CZ20031321A3 - Nové soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující - Google Patents
Nové soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031321A3 CZ20031321A3 CZ20031321A CZ20031321A CZ20031321A3 CZ 20031321 A3 CZ20031321 A3 CZ 20031321A3 CZ 20031321 A CZ20031321 A CZ 20031321A CZ 20031321 A CZ20031321 A CZ 20031321A CZ 20031321 A3 CZ20031321 A3 CZ 20031321A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- desloratadine
- formula
- preparation
- acid addition
- salts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical class C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
NOVÉ SOLI DESLORATADINU, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A
FARMACEUTICKÉ PŘÍPRAVKY JE OBSAHUJÍCÍ
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových solí desloratadinu, způsobu jejich přípravy, jakož i nových antialergických farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že desloratadin (chemický název: 8-chlor-6,l 1-dihydro-l 1-(4piperidilyden)-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin) je aktivní metabolit účinného antialergického léčiva, loratadinu. Podle literatury je desloratadin 2,5-4x aktivnější perorálně než loratidin a jeho aktivita jako antihistaminikum trvá 24 hodin (Arzneim. Forsch./Drug Res. 50 (I), Nr, 4 (345-352) 2000).
Z maďarského patentu č. 194 864 je známo, že desloratadinová báze může být připravena z loratadinu (chemický název: 8-chlor-6,l 1-dihydro-l 1-(1-ethoxykarbonyl-4piperidilyden)-577-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin) dvěma způsoby, které jsou následující:
a) 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin (loratadin) je dekarbethoxylován varem s vodno-ethanolickým roztokem hydroxidu sodného po dobu 24 hodin, pak se po neutralizaci roztoku kyselinou octovou izoluje desloratadin-acetát. Tento surový produkt by měl být dále purifikován; desloratadin-acetát - podle textu je připraven v 70% výtěžku po rekrystalizaci ze směsi benzenu a hexanu. Desloratadinová báze se připraví za působení báze reakcí desloratadinacetátu a následnou rekrystalizaci z hexanu.
b) 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-methyl-4-piperidilyden)-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2ůjpyridin je demethylován ve dvou krocích: nejprve je 1-kyano-derivát připraven z kyanidu bromného, který se následně hydrolyzuje roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové po dobu 20 hodin, pak po odpaření zbytků rozpouštědla • · · · se neutralizuje roztokem hydroxidu amonného, čímž se získá desloratadin, kde teplota tání je 149-151°C.
Ve výše uvedeném maďarském patentu již bylo zmíněno, že soli mohou být připraveny z desloratadinu reakcí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami: kyselina chlorovodíková, methansulfonová, sírová, octová, maleinová, fumarová, fosforečná, nicméně vzorec, fyzikální a fyzikálně-chemická data a způsob jejich přípravy, kromě výše uvedené acetátové soli, není uveden.
Výše uvedené způsoby přípravy desloratadinu mají několik nevýhod. Během způsobu dochází:
a) K podstatné rozkladu z důvodu přítomnosti několika nečistot ve finálním produktu. Desloratadinová báze požadované čistoty může být připravena rekrystalizací, ale tento proces je doprovázen velkou ztrátou látky. Z hlediska technologie přípravy formulace má aktivní složka značné nevýhody, tj. desloratadinová házeje nerozpustná ve vodě.
b) Způsob zpracování je sám o sobě nevýhodný z důvodu použití jedovatého kyanidu bromného a vznikajícího methylbromidu při dvoukrokové reakci. Na druhé straně desloratadinová báze připravená druhým způsobem má ty samé nevýhody jako má způsob a).
Při našich experimentech jsme překvapivě zjistili, že adiění sůl desloratadinu obecného vzorce (I)
(l) s kyselinou, • · · · kde X znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, nebo kyselý zbytek, n je 1 nebo 2, může být připravena reakcí/zahřívání loratadinové báze obecného vzorce (III) s určitými kyselinami.
Takto získané adiční soli jsou nové, a z nich nejvýhodnější je desloratadinhemisulfát, jelikož může být připraven v jediném kroku ve vysokém výtěžku a stálosti. Další vlastnosti nových adiěních solí s kyselinou jsou také příznivé, např. jejich dobrá rozpustnost je výhodná z hlediska přípravy formulace léčiva.
