JPH0529227B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、次の式（）： 〔式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子
を表わす〕の部分的に新規の２−ハロニセルゴリ
ン（１，６−ジメチル−２−ハロ−10α−メトキ
シエルゴリン−8β−メタノール−５−ブロモニ
コチネートエステル）誘導体類、及びそれらの酸
付加塩類の製造のための新規方法に関する。 本発明によれば、式（）の化合物類及びそれ
らの酸付加塩類は、次の式（）： 〔式中、Ｘは上に定義されたのと同じである〕
の新規２−ハロ−１−メチルルミリゼルゴール
（１，６−ジメチル−２−ハロ−10α−メトキシ
エルゴリン−8β−メタノール）、又はその酸付加
塩をエステル化し、そして場合によつては、この
ようにして得られた式（）の２−ハロニセルゴ
リン誘導体を酸付加塩に転換することによつて製
造される。 本発明の方法を用いることによつて製造された
一般式（）の２−ハロニセルゴリン誘導体類の
中で、Ｘが塩素原子又は沃素原子を表わす場合、
それらの化合物は新規である。これらの化合物は
医薬的に活性であり；従つて、本発明はまた、活
性成分としてこれらの化合物又はその酸付加塩を
含む医薬組成物の調製にも関する。 ニセルゴリン（１，６−ジメチル−10α−メト
キシエルゴリン−8β−メタノール ５−ブロモ
ニコチネート）は、アメリカ特許第3228943号明
細書及びドイツ特許第2112273号明細書に最初に
記載されている既知の末梢血管拡張剤である。 今までに、ニセルゴリンの２−ブロモ誘導体が
記載されたに過ぎない〔Ｌ，Bernarcliなど：Ｉ
1Farmaco，Ed.Sc.30，789（1975）〕。それはま
た、血管拡張効果及びα−アドレナリン遮断効果
を有する。この論文によれば、２−ブロモニセル
ゴリンは、ピリジンの存在下で５−ブロモニコチ
ノイルクロリドによりエステル化し、そしてこの
ようにして得られたニコセルゴリンを酢酸中で臭
素化することによつて、２−ブロモニセルゴリン
を得る方法によつて製造される。 式（）〔式中、Ｘは塩素原子又は沃素原子を
表わす〕の新規化合物は、有益な医薬的活性を有
し：特に、これらの化合物は脳の認識機能を増進
し、そして抗低酸素作用及び強いα−アドレナリ
ン遮断作用並びにカルシウム拮抗作用を示すこと
が本発明者の研究の過程で見出された。 有益な抗低酸素機能及び認識機能の増進効果
は、次の方法を用いる薬理学的研究によつて証明
された。 その研究は、160〜180ｇの重さの雄性SHRラ
ツト及び18〜21ｇの重さの両性のCFLPマウスに
対して行なわれた。試験されるべき化合物は、実
験の始まる60分前に体重１Kg当り５mlの体積（ラ
ツトの場合）又は体重１Kg当り10mlの体積（マウ
スの場合）で経口投与された。 ニセルゴリンは0.4％の酒石酸溶液中に溶解さ
れ、他方試験されるべき化合物は、５％の
TWEEN80溶液中に溶解され、そして生理食塩
水を添加することによつて目的とする濃度に希釈
された。 結果は百分率で表わされている。 抗低酸素効果の研究 〔I.Baumelなど．：Proc.Soc.Exp.Ther.Biol.
ニユーヨーク、132，629（1969）〕 ラツト（ｎ＝５）を種々投与量の試験されるべ
き化合物により処理し、そして60分後、生存時間
を低圧性低酸素条件（170mmHg）下で測定した。
表においては、生存時間は、対照グループの生存
時間の百分率として表わされている。 学習促進効果の研究 〔W.B.Essmann及びH.Alpern：Psychol.Rep.
