキル；炭素数６〜
   １５の、置換基を有しまたは有せざるアリール；炭素数
   ３〜１２の、置換基を有しまたは有せざる複素環式基；
   ＯＲ３あるいはＮＲ１Ｒ２を表わし、Ｒ３は炭素数１〜
   ６のアルキルを、またＲ１とＲ２は同一あるいは異なる
   基で、Ｈあるいは炭素数１〜６のアルキルを表わし、あ
   るいはそれらの結合しているＮ原子とで５〜６員複素環
   を作るが、その際Ｒがピリジン環の場合を除く〕 で表わされる化合物ならびにその塩の製造方法。
4. （４）エピニンがプロトン化剤で、あるいはアミノ基の
   水素原子を置換する保護基で保護せられる特許請求の範
   囲第３項記載の方法。