Podle výše uvedených faktů se předložený vynález týká adiěních solí s kyselinou obecného vzorce (I), kde X znamená kyselý zbytek a n je 1 nebo 2, jakož i adiěních solí s kyselinou obecného vzorce (II)
kde X znamená kyselý zbytek s hodnotou pK < 3.5.
Předložený vynález se týká syntézy adiční solí s kyselinou obecného vzorce (II), která zahrnuje reakci loratadinu obecného vzorce (III) (chemický název: 8-chlor-6,lldihydro-ll-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin) s koncentrovanou minerální kyselinou.
• · · ·
Dalším záměrem předloženého vynálezu je způsob přípravy adiční solí s kyselinou obecného vzorce (I), kde X znamená kyselý zbytek a n je 1 nebo 2, který zahrnuje reakci adiční soli s kyselinou obecného vzorce (II), kde X znamená kyselý zbytek s hodnotou pK < 3,5, nebo jejího vodného roztoku s roztokem báze tak, aby pH činilo 6,5-7, a následnou izolaci produktu.
A nakonec se předložený vynález týká antialergického farmaceutického přípravku obsahujícího 0,1-99,9% aktivní složky obecného vzorce (I) nebo (II) a 0,1-99,9% farmaceuticky přijatelných nosičů a aditiv.
Detailní popis vynálezu
Ve způsobu podle předloženého vynálezu je loratadin zahříván s koncentrovanými minerálními kyselinami, tímto způsobem je urethan hydrolyzován v průběhu několika hodin a připravená sůl desloratadinu s dvěma moly kyseliny (viz obecný vzorec (II), kde X má shora uvedený význam) může být izolována v dobrém výtěžku.
Podle výhodného provedení předloženého vynálezu se loratadin zahřívá s roztokem kyseliny sírové (60-80 hmotn.%) při teplotě 110-120°C, tímto způsobem dojde k hydrolýze urethanu v 3-6 hodinách. Desloratadin-disulfát se může izolovat z reakční směsi v dobrém výtěžku (80-95%).
Podle dalšího výhodného provedení předloženého vynálezu se loratadin zahřívá s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 115°C, tímto způsobem dojde k hydrolýze urethanu v 6 hodinách a desloratadin-dihydrogenchlorid se může izolovat z reakční směsi ve vysokém výtěžku (90-95%).
Podle dalšího provedení předloženého vynálezu se loratadin zahřívá s roztokem 48% kyseliny bromovodíkové při teplotě 110°C. Tímto způsobem se urethan hydrolyzuje v 6 hodinách a desloratadin-dihydrogenbromid se může izolovat ve vysokém výtěžku (> 95%.
Podvojné soli desloratadinu mohou být izolovány nejen v dobrém výtěžku, ale i ve vysoké čistotě.
• · : . . . · · · ..........
Podle předloženého vynálezu se mohou podvojné soli desloratadinu transformovat na jednoduché soli silnou bází.
Zejména výhodná je tvorba desloratadin-hemisulfátu z desloratadin-disulfátu přidáním silné báze, např. 25% roztok tetramethylamonnium-hydroxidu, kdy pH činí 6,8, a jeho následná izolace.
Nový desloratadin-hemisulfát podle předloženého vynálezu může být aktivní složkou nového nesedativního H1-antagonistického farmaceutického přípravku.
Výchozí látkou sloučenin podle předloženého vynálezu je loratadin (chemický název: 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin). Syntéza loratadinu je detailněji popsána v patentu US č. 4 282 233 (ekvivalentní je maďarský patent č. 186 774).
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je ilustrován následujícími příklady, které ho nemají nikterak limitovat:
Příklad 1
Desloratadin-disulfát
Směs 19,5 g (50 mmol) loratadinu a 40 g 72 hmotn.% kyseliny sírové se míchá při teplotě 115°C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, přidá se 100 ml methanolu, pak se směs ochladí na teplotu 0°C a míchá při této teplotě po dobu 3 hodin. Precipitovaný krystalický produkt se odfiltruje a promyje ledovým methanolem. Po sušení se získá 20,95 g (84%) požadované sloučeniny.
Teplota tání: 244-246°C.
Podle HPLC je čistota produktu > 99,5%.