41，731（1964）〕 マウス（ｎ＝10）を５mg／Kgの試験されるべき
化合物により処理し、次にその動物をワン−トラ
イアル パツシイブ アボイダンス メソド
（one−trial passive avoidance method）によ
つて条件付けした。その動物をテストボツクスの
プラツトフオーム上に置き、そこでダークボツク
ス中に入つた後、それらは電気により足にシヨツ
ク（1.5mA、0.3秒）を受けた。１週間後、その
動物を再試験した：入場（回避）の潜在期間の平
均値を対照の値と比較し、そしてその百分率とし
て表わした。 低酸素症の獲得阻害効果の拮抗化 ラツト（ｎ＝４）を種々の投与量の試験される
べき化合物により毎日処理し、次に正常気圧の低
酸素条件（６％酸素）下で〔次のパラメーター：
すなわち、50サイクル／１日、15秒のシグナル間
の期間15秒の光の刺激、10秒の光及び電気による
足へのシヨツク（0.8mA）〕により３日間、オー
トマチツク シツクス−チヤネル シヤトル ボ
ツクス〔automatic six−channel shuttle box
（VKI）〕において条件付けした。３日目に、条
件付けされた回避反応の値を、対照の値からの偏
差の百分率（CARΔ％）として表わした。 ニセルゴリンをこれらの実験において対照薬剤
として使用した。その結果を第１表に要約する。 【表】 動物の平均生存時間は、致死の低圧性低酸素条
件下で2.5mg／Kgの投与量のニセルゴリンによつ
て影響されないが、他方低酸素耐性は1.0mg／Kg
の投与量の２−クロロニセルゴリンによつて有意
に増大されることが第１表のデータから明らかで
ある。正常気圧性低酸素状況下で条件付された動
物の劣化した性能は、ニセルゴリンの投与量によ
つてよりも２−クロロニセルゴリンの４倍低い投
与量によつて正常化される。同じ投与量の投与
後、２−クロロニセルゴリンの学習促進効果は、
ニセルゴリンの効果よりも有意に一層良好であ
る。 生化学的研究の範囲内で、α₁−アドレナリン受
容体結合及びα₂−アドレナリン受容体結合並びに
Ｄ−２受容体結合、及び本発明の化合物のシナプ
トゾーム取込みを研究した。 α₁−アドレナリン受容体結合の研究 Hannover Wistarラツトを断頭し、それらの
皮質を用意し、そして20倍の体積の緩衝液（PH８
でTRIS HCl 50mモル）中に均質化した。その
膜を45000ｇで15分間２度にわたつて遠心分離し、
そして次に30ml／ｇの濃度（1.7〜1.8mg／mlのタ
ンパク質濃度）で緩衝液中に懸濁した。 α₁−受容体結合を調べるために、膜調製物、リ
ガンド（ ³H−パラゾシン0.5nモル）及び試験さ
れるべき化合物の溶液（合計体積１ml）を使用し
た。23℃で30分間インキユベーシヨンした後、サ
ンプルをWhatman GF／Ｂフイルターを通して
濾過し、そしてそれぞれ４mlの緩衝液により４回
洗浄した。 非特異的結合の測定のために、フエントラミン
10μモルを用いた。 α₂−アドレナリン受容体結合の研究 Hannover Wistarラツトを断頭し、それらの
皮質を用意し、そして30倍の体積の緩衝液（PH
7.4でTRIS HCl50μミル）中に均質化した。その
膜を45000ｇで15分間２度にわたつて遠心分離し、
そして次に50mg／ｇの濃度（0.9〜1.0mg／mlのタ
ンパク質濃度を有する）で緩衝液中に懸濁した。 α₂−受容体結合を調べるために、膜調製物、リ
ガンド（ ³HRx781094＝ ³H−１ダゾキサン1.0n
モル）及び試験されるべき化合物の溶液（合計体
積１ml）を使用した。23℃で20分間のインキユベ
ーシヨンの後、サンプルをWhatman GF／Ｂフ
イルターを通して濾過し、そしてそれぞれ４mlの
緩衝液により４度洗浄した。 非特異的結合の測定のために、フエントラミン
10μモルを用いた。 Ｄ−２受容体結合の研究 Hannover Wistarラツトを断頭し、そしてそ
れらの皮質から線条体を用意した。その線条体を
10倍体積の冷緩衝液（PH＝7.4でTRIS HCl 50m
モル、NaCl120mモル、KCl2mモル、MgCl₂1m
モル及びCaCl₂5mモル）中に均質化し、そして
45000ｇで15分間遠心分離した。そのようにして
得られた沈殿物を100ml／ｇの濃度（0.7〜0.8
mg／mlのタンパク質濃度）で緩衝液中に懸濁し
た。 Ｄ−２受容体結合を調べるために、膜調製物、
緩衝液、リガンド（ ³H−スピロペリドール0.5n
モル）及び定義された濃度の試験されるべき化合
物を合計体積２mlで使用した。37℃で15分間イン
キユベーシヨンした後、サンプルをWhatman
GF／Ｂフイルターを通して濾過し、そしてそれ
ぞれ５mlの緩衝液により２度洗浄した。 非特異的結合の測定のために、（＋）−ブタクラ
モール1μモルを用いた。 上の３通りの受容体結合方法のすべてを用い
て、シンチレーシヨンカクテルをキユベツト中の
濾紙上に適用し、そして次の日同位体放射能を測
定した。 シナプトゾーム中への ⁴⁵Ca²⁺取込の研究 20mg／mlのタンパク質含有のシナプトゾーム画
分をラツトの脳の皮質から、Wuなど、〔J.
Neurochem.39，700（1982）〕の方法に従つて調
製した。 この実験のために、緩衝液（37℃でカルボゲン
によりPH＝７に調製された、NaCl112mモル、
KCl5mモル、MgCl₂1.3mモル、NaH₂PO₄1.2mモ
ル、CaCl₂1.2mモル、グルコース10mモル及び
TRIS20mモル）を用いた。この緩衝液を含む混
合物、試験されるべき化合物及びシナプトゾーム
１mgの溶液（合計体積１ml）を37℃で20分間プリ
ーインキユベーシヨンし、そして次にK⁺（45mモ
ル）誘導性 ⁴⁵Ca²⁺取込み及び対照については、
Na⁺（45mモル）誘導性 ⁴⁵Ca²⁺取込みを測定し
た。緩衝液（NaCl120mモル、KCl5mモル、
EGTA5mモル及びTRIS20mモルPH＝7.4）５ml
を添加することによつて、前記反応を停止した。
サンプルをWhatman GF／Ｂフイルターを通し
て濾過し、そしてそれぞれ洗浄緩衝液
（NaCl132mモル、KCl5mモル、MgCl₂1.3mモ
ル、CaCl₂1.2mモル及びTRIS20mモル、PH＝7.4）
５mlにより２度洗浄した。フイルター上に残る放
射能をシンチレーシヨンカクテル10ml中において
測定した。 その測定の結果は第２表に要約されている。 【表】 ２−クロロニセルゴリン及びニセルゴリンのα
−アドレナリン受容体活性〔アドレノセプター活
性（adrenoceptor activity）〕は、実際上同一で
あり、すなわち両化合物のIC₅₀値は低いことが第
２表から明らかであり、そしてこの事実は両化合
物の高い活性を示す。同時に、２−クロロニセル
ゴリンのα₂−アドレノセプター活性は、ニセルゴ
リンの該活性よりも約13倍高い。他方、２−クロ
ロニセルゴリンのＤ−２受容体活性は、ニセルゴ
リンの該活性よりも12倍低い。２−クロロニセル
ゴリンのこの明白なα−アドレノセプター選択性
がＤ−２／α₁の選択比によつて明らかに示されて
いる。 ２−クロロニセルゴリンの他の重要な生化学的
効果は、シナプトゾームの ⁴⁵Ca²⁺取組の阻害に
対するその活性がニセルゴリンの該活性の約４倍
高いことにある。 薬理学的及び生化学的研究の結果を要約すれ
ば、２−ハロゲン化されたニセルゴリン誘導体
は、ニセルゴリンの臨床的使用に類似する該使用
に有効であると思われるが、しかしながら、ハロ
ゲン化された誘導体の効果はより一層強くそして
選択的である。生化学的研究の結果は、薬理学的
研究によつて立証された、強い抗低酸素効果及び
脳の認識機能−促進効果の良好な相互関係にあ
る。 本発明の式（）の２−ハロニセルゴリン誘導
体の製造の間、ハロゲンは合成路の第１段階にお
いてエルゴレン骨格のC₂原子に導入される。 意外なことには、多くの予期しない利点が、合
成のひじように始めでエルゴレン骨格のC₂原子
にハロゲンを導入することによつて、すなわち２