• ·
Analýza titrací:
Desloratadin-disulfát se rozpustí v 80% acetonu a titruje se 0,1 N roztokem hydroxidu sodného potenciometricky. Titrační křivka má dva inflexní body; dva bisulfátové anionty a proton na dusíku pyridinu se titrují do prvního inflexního bodu a proton na dusíku piperidinu se titruje mezi dvěma inflexemi. Poměr obou ploch je 3/1.
Příklad 2
Desloratadin-dihydrogenchlorid
Směs 5,0 g (13 mmol) loratadinu (v pevné formě) a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě 115°C po dobu 6 hodin. Přebytek kyseliny chlorovodíkové se odpaří a zbytek krystalizuje v 30 ml acetonu. Krystalická suspenze se míchá při teplotě 0°C po dobu 5 hodin, filtruje a promyje acetonem, čímž se získá 4,7 g (94%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 210-220°C.
Příklad 3
Desloratadin-dihydrogenbromid
Směs 3,83 g (10 mmol) loratadinu a 30 ml 48% bromovodíku se míchá při teplotě 115°C po dobu 6 hodin. Přebytek bromovodíku se odpařuje a zbytek se rozpustí ve 20 ml horkého ethanolu. Požadovaná sloučenina po ochlazení vyprecipituje v krystalické formě. Krystalická suspenze se míchá při teplotě 0°C po dobu 3 hodin, filtruje a promyje ledovým ethanolem, čímž se získá 4,7 g (99%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 247-250°C.
Příklad 4
Desloratadin-hemisulfát
Desloratadin-disulfát (3,04 g, 6 mmol) (připravený podle příkladu 1) se rozpustí ve směsi 5 ml vody a 2 ml ethanolu, pak ochladí na teplotu 0°C a pH se upraví na 6,8 přidáním 25% roztoku tetramethylammonium-hydroxidu. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se míchá s 50 ml ethanolu při teplotě 0°C po dobu 5 hodin, filtruje a promyje ledovým ethanolem, čímž se získá 1,64 g (76%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 279280°C.
Analýza titrací:
Desloratadin-hemisulfát se rozpustí v 80% acetonu a titruje se 0,1 N roztokem hydroxidu sodného potenciometricky. Zde je pouze jeden inflexní bod odpovídající protonu na dusíku piperidinu.
Příklad 5
Obecný způsob přípravy solí obecného vzorce (I)
Desloratadin-disulfát (5,07 g, 10 mmol) se suspenduje v 50 ml dichlormethanu a přidá se 10 ml roztoku 4N hydroxidu sodného. Po intenzivním míchání se roztoky vyčeří. Organická vrstva se separuje, promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Do dichlormethanového roztoku se přidá 10 mmol kyseliny obecného vzorce HX. Produkt se po ochlazení precipituje z roztoku v krystalické formě.
Připraví se následující soli obecného vzorce (I):
| n | X | Teplota tání (°C) | pH 1% roztoku | H2O | Výtěžek |
| 1 | C6H5-SO3 | 212-214 | 5,6 | 0 | 91 |
| 1 | ch2-cooh HO—C—COOH 1 ch2-coo | 63-114 | 4,5 | 2 | 95 |
| 1 | coo 1 CH-OH 1 CH-OH 1 COOH | 183 | 4,2 | 2 | 99 |
| 1 | ch3-so3 | 242-247 | 5,2 | 0 | 95 |
| 1 | HSO4 | 237-247 | 3,0 | 0 | 88 |
| 1 | Cl | 271-273 | 4,8 | 0 | 77 |
| 1 | CH-COOH CH-COO | 169-171 | 5,0 | 0 | 94 |
• · · ·
Příklad 6
Příprava farmaceutického přípravku
Na 100 mg tablety se použijí následující složky (na jednu tabletu):
| desloratadin-hemisulfát | 5,0 mg |
| (připravený podle příkladu 4) | |
| laktosa | 47,0 mg |
| kukuřičný škrob | 47,0 mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 mg |
Směs prášků se lisuje do tablet ihned po homogenizaci.