−ハロリセルゴールの調製により提供され、該合
成の続く部分において、反応が短時間内に一層簡
単に進行し、そしてエルゴレン骨格のC₂原子で
ハロゲンを含まない中間生成物と比較する場合、
高い収量及び少ない副生成物並びに少ない構造異
性体を与えたことが本発明者による研究の間に認
識された。 本発明の方法において出発物質として使用され
る新規１−メチル−２−ハロルミリセルゴールの
製造法は、平行して提出されたハンガリー特許出
願第2446／85号に記載されている。この特許出願
によれば、２−ハロリセルゴールは、例１に記載
されているように、光化学反応により２−ハロル
ミリセルゴールに転換され、そして後者の化合物
は、例２及び３に記載されているようにメチル化
され、１−メチル−２−ハロルミリセルゴールを
与える。 本発明の方法によれば、式（）〔式中、Ｘは
塩素原子又は沃素原子を表わす〕の新規１−メチ
ル−２−ハロルミリセルゴール、又はその酸付加
塩がエステル化される。このエステル化は２つの
段階において行なわれる。第１段階においては、
反応性エステルを製造し、そしてこのようにして
得られた化合物はエステル化のために第２段階に
おいて用いられる。 その反応性エステルは次のような方法により製
造される。すなわち該方法においては、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドを非極性溶媒、たとえばテ
トラヒドロフラン又は酢酸エチル、好ましくは酢
酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液中に過剰量
の５−ブロモニコチン酸及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミドと等量のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを添加する。室温で撹拌した後、形
成される沈殿物を濾過し、そして減圧下で母液を
蒸発せしめる。所望により、白色の非晶質物質と
して得られた反応性エステルをエタノールから再
結晶化する。 次の段階において、反応性エステルによるエス
テル化が有機塩基、たとえばトリエチルアミン又
はピリジン、好ましくはピリジンの存在下で、非
極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中におい
て20℃〜60℃の間の温度、好ましくは室温で行な
われる。過剰の有機塩基をエステル化のために溶
媒として用いることができる。１−メチル−２−
ハロルミリセルゴールを適切な溶媒又は純粋な有
機塩基中に溶解し、そして上記のようにして製造
された反応性エステルを添加する。その反応を薄
層クロマトグラフイー（TLC）によつて追跡す
る。 エステル反応の完結後、溶媒を減圧下で除去
し、生成物を抽出によつて有機相から分離し、そ
して減圧下で乾燥そして蒸発せしめた後、その生
成物をエチルエーテルから再結晶化する。必要な
らば、このようにして得られた物質を、カラムク
ロマトグラフイーによつて精製する。 式（）の２−ハロニセルゴリン誘導体を、所
望により、再結晶化により、精製される塩基とに
単離し、又は所望により、適切な酸を用いて酸付
加塩に転換する。 その再結晶化は、極性又は非極性溶媒、好まし
くはアセトン又はエーテルを用いて行なわれる。 その塩は、極性又は非極性溶媒、たとえば脂肪
族アルコール、アセトン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、エーテル、好ましくはエタノー
ルを用いることによつて、次のような方法により
形成される。すなわち、得られた式（）の２−
ハロニセルゴリン誘導体を上記溶媒中に溶解し、
そして上記溶媒の１つの中に適切な酸の等量を含
む溶液を、一定に撹拌しながら室温で添加する。
塩形成を０℃〜５℃に冷却することによつて開始
し、そしてこの後、沈降塩を濾取する。一価又は
多価の有機酸又は無機酸、たとえばリン酸、酢
酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、スルホ
ン酸、過塩素酸、マレイン酸、酒石酸及び同様の
ものを塩形成のために使用することができる。 式（）の新規２−ハロニセルゴリン誘導体
は、腸内又は非経口投与のために組成物中に一般
的に使用される、普通の非毒性で、不活性の固形
又は液体の担体及び／又は補助剤とそれらとを混
合することによつて医薬組成物に転換され得る。
担体として、たとえば水、ゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸及び植物油、たとえばピーナツ
ツ油もしくはオリーブ油又は同様のものを使用す
ることができる。活性成分は、普通の医薬組成
物、特に固形、たとえば丸状又は角ばつた錠剤；
糖剤；カプセル、たとえばゼラチンカプセル；丸
剤；坐剤；又は同様なものに製剤され得る。固形
担体の量は広い範囲内で変化することができ、好
ましくは、それらは約25mg〜１ｇの間の量で使用
される。組成物は、場合によつては、普通に使用
される医薬添加剤、たとえば保存剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤又は同様のものを含むことができ
る。これらの組成物は既知の方法により製造され
る。たとえば、固形組成物は、成分を篩分け、混
合し、粗砕しそして加圧することによつて製造さ
れる。その組成物を殺菌法のような追加処理にゆ
だねることができる。 医薬組成物は、目的とする効果を達成するのに
必要な用量を含む量により患者に投与される。こ
の投与量は、特に病気の重症度、体重及び患者の
活性成分に対する感受性並びに投与の経路及び毎
日の処置の回数に依存する。一定の患者に投与さ
れるべき活性成分の用量は、医師によつて安全に
決定され得る。一般的に、有効投与量は１Kg体重
当り0.1〜10mgの間にある。 本発明は次の非制限的な例によつて詳しく例示
される。 例 １ ２−クロロルミリセルゴールの製造 ２−クロロリセルゴール2.0ｇ（0.007モル）を
メタノール：硫酸の45：75混合液200ml中に溶解
する。その反応混合物を、25℃〜30℃の間に温度
を保ちながら、TUNGSRAM HgO250Wランプ
を用いることによつて照射する。溶離液としてク
ロロホルム：メタノールの80：20混合液を含む、
Kieselgel60F₂₅₄シートを用いることによる薄層
クロマトグラフイーによつて、その反応を追跡す
る。反応の完結後、メタノール及び硫酸を含む溶
液を活性炭0.2ｇによつて透明にし、濾過し、氷
水300ml中に注ぎ、そしてその混合物のPH値をア
ンモニア水を添加することによつてPH＝８に調整
する。その混合物を、それぞれクロロホルム70ml
により３度抽出し、その集められた有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過しそして減
圧下で蒸発する。残渣をアセトンから再結晶化
し、2.0ｇ（90％）の収量の標記生成物（融点＝
227℃）を得る。IR（KBr、cm^-1）：2910（OCH₃）、
780（芳香族ハロゲン）； ¹H−NMR（DMSO−d₆＋CHCl₃）（δ、ppm）： 2.50（Ｓ；3H；Ｎ−CH₃），2.85（Ｓ；3H；−
Ｏ−CH₃）， 3.55（ｍ；2H；−CH₂−OH）及び7.13〜7.42 （ｍ；3H；芳香族水素）。 例 ２ ２−クロロ−１−メチルルミリセルゴールの製
造 細かく微粉砕された水酸化カリウム1.54ｇをジ
メチルスルホキシド12.7ml中に添加し、そして室
温で10分間その混合物を撹拌した後、２−クロロ
ルミルセルゴール2.0ｇを、その反応混合物の温
度を15℃〜20℃の間に保持しながら、少しづつ添
加する。その反応混合物を室温に暖めながら、35
分間撹拌した後、沃化メチル0.6ｇを添加し、そ
の混合物をさらに10分間撹拌し、次に氷水400ml
中に注ぐ。沈澱物を濾去し、濾液を減圧下で蒸発
し、そして残渣をアセトンから再結晶し、1.77ｇ
（85％）の収量の標記生成物（融点＝252℃）を得
る。 IR（KBr、cm^-1）：2910（OCH₃）、2820（インドー
ル−メチル）、730（芳香族ハロゲン） ¹H−NMR（DMSO−d₆＋TFA）（δ、ppm）： 2.50（Ｓ；3H；Ｎ−CH₃），2.85（Ｓ；3H；−
Ｏ−CH₃）， 3.55（ｍ；2H；−CH₂OH），3.73（Ｓ；3H；
インドール−Ｎ−CH₃）及び7.13〜7.44（ｍ；
3H；芳香族水素）。 例 ３ ２−ブロモ−１−メチルルミリセルゴールの製
造 例２に記載した方法に従がう（但し、２−ブロ
モルミリセルゴール1.0ｇ（0.0027モル）を開始
物質として使用する）。0.78ｇ（75％）の収量、
融点＝240〜242℃の標記化合物を得る。 IR（KBr、cm^-1）：2910（OCH₃）、2920（インドー
ル−メチル） ¹H−NMR（DMSO−d₆）（δ、ppm）： 2.49（Ｓ；3H；NCH₃），2.97（Ｓ；3H；
OCH₃）， 3.55（ｍ；2H；−CH₂OH），3.75（Ｓ；3H；
インドールＮ−CH₃），7.17〜7.41（ｍ；3H；
芳香族水素）。 例 ４ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド５−ブロモニコ
チネート反応性エステルの製造 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.77
ｇを50℃で無水酢酸エチル100ml中に溶解されて
いるＮ−ヒドロキシスクシンイミド１ｇ及び５−
ブロモニコチン酸5.2ｇ中に添加する。その反応
混合物を室温で４時間撹拌し、次に５℃に冷却
し、そして沈降した白色の結晶を濾去する。濾液
を減圧下で蒸発し、そして残渣をエタノールから
再結晶する。 例 ５ ２−クロロニセルゴリンの製造 例４に記載しているようにして製造された反応
性エステル0.96ｇを、無水ピリジン100ml中２−
クロロ−１−メチルルミリセルゴール１ｇを含む
溶液に添加する。反応の間、TLCによつて追跡
しながら、その混合物を室温で４時間撹拌する。
エステル化の完結後、その反応混合物を減圧下で
蒸発せしめ、その残渣を10％炭酸ナトリウム溶液
200ml中に注ぎ、そしてそれぞれクロロホルム30
mlにより３度抽出する。クロロホルム相を水によ
り洗浄する。集められた有機相を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥せしめ、濾過し、減圧下で蒸発せ
しめ、そして残渣をエーテルから再結晶する。必
要により、このようにして得られた生成物をクロ
マトグラフイー処理によつて精製し、1.47ｇ（95
％）の標記化合物を得る。 ¹H−NMR（CDCl₃）（δ、ppm）：2.48（Ｓ；
3H；Ｎ−CH₃）， 2.53（Ｓ；3H；Ｏ−CH₃），3.74（Ｓ；3H；イ
ンドールＮ−CH₃），7.0〜7.28（ｍ；3H；芳
香族水素、インドール）、8.45（ｔ；1H；芳
香族水素）、8.9（ｄ；1H；芳香族水素）及び
9.2（ｄ；1H；芳香族水素）。 例 ６ ２−ブロモニセルゴリンの製造 例５に記載されている方法に従う（但し、２−
ブロモ−１−メチルルミリセルゴール１ｇを出発
物質として使用する）。1.4ｇ（95％）の収量、融
点＝142〜144℃の標記化合物を得る。 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中ＲとR′は同一または異なつていてもよ
く、水素、（C₁〜C₈）アシル基またはベンジル基
を表わし、R₁は（C₁〜C₈）アシル基を表わす）
で表わされる化合物を塩基性条件下で加水分解す
ることを特徴とする式

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式(1)： 〔式中、Ｘは塩素原子を表わす〕の２−クロロ
   ニセルゴリン、及びそれらの酸付加塩。