Příklad 7
Příprava farmaceutického přípravku
Na 100 mg tablety se použijí následující složky (na jednu tabletu):
| desloratadin-hemisulfát | 5,0 mg |
| (připravený podle příkladu 4) | |
| laktosa | 25,0 mg |
| kukuřičný škrob | 69,0 mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 mg |
Směs prášků se lisuje do tablet ihned po homogenizaci.
Příklad 8
Příprava farmaceutického přípravku
Na 100 mg tablety se použijí následující složky (na jednu tabletu):
| desloratadin-hemisulfát | 5,0 mg |
| (připravený podle příkladu 4) | |
| laktosa | 69,0 mg |
| kukuřičný škrob | 25,0 mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 mg |
Směs prášků se lisuje do tablet ihned po homogenizaci.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Adiční soli s kyselinou obecného vzorce (I) (O kde X znamená kyselý zbytek a n je 1 nebo 2.
- 2. Adiční soli s kyselinou obecného vzorce (Π) kde X znamená kyselý zbytek s hodnotou pK < 3.5.
- 3. Způsob přípravy adičních solí s kyselinou obecného vzorce (H), vyznačující se tím, že loratadin má obecný vzorec (IH) ♦ »* · (lil) (chemický název: 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidilyden)-5//benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ó]pyridin) s koncentrovanou minerální kyselinou.
- 4. Způsob přípravy adiční ch solí s kyselinou obecného vzorce (I), kde X znamená kyselý zbytek a n je 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci adiční soli s kyselinou obecného vzorce (II), kde X znamená kyselý zbytek s hodnotou pK <3,5, nebo jejího vodného roztoku s roztokem báze k upravení pH na 6,5-7 a následnou izolaci produktu.
- 5. Antialergický farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1-99,9% aktivní složky obecného vzorce (I) nebo (II) a 0,1-99,9% farmaceuticky přijatelných nosičů a aditiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004701A HU226998B1 (en) | 2000-11-23 | 2000-11-23 | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031321A3 true CZ20031321A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ304694B6 CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
Family
ID=89978790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1321A CZ304694B6 (cs) | 2000-11-23 | 2001-11-14 | Soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7196195B2 (cs) |
| EP (1) | EP1347965B1 (cs) |
| JP (1) | JP4427249B2 (cs) |
| CN (1) | CN1199968C (cs) |
| AT (1) | ATE316525T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002218422A1 (cs) |
| CA (1) | CA2425422C (cs) |
| CY (1) | CY1105595T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304694B6 (cs) |
| DE (1) | DE60116902T2 (cs) |
| DK (1) | DK1347965T3 (cs) |
| ES (1) | ES2257467T3 (cs) |
| HU (1) | HU226998B1 (cs) |
| NO (1) | NO325155B1 (cs) |
| PL (1) | PL206973B1 (cs) |
| RU (1) | RU2285001C2 (cs) |
| SK (1) | SK285715B6 (cs) |
| UA (1) | UA74858C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002042290A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003086275A2 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preperation of desloratatine |
| US6962924B2 (en) * | 2002-08-05 | 2005-11-08 | Sandoz Ag | Salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| WO2006003479A2 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | New pseudopolymorph of desloratadine formed with carbon dioxide |
| CA2541045A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-09-24 | Pharmascience Inc. | A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition |
| EP2837631A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| EP4053116A4 (en) * | 2019-10-31 | 2023-10-11 | JD Bioscience Inc. | TRICYCLIC COMPOUND AND ITS PHARMACEUTICAL USE |
| CN115785065A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-03-14 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种地氯雷他定共晶及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| DE3677842D1 (de) * | 1985-05-13 | 1991-04-11 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren azoderivate, so hergestellte verbindungen und ihre anwendung zur vorbereitung von heilmitteln. |
| EP0656348B1 (de) * | 1993-12-03 | 2000-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Essigsäurederivate als Arzneimittel |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| SK287105B6 (sk) * | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| RU2164796C1 (ru) * | 2000-05-25 | 2001-04-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Противогистаминное средство и способ его получения |
-
2000
- 2000-11-23 HU HU0004701A patent/HU226998B1/hu unknown
-
2001
- 2001-11-14 SK SK566-2003A patent/SK285715B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 RU RU2003118425/04A patent/RU2285001C2/ru active
- 2001-11-14 DE DE60116902T patent/DE60116902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 CZ CZ2003-1321A patent/CZ304694B6/cs unknown
- 2001-11-14 WO PCT/HU2001/000111 patent/WO2002042290A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-14 PL PL362126A patent/PL206973B1/pl unknown
- 2001-11-14 UA UA2003065756A patent/UA74858C2/uk unknown
- 2001-11-14 JP JP2002544424A patent/JP4427249B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 CA CA002425422A patent/CA2425422C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 DK DK01997485T patent/DK1347965T3/da active
- 2001-11-14 CN CNB018193382A patent/CN1199968C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 EP EP01997485A patent/EP1347965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 US US10/432,387 patent/US7196195B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AU AU2002218422A patent/AU2002218422A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-14 ES ES01997485T patent/ES2257467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-14 AT AT01997485T patent/ATE316525T1/de active
-
2003
- 2003-05-22 NO NO20032314A patent/NO325155B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-29 CY CY20061100435T patent/CY1105595T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2425422A1 (en) | 2002-05-30 |
| HUP0004701A2 (hu) | 2002-11-28 |
| WO2002042290A1 (en) | 2002-05-30 |
| CN1476443A (zh) | 2004-02-18 |
| NO325155B1 (no) | 2008-02-11 |
| ATE316525T1 (de) | 2006-02-15 |
| US20050203116A1 (en) | 2005-09-15 |
| EP1347965A1 (en) | 2003-10-01 |
| DE60116902D1 (de) | 2006-04-13 |
| HU0004701D0 (cs) | 2001-02-28 |
| AU2002218422A1 (en) | 2002-06-03 |
| ES2257467T3 (es) | 2006-08-01 |
| CN1199968C (zh) | 2005-05-04 |
| SK285715B6 (sk) | 2007-06-07 |
| DK1347965T3 (da) | 2006-06-06 |
| EP1347965B1 (en) | 2006-01-25 |
| NO20032314D0 (no) | 2003-05-22 |
| US7196195B2 (en) | 2007-03-27 |
| CZ304694B6 (cs) | 2014-09-03 |
| CY1105595T1 (el) | 2010-07-28 |
| NO20032314L (no) | 2003-07-18 |
| CA2425422C (en) | 2009-11-10 |
| RU2285001C2 (ru) | 2006-10-10 |
| HU226998B1 (en) | 2010-04-28 |
| JP2004514675A (ja) | 2004-05-20 |
| DE60116902T2 (de) | 2006-08-24 |
| UA74858C2 (en) | 2006-02-15 |
| JP4427249B2 (ja) | 2010-03-03 |
| SK5662003A3 (en) | 2003-10-07 |
| PL206973B1 (pl) | 2010-10-29 |
| PL362126A1 (en) | 2004-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176955B (hu) | Sposob poluchenija 4-skobka-di-n-propil-skobka zakryta-amino-1,3,4,5-tetragidro-benz-kvadratnaja skobka-cd-kvadratnaja skobka zakryta-indolov | |
| JPS6340792B2 (cs) | ||
| CZ20031321A3 (cs) | Nové soli desloratadinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující | |
| FI76809C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| CZ420498A3 (cs) | Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| US20060100435A1 (en) | Process for the production of desloratadine | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| US4168313A (en) | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts | |
| NO784350L (no) | Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater | |
| US5166354A (en) | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US6492373B2 (en) | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| JPS6351374A (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP1763529A1 (en) | A process for the preparation of risperidone | |
| US3549756A (en) | Antitrichomonal compositions containing 1-substituted - 2 - morpholinyl or thiamorpholinyl-5-nitroimidazoles | |
| JPH05230056A (ja) | ４−置換ベンジル−２−（ｎ−置換ヘキサハイドロアゼピニル）−１（２ｈ）−フタラジノン誘導体の製造方法 | |
| IL25525A (en) | 1,2,8,9-tetraazaphenalenes and their preparation | |
| JPH01121274A (ja) | ２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、抗潰瘍剤並びにその製法 | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives | |
| BR112020003557A2 (pt) | composto de triaminopirimidina, forma cristalina, processo para a preparação do composto e composição | |
| JPS58167586A (ja) | １−ｈ−インド−ル−２，３−ジオン化合物とその製造方法 | |
| HU180946B (hu) | Eljárás pirimidőn -származékok előállítására |